ストレス性潰瘍予防の現在と未来 · 1．過去ストレス性潰瘍予防の歴史 2．現在頻度 ppi vs.h2ra （rct、メタ解析、大規模観察研究）有害作用（c.d.感染、肺炎、血小板減少症）

慈恵ICU勉強会2016.8.23

奥井聖子

Crit CareMed.2016Jul;44(7):1395-405.

ストレス性潰瘍予防の現在と未来

1．過去ストレス性潰瘍予防の歴史

2．現在頻度

PPI vs. H2RA（RCT、メタ解析、大規模観察研究）

有害作用（C.D.感染、肺炎、血小板減少症）

危険因子

コスト

ガイドライン

3．未来

進行中の研究

4．まとめ、私見

目次

ストレス性潰瘍予防の歴史

1842年 ThomasBlizard Curlingが小児の熱傷患者12例の消化管穿孔を報告

1841年 CarlRokitanskyにより小児頭蓋内腫瘍患者の消化管穿孔を報告

1932年 HarveyCushingが脳腫瘍手術後患者の消化管穿孔を報告

ストレス潰瘍予防の歴史

中枢神経系と消化性潰瘍との関係を病理学の観点からも考察

↓ストレス潰瘍の概念を提唱

Neurosurgery 68:1695–1698, 2011

2011年7月12日勉強会「ストレス性潰瘍予防」改変

1969年Stressulcer,acuteerosivegastritisandthegastricmucosalbarriersurgicalICUおける呼吸不全,低血圧,sepsis,黄疸に関連した胃潰瘍症例8例を報告。生存者は8例中1例のみ AmJSurg 1969;117(4):523-53

1978年Antacid titrationinthepreventionofacutegastrointestinalbleeding:acontrolled,randomizedtrialin100criticallyillpatients NEJM 1978May11;298(19):1041-5

同グループによるRCT 制酸薬の有無と消化管出血との関係を検証

制酸薬 (+)vs.(-):： 2/51(4%)vs.12/49(25%) (p<0.005)→ 制酸薬により消化管出血が減少

1969～1989年SUPに関するRCT44件

ストレス潰瘍予防の歴史

2011年7月12日勉強会「ストレス性潰瘍予防」参照

Stress ulcer prophylaxisinthecriticallyill:Ameta-analysisDJCooketal,AmJMed 1991Dec;91(6): 670

SUPに関するRCT42件のメタ分析

重症患者におけるSUPの効果(消化管出血，死亡率)を検証

明らかな消化管出血発生率

制酸薬 vs.noprophylaxis OR0.40(95%CI:0.20-0.79),H2RA vs.noprophylaxis OR0.29(95%CI0.17-0.45)

制酸薬 vs.胃粘膜保護薬 OR0.65(95%CI0.16-2.49)H2RAvs.制酸薬 OR0.56(95%CI0.33-0.97)

制酸薬，胃粘膜保護薬，H2RAの使用により消化管出血の発生率低下

死亡率明らかな減少は認められなかった

1980年代にはSUPが広く行われ，消化管出血を予防


Stress Ulcer Prophylaxis（SUP）

SUP

出血の頻度

危険因子

比較効果

有害作用

コスト

消化管出血の頻度

.

・重症患者での粘膜障害の頻度は75−100%、顕性出血は約5-25%で起こる。

Alhazzani W etal：PolArchMedWewn 2012;122:107–114

・1980年代のRCTではcritically important bleeding（CIB）は全体の1.5−8.5%、予防を行わない患者では15%に生じていた。

・1999年以前の研究ではCIBの頻度は2−6％AmJHealthSyst Pharm1999;56:347–379.

・2000年以降では、CIBの頻度は0.1−4%程度とされる。IntensiveCareMed 2003;29:1306–1313

消化管出血の頻度

ここ20年ほどで、ICU管理などによりストレス性潰瘍の発生率は減少してきている。

危険因子

危険因子

・大規模観察研究、2252人のICU患者。48時間以上の人工呼吸器管理、凝固異常がCIBの危険因子

CookDJ :NEngl JMed1994;330:377–381

・1077人、人工呼吸器患者を対象にしたRCT。リスク因子は血清Cr>5.68mg/dl。（RR:1.16;95%CI, 1.02-1.32 ）

CookDetal:Crit CareMed1999;27:2812–2817

【Design】多施設、前向きコホート研究

【Patients】11カ国97ICUに入室した18歳以上の患者1034名

【outcome】・primary outcome ：臨床的に重要な消化管出血・secondaryoutcome：顕性消化管出血、90日以内の死亡率

重症患者の消化管出血の頻度、危険因子について検討

臨床的に重要な消化管出血：27/1034（2.6%)顕性出血：49/1034（4.7%）

73%が制酸剤の投与をうけていた PPI（55%）vsH2RA（17％）

調整オッズ比では臨床的消化管出血は90日死亡率と有意な関係なし。Adjusted OR1.70(0.64-4.28)

結果CIBの発生日時死亡率

CIBは27人/1037人（2.6%)そのうち約半数（13人）がICU入室48時間以内に発症

結果危険因子

臓器不全スコア高値：OR1.4（1.2−1.6）

肝疾患の既往：OR7.6（3.3−17.5）

凝固障害の既往：OR5.2（2.29−11.8）

3つ以上の共存疾患：OR8.9（2.7−28.8）

RRT：OR6.9（2.7−17.5）

急性凝固機能障害：OR4.2（1.7−10.2）

その他、小規模な研究では・・・

・脊髄損傷、・外傷性脳損傷（GCS<10）・熱傷（面積>35%）・敗血症・肝部分切除、・肝臓or腎移植・アルコール乱用・1週間以上のICU滞在、・6日以上の潜在性or明らかな出血・高容量のコルチコステロイド

などを危険因子とする論文も。

比較効果

PPI 使用率

コホート研究

PPI H2RA1990-91年 0.3% 71.8% NEJM 1994 ; 330 : 377-381

2004-07年 81% 29% Arch Intern Med 2011; 171: 991-997

サーベイランス

PPI H2RA1998年 3% 77% Crit Care 1999; 3: 145-49

2002年 26% 64% Crit Care Med 2004; 32(10): 2008-13

2007年 20% 67% Anesthesia 2007; 62: 412-23

2014年 59% 25% JCritCare2014;29:955–960


PPIの使用頻度・USAとカナダの報告ではICU患者の84%にSUPが行なわれている。

JCritCare2014;29:955–960

1990年頃から多くのPPI vs. H2RAのRCTが行なわれてきたが、CIBをprimaryendpointにした論文は少ない。

・67人のICU患者。CIBの頻度はH2RAと比較してPPIで有意に低い（6%vs.31% p<0.05）。

LevyMJ,Seelig CB,RobinsonNJ,etal:DigDisSci 1997;42:1255–1259

・外傷、術後の成人ICU患者ではSUP群（PPIとH2RA）、非SUP群（スクラルファート、プラセボ）に有意差なし。（1%,3%,4%,1%p>0.05）

Kantorova I,Svoboda P,Scheer P,etal: Hepatogastroenterology 2004;51:757–761

・129人ICU患者。PPIとH2RAでCIBの発生率に有意差なし。（1.6% vs 5.9%）

Solouki M,Marashian S,Kouchak M:Tanaffos 2009;8:37–42

【RCT】

Randomized,double-blindcomparisonofimmediate-releaseomeprazole oralsuspensionversusintravenouscimetidine forthepreventionofuppergastrointestinalbleedingincriticallyillpatients

Crit CareMed2005;33:760-765

PPIとH2RAとで,上部消化管出血予防効果と胃内pHを比較検討

Design： prospective, randomized,double-blindedtrialSetting：アメリカのICU 47施設

Patients：48時間以上の人工呼吸管理を必要とするICU患者 359人Intervention：omeprazole;初回40mgx2,翌日40mgx1(oralorN-G)

cimetidine; 300mgbolus,50mg/hr14日間治療

PPI vs.H2RA



PPI群で顕性出血は有意に減少するが臨床的に重要な消化管出血では有意差なし。

臨床的に重要な消化管出血

PPI vs. H2RA: 7/178 (3.9%) vs. 10/81 ( 5.5%)

→有意差なし

顕性出血

PPI vs. H2RA: 34/178 (19.1%) vs. 58/181 ( 32.0%) (p=0.005)

→PPI群で有意に減少

結果消化管出血

メタ解析

14RCT、1720名PPIがCIBを有意に減少させるRR0.36（0.19−0.68 p=0.002）

13RCT、1587名PPIがCIBを有意に減少させるOR0.30(0.17-0.54）

7RCT、936名PPIvs.H2RAでCIBに有意差なしPooled risk difference-0.04（-0.09-0.1）

3RCT、569名PPIがCIBを有意に減少させるOR0.42（0.20−0.91）

メタ解析 PPI vs. H2RA

いずれの研究も肺炎の発生率、死亡率、ICU滞在日数に有意差なし

ProtonPumpInhibitorsVersusHistamine2ReceptorAntagonists forStressUlcerProphylaxis inCritically IllPatients:ASystematicReview

andMeta-Analysis Crit CareMed2013;41:693–705

ICU患者において上部消化管出血予防としてのPPIとH2RAを比較したメタアナリシス

Methods :MEDLINE、EMBASEなどで検索した1200以上の文献から14のRCTを選択

Patients :成人のICU入室患者1720例

Outcome :・Primaryoutcome

clinicallyimportantuppergastrointestinalbleedingovertuppergastrointestinalbleeding

・Secondaryoutcome院内肺炎、CD感染、ICU死亡率、ICU滞在期間

2014年7月22日勉強会「H2ブロッカー vs PPI」参照

臨床的に重要な消化管出血→PPIがbetter(RR:0.36(95%CI:0.19–0.68),p=0.002,I2=0%)

顕性出血→PPIがbetter(RR:0.35(95%CI0.21–0.59),p<0.0001,I2=15%)


andMeta-Analysis Crit CareMed2013;41:693–705

Alhazzani et al

700 www.ccmjournal.org

Sensitivity AnalysisSensitivity analysis was conducted examining the effect of using risk difference as an estimate of effect for clinically im-portant bleeding (risk difference −0.03; 95% CI −0.05 to 0.00, p = 0.06, I 2 = 52%) and overt bleeding (risk difference −0.06; 95% CI −0.11 to −0.02, p = 0.009, I 2 = 80%), although signifi-cant heterogeneity was present. The second sensitivity analysis excluded trials pub lished in abstract form (22–25). Clinically important bleed ing (RR 0.42; 95% CI 0.21–0.84; p = 0.01;

I 2 = 0%) and overt bleeding (RR 0.40; 95% CI 0.25–0.67; p = 0.0004; I 2 = 12%) were significantly reduced, consistent with the main analysis.

DISCUSSIONIn this meta-analysis, we found that PPIs were more effective than H2RAs at preventing clinically important bleeding and overt gastrointestinal bleeding. The main reservation about using PPIs

Figure 4. Forrest plot for clinically important gastrointestinal bleeding outcome. Data from 12 trials were included in the analysis using random effects model. The use of proton pump inhibitor (PPI) was associated with a significantly lower risk of clinically important bleeding compared with histamine 2 receptor antagonist (H2RA) (risk ratio [the same as relative risk] [RR] 0.36; 95% confidence interval [CI] 0.19–0.68). M-H = Mantel Haenszel.

TABLE 3. Evidence Profile Using GRADE Approach

Quality Assessment No. of Patients Effect

QualityImpor-tance

No. of Stud-ies Design Risk of Bias Inconsistency Indirectness Imprecision

Proton Pump Inhibitor

Histamine 2 Receptor Antagonist

Relative (95% Confidence Interval) Absolute

Clinically important bleeding

12 Randomized trials

Seriousa No serious inconsistency

No serious indirectness

Serious imprecisionb

12/1019 (1.2%) 38/595 (6.4%) RR 0.36 (0.19–0.68) 46 fewer per 1000 (from 23 fewer to 58 fewer)

Low Critical

Overt upper gastrointestinal bleeding




No serious imprecision


Moderate Important

Mortality

8 Randomized trials

Serious No serious inconsistency



127/726 (17.5%) 100/470 (21.2%) RR 1.01 (0.83–1.24) 0 fewer per 1000 (from 42 fewer to 51 more)

Moderate Critical

Nosocomial pneumonia

8

Randomized trials

Seriousa

No serious inconsistency



66/626 (10.5%) 50/474 (10.5%) RR 1.06 (0.73–1.52) 6 more per 1000 (from 28 fewer to 55 more)

Moderate Critical

This table is generated using the GRADEprofiler software that summarizes the quality of evidence for individual outcomes based on five main domains: risk of bias, inconsistency, indirectness, imprecision, and publication bias. For each outcome, the quality of evidence is presented along with the clinical importance of the outcome.aDowngraded for risk of bias mainly due to lack of or incomplete blinding.bDowngraded for low number of events rather than confidence interval. Feature Article

Critical Care Medicine www.ccmjournal.org 701

in the critical care setting rather than H2RAs is the potential to increase the incidence of nosocomial pneumonia (38, 39); how-ever, trials do not suggest such a difference. Mortality and length of ICU stay were not affected. None of the trials reported C. dif-ficile infection, although a systematic review of 12 observational studies evaluating 2,948 patients with C. difficile found an asso-ciation with antisecretory therapy (OR 1.94; 95% CI 1.37–2.75).

The association was present for PPI use (OR 2.05; 95% CI 1.47–2.85) and for H2RA use (OR 1.47; 95% CI 1.06–2.05), with no difference between PPIs and H2RAs (p = 0.17) (40).

There was no heterogeneity of results in this meta-analysis. Subgroup analyses examining dosing and frequency of PPI administration, and specific populations (medical vs. surgical ICU patients, and Asian vs. non-Asian patients) showed no sig-

Figure 5. Forrest plot for overt upper gastrointestinal bleeding outcome. Data from 14 trials were included in the analysis using random effects model. The use of proton pump inhibitor (PPI) was associated with a significantly lower risk of overt bleeding compared with histamine 2 receptor antagonist (H2RA) (risk ratio [the same as relative risk] [RR] 0.35; 95% confidence interval [CI] 0.21–0.59). M-H = Mantel Haenszel.

TABLE 3. Evidence Profile Using GRADE Approach

Quality Assessment No. of Patients Effect

QualityImpor-tance

No. of Stud-ies Design Risk of Bias Inconsistency Indirectness Imprecision

Proton Pump Inhibitor

Histamine 2 Receptor Antagonist

Relative (95% Confidence Interval) Absolute

Clinically important bleeding




Serious imprecisionb


Low Critical

Overt upper gastrointestinal bleeding






Moderate Important

Mortality

8 Randomized trials

Serious No serious inconsistency



127/726 (17.5%) 100/470 (21.2%) RR 1.01 (0.83–1.24) 0 fewer per 1000 (from 42 fewer to 51 more)

Moderate Critical

Nosocomial pneumonia

8

Randomized trials

Seriousa

No serious inconsistency



66/626 (10.5%) 50/474 (10.5%) RR 1.06 (0.73–1.52) 6 more per 1000 (from 28 fewer to 55 more)

Moderate Critical

This table is generated using the GRADEprofiler software that summarizes the quality of evidence for individual outcomes based on five main domains: risk of bias, inconsistency, indirectness, imprecision, and publication bias. For each outcome, the quality of evidence is presented along with the clinical importance of the outcome.aDowngraded for risk of bias mainly due to lack of or incomplete blinding.bDowngraded for low number of events rather than confidence interval.

2014年7月22日勉強会「H2ブロッカー vs PPI」改変

・出血の定義は様々・SUPの方法、期間等も様々・high qualityの研究では

治療効果が小さい。


andMeta-Analysis Crit CareMed2013;41:693–705Alhazzani et al


Figure 6. Forrest plot for nosocomial pneumonia outcome. Data from eight trials were included in the analysis using random effects model. The risk of nosocomial pneumonia was similar in both groups risk ratio [the same as relative risk] [RR] 1.06; 95% confidence interval [CI] 0.73–1.52). H2RA = hista-mine 2 receptor antagonist; M-H = Mantel Haenszel; PPI = proton pump inhibitor.

Figure 7. Forrest plot for ICU mortality outcome. Data from eight trials were included in the analysis using random effects model. The risk of death dur-ing the ICU stay was similar in both groups (risk ratio [the same as relative risk] [RR] 1.01; 95% confidence interval [CI] 0.83–1.24). H2RA = histamine 2 receptor antagonist; M-H = Mantel Haenszel; PPI = proton pump inhibitor.

Figure 8. Forrest plot for ICU length of stay outcome. Data from five trials were included in the analysis using random effects model. There was no statistically significant difference between groups (weighted mean difference −0.54; 95% confidence interval [CI] −2.20 to 1.13). H2RA = histamine 2 receptor antagonist; PPI = proton pump inhibitor.

Alhazzani et al





Alhazzani et al





院内肺炎、ICU死亡率、ICU滞在期間に差は見られなかった

院内肺炎相対リスク1.06;95%信頼区間0.73–1.52;p=0.76;I2=0%ICU死亡率相対リスク1.01;95%信頼区間0.83–1.24;p=0.91;I2=0%ICU滞在期間相対リスク-0.54;95%信頼区間-2.20–1.13;p=0.53;I2=0%

2014年7月22日勉強会「H2ブロッカー vs PPI」改変

Stressulcerprophylaxisversusplaceboornoprophylaxisincriticallyillpatients.Asystematicreviewofrandomisedclinicaltrialswithmeta-analysisandtrialsequential

analysis.IntensiveCareMed2014;40:11–22

SUP（PPI or H2RA）と予防なしを比較したRCT 20件、1971症例のメタ解析

【Deta】MEDLINE、EMBASE、Cochorane Library

【Efficiencyoutcome】ストレス関連上部消化管出血、肺炎、総死亡率

結果死亡率消化管出血

SUPとコントロール群で有意差なし（RR1.00, 95% CI 0.84-1.20)

サブグル－プ解析：PPI vs.H2RA有意差なし

SUPが有意に消化管出血を減少させる（RR0.41, 95% CI 0.31-0.53)

サブグループ解析：PPI vs.H2RA有意差なし

しかし・どの論文もnが少ない、単施設の研究が多い・high risk of biasの論文が多い・20件の殆どがH2RA。PPIはたったの2件。

ここ最近でICU患者を対象にした大規模研究が2件。

・48時間以上の人工呼吸器管理をした重症敗血症、敗血症性ショック患者686名。H2RAに比べてPPI群の方が出血の頻度が有意に高い（PPI10%vs H2RA2.3%）しかし多変量解析では有意差なし。

BarlettaJF：AnnPharmacother 2014;48:1276–1281

【大規模観察研究】

【Design】他施設、後ろ向き疫学コホート研究期間：2003年1月1日〜2008年12月31日

【Setting,Patients】アメリカコロラド州の71病院18歳以上24時間以上の人工呼吸管理を要し、ストレス潰瘍の予防としてPPIorH2RAを投与されたICU患者35,312名

Copyright 2014 American Medical Association. All rights reserved.

Histamine-2 Receptor Antagonists vs Proton Pump Inhibitorson Gastrointestinal Tract Hemorrhage and InfectiousComplications in the Intensive Care UnitRobert MacLaren, PharmD, MPH; Paul M. Reynolds, PharmD; Richard R. Allen, PhD

IMPORTANCE Histamine-2 receptor antagonists (H2RAs) and proton pump inhibitors (PPIs)are commonly used to prevent gastrointestinal tract (GI) hemorrhage in critically ill patients.The stronger acid suppression of PPIs may reduce the rate of bleeding but enhance infectiouscomplications, specifically pneumonia and Clostridium difficile infection (CDI).

OBJECTIVE To evaluate the occurrence and risk factors for GI hemorrhage, pneumonia, andCDI in critically ill patients.

DESIGN, SETTING, AND PARTICIPANTS A pharmacoepidemiological cohort study wasconducted of adult patients requiring mechanical ventilation for 24 hours or more andadministered either an H2RA or PPI for 48 hours or more while intubated across 71 hospitalsbetween January 1, 2003, and December 31, 2008. Propensity score–adjusted andpropensity-matched multivariate regression models were used to control for confounders.

MAIN OUTCOMES AND MEASURES Primary outcomes were secondary diagnoses ofInternational Classification of Diseases, Ninth Revision (ICD-9)–coded GI hemorrhage,pneumonia, and CDI occurring 48 hours or more after initiating invasive ventilation.

RESULTS Of 35 312 patients, 13 439 (38.1%) received H2RAs and 21 873 (61.9%) receivedPPIs. Gastrointestinal hemorrhage (2.1% vs 5.9%; P < .001), pneumonia (27% vs 38.6%;P < .001), and CDI (2.2% vs 3.8%; P < .001) occurred less frequently in the H2RA group. Afteradjusting for propensity score and covariates, odds ratios of GI hemorrhage (2.24; 95% CI,1.81-2.76), pneumonia (1.2; 95% CI, 1.03-1.41), and CDI (1.29; 95% CI, 1.04-1.64) were greaterwith PPIs. Similar results were obtained in the propensity-matched models of 8799 patientsin each cohort.

CONCLUSIONS AND RELEVANCE Proton pump inhibitors are associated with greater risks of GIhemorrhage, pneumonia, and CDI than H2RAs in mechanically ventilated patients. Numerousother risk factors are apparent. These data warrant confirmation in comparative prospectivestudies.

JAMA Intern Med. 2014;174(4):564-574. doi:10.1001/jamainternmed.2013.14673Published online February 17, 2014.

Invited Commentary page 574

Supplemental content atjamainternalmedicine.com

Author Affiliations: Department ofClinical Pharmacy, University ofColorado Skaggs School of Pharmacyand Pharmaceutical Sciences, Aurora(MacLaren); Department ofPharmacy, University of ColoradoHospital, Aurora (Reynolds); PeakStatistical Services, Evergreen,Colorado (Allen).

Corresponding Author: RobertMacLaren, PharmD, MPH,Department of Clinical Pharmacy,University of Colorado Skaggs Schoolof Pharmacy and PharmaceuticalSciences, 12850 E Montview Blvd,Campus Box C238, Pharmacy andPharmaceutical Sciences Bldg,Aurora, CO 80045 ([email protected]).

Research

Original Investigation

564 jamainternalmedicine.com

Copyright 2014 American Medical Association. All rights reserved.

Downloaded From: http://archinte.jamanetwork.com/ by a Gakko Hojin Jikei Daigaku User on 06/09/2014

ストレス潰瘍による消化管出血の予防薬としてのH2RAとPPIを評価。肺炎、CD感染の発生率についても検討する。

JAMAInternMed2014;174:564–574

2014.7.22勉強会｢H2B vs. PPI｣参照

Primaryoutcome、Secondaryoutcome•単純比較

消化管出血：2.1%vs.5.9%院内肺炎：27%vs.38.6%CD感染症：2.2%vs.3.8%

•プロペンシティスコアで修正→単純比較と同様の結果消化管出血： 2.4%vs.4.7% (P<0.01)院内肺炎：30.7%vs.34%(P<0.01)CD感染症： 2.6%vs.3.4%(P=0.02)

2014.7.22勉強会｢H2B vs. PPI｣より改変

H2BorPPIの投与をうけた35312例→H2B投与群13439人(38.1%)vs.PPI投与群21873人(61.9%)

いずれの発症率もPPI群で有意に

高かった(p<0.001)

PPIはH2Bと比べ、消化管出血、肺炎やCDIの増加と関連。→ メタ解析とは異なる結果に。

しかし、2件ともICD−9を用いてデータを算出している→消化管出血の重症度（CIB or顕性出血）は不明PPIorH2RAの選択理由、診断治療基準の施設による違い

有害作用

制酸剤の有害作用機序

・胃酸分泌の抑制は胃内細菌の増殖、胃内容排出の遅延、胃粘膜の粘度の低下等の変化をもたらす。

DialMS.AmJGastroenterol 2009;104(Suppl 2):S10–S16

・健常なボランティアの研究で、PPIの単回投与により好中球の機能を障害し、殺菌作用を抑えてしまう

Zedtwitz-Liebenstein K etal:Crit CareMed2002;30:1118–1122

・PPI投与は好中球の接着分子を減少させ、炎症部位への遊走、細菌の貪食を減らす。

Kedika RRetal:DigDisSci 2009;54:2312–2317

・多くの研究で特にPPIが院内のCDIの危険であると提唱。

・しかしICU患者に焦点を当てた研究は数少ない。

・ICU、人工呼吸器管理の患者35312名の大規模cohort研究。H2RA＜PPIでCDIの頻度高い（adjusted OR1.3 95%CI 1.04-1.64）

MacLaren Retal:JAMAInternMed2014;174:564–574

・後ろ向きcase control study。PPI投与期間とCDIリスクの検討。投与期間が2日以上ではCDIが増加する（OR2.0395%CI1.11-8.74）

BarlettaJF,Sclar DA： Crit Care2014;18:714

【CDinfection】

【Design】単施設、後ろ向き観察研究

【Setting,Patients】アメリカコロラド州の71病院1999年から2010年の間、ICUに48時間以上滞在した患者3286名

ICU患者におけるストレス性潰瘍予防の比率、消化管出血の頻度、CDADの発生率との関連を検討

JCrit Care2014;29:696.e11–696.e15

結果

ストレス潰瘍予防の内訳PPI 55.6%H2RA 5.8%スクラルファート 10.1%併用 19.8%

上部消化管出血を起こしたのは29/3286人（0.9%）ストレス性潰瘍予防の種類による消化管出血の頻度に有意差なし

結果

CD関連腸炎は110/3286人（3.3%）独立危険因子は

・PPI (OR3.1;95%CI. 1.11-8.74）・セファロスポリン（OR1.8;95%CI.1-3.23）・フルコナゾール（OR1.9;95%CI1.1-3.14）

CD関連腸炎は入院日数を平均8日延長。死亡率をあげる（OR1.6;95%CI.1.06-2.41）

単施設、後ろ向き研究である。ストレス潰瘍予防の選択がない →より重症患者にPPIが投与されていた可能性も

・大規模なRCT。H2RAとスクラルファートでVAPの発生に違いなし。CookDetal:NEngl JMed1998;338:791–797

・PPIとH2RAを比較したRCTは多くあるが有意差なし。

・PPIとH2RAを比較したメタ解析でも有意差なし。

・明らかにSUPが肺炎のリスクをあげるといったRCTはなし。

・後ろ向きコホート。人工呼吸器管理下でPPI投与されている成人ICU患者で肺炎のリスクが上がる。

MacLarenR et al:JAMAInternMed2014;174:564–574

【肺炎】

JAMA. 2009;301(20):2120-2128

【Design】後ろ向きコホート研究

【Patients】3日間以上入院した18歳以上の患者63878人

【Outcome】

Primary：院内肺炎全て

（誤嚥性肺炎＋非誤嚥性肺炎，ICD-9-CM codeに従って診断)

Secondary：誤嚥性肺炎，非誤嚥性肺炎

2015年10月20日「ICUにおける PPI・H2B の副作用」改変

非ICU患者での制酸剤と院内肺炎の関連を検討

制酸剤全体の結果

PPI,H2Bの比較

PPIでは、有意に院内肺炎が多く発症する

H2Bでは、調整済みオッズ比では有意差がなくなった2015年10月20日「ICU における PPI・H2B の副作用」参照

【Design】後ろ向きコホート研究

【Setting,Patients】アメリカの大規模データベースから抽出2004年から2010年に冠動脈バイパス術をうけた患者2万1214人

冠動脈バイパス術施行患者におけるストレス潰瘍予防薬の種類と術後肺炎リスクを検討

BatemanBTetal:BMJ2013;347:f5416

結果

院内肺炎：PPIvs.H2RAで492/9830(5.0%)vs.487/11384(4.3%)→ PPIで有意に高い（RR1.19）（propensityscoreで調整しても有意差あり）

操作変数について補正解析後、PPIは1000患者当たり8.2例の肺炎増加と関連

・メカニズムは骨髄抑制とハプテンの形成による。WadeEE etal:Intensive CareMed2002;28:459–465

・ハプテンの形成には数日かかるため、H2RA開始から短期間で進行する血小板減少は関連性がうすい可能性がある。

MacLaren Retal:ExpertOpin DrugSaf 2015;14:269–280

・PPIと血小板減少の関連性を示したケースレポートも報告されている。

【血小板減少】

29件のケースレポート。血小板減少が報告されている。

約90%の症例で血小板減少のリスクファクター

（敗血症、消化管出血、高齢、腎機能障害、肝機能障害等）が存在している。

・H2RAと血小板減少の関連性を示した文献は

ケースレポートと、小規模な後ろ向き研究に限られている。

・大規模研究では関連性を示せていない。

【血小板減少】

経腸栄養

・経腸栄養は制酸剤の投与と比較して消化管出血の発生率が低い。

Crit CareMed1983;11:13-16

・重症熱傷患者526人。受傷後12時間以内のENの投与開始は、SUP群よりも消化管出血の発生率を有意に減少させる。 (3.3%vs.8.3%,P<0.05)

Burns1997;23:313-318

・ENの成分自体が酸を緩衝し、粘膜保護として働く。

プロスタグランジンの分泌促進、粘膜血流を改善するCrit CareMed1990;18:621-624

・ストレスにより胃の迷走神経が刺激されるが、その経路をENが鈍化させる。

JSurg Res2000;88:1-7

経腸栄養

2011.1.18 勉強会｢新世紀のストレス潰瘍予防｣改変

Stressulcerprophylaxisinthenewmillennium:Asystematicreviewandmeta-analysis

Crit CareMed.2010Nov;38(11):2222-8.

H2RAとEnteralnutrition(EN)の有益性と危険性

について検討したRCT17件のメタ解析

【patients】1836人の成人患者

【Outcome】Primaryoutcome臨床的に重要な上部消化管出血の発生SecondaryoutcomeHospital-acquiredpneumonia(HAP)の発生


結果消化管出血発生率

→有意差あり

EN非投与

EN投与

→有意差なし

経管栄養そのものが消化管出血を予防する可能性あり。

サブグループ解析


EN(-): 有意差なしEN(+): H2B投与群で高い


結果

EN(-): 有意差なし,EN(+): H2B投与群で高い

経腸栄養とH2RAの併用は肺炎、死亡率を増加させる。→ENを実施している患者ではストレス潰瘍予防の

必要性は乏しいかもしれない。

ただし、結果はサブ解析にとどまり、ENの研究はたったの3件のみ。

死亡率院内肺炎

コスト

PPIとH2RAの費用効果を検討する。

【Design,Setting】decisiontreeを用いて分析モデルを構築。費用は2010年のアメリカドルを用いて算出。

【Patients】SUBの高リスクの成人ICU患者

ValueHealth2013;16:14–22

・外傷・循環血漿減少性

ショック・敗血症・急性呼吸不全・広範囲熱傷・急性腎不全・ショック・重症膵炎・CABG後など（ICD−9を用いて抽出）

危険因子

費用効果比はPPI vs. H2RA：$58700 vs.$63920

→PPIの方が費用効果が優れる。

結果

出血の確率PPI （1.3%）、H2RA（6.6%）肺炎の確率PPI（10.3%）H2RA（10.3%）

現在のガイドライン

ガイドライン

1999年AmericanSocietyofHealth-SystemPharmacists

2008年AssociationfortheSurgeryofTrauma

2012年Surviving SepsisCampaign

2014年DanishSocietyofIntensiveCareMedicineandDanishSocietyofAnesthesiology CareMedicine

ガイドライン

・出血リスクのある重症敗血症、敗血症性ショックの患者に対して、ストレス潰瘍予防としてH2RAやPPIの投与を推奨する（1B)・ストレス性潰瘍の予防には、H2RAよりもPPIの方が望ましい（2C）・危険因子のない患者には予防を行うべきではない（2B）

ガイドライン

・ ICUの成人重症患者にSUPを日常的に使うべきではない（1C）・SUPと栄養に関しては十分なエビデンスはない。・ICUでの外傷、熱傷、心臓胸部外科患者に関する十分なエビデンスはない。・ICUでの成人患者にストレス潰瘍予防をする場合、PPIの投与を推奨する（2C）

Surviving Sepsis Campaign 2012

・出血リスクのある重症敗血症、敗血症性ショックの患者に対して、ストレス潰瘍予防としてH2RAやPPIの投与を推奨する（1B)・ストレス性潰瘍の予防には、H2RAよりもPPIの方が望ましい（2C）・危険因子のない患者には予防を行うべきではない（2B）

・2008年からの変更点がいくつか。

・近年のメタ解析をうけて「PPIを推奨」

・SUPの有害作用の報告が増えて「危険因子のない患者には行うべきではない」具体的な危険因子の項目に関しては明記されていない。

・経腸栄養に関してはエビデンスが乏しいとされており記されていない。

進行中の研究

現在進行中の研究

StressUlcerProphylaxisintheIntensiveCareUnit(SUP-ICU)

Verified July2016byScandinavianCriticalCareTrialsGroup

【目的】ストレス性潰瘍予防はICUにおいて標準的な治療であるが、そ

のエビデンスは質、量ともに低く、有害作用も報告されている。PPIの投与は肺炎、CD感染、急性心筋梗塞のリスクになるとされている。SUP−ICU trialの目的は、ICUの成人重症患者におけるPPIによるSUPの利点と欠点を評価する。

【Study design】Randomized、DoubleBlind

【EstimatedEnrollment:】 3350人

【対象】Denmark, Finland, Netherlands, Norway, Switzerland

【期間】 2016年1月から

【Outcome】90日後の死亡率

【方法】パントプラゾール群（40mg/日 iv ＩＣＵ入室から退室まで）vs.

生理食塩水群（10mlの生理食塩水 iv 入室から退室まで）

【INCLUSIONCRITERIA】

・ICUへの緊急入院・18歳以上・以下に挙げる1つ以上のリスクファクターがある・ショック（昇圧剤の持続投与or収縮期血圧<90mmHg、MAP<70mmHg or lactate>4mmol/l)・IRRTorCRRT・24時間以上の人工呼吸器管理・凝固異常 (platelets<50x109/lorINR>1.5orPT>20秒)・抗凝固薬の投与（予防投与量は除外）・6ヶ月以内の凝固異常の既往(platelets<50x109/lorINR>1.5orPT>20秒)・慢性肝障害の既往（門脈圧亢進症,肝硬変,静脈瘤出血or肝性脳症の既往)

【EXCLUSIONCRITERIA】

・PPIの禁忌がある・日常的にPPIand/orH2RAの投与を受けている・入院中、消化管出血があった・入院中、消化性潰瘍の診断を受けている・入院中、臓器移植を受けた・withdrawor脳死・妊娠中・同意が取得できていない

PEPTIC STUDY

ICUで患者における、ストレス潰瘍予防としてのPPIとH2RAに効果と安全性を比較検討する。

【Study design】Amulti-center、clustercrossover、randomised registrytrial

【対象】NewZealand、Australiaなど

【Outcome】ストレス関連消化管出血（内視鏡を用いて評価）、CDI、 10日間以上の人工呼吸器管理

現在進行中の研究

ANZICS CTGresearch

まとめ

・ICU治療の変化、早期の経腸栄養によりストレス性潰瘍の頻度は減少傾向にある。

・メタ解析ではPPIが優れているが、最近のRCT、大規模研究では有意差がない。

・コホート研究ではSUPにより肺炎、CDIのリスクが上がるとされるがメタ解析では有意差なし。

・経腸栄養はCIBの発生率を下げる可能性がある。

私見

・PPIがH2RAより優れているかは疑問。日常的に行われているSUPだがエビデンスレベルはあまり高くない。

・そもそも潰瘍予防自体必要なのか、現在進行中の論文の結果に注目するところ。

・早期の発症が多い、経腸栄養がCIBのリスクを下げるならH2RA + 早期の経腸栄養開始がいいかもしれない。

・今後は投与期間、治療をやめる時期などに対する研究や、経腸栄養とストレス潰瘍予防の併用に関する研究も望まれる。

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ストレス性潰瘍予防の現在と未来 · 1．過去 ストレス性潰瘍予防の歴史 2．現在 頻度 ppi vs.h2ra （rct、メタ解析、大規模観察研究） 有害作用（c.d.感染、肺炎、血小板減少症）

ストレス性潰瘍予防の現在と未来 · 1．過去ストレス性潰瘍予防の歴史 2．現在頻度 ppi vs.h2ra （rct、メタ解析、大規模観察研究）有害作用（c.d.感染、肺炎、血小板減少症）