Upload
annora
View
54
Download
8
Embed Size (px)
DESCRIPTION
Farmacovigilen ţa. Prof. Dr. Oniga Ovidiu. 201 4. 3000 molecule bioactive c ca 300 sunt considerate esen ţ iale 150.000 denumiri comerciale (produse originale şi generice). Nicio substanţă farmacologic activă nu este lipsită de reacţii adverse. - PowerPoint PPT Presentation
Citation preview
Farmacovigilenţa
Prof. Dr. Oniga Ovidiu
2014
3000 molecule bioactive cca 300 sunt considerate esenţiale
150.000 denumiri comerciale (produse originale şi generice)
Costurile totale cu RA: 150-200 miliarde $/an5-7% dintre spitalizări
Nicio substanţă farmacologic activă nu este lipsită de reacţii adverse. Acestea pot fi nesemnificative sau acceptabile în relaţie cu activitatea terapeutică. Din păcate, nu toate reacţiile adverse pot fi cunoscute înaintea AUTORIZĂRII pe piaţa de medicamente....
Aspecte generale asupra FV şi reacţiilor adverse
Locul FV în cercetarea medicamentului
Importanţa FV pentru administrarea în siguranţă a medicamentelor pe perioada sarcinii şi alăptării
Aspecte de FV la utilizarea anticoncepţionalelor hormonale
Aspecte de FV la utilizarea medicamentelor în pediatrie şi la vârstnici
Stabillirea relaţiilor de cauzalitate între administrarea M şi apariţia unei RA
Aspecte generale asupra FV şi reacţiilor adverse
Începuturile FVDefiniţia FVDefiniţia RA vs.EARA grave. Date statistice. ConsecinţeTipuri de reacţii adverse
Începuturile FarmacovigilenţeiDrama talidomidei
Anii 1960 > 10000 copii cu malformaţii ale membrelor (amelie şi focomelie)
Perioada post-talidomidă
DES
1940-1970 – prevenirea avortului-milioane de expuneri1971- legătura de cauzalitate între DES – carcinomul vaginal la fete şi femei tinere, infertilitate, teratogenitate la nivelul aparatului reproductiv
Science Daily, oct. 2011
Women Exposed to Synthetic Estrogen Diethylstilbestrol (DES) in the Uterine Face Increased Cancer Risk
Perioada post-talidomidă
Cerivastatina
Perioada post-talidomidă
TGN1412 (CD28-SuperMAB)
• anticorp monoclonal umanizat - imunomodulator studiat în tratamentul leucemiei limfocitare cu celule B şi în artrita reumatoidă
• Reacţii adverse severe (Londra, martie 2006)• în trial clinic, la doze de 0,1 mg /kg, (doză de 500 de ori inferioară
celei considerate sigure) afectare multiplă de organe)
Perioada post-talidomidă
Totalitatea activităţilor de detectare, evaluare, validare şi prevenire a reacţiilor adverse la produsele medicamentoase
informaţii asupra siguranţei medicamentelor prin identificarea şi monitorizarea reacţiilor adverse care apar după obţinerea APP
Definiţia Farmacovigilenţei
Nu cred, dar aceasta este una imprevizibilă!!
RA vs EA
• Reacţie nocivă care apare în urma administrării unui medicament în doze utilizate în scop profilactic, curativ sau de diagnostic
Reacţia adversă
• Reacţie nocivă determinată de boala pentru care s-a administrat medicamentul, o boală intercurentă (inclusiv infecţie) sau o interacţiune medicamentoasă
Eveniment advers
(Volume 9 of the Rules Governing Medicinal Products in the European Union)
deces sau pun în pericol viaţa
spitalizare prelungită
infirmitate sau malformaţii congenitale
Care dintre reacţiile nedorite sunt considerate reacţii adverse grave?
Studiu canadian (2006)
Studiu australian (2003)
4% mortalitate- cel mai frecvent după anticoagulante şi opioideStudiul Juntti (2002)
4,96 % mortalitate (cel mai frecvent după citotoxice şi anticoagulante)
Studiul Ebbesen- (2001)
5,23% mortalitate
5-7% din spitalizări sunt datorate RA., 3,6% fatale
Reacţii adverse grave/fatale. Date statistice
pierderi mari pentru companiile farmaceutice
afectează calitatea vieţii pacientului
pierderea încrederii pacientului în medic
Alte consecinţe ale RA severe
Dexfenfluramina (Wyeth,1997-1999)(REDUX)- Daune de 3,75 miliarde $
Rosiglitazona (Pfizer)-Daune 3 milarde $
Cauze ale morbidităţii constant ridicate în relaţie cu consumul de medicamente
Numărul enorm de medicamente prescrise
Lipsa experienţei clinice pentru noile medicamente
Promovarea ,,agresivă” a noilor medicamente
Criterii de clasificare
Mecanism
Caracteristici clinice şi
experimentale
Localizare
Predictibilitate
Consideraţii asupra reacţiilor adverse
Criteriul predictibilităţii
a. Reacţii adverse aşteptate
rezultatul unui efect farmacodinamic diferit de efectul farmacologic principal al medicamentuluiapar la majoritatea subiecţilor trataţi (sunt previzibile)Exemple: uscăciunea gurii (antidepresive), sedare (antihist. H1).= efecte secundare = colaterale = reacţii nedorite farmacologic (side effects)
Alte exemple: greaţa, căderea părului (citostatice), somnolenţa (anxiolitice), hipoglicemia (antidiabetice), constipaţia (opioide), hipertensiune (IMAO), tulburări de motilitate (macrolide), bradicardie exagerată (betablocante).
Criteriul predictibilităţii
b. Reacţii adverse neaşteptate
nu sunt consecinţa unui efect farmacodinamic cunoscut al moleculeiapariţie imprevizibilăapar la un număr restrâns de subiecţiExemple: (tahicardia după glicozide cardiotonice, reacţia alergică la peniciline, anemiile hemolitice imune…)
Nu sunt incluse în prospectul medicamentului. Sunt cele urmărite în mod particular prin activitatea de FV
Diferenţe între reacţiile adverse neaşteptate, reacţiile secundare şi intoxicaţiile acute
RA neaşteptate RA aşteptate (reacţii secundare)
Intoxicaţii acute
la doze uzuale la doze uzuale la doze > doza terapeutică sau pot rezulta din IM
imprevizibile previzibile
la un număr restrâns de pacienţi
la majoritatea subiecţilor
nocive neplăcute foarte grave
Criteriul unor caracteristici clinice şi experimentale (Rawlins şi Thompson)
Reacţii adverse de tip A (farmacologice)
Reacţii adverse de tip B (idiosincrazice, alergice)
incidenţă >1% incidenţă <1%ocauze: exacerbarea ef. farmacologic principal sau efect farmacologic secundar
cauze genetice sau imunologice
legătură directă doză-efect fără legătură directă doză-efectreproductibile experimental nereproductibile experimentalmortalitate redusăConduită: reducerea dozelor
mortalitate crescutăConduită: oprirea medicaţiei
R. adverse de tip A
Efect farmacologicprincipal
Exacerbarea actiunilorcunoscute
Ex.
Bradicardia indusã debeta-blocante
Efect farmacologic secundar
Se manifestã adeseala nivelul altui organ, sistem
Ex.
Bronhospasmul indus de beta-blocante
Fialuridina şi toxicitatea hepatică severă (R.adversă tip A rezultată prin exacerbarea unui efect farmacologic
secundar)
experienţa cu fialuridina (medicament experimental pentru hepatita B) perfecţionarea testelor pentru predicţia R. adverse care derivă din farmacologia secundară a produsului
Inhibarea ADN-polimerazei
Depleţie de ADNmt
Defecte mitocondriale
5 decese, 2 transplanturi hepatice din 15 pacienţi
Factori predispozanţi la R.A. de tip ATip de factor Exemple Reacţie adversă
FarmaceuticEx: Creşterea biodisponibilităţii ca urmare a modificării formulării
Fenitoina Toxicitate fenitoinică (ataxie, nistagmus..)
FarmacocineticEx: Scăderea eliminării în IR
Digoxin Toxicitate digoxinică (aritmie..)
FarmacodinamicEx: Retenţie de sodiu şi apă
Indometacin Tb. ventriculară stângă
GeneticEx: Reducerea metab. hepatice ca urmare a deficienţei CYP2D6
Nortriptilina confuzie
IMEx: Inhibiţia excreţiei litiului
Litiu + AINS creşte toxicitatea litiului
Exemple de polimorfisme genetice implicate în apariţia R.adverse de tip A
Polimorfism Aria afectată Medicament implicat
Reacţia adversă
CYP2D6 Enzimă de fază I metoprolol bradicardie excesivă
CYP2C9 Enzimă fază I S-warfarina hemoragie
Tiopurin metiltransferaza
Enzimă de fază II 6-mercaptopurina supresie medulară excesivă
gpP Transportul medicamentului
digoxina toxicitate digoxinică
Receptor Dopaminergic D3 clorpromazina diskinezie tardivă
Rolul metabolizării în hepatotoxicitatea asociată paracetamolului (R. adversă de tip A la alcoolici)
NHCOCH3
OH
Paracetamol
bioactivare(5-10%)
CYPA2CYP2E1CYP3A4
N
O
COCH3
N-acetil-p-benzochinon-imina
NECROZAHEPATOCELULARA
glucuroniltransferazesulf otransferaze Glucuronil-paracetamol
Paracetamol-sulfat (DETOXIFIERE)
glutation-S-transferaza
Glutation
HN
COCH3
OHSR
(BIOINACTIVARE)
INDUCŢIE (alcoolici)
Depleţie (alcoolici)
Rolul I.M. în generarea R. adverse de tip A• 4,4% din reacţiile adverse severe: consecinţa unor interacţiuni
medicamentoaseMecanism Exemple Consecinţe
Inhibiţie enzimatică
eritromicină, suc grapefruit + cisaprid
Reducerea metabolizării cisapridului aritmii şi moarte subită
Inhibarea Pgp Verapamil, amiodarona, chinidina + digoxin
Reducerea efluxului de digoxină din intestin şi rinichi toxicitate digoxinică
Reacţii adverse de tip B
1. Reacţii idiosincrazice: cauzate de detoxifierea inadecvată a metaboliţilor chimici reactivi (MCR) distrucţii tisulare2. Reacţii mediate imunologic cauzate de legarea MCR de macromolecule endogene
Rolul metabolizării
MEDICAMENT
Bioinactivare(Faza I/II)
Metabolit inactiv
Eliminare renala(Detoxifiere)
Bioactivare(<1%)
MCRSisteme aparareprezente
Sisteme aparareabsente (enzimopatii)
Acizi nucleici
Enzime
Proteine
TeratogenitateCarcinogenezaNecrozaApoptozaHipersensibilizare
Reacţii adverse de tip B. Exemple de organe afectate
Organ, sistem Tip de reacţie ExempleReacţie generalizată Reacţie anafilactică penicilinePiele Toxidermii AINSFicat Hepatită HalotanSistem hematologic Anemie aplastică ClozapinaRinichi Nefrită intestiţială Peniciline (oxacilina)Plamâni Pneumopatie DapsonaInimă Cardiomiopatie TacrolimusAnormalităţi fetale Toxicitate reproductivă Etretinat
Rolul virusurilor în apariţia reacţiilor adverse de tip BInfecţie virală Medicament utilizat ConsecinţaEpstein Barr ampicilină Rash la 95% din pacienţiHHV6 sulfasalazină hipersensibilitateHIV cotrimoxazol, sulfadiazină,
dapsonă, clindamicină, primachină, tioacetazonă
hipersensibilitate
HIV/Pneumocystis carini
cotrimoxazol Rash cutanat (50% din pacienţi)
HIV abacavir, nevirapina, efavirenz, delavirdina
Inhibitori protează
Rash 8-40% din pacienţi
Afectare hepatică
Reacţii adverse de tip C
• greu de identificat şi validat• inducerea de maladii după utilizarea îndelungată a unui medicament• Ex.1. : creşterea incidenţei cancerului hepatic după utilizarea
îndelungată a contraceptivelor orale• Ex. 2. creşterea incidenţei cancerului pancreatic după utilizarea
exenatidei
RA alergice
Criteriul mecanismului de producere
RA de tip toxic RA idiosincrazice
•Tulburări funcţionale sau morfologice nedorite, care apar la o parte din indivizii trataţi, în condiţii similare de administrare şi la doze uzuale. Dependente de doză
• cauzate de enzimopatiiIndependente de doză
•mecanisme imunologice. Independente de doză
Exemple de reacţii adverse grave de tip toxic
Efectele dismorfogene/teratogene
Efectele mutagene
Efectele cancerigene
Exemple de RA de tip idiosincrazic
Deficienţa în G-6PD (glucozo-6 fosfat dehidrogenază)Rolul G-6PD : menţinerea unor concentraţii normale de glutation redus, intra-eritrocitarScăderea concentraţiei glutationului redus scăderea rezistenţei eritrocitelor faţă de substanţe oxidante hemoliză anemie gravăEx: 8-hidroxichinolinele (primachina, pamachina), sulfamidele, sulfonele, nitrofuranii, cloramfenicolul, chinina
Orice bolnav cu anemie hemolitică acută poate fi suspectat de deficit în G-6PD.
Exemple de RA de tip idiosincrazicDeficienţa în UDP- glucuroniltransferazăRolul glucuroniltransferazei = glucurono-conjugarea unor compuşi endogeni (ex. bilirubina) şi a unor medicamente
deficitul în UDP-GT, în cazul administrării unor medicamente scăderea metabolizării bilirubinei icter
bilirubina > 20 mg/dl (340 mmoli/l) risc major de icter nuclear, leziuni ireversibile ale SNC şi deces
Alte RA de tip idiosincrazic
Tulburări de acetilareDeficienţa în alcool dehidrogenazăMethemoglobinemia ereditarăHemoglobinopatiiPorfiriile Hipertermia malignă
Reacţii adverse alergice
Mecanism
Citotoxice (tip II)
Prin complexe
imune (Tip III)
Mediate celular(Tip IV)
Anafilactice (tip I)
Reacţii alergice de tip anafilactic (tip I)
Reacţii alergice de tip citotoxic (tip II)• consecinţa acţiunii medicamentelor asupra eritrocitelor • anticorpii IgG interacţionează cu Ag, activează şi aglutinează
complementul (proteine şi glicoproteine plasmatice) liza celulelor
Anemiile hemolitice imune şi autoimune
Reacţii alergice prin complexe imune (tip III)
• complexe imune între medicament şi anticorpii circulanţi (IgG, IgM) • se fixează în vasele mici şi în membranele bazale, activează
complementul fenomene inflamatorii (edem Quinke, artralgii, alveolite)
Reacţii alergice mediate celular (tip IV)
Locul Farmacovigilenţei în cercetarea medicamentului
Obiectivele FVCercetarea noilor moleculeFactori care justifică activitatea de FV după APPOrganizarea activităţii de FVStudii şi metode de FV
FV-obiective majore
1. Detectarea R.A. şi a IM
neidentificate în studiile clinice
2. Difuzarea informaţiilor
6. Monitorizarea frecvenţei R.A
cunoscute
5. Identificarea factorilor de
risc
4. Analiza datelor
3. Stabilirea relaţiei de cauzalitate
Cercetarea unei noi molecule
FARMACOVIGILENŢA
Studii
Farmacologice
Toxicologice Beneficiu/Risc
Farmacocinetice
Studii clinice
Renunţarea la moleculă
Studii preclinice (Faza 0, durata 2-3 ani)
Tipuri de studii preclinice
pe 2 specii de mamifere efectele asupra sistemului cardiovascular, nervos central şi respirator Efectele asupra reproducerii
Studiile de carcinogenitate nu sunt obligatorii
• Observaţii:• > 30% din efectele nedorite nu pot fi prezise preclinic• cele mai bune concordanţe (animal-om) : reacţiile adverse
cardiovasculare, hematologice, gastro-intestinale• cele mai reduse concordanţe: R.A. cutanate, toxicitatea hepatică• Identificare puţin probabilă: reacţiile adverse idiosincrazice
Cercetarea unei noi moleculeStudii clinice
Fază 1 (30-60 voluntari)siguranţa la om doza maximă toleratăproprietăţile farmacocinetice şi farmacodinamice
Fază 2 (100-200 pacienţi)definitivarea profilului farmacodinamic raportul doză-efect
Fază 3 (1000-3000 pacienţi)verificarea pe scară largă a datelor obţinute în faza 2compararea eficacităţii (cu placebo şi alte terapeutice)schema de administrareIMReacţii adverse
Reacţiile adverse în studii clinice
↗ atent monitorizate: RA observate în cursul studiilor preclinice (ex. creşterea transaminazelor la animale de experienţă, hematologie modificată....)
↗ de regulă se monitorizează semnele vitale, formula sanguină şi funcţia hepatică
↗ dificil de identificat: RA cu incidenţă redusă (1-2 cazuri/1000 pacienţi)
Clasele de medicamente şi sistemele cele mai implicate în RAClasa Exemple de RA
Antineoplazice Supresie medulară, alopecie, greaţă, vomăAnticoagulante Hemoragie, vânătăiAINS Ulceraţii şi sângerare gastro-intestinală, IRAnalgezice opioide Constipaţie, sedare, ameţealăPsihotrope Ameţeli, tulburări de echilibru, halucinaţii, sindrom
neuroleptic malign, sindrom serotoninic
Sistem Exemple de RASNC Anxietate, depresii, reacţii extrapiramidale, ataxie,
hiperactivitate, insomnie, oboseală, vertij, distonieGastrointestinal şi hepatic
Gastrită, dispepsie, disfagie, colită, anorexie, hematemeză, pancreatite, ascite, icter, hepatite toxice
Hematologic Discrazie sanguină, anemie, trombocitopenieDermatologic Prurit, urticarie, alopecie, purpură, rash, peteşie
Factori care justifică activitatea de Fvig. după APP
Limite ale studiilor
experimentale (preclinice)
1. Numărul restrâns de
animale utilizate
2. Durata limitată de observaţie
specio-dependenţa
biotransformării
3. Dificultatea de a observa la
animale efectele fără exprimare
anatomică
A descoperit un medicament care
vindecă orice tip de cancer. Din păcate
acţionează numai la şoareci!!!
Limite ale studiilor clinice
1. Număr limitat de pacienţi în
studiu2. Expunere
de scurtă durată
3. Doze fixe care pot varia
după autorizare
4. Segmente de populaţie
excluse din studii
5. Imposibilitatea detectării tuturor RA generate de
IM, interacţiuni cu alimente...
6. Erori în designul şi managementul
studiului
Studiul meu arată că este un medicament
sigur, chiar dacă cele 99 anterioare au arătat
invers ! Nu există nicio îndoială. Medicamentul
companiei noastre este mai mult decât sigur!
Organizarea activităţii de Fvig.
Sistemul OMS- 1962: primul program pilot - 10 ţări (Centre naţionale de farmacovigilenţă)- 1971 : Centrul Mondial de Farmacovigilenţă (Geneva)- 1978 : WHO Collaborating Centre for International Drug Monitoring (Uppsala
Monitoring Centre, Suedia ) - 12 centre naţionale- după 1978: alte centre naţionale -Astăzi > 80 state membre/ 200.000 raportări anuale de reacţii adverse severe
Upsalla Monitoring Centre (UMC)
Organizarea FV în UE
Organisme implicate
EMA (European Medicinal Agency) = Agenţia Europeană a Medicamentului
Agenţiile Naţionale ale Medicamentului şi Centrele Naţionale de farmacovigilenţă
DAPP = Deţinătorii de Punere pe Piaţă
Personalul medical şi farmaceutic
Atribuţiunile ANM -urilor în activitatea de FV
măsuri pentru stimularea raportării către CNFV a reacţiilor adverse grave suspectate
solicită medicilor să urmărească raportarea cu prioritate a anumitor reacţii adverse grave sau neaşteptate
informează EMA asupra reacţiilor adverse grave
informează DAPP
în situaţii de urgenţă, blochează distribuirea produsului medicamentos
Personal medical şi farmaceutic
DAPP
Rolul UMC şi a Centrelor Naţionale de farmacovigilenţă (CNF)
Funcţiile UMCanalizează notificările transmise de centrele naţionaleinformează centrele naţionale asupra deciziilor luateElaborează materiale informative (WHO Pharmaceutical Newsletter, Bulletin Uppsala Reports, forumul vigimed)asigură training pentru specializare în FV
Modul 1. Monitorizarea Raportărilor spontane şi managementul unui centru de monitorizare
Modul 2. Practici utilizate în farmacoepidemiologieModul 3. Comunicarea în farmacovigilenţă
Funcţiile CNFTehnic – detectarea RAInformativ- transmiterea informaţiilor către centrul internaţional
Colaborarea Centre Naţionale de Farmacovigilenţă-UMC
Raport de RA neobişnuită (semnal iniţial)
Centrul Naţional -Colectare-Procesare-Evaluare
UMC
Includere în WHO International database(Vigibase)
Bayesian logic system
Detecarea tuturor pacienţilor la care a apărut RA asociată medicamentului
Consolidarea semnalului(sau infirmare)
Analiza ştiinţifică(Panel specialişti)
Raport UMC
Centre Naţionale Companie producătoare
Obţinerea informaţieiRaportări spontaneStudii epidemiologiceTrialuri cliniceDate preclinice
Procesare semnalValidarea informaţieiEvaluarea riscului (experţi)
DeciziaModificare informaţii produssau retragere produsComunicare
FV de la semnal la decizie
CIOMS Working GroupsThe Council for International Organisation of Medical Sciences
• Organism non-guvernamental înfiinţat în 1949• 9 grupuri de lucru CIOM I-CIOM IX• Responsabilităţi:- colectează şi diseminează opinii ale experţilor în domeniul noilor
descoperiri din biologie şi medicină- facilitează comunicarea între Agenţiile de reglementare şi companiile
farmaceutice- armonizează şi propune noi proceduri în activitatea de
farmacovigilenţă
Reglementarea activităţii de FV. în UE
• EMA (,,Agenţia,,) şi Comisia Europeană de FV elaborează colectarea, verificarea şi schimbul de informaţii asupra FV în cadrul UE
• EMA este consiliată de un comitet ştiinţific: Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) în cadrul căruia funcţionează Pharmacovigilance Working Party
• Standardizarea terminologiei în raportarea, înregistrarea şi
monitorizarea R.A. Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA)
MedDRA• Vocabular de termeni medicali şi termeni relevanţi în dezvoltarea şi
utilizarea medicamentelor de uz uman• Diferă de WHO-ART, HARTS; COSTART- care includ termeni care se
referă doar la R.A.
MEdDRA> 60000 termeni
• sindroame patologice• reacţii adverse• clasificarea internaţională a bolilor• diagnostic, semne şi simptome• investigaţii clinice şi de laborator
Rezultate recente ale activităţii de FV
Medicament R. adversă RezultatNimesulid toxicitate
hepatică• restricţionarea dozelor la 2x100mg/zi• tratament - max. 15 zile
Celecoxib cardiotoxicitate • ci. la pacienţii cu boală cardiacă ischemică sau cerebrovasculară
Piroxicam gastrointestinale şi cutanate
• limitarea indicaţiilor la osteoartrită, artrită reumatoidă, spondilită anchilopoetică• abandonarea utilizării în dureri acute şi inflamatorii acute sau în gută•restricţionare la max: 20 mg/zi, 2 săpt.
Rezultate ale activităţii de FV
Medicament R. adversă RezultatTelitromicina -leziuni hepatice severe
- agravarea misteniei gravis- tulburări de vedere
• utilizarea doar în infecţii respiratorii cu bacterii rezistente• schimbarea atenţionărilor în contraindicaţii: miastenia gravis, conducerea de vehicule
Garenoxacina - scăderea TA, hipoglicemii- lipsa dovezilor privind superioriatea faţă de alte FQ
• retragerea produsului
Rezultate recente ale activităţii de FV
Medic. R. adversă RezultatSalbutamol afectare
cardiacă Obstetrică• c.i. ca tocolitic la pacientele cu boală cardiacă ischemică • utilizarea la gravidele aflate în travaliu - doar sub monitorizarea funcţiei cardiovasculare
Afecţiuni respiratorii- pacienţii cu boală cardiacă severă trebuie avertizaţi să solicite consult medical dacă prezintă dureri precordiale
Olanzapina Accidente cardiovasc.
Black box warnings - creşterea mortalităţii (x2 vs placebo) şi a accidentelor cerebrovasculare (x3)
Fv în Marea Britanie Autoritatea competentă: MHRA (Medicines and Healthcare products
Regulatory Agency- programul "cardul galben" de raportare a RA
bază de date (MHRA's Adverse Drug Reactions On-Line Information Tracking - ADROIT)
MHRA transmite medicilor şi farmaciştilor o broşură în care sunt expuse probleme curente de farmacovigilenţă
Autorităţi responsabile de FV în Italia, Franţa, Germania
• Italia: : Departamentul de Evaluare a Produselor Medicamentoase şi Farmacovigilenţă din cadrul Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA)
• Franţa: Agenţia Franceză de Siguranţă Sanitară a Produselor de Sănătate (AFSS-APS)
• Germania: Institutul pentru Produse Medicamentoase şi Dispozitive Medicale (BfArM)
• Temă: Completaţi o fişă de raportare a unei RA grave (se descarcă fişa de raportare de pe site-ul ANM)
pentru un pacient aflat sub tratament cu un medicament puternic activ sau nou autorizat (în
ultimii 5 ani)
Obligaţiile DAPP în activitatea de Fvig.
Raportarea către CNFV după maxim 15 zile a reacţiilor adverse grave identificate post-comercializare
Activitate continuă de FVrapoarte periodice de siguranţă (PSUR- periodic safety update report)rapoarte ale studiilor post-autorizare sponsorizate de companie (pe baza informaţiilor de la monitori şi investigatori)
PSUR- (periodic safety update report)- Sursă importantă de identificare a unor semnale de siguranţă noi şi de
monitorizare a profilului risc-beneficiu- UE: la 6 luni pentru primii 2 ani de la autorizare, anual pentru următorii
3 ani- SUA : trimestrial în primii 3 ani, apoi anual- Japonia: raport după supravegherea unei cohorte de sute de pacienţi, 6
luni după autorizare, apoi raport anual
Etape în evaluarea unui PSUR (Procedura electronică standard Lundbeck)- introducerea informaţiei asupra reacţiei adverse- colectarea de date (surse diverse)- procesarea cazului- analiza datelor- revizuirea medicală şi evaluarea riscului
Training-ul personalului implicat în elaborarea şi procesarea PSUR
1. Product training. Obiectiv: cunoaşterea farmacologiei, mecanismului de acţiune şi a riscurilor cunoscute pentru produsul medicamentos
2. Clinical training. Obiectiv: cunoaşterea caracteristicilor pacienţilor ţintă pentru produsul respectiv
3. Pharmacovigilance training. Obiectiv: înţelegerea conceptelor şi a metodelor utilizate în studiile de farmacovigilenţă
4. MedDRA training. Obiectiv: înţelegerea termenilor din dicţionar
Articolul 103 din Directiva 2001/83/EC
DAPP trebuie să aibă o persoană calificată, responsabilă de farmacovigilenţă, rezident al Spaţiului Economic European
Responsabilităţile persoanei calificate în FV:stabilirea şi întreţinerea unui sistem care să asigure colectarea rapidă a informaţiilor despre RA post-autorizarepregătirea rapoartelor obligatorii către autorităţile competenterăspunde cererilor autorităţilor asupra informaţiilor necesare evaluării raportului beneficiu/risc al produsului medicamentos
Studii şi metode de farmacovigilenţă
A. Metode de detectarea a RA neaşteptate
Notificările spontane
Monitorizarea evenimentelor nedorite (prescription
event monitoring)
B. Metode de dovedirea a unei suspiciuni
Studii caz-martor
Studii caz-încrucişate
Studii de cohortă
Nu mişca!
Notificările (raportări) spontane
• Formulare Tip: fişa de raportare (România), cardul galben (GB), MedWatch (SUA)
• realizate de către medici, farmacişti, chiar pacienţi (în unele ţări)
Avantajul metodei: detectarea reacţiilor adverse grave şi neaşteptate (care nu apar în prospect) pentru toate medicamentele şi pe toată perioada autorizării
Monitorizarea evenimentelor nedorite legate de prescrierea unui nou medicament (prescription event monitoring=PEM)
- aplicată în Marea Britanie şi Noua Zeelandă
Identifică R.A. neobservate în cursul studiilor clinice pentru noile medicamente
Reţetele cu medicamente noi (după eliberare) Unitatea de Cercetare a Siguranţei Medicamentului (Drug Safety Research Unit) elaborează ,,formularul verde,, pe care-l retrimte medicului prescriptor
Medicul prescriptor urmăreşte toate evenimentele eventual apărute pe perioada monitorizării (inclusiv suprapunerea unei sarcini, decesul, etc.)
Includerea RA în PEM database – peste 900.000 pacienţi
Studiile caz-control (caz-martor)
Identifică RA şi factorii care contribuie la apariţia RA la bolnavi trataţi (lot caz) comparativ cu un lot de subiecţi doar susceptibili să dezvolte boala (lot de control, martor) Ex: pacienţi cu AVC/hipertensiviStudii pe un număr de până la 1000 cazuriPermit realizarea unei baze de date cu rapoarte asupra evenimentelor medicale grave sau a tratamentelor eşuate
Exemple de rezultate obţinute prin studii caz-controlDovedirea relaţiei de cauzalitate între:
aspirină /sindrom Reye DES în sarcină /riscul apariţiei carcinomului vaginal la fete (lotul caz- din date
retrospective, lotul martor- fete de 16-18 ani născute din mame care nu au utilizat DES)
utilizarea vitaminelor la gravidă/protecţia faţă de defectele congenitale de tub neural
Fumat/cancer pulmonar (87% din cazuri - la fumători)
Studiile caz-încrucişate (case-crossover studies)
Obiectiv: evaluarea evenimentelor care apar la anumiţi timpi de la iniţierea tratamentului (Evoluţia incidenţei R.adverse în funcţie de durata tratamentului)
Grupul de control - absent
Se compară: frecvenţa evenimentelor nedorite care apar la un anumit timp cu frecvenţa evenimentelor nedorite care apar la acelaşi individ, la o nouă expunere şi la un nou timp
Studii de cohortă
Obiectiv: identificarea RA rare (<1/1000 pacienţi)Costuri ridicate (pentru cele prospective)
A. Prospective : studii simplu orb sau dublu orb - număr mare de indivizi (cohorta) care se împarte randomizat în 2 grupuri-se compară efectele nedorite la cohorta expusă ( la medicament) cu efectele de la cohorta neexpusă (placebo)
B. Retrospective: din baze de date medicale
Importanţa FV pentru administrarea în siguranţă a medicamentelor pe perioada
sarcinii şi alăptării
Obiectivele Fvig. la administrarea medicamentelor în sarcină
Identificarea şi monitorizarea expunerilor potenţial nocive Stabilirea unei marje acceptabile de siguranţă pentru
medicamentele indispensabile
Pentru noile medicamente nu sunt disponibile teste clinice realizate în condiţiile unei sarcini
Adeseori apare expunerea neintenţionată la un medicament (necunoştinţa instalării sarcinii)
Unele boli la gravide necesită tratament obligatoriu (epilepsia, depresia, astmul, unele boli autoimune, anticoagulante, infecţii)Ex. Convulsiile epileptice la mamă sunt dăunătoare fătului
Consideraţii generale
Riscurile asociate sarcinii
Risc malformativ de bază: 2-3% dintre copii se nasc cu o malformaţie congenitală majoră, fără cauzalitate iatrogenă
Malformaţii ExempleMajore Spina bifida, fantă oropalatină, comunicare interventriculară,
atrezia esofagului, hipospadias, focomelie....
Minore (frecv. 10-15%)
Hernie ombilicală, ectopie testiculară, buza de iepure….
Factori FrecvenţăIntrinseciGenetici
Cromozomiali15-20%
5%Extrinseci
Vârsta mameiPatologii maternale
Medicamente
4%3%
<1% !!!Necunoscute 65% !!!
Factori implicaţi în apariţia malformaţiilor
Variază în funcţie de momentul expunerii:• Perioada peri-implantatorie - asociată legii ,,totul sau nimic,,: moarte
embrionară sau absenţa efectelor nedorite• Perioada embrionară - risc maxim de efecte teratogene• Perioada fetală - efecte fetotoxice imediate sau tardive
Riscul legat de stadiul sarcinii
În practica medicală...
•dozele unor medicamente sunt crescute înaintea concepţiei (ex: controlul mai bun al glicemiei cu doze mai mari de insulină, pentru reducerea riscului malformativ al hiperglicemiei)
Rar
•reducerea dozelor: statine (risc de avort) sau renunţarea la tratament (ex: betablocante pentru profilaxia migrenei)
Uneori
•substituirea tratamentului cu unul mai sigur: lamotrigină vs valproat, metildopa vs IEC, paracetamol vs AINS, peniciline vs trimetoprim, digoxin vs amiodaronă, insulină vs sulfoniluree
Frecvent
A •Medicamente fără risc pe toată durata sarcinii (ex: Ac. folic, Vitamina B6)
B•Nu există dovezi de teratogenitate la animale dar nici studii controlate la
gravide. Experienţa clinică le-a dovedit ca fiind sigure(ex: Peniciline, Macrolide, Paracetamol)
C•Studiile pe animale au arătat teratogeneză şi/sau embriotoxicitate, însă
studiile controlate la om lipsesc (Riscul nu poate fi exclus). Administrarea este permisă dacă beneficiul utilizării depăşeşte riscul. (Salbutamol, Prednisolon, TMP, Fluorochinolone)
D•Dovezi evidente privind riscul pentru fătul uman. Medicamentul poate fi
administrat numai dacă este indispensabil supravieţuirii mamei (Carbamazepina, Acid valproic)
X•Dovezi evidente privind riscul teratogen sau embriotoxic pentru fătul uman.
Utilizare strict contraindicată (Isotretinoina, Talidomida, Simvastatina, Metotrexat, etc)
Categorii de risc (A-X) - Clasificarea FDA
• Transferul transplacentar (TP) al medicamentelor este dependent de: masa moleculară, liposolubilitate, gradul de ionizare şi nivelul legării de PP
• Sigure în sarcină - medicamentele care nu traversează placenta sau sunt metabolizate şi inactivate în timpul pasajului placentar
• Ex. Prednisolonul (metabolizare la niv. placentei) doar 10% din doza administrată ajunge la făt. Din contră, betametazona şi dexametazona concentraţii fetale ridicate
• Cunoaşterea pasajului placentar permite utilizarea prednisolonului pentru controlul unor boli la mamă şi a betametazonei în caz de imaturitate fetală pulmonară
Fiziologia placentei şi parametri fizico-chimici ai s.m. care influenţează expunerea fătului
Teratogeneza prin metaboliţi chimic reactivi (MCR) şi specii radicalice de oxigen (SRO)
Medicament Risc Utilizări Mec.teratog.
Risc fetal şi comentarii
Metotrexat X AR şi ONC AF Avort. T1: malformaţii craniofaciale, SNC, membre. S:3 luni înaintea concepţiei
Leflunomida X AR TdADN Anoftalmie. S: 2 ani înaintea concepţiei
Talidomida X ONC SO Malformaţii ale membrelor, cardiovasculare şi intestinale.
Abrevieri: AR-artrită reumatoidă, ONC-oncologie, AF-antagonist al folaţilor, T1/T2/T3-trimestrele 1,2,3, S-stoparea medicaţiei, TdADN-toxicitate directă asupra ADN, SO-stres oxidativ
Medicamente teratogene (listă selectivă)
Medicament Risc Utilizări Mec.teratog.
Risc fetal
Acid valproic Depilepsie
AF/SO Cel mai teratogen agent antiepileptic. Defecte de tub neural, malformaţii scheletale, retard cognitiv
Fenitoina D epilepsie +++ T1: anomalii craniofaciale, cardiace...(Sindrom fetal hidantoinic)
Carbamazepina D epilepsie AF T1: spina bifida, defecte cardiace şi ale tractului urinar
Abrevieri: ONC-oncologie, AF-antagonist al folaţilor, T1/T2/T3-trimestrele 1,2,3, S-stoparea medicaţiei, SO-stres oxidativ, +++= mecanisme multiple
Medicamente teratogene (listă selectivă)
Medicament Risc Utilizări Mec.Terat.
Riscul fetal şi comentarii
Ergoalcaloizi X migrene DV reducerea irigării cu sânge a placentei
IECA, ARA, IDR
D Blocatori ai sistemului renină-angiotensină/hipertensiune
TRE T2 şi T3- insuficienţă renală, oligurie, hipoplazie pulmonară secundară
Amiodarona D Antiaritmic de clasă 3 ME Anomalii tiroidiene
Analogi ai vitaminei A
X Diferenţiere celulară Isotretinoina (acnee): anomalii SNC, craniofaciale, cardiace, Acitrein (psoriazis): S: 3 ani înaintea concepţiei
Abrevieri: TRE-teratogenitate mediată prin receptori enzmatici, DV-distrucţii vasculare, IECA-inhib. ai enzimei de conversie ai angiotensinei, ARA-Antag. ai Rec. Angiotensinei (tip Losartan), IDR-inhibitori direcţi ai reninei (Aliskerin), ME-mecanism endocrin
Medicamente teratogene (listă selectivă)
Identificarea şi monitorizarea expunerilor potenţial nocive
A. Informaţii pre-marketing
1. Studiul efectelor adverse pe specii animale gestante (studii preclinice)- sursa primară de informaţii asupra riscurilor potenţiale- doar valoare predictivă din cauza diferenţelor de metabolism,
absorbţie, dozaj, cale de administrare (animal/om)
2. Studii clinice – absente (motive etice)
Identificarea şi monitorizarea expunerilor potenţial nocive
B. Informaţii post-marketing1. Rapoarte ale unor cazuri clinice: evidenţiază un anumit fenotip la un nou-
născut al cărui mamă a suferit o expunere prenatală Exemplu: embriopatia (absenţa boltei palatine) datorată utilizării isotretinoinei
2. Sistemele de raportare centralizată a RA (SCREA): acumularea de rapoarte asupra malformaţiilor congenitale din mai multe surse (producători, distribuitori, medici, farmacişti, pacienţi)Exemple:- Fetopatii IEC (110 rapoarte în 1999)- Antidepresive hipertensiune pulmonară la nou-născut, malformaţii cerebrale...
Identificarea şi monitorizarea expunerilor potenţial nocive
3. Analiza registrelor de sarcină- detectarea creşterii frecvenţei unor anomalii congenitale majore la
naştere comparativ cu incidenţa acestora în populaţia generală- permit generarea unei ipoteze pe baza detecţiei ,,semnalelor,, care
raportează un număr de malformaţii în creştere- pentru medicamentele puternic active şi cu recomandare în sarcină
Exemple:Registrul pentru Litiu (Suedia, din 1962)Registrul pentru fluoxetinăRegistrul pentru aciclovir, anti-HIV, citostatice
Identificarea şi monitorizarea expunerilor potenţial nocive
4. Studii caz-martor asupra defectelor la naştere
4.1. Studii clasice caz-martor de testare a unei ipoteze- grupurile caz şi martor analizate comparativ pentru identificarea
factorilor de risc dismorfogen- studii retrospective pe maxim 1000 cazuri
Exemplu: - defect congenital: paralizia congenitală a nervului facial /factorul de
risc: Misoprostol trimestrul 1 de sarcină
Identificarea şi monitorizarea expunerilor potenţial nocive
4.2. Supravegherea controlată continuă de tip caz-martor- confirmarea/infirmarea unei ipoteze (completează studiile clasice caz martor)- sunt studii prospective- detectează malformaţii majore după expuneri moderate sau reduse la un
anumit medicament indispensabil- identificarea cazurilor de malformaţii (interviuri post-natale cu mamele asupra
expunerii)
Exemple:- confirmarea efectului protector al suplimentării de acid folic la gravidă faţă de
defectele tubilor neurali - respingerea ipotezei privind asocierea Loratadinei cu anomaliile aparatului
genito-urinar
Identificarea şi monitorizarea expunerilor potenţial nocive
5. Studii de cohortă mari (zeci, sute de mii de perechi mamă-copil)- Monitorizează toate naşterile şi expunerile (Ex: Suedia)
Exemplu: identificarea cauzalităţii între palatoschizis şi budesonid (inhalator)(Suedia, 2000 cazuri identificate)
PRESCRIEREA MEDICAMENTELOR ÎN CONDIŢII DE SARCINĂ
• Controlul defectuos al astmului: asociat cu naştere prematură• Status astmaticus - ameninţător pentru viaţa mamei şi a fătului
• Sigure: beta2-agoniştii (criză), corticosteroizii inhalatori (tratament de fond). Excepţie: ! Budesonidul inhalator – risc de palatoschizis
• Sterozii orali : beneficiul > riscul• Teofilina: beneficiul > riscul• Antagoniştii receptorilor pentru leucotriene - date limitate (nu se
recomandă)
Anti-astmatice
Prima linie de tratament (sigure în sarcină)• Metildopa• Labetalol (se poate combina cu alfa-blocante• Nitroglicerină SR
Linia 2 de tratament• Hidralazina
De evitat:• tiazidele şi diureticele de ansă (excepţie în insuficienţa cardiacă congentivă, edem pulmonar)• teratogene: IECA, ARAs, IDR
Antihipertensive
Medicamente sigure• Primă linie: antihistaminice: Ciclizină sau combinaţie antihistaminic+ Vitamină B6 • Linie 2: antagonişti dopaminergici: Metoclopramid • Alternativă: antagonişti 5HT3- Ondansetron• Vomismente severe şi refractare: corticosteroizi oral (prednisolon sau hidrocortizon iv + nutriţie parenterală (în Hiperemesis gravidarum) (studii recente)
Antiemetice
Esofagita de reflux• 80% din gravide - dispepsie şi arsuri retrosternale• Pansamentele gastrice - sigure• Anti-H2 - sigure (ranitidina este de preferat)• IPP: Omeprazolul - cel mai sigur antisecretor în sarcină• Metoclopramidul şi sucralfatul - sigure
Ulcer peptic - medicaţie identică celei din reflux• eradicarea H. pilory – se recomandă numai după naştere• Misoprostolul - strict ci: contracţii uterine şi avort spontan
Antiacide/antisecretoare
Antiepileptice
•cauză comună indirectă a decesului maternal (în special status astmaticus)
Epilepsia
•toate traversează placenta•majoritatea sunt teratogene•Lamotrigina-cel mai sigur antiepileptic
Antiepilepticele
•majoritatea antiepilepticelor - concentraţie ridicată în laptele matern (excepţie: Lamotrigina)
Alăptarea
• Utilizarea antidepresivelor - în creştere (SUA-8,7% dintre gravide)
• Antidepresivele TC, IRSS - traversează placenta - nu cresc riscul de malformaţii însă cresc riscul de avort spontan sau naştere prematură
• Cu excepţia paroxetinei (FDA-D), şi a litiului (FDA-D) - toate celelalte antidepresive sunt încadrate în categoria de risc CParoxetina - defecte cardiace (septale ventriculare)Cele mai sigure: citalopram, escitalopram, fluoxetina, sertralina
Antidepresive
Consecinţe ale hiperglicemiei cronice > 150 (trim. 1)• anomalii fetale (x3) , avort spontan (x8)• greutate la naştere, obezitate şi sindroame metabolice în copilărie
• Insulinele (risc B) → pasaj placentar redus → fără potenţial teratogen
• Antidiabeticele de uz oral: Sulfonamidele şi sulfonilureele - (risc X)
Antidiabetice
VaccinuriImunizări• MMR (Measles virus-rubeola, Mumps virus-parotidite, R-rubella virus (rubella) şi vaccinurile cu germeni vii sunt ci.
• Vaccinul influenza (inactivat) – recomandat tuturor gravidelor - mult mai susceptibile în sezonul cu epidemie de influenza, cu rată mare de pneumonie severă, spitalizare şi mortalitate
• Vaccinul Bordetella pertussis - recomandat după 20 săpt. de la concepţie. Tusea convulsivă - foarte contagioasă + mortalitate de 25% la copii sub 6 luni. 30% din infecţii se transmit de la mamă. Imunizarea mamei are dublu efect potector-reducerea expunerii şi transferul de anticorpi maternali. Imunizarea de rutină a fost introdusă în unele ţări din 2012.
•Acceptate şi virusul gripal, rabic, hepatitic B
Infecţii bacteriene • Femeia însărcinată este susceptibilă la infecţii comunitare sau nosocomiale
(dacă a fost spitalizată), mai ales la nivel de tract genito-urinar (cistite, pielonefrite, corioamniotite) şi respirator
• Sepsisul maternal - cauzat de contaminarea pe cale ascendentă a uterului cu bacterii anerobe şi aerobe din flora genitală. Sepsisul genital (etiologie: Streptococii de grup A) - cauză majoră de mortalitate maternală
Infecţii
Clasă Obs
Peniciline (FDA-B) De primă linie în sarcină. Peniciline: sifilis şi infecţii cu streptococi de grup B. Ampicilina: enterococi şi Listeria, cloxacilina: MSSA, Piperacilina-Tazobactam: infecţii polimicrobiene bacteriene, inclusiv Pseudomonas
Cefalosporine (FDA-B), gen. 1,2,3
Sigure: Cefazolina (gen1)- celulită, Cefuroxima axetil: infecţii respiratorii, urinare, Ceftriaxona (gen 3)-gonoree
Macrolide Eritromicina (B), Azitromicina (B), claritromicina (C). Ţintă: infecţii cu Legionella, Mycoplasma, Chlamydia. De ales în pneumonii comunitare necomplicate şi uretrite. De evitat: eritromicina estolat
Clindamicina (FDA-B)
Ţintă: inf cu anerobi şi coci gram +. Atenţie la colita cu Clostridium difficile.
Antibiotice cu siguranţă dovedită în sarcină
Clasă ObsMetronidazol (FDA-B)
Sigur în T2 şi T3. Date limitate şi controverse asupra utilizării în T1. Ţintă: bacterii anaerobe şi protozoare. De primă linie în vaginite bacteriene şi trichomonazice. Util şi în pusee ale bolilor inflamatorii intestinale.
Ciprofloxacina (FDA-C)
Recomanată doar cu indicaţie strictă. Studiile pe animale: distrucţii ale cartilajelor, fără a se evidenţia însă efecte teratogene la om.
Vancomicina (FDA-C)
Risc teoretic de oto/nefrotox - nedovedite clinic. Ţintă: bacterii gram +: MRSA, S. epidermidis, enterococi.
Trimetoprim (FDA-C)/ Sulfametoxazol (FDA-C)
Evitarea în T1 şi la finalul sarcinii. Dacă se utilizează, este necesară adm. a 5 mg acid folic/zi. Ţintă: pneumonia cu Pneumocistis juroveci, profilaxia toxoplasmozei
Nitrofurantoina (FDA-B), nu în preajma naşterii
Risc în T3 (>38 săpt. - risc anemie hemolitică) la făt. Ţintă: profilaxia şi trat IU.
Factori care influenţează pasajul med. din plasmă în lapte Legarea de PP Liposolubilitatea substanţei Masa moleculară Milk/Plasma ratio
Medicamentele şi alăptarea
Medicamente care influenţează producerea de lapte matern
Creştere
• Metoclopramidul - antagonist dopaminergic, stimulează eliberarea prolactinei din glanda pituitară. Poate fi asociat cu depresie maternală. Atenţie la conducerea de vehicule.
• Domperidona - antagonist dopaminergic. Risc de aritmii grave, la doze mari, administrate iv.
Scădere
• Agoniştii dopaminergici: bromocriptina, cabergolina, pseudoefedrina
Medicamente Compatibilitate cu lactaţia
Analgezice
Paracetamol DaIbuprofen, Diclofenac Da
Aspirina Nu (risc ↓de sindrom Reye)Morfina, Codeina Da
Antiemetice
Ranitidina NuOmeprazol Da
Metoclopramid NuDomperidona Da (poate ↑ secreţia lactată)
Antihipertensive
Labetalol, Metildopa DaNifedipina, Hidralazina Da
Captopril, Enalapril DaMetoprolol Da (! Risc de bradicardie neonatală)
Atenolol NuDiuretice De evitat în prima lună - ↓secreţia lactată
Medicamente Compatibilitate cu lactaţia
Endocrine
Insulina, Levotiroxina DaAgenţi orali
hipoglicemianţiNu
AnticoagulanteHeparine Da
AntibioticeDoxiciclina NuChinolone Nu
Majoritatea altor antibiotice sunt compatibile cu lactaţia (ex. peniciline, cefalosporine, aminoglicozide, clindamicina, metronidazol, etc)
Psihotrope Majoritatea nu au efecte cunoscute asupra sugarului
Fumatul, alcoolul şi sarcina
• Fumatul - greutăţii nou-născutului- risc de avort spontan (nicotina reduce pasajul prin placentă al aminoacizilor)- incidenţa defectelor cardiace congenitale
• Alcoolismul cronic - incidenţa defectelor cardiovasculare, cerebrale (microcefalie, retard
mintal) - retardarea creşterii intrauterine
Tema 4. Aspecte de farmacovigilenţă la utilizarea contraceptivelor orale
Tipuri de contraceptive
orale contraceptive orale combinate (C.O.C) - combinaţie estro-progestativă) contraceptive orale care conţin numai progestativ (minipilula, P.O.P.,
progestativ only pills) contraceptive orale de urgenţă (P.C.U.) - asociere estrogen-progestativ
sau numai progestativ
injectabile im - progestativ sau combinaţie estrogen-progestativ
subdermice (implante)
Efecte adverse la utilizarea COC Tulburări ale ciclului menstrual
amenoree sau menstre redusesângerări intermenstruale
Efecte asupra aparatului cardiovascular tromboembolism (estrogen-dependent)hipertensiune arterială infarct miocardic
Efecte cancerigene riscul cancerului de sân şi de col cu 20% !!!↓ riscul de cancer endometrial cu 50%↓ riscul de cancer ovarian cu ≈ 40% riscul de dezvoltare a adenocarcinomului hepatocelular
Reacţii adverse la utilizarea minipilulei
• cardiovasculare mai reduse comparativ cu cele ale COC• tulburări ale ciclului menstrual mai frecvente
Reacţii adverse la utilizarea contraceptivelor orale de urgenţă
-greaţă, vomă- fără risc tromboembolic
Contraindicaţiile contraceptivelor orale
C.O.C. P.O.P. P.C.U
antecedente sau risc tromboembolic afecţiuni cardiovasculare, HTA, diabet cu complicaţii vasculare afecţiuni maligne ale sânului migrene boli hepatice grave fumat
sângerări genitale anormaleafecţiuni maligne ale sânului diagnostic sau suspiciune de sarcină
utilizarea frecventă
Interacţiunile contraceptivelor orale cu alte medicamente
• Mecanisme
metabolizarea accelerată a hormonilor prin inducţia sistemului enzimatic hepatic
creşterea cantităţii de globulină transportoare (sex hormone binding globulin=SHBG, apare de regulă în hipertiroidism) = ↓ cantităţii de steroid liber biologic activ
↓ absorbţiei prin modificarea florei intestinale (antibiotice cu spectru larg)
! În cazul unui tratament intensiv cu antibiotice se recomandă utilizarea unui contraceptiv oral care să asigure minimum 50 micrograme estrogen
Exemple de IM
Clasa terap. Reprez. Consecinţe
Anticonvulsivante BarbituriceCarbamazepinaPrimidonaFenitoinaEtosuximid
efectul contraceptiv prin inducţie enzimatică; se recomandă utilizarea altei metode contraceptive
Antiastmatice AminofilinaTeofilina
toxicitatea xantinelor prin reducerea metabolizării ! monitorizarea concentraţiilor teofilinei şi aminofilinei
Exemple de IMClasa terap. Reprez. Consecinţe
Antibiotice Rifampicina,Rifabutina
Tetraciclina, Doxiciclina,Peniciline oraleCefalosporine orale
Troleandomicina
efectul contraceptiv prin inducţie enzimatică; se recomandă utilizarea altei metode contraceptive
efectul contraceptiv prin reducerea absorbţiei estrogenilor; se recomandă utilizarea altei metode contraceptive
toxicitatea hepatică a antibioticului; nu se vor utiliza simultan
Exemple de IM
Clasa terap. Reprez. Consecinţe
Xantine Cafeina concentraţia serică a cafeinei cu 30-40% prin scăderea metabolizării hepatice
Vitamine C concentraţia estrogenului după 1 g. vitamină C/zi, prin scăderea metabolizării
Aspecte de farmacovigilenţă la utilizarea medicamentelor în pediatrie
Particularităţi fiziologice ale nou născuţilor şi copiilor mici implicate în RA
Barierele epiteliale - incomplet formate Consecinţă : trecerea în circulaţia generală a unor substanţe utilizate
topic: - corticosteroizi
- acid boric- acid salicilic- hexaclorofen- sulfadiazină argentică, etc.
pH-ul gastric - aclorhidria creşte biodisponibilitatea fenobarbitalului şi fenitoinei risc de supradozare
Reactivitatea diferită a ţesuturilor ţintă - barbiturice excitaţie şi tulburări de comportament - antihistaminicele de primă generaţie excitaţie paradoxală la copii
Particularităţi de metabolizare şi eliminare generatoare de RA la nou-născuţi şi copii mici
Imaturitate hepatică- Cl. hepatic 1/3 - 1/2 faţă de adult în primele 3 luni de viaţă- Metabolizarea → acumularea medicamentului sub formă activă şi
toxică
Imaturitate renală- nivele sanguine şi timpi de înjumătăţire - s.m. eliminate renal dozate cu prudenţă
Medicamente de ales la copii miciIndicaţie Principiu activ Comentarii
Antivomitiv Domperidona Traversează bariera hematoencefalică în proporţie mică
Diaree Loperamida Nu sub 2 ani!. Prima opţiune: dietă şi prevenirea deshidratării
Inflamaţie Ibuprofen, Naproxen, Propifenazonă
Alte AINS-uri : ci. sub 12 ani
Durere şi febră
Paracetamol, Ibuprofen, Propifenazonă
Congestie nazalăTuseInfecţii bacteriene
Agonişti alfa-adrenergici topiciDextrometorfanBetalactamine, macrolide, sulfametoxazol
Ci. sub 2 ani. Nu mai mult de 5 zilePeste 2 ani
6. Aspecte de FV la utilizarea medicamentelor la vârstnici
Bătrâneţea precoce (65-74 ani)
Bătrâneţea intermediară (75-84 ani)
Bătrâneţea înaintată > 85 ani
Principalele caracteristici de ordin fiziologic ale îmbătrânirii
• fluxul sanguin renal• clearenceul creatininic• masa musculară• imunitatea
Variaţii în farmacocinetica medicamentelor la vârstnici potenţial generatoare de RA
Proces Alterare Consecinţe
Absorbţia
pH gastric motilitatea intestinală suprafaţa de absorbţie
Absorbţia medicamentelor
Absorbţia activă a nutrienţilor, mineralelor, vitaminelor
Distribuţia
Masa corporală Apa corporală Albumina plasmatică Grăsimea corporală
T1/2 al substanţelor lipofile Fracţiunea liberă a M.
Variaţii în farmacocinetica medicamentelor la vârstnici potenţial generatoare de RA
Proces Alterare Consecinţe
Metabolism
Scad: Flux sanguin hepatic Masa hepatică Metabolismul de Fază I
Scad: Metabolismul primului pasajRata biotransformării
Excreţia
Scad: Flux sanguin renalFiltrarea glomerulară
Scade: Eliminarea renală a medicamentelor şi metaboliţilor
Medicamente frecvent prescrise
CardiovasculareAINSAnalgezicePsihotrope: antidepresive, neurolepticeHipocolesterolemianteAlzheimerParkinson
RA cu frecvenţă ridicată la vârstniciAfectare Exemple Obs.
Nod sinusal sau atrio-ventricular
Digoxina-tulburări de conducereBetablocante, inhib. calciu nondihidropiridinici (verapamil, diltiazem)-bradicardieAmiodarona-bradicardieAntihipertensive centrale -bradicardie
Evitarea asocierilor între bradicardizante
IR funcţională (50% -origine iatrogenă, 10%-fatale: diuretice, IEC, sartani)
Diuretice-tb. hidroelectrolitice grave
Controlul kaliemieiCl<30ml/min-diuretic de ansă (cele tiazidice sunt ineficiente)
Glaucom, agravarea IC, risc de BPOC, syndrom Raynaud
Betablocante - excepţie metoprolol, bisoprolol, carvedilol
Asociere de evitat: metoprolol+fluoxetina (bradicardie excesivă)
RA cu frecvenţă ridicată la vârstnici
Tip de afectare Exemple RecomandareEdeme Amlodipina Reducerea dozelorHipotensiune marcantă
Hipotensiune ortostatică, sedare
Derivaţii nitraţi
Antihipertensive centrale(clonidina, alfa-metildopa)
Ci asocierea cu inhibitorii fosfodiesterazei, antihipertensive
Evitarea asocierii cu diuretice , levodopa, AD imipraminice, fenotiazine
Risc hemoragic Anticoagulante (heparină, AVK)
-ci - asocierea cu AINS, antiagregante plachetare-supravegherea nr. plachete (2x/săpt.)-evaluarea funcţiei renale - în IR se preferă heparinele nefracţionate)
RA cu frecvenţă ridicată la vârstniciTip de afectare Exemple Obs.
Hiponatriemie severă (convulsii)
IRSS Atenţie la asocieea cu diuretice
Hemoragii digestive Imipramină, AINS -nu se asociază mai multe ADT-ADT-eficacitate doar după 4 săptămâni!-AD imipraminice sunt ci la vârstnici: efecte anticolinergice
Hiper sau hipotiroidism + colorarea în galben a pielii
Amiodarona + insuf. renală
-reducerea posologiei la jumătate-controlul T4
Stabilirea relaţiei de cauzabilitate M-RA
Relaţie de cauzalitate
certă
• Analize- Alanin aminotransferaza ALAT (SGPT): 11-40UI/L- Aspartat aminotransferaza ASAT (SGOT): 10-30UI/L- Fosfataze alcaline : 32-104ui/L- Bilirubinemia totală şi conjugată 3,4-17 micromoli/L
Creşterile valorilor au origine hepatică?- Da, dacă valoarea ALAT este crescută- Da, dacă fosfatazele alcaline sunt crescute (concomitent cu ALAT şi
bilirubinemia)- Nu, dacă numai ASAT este crescută
Notă: ASAT - întâlnită şi în: miocard, muşchi scheletici, rinichi, pancreas, ţesut cerebral, splină - indicator mai puţin specific al funcţiei hepatice
Relaţionare Medicament/Afectare hepatică
Tipuri de afectare hepatică
• Citolitică (necroză hepatică) R>5• Colestatică (obstrucţie căi biliare) R<2• Mixtă (creşterea concomitentă a transaminazelor şi a fosfatazelor)
2<R<5
Necroza hepatică + plus icter ---> urgenţă medicală
R=Valoare ALAT
Valoare fosfataze alcaline
Stabilirea relaţiei de cauzabilitate M-RA
Cauze non-medicament
oase sau non-
hepatice
Argumente în favoarea rolului medicamentului(10% din afectările hepatice)
• Cert - dacă la readministrare RA reapare; dacă RA implică un risc vital, nu se acceptă readministrarea;
• Probabil- dacă principalele cauze non-medicamentoase au fost excluse;• Exclus:
- altă cauză identificată - secvenţă cronologică incompatibilă
- debut înaintea administrării M sau- la mai mult de 15 zile de la oprirea medicaţiei (cazul afectării
citolitice) şi la mai mult de o lună (afectare colestatică).
• Existenţa unui icter şi/sau creşterea transaminazelor de peste 2N şi/sau creşterea fosfatazelor alcaline de mai mult de 1,5N
- oprirea tuturor medicamentelor care nu sunt indispensabile - urmărirea săptămânală a evoluţiei enzimelor hepatice- căutarea şi a altei cauze: infecţie virală în caz de atingere citolitică
obstrucţie biliară în caz de atingere colestatică
Managementul unei afectări hepatice severe
N= valoarea normală a transaminazelor sau fosfatazei alcaline
Relaţionare Medicament/Afectare hematologică
2.1. Neutropenie şi agranulocitoză2.2. Trombopenie2.3. Hipereozinofilie2.4. Anemie hemolitică
2.1. Neutropenie şi agranulocitoză
• Neutropenia-PNN sub 1500/mm3 (severă: PNN sub 500/mm3)• Agranulocitoza: Neutropenie severă asociată cu semne clinice (febră,
alterarea stării generale, ulceraţii bucale)• Conduită- oprirea medicaţiei - căutarea unei infecţii
Argumente în favoarea rolului medicamentului- Neutropenie izolată, fără atingerea altor linii celulare (celule roşii,
plachete)- Eliminarea cauzelor non-medicamentoase (infecţii virale, bacteriene,
toxice chimice)Majoritatea neutropeniilor severe, acute, izolate şi reversibile sunt de origine medicamentoasăClase de medicamente : pirazoli, antidepresive, antitiroidiene de sinteză, D-penicilamina, betalactamine, sulfamide, AINS, citotoxice
2.2. Trombopenie
• Număr plachete <100.000/mm3 (risc hemoragic <30000)Dacă există un sindrom hemoragic- purpură trombopenicăConduită: hemoragie sau risc hemoragic: oprirea medicaţiei
Argumente în favoarea rolului medicamentului (cazuri rare)-trombopenie în lunile care urmează debutului primului tratament sau în
săptămâna următoare după reintroducerea medicamentului- se corectează în 6 săptămâni de la oprirea medicaţiei- au fost eliminate cauze non-medicamentoase: aplazie medulară,
hemopatii, hepatopatii, infecţii HIV, purpura trombopenică autoimună (PTAI-cauza cea mai frecventă)
2.3. Hipereozinofilie
• Număr eozinofile > 450/mm3
• Criterii de gravitate - >1500/mm3 mai mult de 6 luni - risc de reacţii alergice, bronhospasm, edem Quinke
Argumente în favoarea rolului medicamentului - excluderea unei parazitoze, dermatite atopice, alergie rinofaringiană sau
respiratorie- apariţia şi agravarea treptată în săptămânile 2-4 de la debutul
medicaţiei- regresia la oprirea medicaţiei
2.4. Anemie hemolitică
• Mecanisme de apariţie1. Autoimună: sub acţiunea medicamentului se produc auto-anticorpi
anti-eritrocitari2. Imuno-alergică: producerea de anticorpi anti-medicament care
după legare de globulele roşii provoacă liza acestora prin activarea complementului (mecansm citotoxic, Tip II)
3. Prin deficit de glucozo 6-fosfat dehidrogenază sau prin methemoglobinemie
Caracteristici:-% hemoglobina < 12 g/100 ml (femeie), 13 g/100ml (bărbat)-scăderea haptoglobinei – în anemia hemolitică, hemoglobina eliberată
în circulaţie se legă de haptoglobină, cu scăderea nivelului seric -creşterea fierului seric
Argumente în favoarea rolului medicamentului în apariţia anemiei hemolitice
Anemie hemolitică autoimună
Anemie hemolitică imuno-alergică
Anemia hemolitică prin deficit de G6PD sau methemoglobinemie
Instalare progresivăPrezenţa auto-anticorpilor anti-eritrocitari
Debut brutal, hipotensiune, şoc, IRA Absenţa autoanticorpilor antieritrocitari
Debut brutal
Rar date de medicamente (derivaţi de dopamină). Majoritatea sunt idiopatice
Toate sunt medicamentoase (betalactamine, tetracicline, tolbutamida, chinina, chinidina, rifampicina, sulindac, ibuprofen)
Toate medicamentele cu caracter oxidant: furazolidona, nitrofurantoina, nifuroxazid, metronidazol, niridazol, sulfametoxazol...
Regresie lentă Spitalizare de urgenţă
Relaţionare Medicament/Reacţii cutanate
• cele mai frecvente RA (toxidermii cutanate)
3.1. Urticaria3.2. Erupţiile eritematoase maculopapulare difuze3.3. Eritrodermii3.4. Purpura vasculară3.5. Fotosensibilitatea medicamentoasă3.6. Erupţii buloase
3.1. Urticaria• papule edematoase, pruriginoase, mobile şi fugace care durează
minute-ore• Gravitate doar prin localizare (angioedem) sau prin asociere cu
manifestări anafilactice• Etiologie: betalactamine, substanţe de contrast iodurate, derivate de
sânge (masă eritrocitară, leucocitară, trombocitară, albumine), vaccinuri, anestezice,, tartrazina (colorant alimentar)
• Conduită: oprirea mediaţiei, antiH1, adrenalină şi corticosteroizi (forme grave)
3.2. Erupţiile eritematoase maculopapulare difuze
• Macule de talie mică (mm), uneori infiltrate (maculopapule) care se instalează după câteva zile pe un teritoriu important al corpului
• Semne de gravitate: confluenţa leziunilor şi evoluţia spre eritrodermie• Adult: cauze medicamentoase (10%-săruri de aur, 3-5%-peniciline orale
de grup A, 4%-sulfamide, 2%-antiH2, IEC, AINS• Copii: cauze virale sau bacteriene: Epstein Barr, rujeola, rubeola,
scarlatina, erizipel • Conduită- oprirea medicaţiei (risc de evoluţie spre o toxidermie buloasă)- administrarea de antihistaminice calmează pruritul, nu şi evoluţia
Argumente în favoarea rolului medicamentului- Apariţia la 5-10 zile de la debutul tratamentuluiFactori favorizanţi: HIV, mononucleoza, LLC
3.3. Eritrodermii• Afectarea ansamblului tegumentului. Piele infiltrată, eritematoasă• Prognostic grav (dezechilibru hidroelectrolitic, caloric) – spitalizare
obligatorie• 5% din toxidermiiArgumente în favoarea rolului medicamentului- Excluderea eczemei de contact, a psoriazisului şi limfoamelor T
epidermotrope- apariţia la 15-30 zile de la debutul tratamentuluiMedicamente incriminate:- antiepileptice (carbamazepina, fenitoina)- salazopirina- sulfamide antibacteriene- pirazoli- săruri de aur, allopurinol- peniciline
3.4. Purpura vasculară(alterarea permeab. vaselor)
• Peteşii infiltrate, predominant pe membrele inferioare. Fără echimoze şi sindrom hemoragic. Plachete, trombocite normale
• 50% - idiopatice• 40% -infecţioase (purpura streptococică a copilului)• 10% -medicamentoase: sulfamide, pirazoli, hidantoine, derivaţi de
tiouracil, peniciline• Argumente în favoarea rolului medicamentului- apariţia la 7-21 zile de la debutul tratamentului
3.5. Fotosensibilitatea medicamentoasă
• Reacţie cutanată exagerată după expunere la lumină• Dată de absorbţia de energie luminoasă de către medicament
- fototoxică sau - fotoalergică (imună)
Argumente în favoarea rolului medicamentului:- expunere solară recentă- excluderea unor cauze non-medicamentoase: porfirii, lupus,
fotosensibilitate de contact: parfum, cosmetice...)
Medicamente incriminate: amiodarona, sulfamidele, tetraciclinele, Fq
3.6. Erupţii buloase
• leziuni circumscrise (>5mm), în relief, cu conţinut lichid• argument în favoarea rolului medicamentului- apariţia la 1-3 săptămâni de la debutul tratamentului
Syndromul Lyell-aspect de arsură extinsă. Histologic: necroză epidermică profundă
• Mortalitate ridicată (>20%)• Etiologie: sulfamide, barbiturice, carbamazepină, fenitoină,
betalactamine, AINS, paracetamolConduită
- oprirea imediată a medicaţiei- !!! corticoterapia contraindicată (complicaţii infecţioase)- Tratament: IG umane iv
Sindromul Stevens JohnsonLeziuni muco-cutanate buloase (cele oculare pot fi ireversibile)Gravitate mai redusă comparativ cu S. LyellMedicamente incriminate: idem Syndrom Lyell
4. Relaţionare Medicament/Insuficienţă renală acută• Deteriorarea rapidă a funcţiei renale, cu scăderea debitului filtrării
glomerulare, creşterea creatininemiei (peste 150 mmoli/l), uree plasmatică peste 17mmoli/l
• IRA funcţională şi IRA organică• Diagnosticare: anurie, dozare clearence creatinină
Argumente în favoarea rolului medicamentului- excluderea cauzelor infecţioase, neoplazice, obstrucţii renale- ameliorarea IR la oprirea tratamentului- IRA funcţională: Medicamente care antrenează o hipoperfuzie renală
(diuretice) sau care modifică hemodinamica intrarenală (IEC, AINS)- IRA organică: toxicitate directă (aminoglicozide, citotoxice, amfotericina)Observaţii- 20% din cazurile din serviciile de nefrologie
- foarte rare în ambulator
5. Relaţionare Medicament/ Tulburări digestive5.1. Disfagia şi simptome esofagiene- asociate cu ulceraţii esofagiene- apariţia durerii la minute-câteva ore după administrare, în special seara
la culcare- frecvente după capsule, gelule, AINS- Prevenire: administrarea cu multă apă- Alte cauze: candidoze esofagiene (post antibioterapie), obstrucţii
esofagiene (fibre laxative la vârstnici)5.2. Dureri epigastrice-AINS, corticosteroizii la doze mari5.3. Dureri biliaropancreatice - hipocolesterolemiante, estrogeni,
colestiramina (formare de minicalcului)5.4. Constipaţie- Modificatoare directe ale bolului intestinal: hidroxid Al, sucralfat,
colestiramina- Medicamente cu acţiune pe SN autonom: clonidina, morfinice,
atropinice, antidepresive triciclice, neuroleptice5.5. Diaree şi colită pseudomembranoasă – Antibiotice
6. Relaţionare Medicament/ Reacţii adverse respiratorii
- rar medicamentoase 6.1. Dispneea acută- Laringiană -foarte rar medicamentoasă - Bronşică (beta 1 blocante non-cardioselective)6.2. Alveolita pulmonară: bleomicină (10% din pacienţi)6.3. Tuse : IEC
7. Relaţionare Medicament/ Anomalii tensionale
7.1. Hipotensiunea arterială- permanentă sau ortostatică: toate antihipertensivele, derivaţii nitraţi,
fenotiazine, antidepresive imipraminice, IMAO
7.2. Hipertensiunea arterială- estroprogestative - 5% din femeile tratate- ciclosporină - 60% din persoanele supuse unui transplant de organe- mineralocorticoizi + regim bogat în sare - IMAO + alimente sau băuturi alcoolice (bere, vin)- antidopaminergice (metoclopramid, sulpiride) în caz de feocromocitom
8. Relaţionare Medicament/ Reacţii adverse cardiace
8.1. Tulburări de ritm- antiaritmice, cardiotonice, psihotrope8.2. Tulburări de conducere - beta-blocante, antiaritmice, inhibitoare de
calciu, digitalice, antracicline8.3. Afectarea miocardului (cardiopatie ischemică) - antihipertensive, vasodilatatoare (reducerea debitului sanguin
coronarian)- ergoalcaloizi (inducerea de spasme coronariene)8.4. Insuficienţa cardiacă-prin acţiune directă inotrop negativă: beta-blocante, inhibitorii de calciu
non-dihidro-piridinici, antiaritmice- indirect (prin retenţie hidrosodată): estroprogestative, glucocorticoizi,
AINS-uri.
Relaţionare Medicament/ Reacţii neurologice
9.1. Vertij - beta1--blocante – prin bradicardie şi hipotensiune ortostatică - aminoglicozide - afectarea funcţiei periferice vestibulare
9.2. Convulsii• la epileptici: penicilinele de semisinteză (doze ridicate şi IR),
clorpromazina, lidocaina, izoniazida, litiul• la non-epileptici - sevraj (benzodiazepine)
9.3. Sindrom Parkinsonian – neuroleptice, antidopaminergice
9.4. Tremor – antidepresive, acid valproic
• Examen farmacovigilenta- TEME 2013
• Definiţia Farmacovigilenţei• Obiectivele activităţii de Fvig.• Consecinţe directe şi indirecte ale RA severe• Diferenţe între reacţiile adverse neaşteptate, reacţiile secundare şi intoxicaţiile
acute• Rolul metabolizării în hepatotoxicitatea asociată paracetamolului (R. adversă de tip
A la alcoolici)• Implicaţii ale metabolizării în apariţia reacţiilor adverse de tip B• Exemple de reacţii adverse grave de tip toxic• Exemple de reacţii adverse grave de tip idiosincrazic (3 exemple)• Factori care justifică activitatea de Fvig.• Rolul UMC şi a Centrelor Naţionale de farmacovigilenţă• Colaborarea UMC-Centre Naţionale de Farmacovigilenţă• Reglementarea activităţii de Fvig. în UE• Prevederile recente ale EMEA referitoare la Piroxicam, Celecoxib, Nimesulid,
Olanzapina
Examen farmacovigilenta- TEME 2013• Atribuţiunile ANM -urilor în activitatea de FV• Studii şi metode de farmacovigilenţă: raportarile spontane, studiile caz-
martor, studiile caz-încrucişate (case-crossover studies), studiile de cohorta• Farmacovigilenta in sarcina. Identificarea şi monitorizarea expunerilor
potenţial nocive• Factori de risc la administrarea unor medicamente în sarcină• Estimarea riscului terapeutic al administrarii unor medicamente in
sarcina(după FDA)• RA asupra fătului la utilizarea antidiabeticelor si antiepilepticelor• Efecte adverse la utilizarea anticonceptionalelor orale (combinate, minipilule,
PU)• Particularităţi fiziologice ale nou născuţilor şi copiilor mici implicate în RA• Stabilirea relatiei de cauzalitate medicament /afectare hepatica• Stabilirea relatiei de cauzalitate medicament /neutropenie sau agranulocitoza• Stabilirea relatiei de cauzalitate medicament /anemie hemolitica• Stabilirea relatiei de cauzalitate medicament /eruptii buloase• Stabilirea relatiei de cauzalitate medicament /insuficienta renala
Vă mulţumesc pentru atenţie!