ガイドラインから見た有機酸代謝異常症 - NCCHDnrichd.ncchd.go.jp/massscreening/original/reference...ガイドラインから見た有機酸代謝異常症第120回

ガイドラインから見た有機酸代謝異常症

第120回日本小児科学会学術集会　分野別シンポジウム (3)

「ガイドラインから学ぶ新生児マススクリーニング対象疾患」

2017年4月14日

国立成育医療研究センター　研究所　マススクリーニング研究室国立成育医療研究センター　総合診療部島根大学　医学部　小児科島根大学　医学部　小児科東京慈恵会医大学　小児科東北大学　大学院医学系研究科　小児病態学岐阜大学　大学院医学系研究科　小児病態学

　但馬　剛　窪田　満長谷川　有紀　小林　弘典　小林　正久　坂本　修　深尾　敏幸

有機酸代謝異常症：ガイドラインの体裁疾患概要（＋代謝マップ, 疫学情報）診断の基準 1. 臨床病型

2. 主要症状および臨床所見 3. 参考となる検査所見 4. 診断の根拠となる特殊検査 5. 鑑別診断 6. 診断基準

急性発作で発症した場合の診療慢性期の管理フォローアップ指針成人期の課題新生児マススクリーニングで疑われた場合

1. 確定診断 2. 確定診断までの対応 3. 診断確定後の治療（未発症の場合）

タンパク質・アミノ酸の異化

C C

O H H

N H O H

R

カルボキシル基アミノ基

側鎖

タンパク質　＝アミノ酸のアミノ基とカルボキシル基が　　ペプチド結合でつながったもの

⋅⋅⋅-N-C-C-N-C-C-N-C-C-⋅⋅⋅ O O O H H

R1 R2 R3

H

ペプチド結合 H

N H H

　→タンパク分解酵素が作用して　　個々のアミノ酸に分解される

短鎖カルボン酸（＝有機酸）

アミノ酸の分解過程ではまずアミノ基がはずされアンモニアが発生： →　尿素サイクルで「解毒」される

「有機酸」の代謝異常症とは有機酸＝炭化水素骨格の短いカルボン酸　ヒト生体内で代謝障害が疾患として問題となるものは、　主としてアミノ酸の中間代謝で生じる　※乳酸・ピルビン酸や脂肪酸などの代謝異常症は、臨床的な観点から　　有機酸代謝異常症とは区別して扱われる

アミノ酸

アミノ基の除去

短鎖カルボン酸

主にこの経路の異常が有機酸代謝異常症

長鎖脂肪酸

β酸化系

短鎖脂肪酸

この経路の異常は脂肪酸代謝異常症

ブドウ糖

解糖系

ピルビン酸

クエン酸回路

乳酸

有機酸代謝異常症：ガイドラインの体裁疾患概要（＋代謝経路図, 疫学情報）診断の基準 1. 臨床病型




各種のアミノ酸

分枝鎖ケト酸脱水素酵素

ロイシンイソロイシンバリン

チロシン

フェニルアラニン

アセト酢酸

アセチルCoA

ホモシステイン

メチオニン

システインプロピオニル CoA

サクシニルCoA

PKU

HCU1

MSUD

PA

IVA

MCG

HMGA

長鎖脂肪酸

長鎖アシルカルニチン

長鎖アシルCoA

中鎖アシルCoA

CTD CPT-1D

CACTD CPT-2D

VLCADD TFPD

MCADD

アンモニア

尿素

オルニチン

シトルリン

アルギニン

アルギニノコハク酸

メチルマロニル CoA

MMA

CTLN1

CD

ASA

グルタリル CoA

リジントリプトファン

GA1 GA2

GA2 MCD

MCD

GA2

GA2

HPA

タンデムマス対象疾患の関連代謝経路

TCA 回路有害な有機酸の代謝は　TCA 回路に到達して解決される

分枝鎖アミノ酸異化の第１～第２段階イソロイシン (C=6個) ロイシン (C=6個) バリン (C=5個)

2-ケトイソカプロン酸

イソバレリルCoA (C=5個)

2-ケトイソ吉草酸 2-ケト-3-メチル吉草酸

2-メチルブチリルCoA (C=5個)

イソブチリルCoA (C=4個)

CO2 CO2

(NH3) (NH3)

分枝鎖アミノトランス　フェラーゼ（BCAT）

分枝鎖α-ケト酸脱水素　酵素複合体（BCKADC）

CoA CoA

ロイシン代謝経路の有機酸代謝異常症 (1)

イソ吉草酸血症 (IVA)

メチルクロトニルグリシン尿症　

(MCG)

イソバレリルCoA

3-メチルクロトニルCoA

3-メチルグルタコニルCoA

　イソバレリルカルニチン (C5) 　尿）イソバレリルグリシン　尿）3-OH-イソ吉草酸イソバレリルCoA

脱水素酵素

3-メチルクロトニル CoAカルボキシラーゼ (MCC)

CH CH2 CO SCoA CH3 CH3

C CH CO SCoA CH3 CH3

=�

HOOC C CH CO SCoA CH3 CH3

=�

　3-OH-イソバレリルカルニチン　(C5-OH) 　尿）3-メチルクロトニルグリシン

ロイシン代謝経路の有機酸代謝異常症 (2)

メチルクロトニルグリシン尿症

(MCG)

3-メチルクロトニルCoA

3-メチルグルタコニルCoA

MCC

C CH CO SCoA CH3 CH3

=�

HOOC C CH CO SCoA CH3 CH3

=�

　3-OH-イソバレリルカルニチン　(C5-OH) 　尿）3-メチルクロトニルグリシン　尿）3-OH-イソ吉草酸

3-OH-3-メチルグルタリルCoA (HMG-CoA)

HOOC CH CH CO SCoA CH3 CH3

OH

アセチルCoA ＋アセト酢酸

3-OH-酪酸

両疾患に共通の所見

　尿）3-メチルグルタコン酸

ケトン体産生

　尿）3-OH-3-メチルグルタル酸

HMG 血症 (HMGA)

HMG-CoA リアーゼ

イソロイシン・バリン代謝経路の有機酸代謝異常症 (1)

2-メチルブチリルCoA

チグリルCoA

2-メチル-3-OH-ブチリルCoA

2-メチルアセトアセチルCoA

β-ケトチオラーゼ欠損症

アセチルCoA ＋プロピオニルCoA

プロピオニルCoA

D-メチルマロニルCoA L-メチルマロニルCoA サクシニルCoA

プロピオン酸血症 (PA)

メチルマロン酸血症 (MMA)

イソロイシン

イソブチリルCoA

バリン

血中 AC

C5:1

尿中有機酸

C5-OH

チグリルグリシン

2-メチル- 3-OH-酪酸

2-メチルアセト酢酸

β-ケトチオラーゼ欠損症の診断指標であるが、新生児期に発見するのは極めて難しいと考えられている

CH3 CH2 CO SCoA

HOOC CH CO SCoA CH3

CH2 CH2 CO SCoA HOOC



プロピオニルCoA

メチルマロニルCoA

サクシニルCoA

　尿）3-ヒドロキシプロピオン酸　　尿）プロピオニルグリシン　尿）メチルクエン酸　プロピオニルカルニチン (C3)

尿）メチルマロン酸

プロピオニルCoA カルボキシラーゼ (PCC)

メチルマロニルCoA ムターゼ (MUT) ＋ビタミンB12

両疾患に共通の所見

イソロイシン・バリン代謝経路の有機酸代謝異常症 (2)

複合カルボキシラーゼ欠損症 (MCD)

生体内の４種類のカルボキシラーゼ（アポ酵素）を活性型（ホロ酵素）とするための「ビオチン化」に必要な、下記２種類の酵素いずれかの障害に起因する疾患：　・ホロカルボキシラーゼ合成酵素 (HCS) ＝アポ酵素とビオチンの結合を触媒　・ビオチニダーゼ＝ホロカルボキシラーゼからビオチンを再生　　　　　　　　　　食品からビオチンを供給

カルボキシラーゼアポ酵素ビオチン食事

ホロ酵素カルボキシラーゼ - Lys - ビオチン Lys - ビオチン（ビオシチン）

ホロカルボキシラーゼ　合成酵素

ビオチニダーゼ

3-メチルクロトニルCoAカルボキシラーゼ

プロピオニルCoAカルボキシラーゼピルビン酸カルボキシラーゼ

アセチルCoAカルボキシラーゼ

タンデムマス指標 C5-OH C3 ̶ ̶

異常有機酸などメチルクロトニルグリシン尿症と共通

プロピオン酸血症と共通乳酸・ピルビン酸（脂肪酸合成の減弱）

リジン・トリプトファン代謝経路の有機酸血症

α-ケトアジピン酸

O＝C-COOH

COOH

(CH2)3

O=C-SCoA

COOH

(CH2)3

グルタリルCoA

NAD+

CoASH CO2

NADH+H+

α-ケトアジピン酸脱水素酵素

CO2 FAD・H2

FAD

CH3-CH=CH-CO-SCoA

クロトニルCoA

グルタリルCoA 脱水素酵素

　グルタリルカルニチン　(C5-DC) 　尿）グルタル酸　尿）3-OH-グルタル酸

リジン

トリプトファン

（４段階）

（８段階）

グルタル酸血症１型・頭囲拡大・急性脳症様発症　　　　↓ 　筋緊張低下　錐体外路症状　　　　↑ ・慢性進行性の　　中枢神経障害

グルタル酸血症２型 (GA2)

複数のアシルCoA脱水素酵素に必要な電子受容体 electron transfer flavoprotein (ETF) あるいは還元された ETF を再酸化する ETF 脱水素酵素 (ETFDH) の異常に起因する疾患関連諸酵素に対応した有機酸・脂肪酸が蓄積して様々な鎖長のアシルカルニチンが増加する脂肪酸アシルCoA → C4, 6, 8, 10, 12, 14, 16 イソバレリルCoA → C5 　グルタリルCoA → C5-DC タンデムマス新生児スクリーニングでの中心的な指標は C8, C10 (C8＜C10) ※MCAD 欠損症では C8＞C10 となる

（複合アシルCoA 脱水素酵素欠損症；MADD）

FAD-H2

呼吸鎖

ETFDH

ETF ETF-H2

VLCAD, MCAD, SCAD

脂肪酸アシルCoA

IVDH

イソバレリルCoA

GDH

グルタリルCoA

確定診断所見尿中有機酸分析が最も重要 / タンデムマス分析：スクリーニングは濾紙血, 精査は血清で

メチルマロン酸血症

プロピオン酸血症

イソ吉草酸血症

HMG-CoA リアーゼ欠損症


複合カルボキシラーゼ欠損症

グルタル酸血症１型

タンデムマス分析（濾紙血 / 血清）

C3 C3 C5

C5-OH

C5-OH

C3, C5-OH

C5-DC

GC/MS による有機酸分析（尿）

3-OH-プロピオン酸, メチルクエン酸メチルマロン酸 3-OH-プロピオン酸, メチルクエン酸プロピオニルグリシン 3-OH-イソ吉草酸イソバレリルグリシン 3-OH-3-メチルグルタル酸 3-メチルグルタコン酸 3-OH-イソ吉草酸メチルクロトニルグリシン 3-OH-プロピオン酸, メチルクエン酸 3-OH-イソ吉草酸グルタル酸 3-OH-グルタル酸










C3 C3 C5

C5-OH

C5-OH

C3, C5-OH

C5-DC



GC/MS による尿中有機酸分析：プロピオン酸血症

8

55

112 110

山口清次（編）：有機酸代謝異常ガイドブック．診断と治療社，2011.

(min) �

8：3-ヒドロキシプロピオン酸 55：プロピオニルグリシン

110・112：メチルクエン酸

松本勇，坂元正一（監）：臨床化学診断学．ソフトサイエンス社，1995.

1：乳酸, 2：3-OH-プロピオン酸 + 3-OH-酪酸, 3：メチルマロン酸, 4：コハク酸, 6：4-OH-フェニル酢酸, 7・8：メチルクエン酸, 9：4-OH-フェニル乳酸, 10・11：内部標準

3：メチルマロン酸は巨大なピークとして検出される 2

7 8

GC/MS による尿中有機酸分析：メチルマロン酸血症










C3 C3 C5

C5-OH

C5-OH

C3, C5-OH

C5-DC












C3 C3 C5

C5-OH

C5-OH

C3, C5-OH

C5-DC









複合カルボキシラーゼ合成酵素欠損症 (MCD)


グルタル酸血症１型 (GA1)

3-メチルグルタコン酸尿症

グリセロールキナーゼ欠損症

65

30

10

4

3

3

3

高柳正樹他：有機酸代謝異常症の全国調査．平成11年度厚生科学研究報告書, 2000.

主な有機酸代謝異常症の国内症例数　タンデムマス導入前 (1985～2000年)

マススクリーニング対象疾患



メチルクロトニルグリシン尿症 (MCG)




HMG-CoA リアーゼ欠損症 (HMGA)

スクリーニング総数＝1,949,987人

患者数

43

18

13 7 3 3 0

87

タンデムマス法によるマススクリーニング試験研究結果

山口清次：タンデムマス導入による新生児マススクリーニング体制の整備と質的向上に関する研究．平成24年度厚生科学研究報告書, 2013．

発見頻度

1/4.5万

1/11万

1/15万

1/28万

1/65万

1/65万

　ー

1/2.2万

マススクリーニング対象疾患



メチルクロトニルグリシン尿症 (MCG)




HMG-CoA リアーゼ欠損症 (HMGA)

スクリーニング総数＝1,949,987人

患者数

43

18

13 7 3 3 0

87

タンデムマス法によるマススクリーニング試験研究結果

山口清次：タンデムマス導入による新生児マススクリーニング体制の整備と質的向上に関する研究．平成24年度厚生科学研究報告書, 2013．

発見頻度

1/4.5万

1/11万

1/15万

1/28万

1/65万

1/65万

＊＊＊

1/2.2万

プロピオン酸血症・メチルクロトニルグリシン尿症は、発症後に診断された患者の推定頻度から考えると、マススクリーニングによる発見率が高くなっており、発症に至らない軽症の「患者」が多いと考えられる。現行のスクリーニング方法は、メチルマロン酸血症（遅発型）に対する感度不足の可能性が懸念される。





各対象疾患の病型分類








発症前型 ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○

急性発症型 ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○

慢性進行型 ○ ○ ○ ○ ○ ○

最軽症型 ○

急性発症型：各疾患の類似点と相違点








重度の代謝性アシドーシス＋高アンモニア血症重度の代謝性アシドーシス＋高アンモニア血症重度の代謝性アシドーシス＋高アンモニア血症ケトン体産生障害による低ケトン性低血糖症＋代謝性アシドーシス＋高アンモニア血症二次性カルニチン欠乏による低血糖症＋代謝性アシドーシス＋高アンモニア血症重度の代謝性アシドーシス＋高アンモニア血症重度の代謝性アシドーシス＋高アンモニア血症　＋基底核障害による錐体外路症状

いずれも典型的には「急性脳症」様に発症するが、病態機序の異なるものが混在する

慢性進行型：各疾患の類似点と相違点








精神発達遅滞, 成長障害摂食不良・嘔吐しやすい精神発達遅滞, 成長障害摂食不良・嘔吐しやすい急性発症の後遺症がなければ良好？＊新生児～乳児期を過ぎると発症リスクが低下急性発症の後遺症がなければ良好？＊報告例が少なく、その大半が重篤な急性発症例急性発症の後遺症がなければ良好？＊無症状例が多い：発症患者の比率は 10% とも精神発達遅滞, 成長障害摂食不良・嘔吐しやすい頭囲拡大運動発達遅滞, 不随意運動

いずれも有機酸の毒性による成長発達への慢性的影響が挙げられているが...

慢性腎不全

不整脈, 心筋障害 (?)





急性発作で発症した場合の治療未診断例の初発時対応が「代謝救急ガイドライン」にまとめられている。

① 高アンモニア血症＋代謝性アシドーシス　（pH < 7.2, AG > 20, アンモニア > 200μg/dL）　1) 救急の「ABC」（呼吸・循環の確保）　2) 血糖の維持　3) アルカリ化剤の投与　4) 血液浄化療法（CHD あるいは CHDF）　5) 輸液, 栄養管理　6) ビタミン類の投与

② アシドーシスのない高アンモニア血症　（アンモニア 400μg/dL 以上のことが多い）　1) 救急の「ABC」（呼吸・循環の確保）　2) 血糖の維持　3) 中枢神経の保護　4) ブフェニールと安息香酸ナトリウムの投与　5) 血液浄化療法（CHD あるいは CHDF）　6) 輸液, 栄養管理　7) ビタミン類の投与

急性発作で発症した場合の治療未診断例の初発時対応が「代謝救急ガイドライン」にまとめられている。

急性期～慢性期の食事療法とビタミン類特異的に著効し得るのはビタミンB12 とビオチンに限られる。








食事療法 BCAA, Met, Thr 摂取制限＊VB12 反応性症例では食事療法不要 BCAA, Met, Thr 摂取制限ロイシン摂取制限＊有用性に賛否ありでんぷん質の頻回食ロイシン摂取制限ロイシン摂取制限＊有用性に賛否あり多くはビオチンに反応するため不要 Lys, Trp 摂取制限

ビタミン類 L-カルニチンビタミンB12

L-カルニチン L-カルニチングリシン L-カルニチン L-カルニチン L-カルニチンビオチン L-カルニチンビタミンB2





マススクリーニング発見例の治療 ◎精査中（診断確定前）　　症状や一般検査での異常所見なし → sick day の受診を指示して観察 ◎診断確定後　　無症状で発見される「患児」に関しては、　　　自然歴 / 重症度・発症リスクの評価方法 / 適切な医療管理のあり方　　などの知見が十分に得られていない疾患が多い　1) sick day 対応対象疾患すべてについて必須　2) L-カルニチン各対象疾患いずれにも有用と考えられる　3) ビタミン類メチルマロン酸血症・複合カルボキシラーゼ

　に対しては必ず試みる必要あり　4) アミノ酸制限疾患・重症度によって慎重に検討する必要あり

先天代謝異常症の診療ガイドライン向上の取り組み AMED　難治性疾患実用化研究事業（代表：岐阜大学小児科・深尾敏幸教授）「新生児マススクリーニング対象疾患等の診療に直結するエビデンス　創出研究」厚生労働科学研究費補助金　難治性疾患等政策研究事業（代表：熊本大学小児科・中村公俊准教授）「先天代謝異常症の生涯にわたる診療支援を目指したガイドラインの　作成・改訂および診療体制の整備に向けた調査研究」厚生労働科学研究費補助金　健やか次世代育成総合研究事業「新生児マススクリーニング検査に関する疫学的・医療経済学的研究」　　発見症例の悉皆コホート追跡を実現 → ガイドラインに反映

有機酸代謝異常症：まとめ臨床像　・強い代謝性アシドーシス　　　　・高アンモニア血症を伴うことが多い　　　　・低血糖を伴う場合は低ケトン性の場合も診断　　１）尿中有機酸分析：これが必須　　　　２）タンデムマス分析：感度は血清＞濾紙血　　　　急性発症例の場合は、急性期検体の確保を（濾紙血でも可）治療　　・カルニチン補充は各疾患共通　　　　・著効する可能性があるビタミンは B12 ＆ビオチン　　　　・前駆アミノ酸制限の必要性は、疾患・重症度によって様々マススクリーニング発見例：診療指針の充実は「これから」

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