アカデミア等におけるモニタリング実施体制の構築および実践

九州大学ＡＲＯ次世代医療センター九州大学病院臨床研究推進部門

須崎友紀

本日の内容について

クオリティマネジメント（品質マネジメント）計画書テンプレート• 平成27年度日本医師会治験促進センター委託事業として実施• 成果物は日本医師会治験促進センターホームページに掲載予定• 臨床研究をベースに作成

モニタリング計画書テンプレート• 平成2６年度日本医師会治験促進センター委託事業として実施• 成果物は日本医師会治験促進センターホームページに掲載中• 医師主導治験をベースに作成

ICH E6 (GCP)改訂について• クオリティマネジメント（品質マネジメント）• モニタリング

クオリティマネジメントの話をする前に…

・プロトコル毎に目的も収集データも異なる

独自性

・実施期間が定められている

有期性

症例報告書総括報告書

成果物

臨床試験はプロジェクトである！

立ち上げ 計画 管理総括報告書または論文作成

終結

立ち上げ

準備 実施 終了

臨床試験の準備・管理

臨床試験の実施

プロジェクトの達成に必要な作業を確定させるためのプロセスを定義

プロジェクト・チームを編成・育成・管理し、目標を達成するために必要なプロセスを定義

プロジェクトが達成すべきニーズを満足するために、品質方針、品質目標、品質責任などを決定し、品質を管理するために必要なプロセスを定義

プロジェクトを予算内で達成するために必要なプロセスを定義

情報伝達や円滑なコミュニケーションに必要なプロセスを定義

リスクマネジメントの計画・特定・分析・対応・コントロールに必要なプロセスを定義

プロジェクトを達成すべきスケジュール内で完了するために必要なプロセスを定義

コスト・マネジメント

コミュニケーション・マネジメント

スコープ・マネジメント

タイム・マネジメント

人的資源マネジメント

品質マネジメント

リスク・マネジメント

プロジェクトに必要なプロダクトやサービスについて、調達の計画・実行・管理・終結に必要なプロセスを定義

調達マネジメント

プロジェクトの利害関係者（ステークホルダー）に参画意識を促し、プロジェクトへの協力者に変えていくために必要なプロセスを定義

ステークホルダー・マネジメント

PMBOK®:Project Management Body of Knowledge (Project Management Institute)

他の9つの知識エリアを取りまとめるプロジェクトマネジメントの中核統合マネジメント

プロジェクトマネジメント

■PMBOK ®の１０の知識エリア

品質マネジメントのプロセス

内容

品質マネジメント計画

プロジェクトおよびその成果物の品質要求事項または品質基準あるいはその両方を定め、プロジェクトで品質要求事項又は品質基準、あるいはその両方を遵守するための方法を文書化するプロセス。

品質管理パフォーマンスを査定し、必要な変更を提案するために、品質活動の実行結果を監視し、記録するプロセス。

品質保証適切な品質基準と運用基準の適用を確実に行うために、品質の要求事項と品質管理の結果を監査するプロセス。

品質マネジメントQuality Management

品質マネジメント計画Quality Management Plan

品質管理Quality Control

品質保証Quality Assurance

品質マネジメント

品質について

品質は高いほど良い？

機能は多いほど良い？

過剰な品質・機能が良い？

顧客は満足するのは、高価格な商品？

常に最高の品質を追求することが良いことなのか？

顧客が品質に何を求めているのかによって品質の良し悪しは、変化する！品質や機能は、コストと表裏一体の関係。コストとのバランスも重要！

品質の定義

品質という言葉は、様々な意味が含まれている。使い勝手の良し悪し信頼性（故障の頻度、動作の安定性など）安全性耐久性デザイン

「品質」は概念であり、「品質」の良し悪しは顧客の要求事項によって変化する。したがって、「品質」は、一定の「品質尺度」を設定した上で「測定」という行為があって初めて定義づけられる。

品質とは、実現されたパフォーマンスや結果であり、本来備わっている特性の集まりが、要求事項を満たしている程度のことをいう。（ISO9000）

臨床試験に求められるクオリティとは？

臨床試験の顧客は誰？• 臨床研究における「顧客」：最終的に臨床研究データを評価・利用する者、即ち、論文の査読者、及び論文の読者、ひいては臨床研究データの恩恵を受ける患者⇒投稿を目指す論文の投稿規定を満たす内容にすること、論文が読者や患者の信頼に足る内容にすることが重要

• 先進医療Bおける「顧客」：医師主導治験の顧客に加え、先進医療会議の委員、中央社会保険医療協議会の関係者等

• 医師主導治験おける「顧客」：最終的に臨床研究データの恩恵を受ける患者のみならず、申請者となる製薬企業等や、承認審査・信頼性調査を担当する規制当局等も含まれる⇒これら関係者の要求事項も踏まえる必要がある。

臨床試験の品質は、どのように評価する？• 科学的項目、倫理的項目、その他の項目に分けて基準を設定し、基準に沿って実行できたかを評価する

事前のリスク評価と対応計画を練っていることが重要

臨床試験に求められる品質基準

顧客要求基準

法令・規制要求基準

顧客の要求を満たすための品質基準

法律等の規制要件を満たすための品質基準

① ヘルシンキ宣言を遵守する② 薬事承認申請／先進医療による保険収載／学術ガイドライン収載を目標

にし、調査にも対応可能とする。③ GCP／ICH－GCP／人を対象とする医学系研究に関する倫理指針を遵守

する④ 学会のガイドラインを遵守する⑤ Well-Controlled Designで実施する。⑥ 本研究で遵守すべき手順書・手引きを作成し、これらの手順書・手引き

を遵守する。⑦ 遵守すべき手順書・手引きは、以下の通りである。

モニタリング手順書／計画書監査手順書／計画書DM計画書症例報告書記載修正の手引き

臨床試験の目的を明確にする品質方針を定める品質目標を定めるリスク評価を行う

• システム（設備・SOP・コンピュータシステム・人材・外部委託業者）• 臨床研究内容（使用薬剤／機器・試験デザイン・データ収集・記録）

品質マネジメントにおけるクオリティマネジメント計画書の位置付け

クオリティマネジメント計画書

研究計画書

各種手順書・計画書

各種マニュアル

クオリティマネジメント計画書を作成する

モニタリング手順書（計画書）・監査手順書（計画書）を作成する

クオリティマネジメント計画書に従ったプロトコルを作成する

クオリティマネジメント計画書

臨床研究における最高意思決定者は、研究計画を立案する者（「スポンサー」もしくは「研究責任者」）である。

研究責任者の責務を明確にした品質管理体制をクオリティマネジメント計画書に明記することが重要

クオリティマネジメント計画書は、「顧客の要求する品質水準を達成すること」を目標とした最高意思決定者の責任を明確にした「管理体制」を定めた文書

品質方針

例：

①社会的及び学術的な意義を有する研究の実施②研究分野の特性に応じた科学的合理性の確保③研究対象者への負担並びに予測されるリスク及び利益の総合的評価④独立かつ公正な立場に立った倫理審査委員会による審査⑤事前の十分な説明及び研究対象者の自由意思による同意⑥社会的に弱い立場にある者への特別な配慮⑦個人情報等の保護⑧研究の質及び透明性の確保⑨顧客要求事項を満たす⑩クオリティマネジメントシステムの継続的改善のプロセスを含むシステムの効果的な適用、並びに顧客要求事項及び適応される法令・規制等の要求事項の適合の保証を通して、顧客満足の向上を目指す。

臨床研究が目指すべき方向性を明確にしたもの

「顧客満足」を得るため（製品・サービスの品質を維持するため）に「何をすべきか」を明確にしたもの

例）科学的項目

• 登録症例に関しては、選択基準・除外基準のうち、科学的な質に関する項目について100％適合している。

• 主要評価項目に関しては、データエラー（ドキュメントの紛失、カルテの記載間違い、CRF/eCRFの転記間違い等）率0％であることを保証する。

倫理的項目• 同意取得に関しては、そのプロセス及び記録を100％確認し、データエラー（ドキュメントの紛失、カルテの記載間違い、登録誤り、CRF/eCRFの転記間違い等）率0％であることを保証する。

• 登録症例に関しては、選択基準・除外基準のうち、被験者の人権の保護、安全の保持に関する項目について100％適合していることを保証する。

その他の項目• 症例登録に関しては、予定期間内に完了する。• 実施医療機関1例目の適格性確認の直接閲覧は、●稼働日以内に実施する。• 予算範囲内で試験が完了する。

品質目標

品質方針で求める水準を満たすように、具体的な数値指標等を入れて設定する

信頼性確保のレベル

データマネジメント計画書

データマネジメント報告書

クオリティマネジメント計画書（Quolity Management Plan）

クオリティマネジメント方針（Quality Management Policy）

モニタリング

モニタリング計画書

モニタリング報告書

クオリティマネジメント報告書（Quolity Management Report）

監査計画書

監査報告書

データマネジメント

クオリティマネジメント計画書テンプレートのカバーする範囲

1 目的と適用範囲１.１ 本計画書作成の目的１.２ 本研究の品質方針１.２.１ 品質方針の決定１.２.２ 本研究の品質方針

１.３ 本研究の要求事項１.３.１ 品質基準１.３.２ 研究計画に求められる要求事項１.３.３ 担当者に求められるレベル

１.４ 品質目標１.５ 適用範囲２. リスクマネジメントプロセス２.１ 方針・計画策定２.２ リスクの特定２.３ リスクの分析評価２.４ リスク対応計画の作成２.５ リスク対応策の実行２.６ 対応策実施状況の評価・監視

クオリティマネジメント計画書テンプレート（目次）

３. 品質管理３.１ モニタリングの方法３.２ モニタリング適合基準

４. 変更管理４.１ 品質方針の見直し４.２ 変更管理

５. 品質保証５.１ 監査の方法５.２ 監査の実施ポイント

６. 教育・トレーニング６.１. 研究者等が受講すべき研修内容６.２.当該研究に係る教育・トレーニング６.３ モニタリング担当者、監査担当者

の教育・トレーニング

On-Site Monitoring

中央モニタリングの結果、課題ありと思われる医療機関を、モニター等が訪問して実施するモニタリング

On-Site Monitoring

医療機関を訪問して実施するモニタリング

<実施者> モニター

<取り扱うデータ> 個別データ

Centralized Monitoring

臨床試験データを中央で一括管理・分析・評価し、その情報に基づいて実施するモニタリング

<実施者> データマネージャ、統計解析担当者、モニター等

<取り扱うデータ> 統合データ

Off-Site Monitoring

Off-Site Monitoring

電話、FAX、E-mail、Web会議システム等を活用し、医療機関を訪問しないで実施するモニタリング

<実施者> モニター

<取り扱うデータ> 個別データ

On-Site Monitoring

施設モニタリング

中央モニタリング

施設モニタリングと中央モニタリング

原資料にあるが、症例報告書（EDC）データにない• 有害事象の挙げ漏れ• 重篤な有害事象の解釈違い（「有害事象」記載ありのこともある）• 同意取得後に選択/除外基準違反が判明した症例の脱落• （登録票未送付、症例報告書データ未収集の場合等）

症例報告書（EDC）データにあるが、その収集手順、プロセスが間違っている• 同意取得プロセス、同意文書保管状況• 主要評価項目の評価手順の相違（患者日記記載手順違反等）• プロトコル治療中止理由、脱落理由の妥当性• 治験薬管理表と服薬状況の不整合• 検査・評価の順序の妥当性、来院のズレ• 原資料記載の改ざん、不正（生年月日の虚偽）

医療機関ドキュメントが適切に保管されていない

先端医療振興財団小居秀紀先生より提供資料を改変

施設（訪問）モニタリングの必要性

症例の取り扱いに影響

医療機関を訪問して、診療録等原資料を見たり、研究者やCRC等に聞いてみないと分からないこともある

モニタリング手順書とモニタリング計画書

モニタリング手順書 モニタリング業務の基本的な業務手順をまとめたもの 臨床研究の信頼性や確実性を高めるために確実に守られるべき事項が記載

されているもの プロトコル毎に業務内容が担当者によって変更されることはなく、製薬企

業、CRO、医療機関等、組織ごとに作成され、担当者が代わっても同じモニタリング業務が可能となるように作成されるもの

モニタリング計画書 モニタリングを実施し実現しようとする目標と、その目標を達成するため

に実施する手段を段階的に体系化し、その手段の遂行手順、時間（スケジュール）をプロトコル毎に明確化するために作成するもの

モニタリングを実施するCRO/AROで作成されているモニタリング手順書の下位文書としてプロトコル毎にモニタリングを適切に実施するために作成されるもの

臨床試験を実施するためには、モニタリング手順書が作成されているだけでは不十分であり、プロトコル毎にモニタリング計画書が作成されることが必要である。実施する臨床研究が求める信頼性レベルに沿ったモニタリング計画を作成し、モニタリング計画書に記載されたタイミングで、モニタリング手順書に従ったモニタリングを実施していくことが求められる。

モニタリング計画の立案（1）

項目 内容

計画の対象施設モニタリング、中央モニタリング、また、その統合プロセスに関する計画を立案する。

担当者施設モニタリングを担当するモニターや中央モニタリングを担当する中央モニタリング担当者の指名と削除方法を決定する。

担当医療機関各モニタリング担当者がモニタリングを担当する医療機関を明確にする。

実施時期 各モニタリングの実施ポイント（実施時期）を設定する。

実施理由・実施意義

各実施時期におけるモニタリング実施理由及び実施の必要性を明確にする。

実施対象資料各モニタリング実施対象となる原データを特定し、原データが記録される原資料を確認する。

実施方法施設モニタリング、中央モニタリング、また、その統合プロセスと、それに対応する報告内容を設定する。

モニタリング計画の立案（2）

項目 内容

品質管理レベルの設定

治験実施計画書で定義したデータ収集項目ごとに、信頼性を確保したと第三者に説明できる品質管理レベルを設定する。また、重要性の異なる全てのデータに対し、どの程度のエラーを許容するかを事前に設定する。データの品質管理レベルの設定の際にはコスト面での実施可能性もあわせて検討する。また、データマネジメント計画書にも同様の記載があることを確認する。

例）品質レベル「AAA」→全症例でSDVを行う。

（100%確認されていなければ試験全体に影響する項目）品質レベル「AA」→最初の5例で問題なければその後は10例目、15例目…等サ

ンプリングSDVを行う。問題があれば5例ずつ追加しSDVを行い、問題がなくなるまでサンプリングSDVは行わない（試験全体への影響は少ないが確認されるほうが良い）

品質レベル「A」→最初からサンプリングを行う。（確認が不十分でも試験全体へはほとんど影響のない項目）

モニタリング計画の立案（3）

項目 内容

実施対象者治験責任医師・分担医師、治験協力者、治験事務局担当者等、モニタリングの対象者を明確にする。

モニタリング費用 モニタリングを実施するにあたり必要なコストを確認する。

記録の残し方 モニタリングに関する報告書等のテンプレートを事前に作成する。

報告書承認手順モニタリングに関する報告書等の承認者・承認方法および提出先を決定する。

報告書提出までの期間

モニタリング実施からモニタリングに関する報告書等を治験調整委員会へ提出するまでの期間及び治験調整委員会がモニタリング結果報告書をIRBへ提出するまでの期間を設定しておく。例）モニタリング実施からモニタリング報告書提出

：14日以内モニタリング報告書受領からモニタリング結果報告書提出：5日以内

是正措置を講じる場合の手順

本計画を変更しなければならない場合の対応方法をあらかじめ決定しておく。

1 目的と適用範囲2 データの品質方針、品質目標の設定3 データの品質方針及び品質目標を実現するための手法

3.1 品質管理計画の立案3.2 施設モニタリングに関する計画3.3 中央モニタリングに関する計画3.4 モニタリングに関する報告書等のテンプレートの作成

4 モニタリング担当者5 モニタリングの実施体制6 モニタリング実施ポイントと実施時期7 モニタリング実施方法

7.1 モニタリング実施前7.2 モニタリング実施準備7.3 モニタリング確認内容7.4 モニタリング後の対応7.5 モニタリング実施後の対応7.6 モニタリング結果の報告

8 モニタリング関連書類の保管・管理9 モニタリング実施状況の確認10 モニタリング実施体制及び手順等の改善11 モニタリングを行う際の注意12 改訂履歴

モニタリング計画書テンプレート（目次）

中央モニタリングレポート（データマネジメント報告書）

モニタリング結果報告書（モニタリング報告書と中央モニタリングレポートの統合）

各実施医療機関・責任医師等へのフィードバック（進捗管理目標の変更）

統合Phase

Change control

データマネジメント部門

モニタリング報告書

モニタリング部門

治験調整委員会

実行Phase（施設モニタリング）

実行Phase（中央モニタリング）

妥当性を検討し、

計画を見直す

PDCA cycle

治験審査委員会

Quality Management Plan（データマネジメント計画書、モニタリング計画書）

治験調整委員会計画Phase

モニタリング報告書と中央モニタリングレポートの統合

ICH-GCP(R2)

5. 治験依頼者：SPONSOR5.0 品質マネジメント：Quality Management

5.0.1 重要なプロセス及びデータの特定：Critical Process and Data Identification

5.0.2 リスクの特定：Risk Identification5.0.3 リスクの評価：Risk Evaluation5.0.4 リスクの管理：Risk Control5.0.5 リスクの伝達：Risk Communication5.0.6 リスクのレビュー：Risk Review5.0.7 リスクの報告：Risk Reporting

5.18.3モニタリングの範囲及び方法：Extent and Nature of Monitoring5.18.6 (e) モニタリング報告書：Monitoring Report5.18.7 モニタリング計画書：Monitoring Plan

試験のプロセスやデータに影響を与えるリスクをシステム（体制）及び試験レベルで検討することが求められる

臨床研究を支援する組織全体が、臨床研究の質を向上させるためのクオリティマネジメントシステムを保ち、トップマネジメントが品質に対して責任を負う

STEP3

組織として適切なクオリティマネジメントシステムを作り、業務が標準化される。

STEP2

適切な人員をアサインしてチームを形成し、臨床研究を実施

STEP1

その臨床研究の成否→担当者の能力に依存している入った人によっては、失敗することもある

現状

GOAL

START

現状

STEP2

STEP1

GOAL：臨床研究組織の「クオリティマネジメントシステム」を構築する

STEP3

クオリティマネジメントシステム（QMS)のレベル

社会が求める臨床試験

臨床試験の品質マネジメントが重要！

⇒適切なリスク評価に基づくプロトコル作成や臨床研究実施体制の構築が必要！

⇒最終的な結論に重大な影響を及ぼすデータについては特にきちんと確認する体制が必要！

⇒事前にクオリティマネジメントレベルに応じた「クオリティマネジメント計画」を立てておくことが必要！

⇒「クオリティマネジメント計画書」に基づいたモニタリング計画書を作成しておくことが必要！

前提条件：臨床試験成績の信頼性が保証されている

モニタリング計画書テンプレート作成WGメンバー

浅野 健人：高知大学医学部附属病院安藤 幸子：名古屋大学医学部附属病院伊藤 久裕：山梨大学大学院臨床研究開発学講座／

グラクソ・スミスクライン株式会社稲田 実枝子：九州大学病院稲野 彰洋：福島県立医科大学病院岩崎 幸司：武田薬品工業株式会社上村 尚人：大分大学医学部小居 秀紀：先端医療振興財団臨床研究情報センター川口 敦弘：田辺三菱製薬株式会社久米 学 ：神戸大学医学部附属病院須崎 友紀：大阪大学医学部附属病院高橋 睦 ：東北大学病院林 宏至 ：北海道大学松山 琴音：先端医療振興財団臨床研究情報センター丸山 秩弘：大阪大学医学部附属病院矢野 岬 ：山梨大学大学院

クオリティマネジメント計画書テンプレート作成WGメンバー

浅野 健人：高知大学医学部附属病院稲田 実枝子：九州大学病院岩崎 幸司：武田薬品工業株式会社上村 尚人：大分大学医学部小居 秀紀：先端医療振興財団臨床研究情報センター笠井 祥子：東京医科歯科大学久米 学 ：神戸大学医学部附属病院須崎 友紀：九州大学病院林 宏至 ：北海道大学病院松山 琴音：京都府立医科大学吉田 浩輔：株式会社リニカル