Upload
scorp1725
View
279
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
8/14/2019 Farmastk Kimya I Ders Notlar [02] Antidepresanlar
1/43
ANTDEPRESANLAR
Bu ilalar, depresif hastalarda, kendine gveni arttrarak hastann hevesini ve isteini ykseltir.
Ruhsal depresyon tek belirtili ve tek sebebe dayal bir hastalk deildir. Benzer belirtileri olan fakat
farkl sebeplere dayal depresyon ekilleri bulunabilir.
Genel olarak belirtiler yledir:
- Yaamdan holanmama,
- Kendi yaamna ve evresine kar ar ilgisizlik,
- Derin znt, olumsuz alglama, kendini sulama.
8/14/2019 Farmastk Kimya I Ders Notlar [02] Antidepresanlar
2/43
Klinik olarak iki grupta toplanrlar:
1) Endojen depresyon: Psikotik depresyon da denir. Eer tedavi ile normale dnlyorsa
Unipolar Depresyon tedavi ile ar eksite duruma geiyorlarsa Bipolar Depresyon denir.
2) Reaktif veya non-psikotik depresyon: Nrotik depresyon da denir. Bu hastalarda evresel
faktrler ok ar etkilidir. D krkl, ruh gerginlii ve znt eklinde belirtilir.
8/14/2019 Farmastk Kimya I Ders Notlar [02] Antidepresanlar
3/43
Antidepresan ilalar grupta toplanabilir:
1) Trisiklik bileikler
2) Monoamin oksidaz inhibitrleri
3) Serotonin re-uptake inhibitrleri
Antidepresanlar SSS de kateolaminler, serotonin ve benzerlerinin kinetii ile ilgili olaylar etkilerler.
Bazlarnn SSS deki kolinerjik sistem zerinde bloke edici etkileri vardr.
8/14/2019 Farmastk Kimya I Ders Notlar [02] Antidepresanlar
4/43
8/14/2019 Farmastk Kimya I Ders Notlar [02] Antidepresanlar
5/43
X
R
X = S TiyoksantenX = O KsantenX = -CH2- 9,10-Dihidroantrasen
N
R
5H-dibenzo[b,f]azepinR
5H-dibenzo[a,d]sikloheptatrien
N
R
10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepin
R
10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]sikloheptatrien
X
N
R
X = S 5H-dibenzo[b,e]-1,4-tiyazepinX = O 5H-dibenzo[b,e]-1,4-oksazepinX = -NR- 5H-dibenzo[b,e]-1,4-diazepin
X
R
X = S 6,11-dihidrodibenzo[b,e]tiyepinX = O 6,11-dihidrodibenzo[b,e]oksepinX = -NR- 6,11-dihidrodibenzo[b,e]azepin
8/14/2019 Farmastk Kimya I Ders Notlar [02] Antidepresanlar
6/43
5H-Dibenzo[b,f]azepin Trevleri
NN
N
OH
Opipramol+, DEFRENL, NSDON4-[3-(5H-dibenzo[b,f]azepin-5-il)propil]-1-piperazino etanol;4-[3-(5H-dibenzo[b,f]azepin-5-il)propil]-1-(2-hidroksietil)-piperazin
10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepin trevleri
N
R R'
NCH
3
CH3
H mipramin+, TOFRANL5-[3-(dimetilamino)propil]-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepin
NCH
3
CH3
ClClomipramin+, ANAFRANL3-Kloro-5-[3-(dimetilamino)propil]-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepin
8/14/2019 Farmastk Kimya I Ders Notlar [02] Antidepresanlar
7/43
Dibenzo[a,d]siklohepten trevleri
NCH
3
CH3
Amitriptilin+, LAROXYL, LBROKSL, TRPTLNN,N-dimetil-3-(5H-dibenzo[a,d]siklohepten-5-iliden)propilamin
TRSKLK DER BLEKLER
NH
CH3
Maprotilin+, RUDOML, MAPROTLN-Metil-3-(9,10-etanoantrasen-9-il)propilamin;10-(3-Metilaminopropil)-9,10-etanoantrasen;1-(3-Metilaminopropil)-9,10-dibenzo[b,e]bisiklo[2.2.2]oktadien
N
N
CH3
Mianserin+, TOLVON1,2,3,4,10,14b-hekzahidro-2-metildibenzo[c,f]pirazino[1,2-a]azepin
1
23
4
56
7
89
1011
12
13
1414b
N
N
N
N
piperazin pirazin
N
N
N
1 2
3
pirazin4
ab
azepin
N
N
N
N
ab
c
de
f
8/14/2019 Farmastk Kimya I Ders Notlar [02] Antidepresanlar
8/43
8/14/2019 Farmastk Kimya I Ders Notlar [02] Antidepresanlar
9/43
N
H
(CH3CO)
2O
N
CH3
O
NBS
N
Br
Ac
N
Ac
OH
N
H
t
CollidinHidroliz
_
3.
mipramin
N
H
Cl NCH
3
CH3
NaNH2
N
NCH
3
CH3
8/14/2019 Farmastk Kimya I Ders Notlar [02] Antidepresanlar
10/43
Allilik alkenlerdeki ifte baa bal ilk karbon NBS ile radikalik olarak bromlanabilir. Tabi ki bu karbon
zerinde en az bir hidrojen atomu bulunmaldr. (Wohl-Ziegler Reaksiyonu)
N
O
O
BrHBr
NH
O
O
Br2
Br2
h2 Br .
CH2=CH-CH3 + Br. CH2=CH-CH2
. + HBr
CH2=CH-CH2. Br2 CH2=CH-CH2-Br + Br
.
(kuvvetli k yada peroksitler etkisiyle)
(allilik pozisyondaki hidrojen C=C sistemine tek bala balanm C atomundakihidrojen yerine Br geer)
8/14/2019 Farmastk Kimya I Ders Notlar [02] Antidepresanlar
11/43
Opipramol
N
H
COCl2
N
ClO
N NOHO CH
3
O
N NO CH
3
O
N
O O
CO2
N NO CH
3
O
N
N N OH
N
Cu, ISI
-
OH
Hidroliz
_
8/14/2019 Farmastk Kimya I Ders Notlar [02] Antidepresanlar
12/43
8/14/2019 Farmastk Kimya I Ders Notlar [02] Antidepresanlar
13/43
Amitriptilin
O
O
O
OH
OO
O
HOOC
O
OH
O
ClMg
OH
N
CH3
CH3
H+
NCH
3
CH3
O
O
PPA
Ftalik anhidrid
Fenilasetik asid
+ C2H5ONa
HI / P
8/14/2019 Farmastk Kimya I Ders Notlar [02] Antidepresanlar
14/43
Maprotilin
O
CN
OK
O
CN
H+
O
COOH
ZnCl2
NH3
COOHCH
2CH
2
COOH
NH2
CH3
SOCl2
O
N CH3
H
LiAlH4
N CH3
H
COCl
Antron
akrilonitril
8/14/2019 Farmastk Kimya I Ders Notlar [02] Antidepresanlar
15/43
Maprotilin
2. Yol:
O
CN
COOH
NH2
CH3
SOCl2
NCH
3
H
NCH
3
H
Cl
OH
CH2
CH2
Antron
akrilonitril
H3O+
LiAlH4
P /
8/14/2019 Farmastk Kimya I Ders Notlar [02] Antidepresanlar
16/43
Diels-Alder Reaksiyonu: Bir dien ve dienofil (bir alken ya da alkin) arasnda oluan stereospesifik birreaksiyondur. rnein, butadienin bromlanmas sonucu, 3,4-dibromobuten yannda, ana rn olarak,1,4-dibromo-3-buten ede edilir.
CC C C
ular aktif
Br2 CC C C
katlma olurBr
Br
Grld gibi konjugasyon nedeniyle, elektron dalm 1. ve 4. karbonlar zerinde olumaktadr. Byle birdien ve bir elektron ekici grup bal olan alken arasnda altl halkann olutuu bir reaksiyon oluur.
I I
I; elektron ekici bir gruptur.rnek:CH3-CH=CH-CH=CH-CH3 CH2=CH-CHO
C+
CHO
CH3
CH3hepta-2,4-dien
O
H
+
O
O
O
OKinon
+ O
O
O
O
O
OButa-1,3-dienMaleik anhidrit Tetrahidroftalik anhidrit
+ O
O
ONaftalen
O O
O
8/14/2019 Farmastk Kimya I Ders Notlar [02] Antidepresanlar
17/43
+ O
O
O
OO
O
O
O
O O
O
O
8/14/2019 Farmastk Kimya I Ders Notlar [02] Antidepresanlar
18/43
Mianserin
N
N
CH3
NCH
3
HOH
O
OH
NCH
3
OH
SOCl2
Cl
NCH
3
Cl
OH
NH2
N
N
CH3
OH PPA
Stiren oksid2-Metilaminoetanol
8/14/2019 Farmastk Kimya I Ders Notlar [02] Antidepresanlar
19/43
8/14/2019 Farmastk Kimya I Ders Notlar [02] Antidepresanlar
20/43
SENTEZ
R
RX NH2 NH2
R
R
NNH
2
H
R' O CH3
O
R' NN
O
R
RH
H
Tranilsipromin
NH2
NH2
NH2O
O CH3N
2
O
O
CH3
N
O
NH2
H
NaNO2
O
N3
N
NCH COOC
2H
5
N
O
NH2
H
+
HCl(+,-) Rasemat
Trans (+,-)
Cis (+,-)
Stiren
Diazoasetik asid
8/14/2019 Farmastk Kimya I Ders Notlar [02] Antidepresanlar
21/43
NH2
O
O
CH3
O
OH
NaN3
O
N3
O
Cl
N
NN
O
N=C=O
OH-
(+,-) Rasemat
SOCl2
HCl
Tranilsipromin sentezi, 2. Yol:
8/14/2019 Farmastk Kimya I Ders Notlar [02] Antidepresanlar
22/43
Curtius Reaksiyonu ile amin eldesi: Ail azotrlerin s ile paralanmas sonucu aminler oluur,
:
R C
N
O-
NN+
NaX+
::
R C O
N N+
N-
NaN3+R C O
X
N2+..
R N C OR C
N
O-
NN+
:
8/14/2019 Farmastk Kimya I Ders Notlar [02] Antidepresanlar
23/43
DER MAO NHBTRLER
NH
OH
O
Amineptin+, SURVECTOR7-[10,11-dihidro-5H-benzo[a,d]sikloheptan-5-il)amino] heptanoikasid
S
N
H
OH
O
NOO CH
3
Cl
Tiyaneptin+, STABLON7-[(3-kloro-6,11-dihidro-6-metildibenzo[c,f][1,2]tiyazepin-11-il)amino]heptanoikasid-5,5-dioksit
N N
S
OH
CF3
Flupentiksol+, FLUANXOL4-[3-[2-triflorometil-9H-tiyoksanten-9-iliden]propil]-1-piperazinoetanol2-triflorometil-9-[3-[4-(hidroksietil-1-piperazinil] propiliden]tiyoksanten
O
N
O CH3
O
HViloxazine+, VLOXAN
2-[(2-Etoksifenoksi)metil]morfolin
N
CH3NH2
Nomifenesin+, ACVAL, MERTAL8-amino-2-metil-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin
8/14/2019 Farmastk Kimya I Ders Notlar [02] Antidepresanlar
24/43
SELEKTF SEROTONN RE-UPTAKE NHBTRLER
O
CF3
NCH
3
H
Fluoxetine+, DEPREKS, PROZAC, ZEDPREX3-Fenil-3-(4-triflorometilfenoksi)propilmetilamin
N
OO
O
CH3
F
Paroxetine+, SEROXSAT1-metil-3-[(3,4-metilendioksifenoksi)metil]-4-(4-florofenil) piperidin
NCH3H
Cl
Cl
Sertraline+, LUSTRAL, SERALN, SERDEP(1S,4S)-1-Metilamin-4-(3,4-diklorofenil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalin
8/14/2019 Farmastk Kimya I Ders Notlar [02] Antidepresanlar
25/43
O
NCF
NCH
3
CH3
Sitalopram+, CPRAM
OH
N
CH3
CH3
OCH3
Venlafaksin+, EFEXORN,N-dimetil-2-(1-hidroksisiklohekz-1-il)-2-(4-metoksifenil)etil amin
OCH
3
NO
NH2
CF3
Fluvoksamin+, FAVERN4-Metoksibutil-4-triflorometilfenilketon 2-aminoetoksioksim
N
N
N
N
H
Cl
CH3
Clozapin+, LEPONEX8-Kloro-11-(4-metilpiperidin-1-il)4,5-dibenzo[b,e][1,4]diazepin
8/14/2019 Farmastk Kimya I Ders Notlar [02] Antidepresanlar
26/43
O
NCF
NCH
3
CH3
Sitalopram+, CPRAM1-[3-(Dimetiletilamino)propil]-1-(4-fluorofenil)-5-siyano-1,3-dihidroizobenzofuran
OH
N
CH3
CH3
OCH3
Venlafaksin+, EFEXORN,N-dimetil-2-(1-hidroksisiklohekz-1-il)-2-(4-metoksifenil)etil amin
OCH
3
NO
NH2
CF3
Fluvoksamin+, FAVERN4-Metoksibutil-4-triflorometilfenilketon 2-aminoetoksioksim
N
N
N
N
H
Cl
CH3
Clozapin+, LEPONEX8-Kloro-11-(4-metilpiperidin-1-il)4,5-dibenzo[b,e][1,4]diazepin
8/14/2019 Farmastk Kimya I Ders Notlar [02] Antidepresanlar
27/43
N O
Cl
N
O
H
Moclobemid+, AURORXN-[2-(morfolin-4-il)etil]-4-klorobenzamid
Cl
O
N
CH3
H
CH3
CH3
CH3
Bupropiron+2-(t-Btilamino)-3-kloropropiyofenon
NNN
N
N
O
Cl
Trazodon+, DESREL2-[3-[4-(3-Klorofenil)-1-piperazinil]propil]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-3-(2H)on;2-[3-[4-(3-Klorofenil)-1-piperazinil]propil]-s-triazolo[4,3-a]piridin-3-(2H)on
NNNO
N
N
ClO Nefazodon+, SERZONE2-[3-[4-(3-Klorofenil)-1-piperazin-1-il]propil]-4-(2-fenoksietil)-5-etil-[1,2,4]-triazol-3-(2H)on
8/14/2019 Farmastk Kimya I Ders Notlar [02] Antidepresanlar
28/43
MAO inhibitrleri ve SRA inhibitrlerinin yap-etki ilikileri :
1. Lipofilik bir aromatik sistem,
2. Bir alkil zinciri veya siklik bir sistem ile buna bal bir azot,3. Bu azot kk alkil zincirleriyle sbstite olmal, alkil grubu bydke ekti azalr.
8/14/2019 Farmastk Kimya I Ders Notlar [02] Antidepresanlar
29/43
SENTEZLER
Venlafaksin:
OH
NCH
3
CH3
OCH
3
OCH3
Br
O
OCH3
O
N
CH3
CH3
NaBH4
SOCl2
1)
2)O
CH3
N
CH3
CH3
Cl
OCH
3
N
CH3
CH3
MgCl
Mg
O
CH3
N
CH3
H
8/14/2019 Farmastk Kimya I Ders Notlar [02] Antidepresanlar
30/43
Fluvoksamin:
OCH
3
NO
NH2
CF3
CF3
O O
AlCl3
OH
O
CF3
H2SO
4
O
CF3
OCH
3
NH2
ONH
2
MeOH
8/14/2019 Farmastk Kimya I Ders Notlar [02] Antidepresanlar
31/43
Flupentiksol:
SH
OH
O
Br
CF3
AlCl3
PCl5
S
O
CF3
N NBrMgOH
NN
S
CF3
OHOAc
POCl2
NNOH
S
CF3
1)
2) Hidroliz
8/14/2019 Farmastk Kimya I Ders Notlar [02] Antidepresanlar
32/43
Nefazodon:
ON
H
OCOCl
2
ON Cl
NH2
N O
H
O
CH3
ON
H
N
N
OO
H
CH3
NaOMe N
N
NO
O H
N NN
ClN N
O
O
N N
Cl
8/14/2019 Farmastk Kimya I Ders Notlar [02] Antidepresanlar
33/43
Viloksazin:
OH
O CH3
OCl
O
O CH3
O
NH2
N
O
O CH3
O
O
ClCl
O
LiAlH4
N
O
O CH3
O
H
O CH3
O
N
OH
H
veya Pd / C
2-Etoksifenol
Epiklorhidrin
1-(2-Etoksifenoksi)-2,3-epoksipropan
benzilaminKloroasetil klorr
/ NEt3
CH3ONa
3-oksomorfolin halkas oluur
8/14/2019 Farmastk Kimya I Ders Notlar [02] Antidepresanlar
34/43
Nomifenesin:
1. Yol
NO2
Cl
NH CH
3
OH
K2CO
3
NCH
3
OH
NO2
H2
/ Raney Ni
NCH
3
OH
NH2
NCH
3
NH2
H2SO
4
8/14/2019 Farmastk Kimya I Ders Notlar [02] Antidepresanlar
35/43
2. Yol
Cl
NO2
CH3-NH
2
NO2
NCH
3
H
O
Br
NO2
NCH
3
O
Pd C / H2
NaBH4
NH2
NCH
3
OHH
2SO
4
NCH
3
NH2
1)
2)
8/14/2019 Farmastk Kimya I Ders Notlar [02] Antidepresanlar
36/43
Fluoksetin:
O
CH2O
CH3
NCH
3
H
O NCH
3
CH3
NaBH4
OH NCH
3
CH3
SOCl2
Cl NCH
3
CH3
CF3
ONa
NCH
3
CH3
O
CF3
NCH
3
H
O
CF3
BrCN
8/14/2019 Farmastk Kimya I Ders Notlar [02] Antidepresanlar
37/43
-Karbonunda en az bir H bulunan ketonlar bir sekonder amin ve formaldehid ile reaksiyona girerek-amino
ketonlar verirler. Bu reaksiyona Mannich Reaksiyonu, elde edilen rne de Mannich Baz denir.
RC
O
CR'
H H
CH2O H N
R''
R''
+ +R
C
O
CR'
H CH2 N
R''
R''
R
C
O
C
R'
H HR
C
O-
C
R'
HR
C
O
C
R'
H-
H
C O
H
H N
R''
R''
H
C
H
O-
NR''
R''H
+
H
C
H
OH
NR''
R''H
+
H
C
H
N
R
R
+
-R
C
O
C
R'
H
+H
C
H
N
R
R
RC
O
CR'
H CH2 N
R''
R''
8/14/2019 Farmastk Kimya I Ders Notlar [02] Antidepresanlar
38/43
Clozapine
Cl NO2
NH2 Cl
EtOOC
Cu N
Cl
H
NO2
COOEt
NNH CH3
Raney Ni
N
N
N
N
H
Cl
CH3
N
N
N
Cl
H
NO2
O
CH3
N
N
N
Cl
H
NH2
O
CH3
POCl3
8/14/2019 Farmastk Kimya I Ders Notlar [02] Antidepresanlar
39/43
Moclobemid:
Cl
Cl
O
N ONH
2
N ON
HCl
O
Bupropiron:
Cl
O
Br2
Cl
O
Br
NH2
Cl
O
N
H
8/14/2019 Farmastk Kimya I Ders Notlar [02] Antidepresanlar
40/43
N
NNH2
H
H OH
O
NNN
O
H
ClNH2 O
Cl
N
OH
OH
SOCl2
Cl
N
Cl
Cl
NH2
Cl
Cl
NNCl
NN
N
O
Cl
NN
2
A
B
A + B
Trazodon:
8/14/2019 Farmastk Kimya I Ders Notlar [02] Antidepresanlar
41/43
Paroksetin:
MgBr
N
CH3
O
O
N
CH3
O
O
LiAlH4
NCH
3
OH CH3
SCl
O O
N
CH3
O
SO2CH
3
O
O
OH
O
O
O
N
CH3
8/14/2019 Farmastk Kimya I Ders Notlar [02] Antidepresanlar
42/43
Sertralin:
Cl
Cl
O
Cl
Cl
OCl
AlCl3
O
O
O
O
CH3
CH3
OK
Cl
Cl
COOEt
COOEt
Cl
Cl
COOH
Cl
Cl
COOH
AlCl3
SOCl2
Cl
Cl
O
NH2CH
3
Cl
Cl
N
CH3
NaBH4
Cl
Cl
N
CH3H
HBr [H]1)
2)
1)
2) Rasemat Ayrimi
8/14/2019 Farmastk Kimya I Ders Notlar [02] Antidepresanlar
43/43
Sertralin:
Cl
Cl
O
Cl
Cl
OCl
AlCl3
O
O
O
O
CH3
CH3
OK
Cl
Cl
COOEt
COOEt
Cl
Cl
COOH
Cl
Cl
COOH
AlCl3
SOCl2
Cl
Cl
O
NH2CH
3
Cl
N
CH3
NaBH4
Cl
N
CH3H
HBr [H]1)
2)
1)
2) Rasemat Ayrimi
3,4-diklorobenzofenon dietilsksinat