エンスプリング皮下注120 mgシリンジ（サトラリズマブ（遺 …...サトラリズマブ 2.5 臨床に関する概括評価 Page 1 エンスプリング皮下注120

サトラリズマブ 2.5 臨床に関する概括評価 Page 1

エンスプリング皮下注120 mg シリンジ

（サトラリズマブ（遺伝子組換え））

［視神経脊髄炎スペクトラム］

第2部（モジュール2）：CTD の概要（サマリー）

2.5 臨床に関する概括評価

中外製薬株式会社


略語一覧略語英名和名 ALT alanine aminotransferase アラニンアミノトランスフェラーゼ AQP4 aquaporin-4 アクアポリン4 AST aspartate aminotransferase アスパラギン酸アミノトランスフェ

ラーゼ AUC area under serum concenration time curve 血清中薬物濃度-時間曲線下面積 AUCinf area under serum concenration time curve

from 0 to infinity 投与前から終観察時点濃度を外挿した時点までの AUC

AUClast area under serum concenration time curve from 0 to last observation

投与後0時間から定量下限を超えた濃度が得られた終時点までの血清中薬物濃度から台形法により求めたAUC

BMI body mass index 肥満度指数 CD cluster of differentiation 表面抗原分類 CEC clinical endpoint committee 臨床主要評価判定委員会 CH50 50% hemolytic unit of complement 補体50%溶血単位 CI confidence interval 信頼区間 CL linear clearance 線形クリアランス Cmax maximum concentration 高血清中濃度 Ctr56 serum trough concentration at Day 56 初回投与後56日時点の血清中トラフ

濃度 CV coefficient of variation 変動係数 CYP cytochrome P450 シトクロム P450 C3 complement component 3 補体第3成分 C4 complement component 4 補体第4成分 EDSS expanded disability status scale 総合障害度スケール F bioavailability バイオアベイラビリティ FACIT functional assessment of chronic illness

therapy —

FSS functional system score 機能系スコア GCP good clinical practice 医薬品の臨床試験の実施の基準に関

する省令 hsCRP high-sensitive C-reactive protein 高感度 C 反応性蛋白 IgG immunoglobulin G 免疫グロブリン G IL-6 interleukin 6 インターロイキン6 IL-6R interleukin 6 receptor インターロイキン6レセプター IRR injection related reaction 投与関連反応 ISR injection site reaction 投与部位反応 ITT intent-to-treat population intent-to-treat の原則に基づく対象集団 IV intravenous 静脈内 MedDRA medical dictionary for regulatory

activities ICH 国際医薬用語集

MRI magnetic resonance imaging 核磁気共鳴画像法 mRS modified Rankin scale — MS multiple sclerosis 多発性硬化症 NC not calculated 算出不能 NMO neuromyelitis optica 視神経脊髄炎 NMOSD neuromyelitis optica spectrum disorders 視神経脊髄炎スペクトラム PBPK physiologically based pharmacokinetic 生理学的薬物速度論 PDR protocol-defined relapse 治験実施計画書で規定された再発 PT preferred term 基本語 PY patient year — Q inter-compartment clearance コンパートメント間クリアランス


略語英名和名 QOL quality of life 生活の質 QTc corrected QT interval for heart rate 心拍数で補正した QT 間隔 QTcF corrected QT accroding to Fridericia Fridericia の補正式による QT 間隔 RA rheumatoid arthritis 関節リウマチ RO receptor occupancy レセプター占有率 SC subcutaneous 皮下 sIL-6R soluble interleukin 6 receptor 可溶性インターロイキン6レセプター SOC system organ class 器官別大分類 SP safety-evaluable populations 安全性解析集団 TFR time to first relapse 初回再発までの期間 Tmax time to reach peak or maximum

concentration following drug administeation

高血清中濃度到達時間

VAS visual analogue scale — Vc central volume 中心コンパートメント容積 Vp peripheral volume 末梢コンパートメント容積


目次

2.5 臨床に関する概括評価 ............................................................................................................ 8 2.5.1 製品開発の根拠 ............................................................................................................... 8

2.5.1.1 視神経脊髄炎スペクトラムの疫学，治療の現状 ............................................... 8 2.5.1.1.1 視神経脊髄炎スペクトラムの定義，疫学，診断及び臨床症状 .............. 8 2.5.1.1.2 NMOSD に対する治療の現状 ..................................................................... 11

2.5.1.2 開発の経緯 ............................................................................................................. 12 2.5.1.2.1 本剤による NMOSD 治療の科学的背景 .................................................... 12 2.5.1.2.2 国内における臨床開発 ................................................................................ 12 2.5.1.2.3 海外における臨床開発 ................................................................................ 13 2.5.1.2.4 本承認申請における臨床データパッケージ ............................................ 13 2.5.1.2.5 GCP 遵守 ....................................................................................................... 14

2.5.2 生物薬剤学に関する概括評価 ..................................................................................... 14 2.5.2.1 製剤開発の経緯 ..................................................................................................... 14 2.5.2.2 分析法 ..................................................................................................................... 14

2.5.2.2.1 ヒト血清中サトラリズマブ濃度分析法 .................................................... 14 2.5.2.2.2 抗サトラリズマブ抗体分析法 .................................................................... 14 2.5.2.2.3 ヒト血清中 IL-6 及び可溶性 IL-6 レセプター濃度分析法 ...................... 14 2.5.2.2.4 ヒト血清中抗 AQP4 抗体分析法 ................................................................ 14

2.5.3 臨床薬理に関する概括評価 ......................................................................................... 15 2.5.3.1 サトラリズマブの薬物動態特性 ......................................................................... 15 2.5.3.2 サトラリズマブの薬物動態特性に対する内因性要因の影響 ......................... 17 2.5.3.3 サトラリズマブの薬物動態特性に対する外因性要因の影響 ......................... 19 2.5.3.4 サトラリズマブの薬力学特性 ............................................................................. 20 2.5.3.5 サトラリズマブの曝露量 – 有効性解析 ........................................................... 20 2.5.3.6 サトラリズマブの曝露量 – 安全性解析 ........................................................... 20 2.5.3.7 免疫原性 ................................................................................................................. 21 2.5.3.8 QT/QTc 間隔に対する影響 .................................................................................. 22 2.5.3.9 薬物相互作用 ......................................................................................................... 23

2.5.4 有効性の概括評価 ......................................................................................................... 23 2.5.4.1 試験デザイン ......................................................................................................... 23 2.5.4.2 試験デザインの考察 ............................................................................................. 25

2.5.4.2.1 症例数及び試験期間の設定根拠 ................................................................ 25 2.5.4.2.2 試験の対象集団 ............................................................................................ 25

2.5.4.2.2.1 試験に組み入れられなかった患者集団............................................ 26 2.5.4.2.2.2 青少年患者 ........................................................................................... 27

2.5.4.2.3 評価項目の選択 ............................................................................................ 28


2.5.4.2.3.1 主要評価項目—PDR までの期間 ....................................................... 28 2.5.4.2.3.2 副次的評価項目 ................................................................................... 28

2.5.4.2.4 統計解析手法の選択 .................................................................................... 29 2.5.4.2.5 用法・用量 .................................................................................................... 29

2.5.4.2.5.1 プレフィルドシリンジ製剤................................................................ 29 2.5.4.2.5.2 プレフィルドシリンジ製剤を使用した自己注射............................ 30

2.5.4.2.6 盲検化 ............................................................................................................ 30 2.5.4.2.6.1 治験薬の盲検化 ................................................................................... 30 2.5.4.2.6.2 盲検下での再発評価 ........................................................................... 30 2.5.4.2.6.3 潜在的なバイアスの評価.................................................................... 30

2.5.4.3 患者背景 ................................................................................................................. 31 2.5.4.4 有効性の結果 ......................................................................................................... 31

2.5.4.4.1 主要評価項目及び再発に関する評価項目 ................................................ 31 2.5.4.4.1.1 治験実施計画書で規定された再発の無再発患者の割合................ 34 2.5.4.4.1.2 治験責任（分担）医師により判断された再発における感度分析

............................................................................................................... 34 2.5.4.4.1.3 再発時の重症度の分析 ....................................................................... 35 2.5.4.4.1.4 抗 AQP4 抗体有無別の結果................................................................ 35

2.5.4.4.2 主要な副次的評価項目：疼痛及び疲労 .................................................... 36 2.5.4.4.3 その他の副次的評価項目 ............................................................................ 36

2.5.4.4.3.1 障害度 ................................................................................................... 36 2.5.4.4.4 部分集団/特別な集団 ................................................................................... 37

2.5.4.4.4.1 地域別 ................................................................................................... 37 2.5.4.4.4.2 人種別 ................................................................................................... 37 2.5.4.4.4.3 体重別 ................................................................................................... 38

2.5.4.4.5 効果の持続性 ................................................................................................ 38 2.5.4.4.6 青少年患者における有効性 ........................................................................ 39

2.5.4.4.6.1 患者背景 ............................................................................................... 39 2.5.4.4.6.2 主要評価項目及び再発に関する評価項目........................................ 39 2.5.4.4.6.3 有効性の外挿 ....................................................................................... 39

2.5.4.4.7 有効性に対する抗サトラリズマブ抗体の潜在的な影響 ........................ 40 2.5.4.4.8 日本人における有効性 ................................................................................ 40

2.5.4.5 推奨用法・用量の設定根拠 ................................................................................. 41 2.5.4.6 有効性の成績のまとめ ......................................................................................... 43 2.5.4.7 自己注射における本剤の有効性評価—SA-307JG 試験 ..................................... 44

2.5.5 安全性の概括評価 ......................................................................................................... 45 2.5.5.1 全般的な曝露状況 ................................................................................................. 45 2.5.5.2 有害事象 ................................................................................................................. 45

2.5.5.2.1 比較的よくみられた有害事象 .................................................................... 48 2.5.5.2.2 重症度別有害事象 ........................................................................................ 50 2.5.5.2.3 死亡 ................................................................................................................ 51


2.5.5.2.4 重篤な有害事象 ............................................................................................ 51 2.5.5.2.5 その他の重要な有害事象 ............................................................................ 51

2.5.5.2.5.1 治験薬の投与中止に至った有害事象................................................ 51 2.5.5.2.5.2 治験薬の休薬に至った有害事象........................................................ 52 2.5.5.2.5.3 特に注目すべき有害事象.................................................................... 52 2.5.5.2.5.4 注目すべき有害事象 ........................................................................... 52

2.5.5.2.6 抗サトラリズマブ抗体陽性/陰性患者における安全性成績 ................... 54 2.5.5.2.7 抗 AQP4 抗体陽性/陰性患者における安全性成績 ................................... 55 2.5.5.2.8 日本人における有害事象 ............................................................................ 55 2.5.5.2.9 青少年患者における有害事象 .................................................................... 56

2.5.5.3 安全性成績のまとめ及び結論 ............................................................................. 57 2.5.5.4 SA-307JG 試験及び SA-309JG 試験の SAFETY UPDATE REPORT ............... 57 2.5.5.5 プレフィルドシリンジ製剤による本剤投与時の安全性 ................................. 58 2.5.5.6 自己注射における本剤の安全性評価—SA-307JG 試験 ..................................... 58

2.5.6 ベネフィットとリスクに関する結論 ......................................................................... 59 2.5.6.1 治療の背景 ............................................................................................................. 59

2.5.6.1.1 疾患又は症状 ................................................................................................ 59 2.5.6.1.2 現行の治療 .................................................................................................... 59

2.5.6.2 ベネフィット ......................................................................................................... 59 2.5.6.3 リスク ..................................................................................................................... 59 2.5.6.4 ベネフィット・リスク評価 ................................................................................. 60

2.5.6.4.1 抗 AQP4 抗体陰性患者におけるベネフィット・リスク ........................ 60 2.5.6.4.2 日本人患者での単剤使用のベネフィット・リスク ................................ 61 2.5.6.4.3 日本人青少年（12 歳以上 18 歳未満）患者でのベネフィット・リス

ク .................................................................................................................... 62 2.5.6.4.4 結論 ................................................................................................................ 62

2.5.7 参考文献 ......................................................................................................................... 65

表一覧

表 2.5.1.1.1-1 2006年の Wingerchuk らの NMO 診断基準（文献4）より引用，邦訳） ............. 9 表 2.5.1.1.1-2 2007年の Wingerchuk らの NMOSD の定義（文献1）より引用，邦訳） ............ 9 表 2.5.1.1.1-3 2015年 international panel による NMOSD 診断基準 ............................................ 10 表 2.5.1.2.4-1 本承認申請における臨床データパッケージ ....................................................... 13 表 2.5.3.1-1 サトラリズマブ単回皮下投与及び単回静脈内投与時の薬物動態パラメータ

（SA-001JP 試験） ..................................................................................................................... 15 表 2.5.3.7-1 各試験における抗サトラリズマブ抗体の発現状況（継続投与期間 a）又は主要解

析のためのデータカットオフ日 b)まで非盲検継続投与期間 c)のデータを含む）............. 21 表 2.5.4.1-1 第 III 相臨床試験のデザインの主な特徴 ................................................................ 24 表 2.5.4.2.2.1-1 2015年の NMOSD 診断基準と SA-307JG 試験及び SA-309JG 試験選択基準

....................................................................................................................................................... 27


表 2.5.4.4.1-1 主要な有効性評価項目の結果（SA-307JG 試験及び SA-309JG 試験） ........... 32 表 2.5.5.2-1 有害事象の概況（統合解析，二重盲検期間，SP） .............................................. 46 表 2.5.5.2-2 有害事象の概況（統合解析，二重盲検期間，PY，SP） ..................................... 47 表 2.5.5.2.1-1 いずれかの群の5%以上の患者で発現した有害事象（統合解析，二重盲検期間，

SP） .............................................................................................................................................. 49 表 2.5.6.4.4-1 NMOSD 患者における本剤投与のベネフィット・リスクの構造化分析 ........ 63

図一覧

図 2.5.3.1-1 日本人にサトラリズマブを皮下投与した際の，血清中サトラリズマブ濃度推移

（平均値 ± 標準偏差）（SA-001JP 試験） ............................................................................. 17 図 2.5.3.2-1 青少年患者及び成人患者別の血清中サトラリズマブ濃度推移（二重盲検期間，

平均値 ± 標準偏差）（SA-307JG 試験） ................................................................................. 18 図 2.5.3.2-2 日本人集団及び日本人以外の集団別の血清中サトラリズマブ濃度推移（二重盲

検期間，平均値 ± 標準偏差）（SA-307JG 試験） ................................................................. 19 図 2.5.4.4.1-1 治験実施計画書で規定された初回再発までの期間（SA-307JG 試験）.......... 33 図 2.5.4.4.1-2 治験実施計画書で規定された初回再発までの期間（SA-309JG 試験）.......... 33 図 2.5.4.4.1.2-1 初回再発までの期間の主な感度分析のまとめ（SA-307JG 試験）............... 34 図 2.5.4.4.1.2-2 初回再発までの期間の主な感度分析のまとめ（SA-309JG 試験）............... 35 図 2.5.4.4.4.3-1 体重及び BMI の四分位別，治験実施計画書で規定された初回再発までの期

間（統合解析） ........................................................................................................................... 38


2.5 臨床に関する概括評価サトラリズマブ（遺伝子組換え）（以降，サトラリズマブ又は別名 RO5333787，SA237）は，

中外製薬株式会社で創製された，pH 依存的結合性ヒト化抗 IL-6レセプターモノクローナル抗体

である。サトラリズマブは，膜結合型及び可溶性ヒト IL-6レセプターと IL-6の結合を阻害し，

IL-6のシグナル伝達を阻害する。長期間循環血中に滞留する（2.4.1）ことにより，4週間隔の皮

下投与で IL-6シグナル阻害効果を示すことが期待される。視神経脊髄炎（NMO）及び視神経脊髄炎スペクトラム（NMOSD）患者を対象としてベース

ライン治療にサトラリズマブを併用投与した第 III相二重盲検プラセボ対照比較試験（SA-307JG試験又は別名 BN40898試験）及び NMO/NMOSD 患者を対象として本剤を単剤投与した第 III相二重盲検プラセボ対照比較試験（SA-309JG 試験又は別名 BN40900試験）においてサトラリ

ズマブ製剤（以下，本剤）の有効性及び安全性が確認されたことから，申請者はサトラリズマ

ブを含有する皮下注射用製剤を新有効成分含有医薬品として，「視神経脊髄炎スペクトラム」を

効能・効果とする製造販売承認申請を行うこととした。

2.5.1 製品開発の根拠 2.5.1.1 視神経脊髄炎スペクトラムの疫学，治療の現状 2.5.1.1.1 視神経脊髄炎スペクトラムの定義，疫学，診断及び臨床症状 1) 定義及び診断

NMOSD は，従来 Devic 病とも呼ばれており，重度の視神経炎と横断性脊髄炎を特徴とする自

己免疫性中枢神経疾患である1）,2）。 NMOSD は多発性硬化症（MS）との相違について議論されてきたが，中枢に存在する水分子

チャンネルであるアクアポリン4（AQP4）に対する特異的な自己抗体（抗 AQP4抗体又は

NMO-IgG）が発見された3）ことから，NMOSD は MS とは異なる疾患として扱われるようにな

っている。 Wingerchuk らは，2006年に NMO の診断基準を確立し4），抗 AQP4抗体の概念が診断基準に取

り入れられた。本基準では，視神経炎及び脊髄炎の両疾患が診断に必須であった（表 2.5.1.1.1-1）。その後，抗 AQP4抗体陽性例の解析が進むと，NMO の部分症と考えられる，視神経炎や脊髄炎

単独例も多く，単独の脳病変例での抗 AQP4抗体陽性例も認められることがはっきりしてきた。

また，病理学的な検討や動物モデルによる検討により，抗 AQP4抗体が単なる疾患マーカーでは

なく，中枢神経系への病原性をもつことも確定的となった。これにより，抗 AQP4抗体陽性例の

典型的な表現型が NMO であり，その部分症も抗 AQP4抗体が陽性であれば同一の疾患概念に含

まれる，と考えられるようになった5）。Wingerchuk らは，2007年に NMOSD の基準を提唱し，

NMO とその部分症は主に NMOSD として記載されることとなった。ただし，この記載は「抗

AQP4抗体が陽性になりうる疾患例」というものであり，診断基準ではなく，列挙されている5つの疾患概念は排他的な関係ではない（表 2.5.1.1.1-2）1）。その後，NMOSD の定義は研究者によって異なることもあり，2015年に NMO 診断の

international panel により NMOSD（表 2.5.1.1.1-3）が統一用語として定義され6），診断時点での

臨床像が必ずしも2006年の NMO の基準に合致しなくとも，抗 AQP4抗体という特異な自己抗体

を生じ得る共通の病態を背景とする一群を広く包括する基準となった。具体的には，視神経炎

及び脊髄炎に加えて，後野病変，脳幹病変，視床下部・間脳病変，特徴的な大脳病変等が存

在する患者で抗 AQP4抗体が陽性であれば NMOSD と確定診断が可能となった。国内においては，多発性硬化症・視神経脊髄炎診療ガイドライン20177）において，2006年に

Wingerchuk らが提唱した NMO の診断基準を用いて診断することが推奨され，この診断基準を

満たさない症例でも抗 AQP4抗体陽性で急性炎症性中枢性病変を伴う場合は，他の疾患が除外さ

れれば，NMO の範疇（NMOSD）に加えるとされている。また，2015年に international panel が定義した診断基準を用いて NMOSD を診断してもよいとされており，国内においても本基準が


現在広く用いられている。なお，NMOSD の病態において，日本人と外国人で特に大きな差が

あるとの報告はない。表 2.5.1.1.1-1 2006年の Wingerchuk らの NMO 診断基準（文献4）より引用，邦訳）

下記3つすべてを満たす 1) 視神経炎 2) 急性脊髄炎 3) 以下の 3 項目のうち 2 つを満たす

a. MRI で 3 椎体以上の連続性の脊髄病変が同定される b. 発症時に脳 MRI で多発性硬化症（MS）の診断基準を満たさない c. NMO–IgG（抗 AQP4 抗体）の血清反応が陽性

表 2.5.1.1.1-2 2007年の Wingerchuk らの NMOSD の定義（文献1）より引用，邦訳）

次の1)～5)のいずれかを満たす 1) NMO 2) 限局型 NMO

a. 特発性の単発あるいは再発性の 3 椎体以上の連続する脊髄炎 b. 再発性又は両側同時発症の視神経炎

3) アジアの視神経脊髄型多発性硬化症 4) 全身性自己免疫疾患を伴う視神経炎又は縦方向に広範な脊髄炎 5) NMO に特徴的な脳病変（視床下部，脳梁，脳室周囲，又は脳幹）を伴う視神経

炎又は脊髄炎


表 2.5.1.1.1-3 2015年 international panel による NMOSD 診断基準

1) 抗 AQP4 抗体陽性 a. 少なくとも 1 つの主要臨床症候*がある b. 他疾患の除外

2) 抗 AQP4 抗体陰性あるいは抗 AQP4 抗体検査不明 a. 1 回以上の臨床的増悪で少なくとも 2 つの主要臨床症候*があり，以下の条件をすべ

て満たす i. 少なくとも 1 つの主要臨床症候は，視神経炎，3 椎体以上の長い横断性急性脊髄

炎，あるいは後野症候群 ii. 空間的多発（2 つ以上の異なる主要臨床症候） iii. 該当する病巣の MRI 所見が追加要件†の条件も満たす

b. 他疾患の除外

*主要臨床症候 a. 視神経炎 b. 急性脊髄炎 c. 他の原因では説明できない吃逆あるいは嘔気，嘔吐を起こす後野症候群のエピソ

ード d. 急性脳幹症候群 e. NMOSD に典型的な間脳の MRI 病変を伴う症候性ナルコレプシーあるいは急性間脳

症候群 f. NMOSD に典型的な脳 MRI 病変を伴う症候性大脳症候群

† 抗 AQP4抗体陰性あるいは抗 AQP4抗体検査不明患者における MRI 所見の追加要件 a. 急性視神経炎では，脳 MRI が（a）正常又は非特異的白質病変のみ，又は（b）視神

経 MRI で T2 高信号病変又は T1 強調ガドリニウム造影病変が視神経の 1/2 以上に伸

びている，又は視交叉に病変がある b. 急性脊髄炎は，これに関連する 3 椎体以上に連続する髄内 MRI 病変（長大な横断性

脊髄炎の病変），又は急性脊髄炎に合致する既往歴を有する患者において 3 椎体以上

に連続する局所性の脊髄萎縮がみられる c. 後野症候群は，これに関連する背側延髄/ 後野の病変がみられる d. 急性脳幹症候群は，これに関連する脳室上衣周囲の病変がみられる

多発性硬化症・視神経脊髄炎診療ガイドライン20177）より

2) 疫学 NMO は世界的に患者数が少ない希少疾患であり，10万人あたり0.52～4.4人と報告されている

8）。2011年の国内の全国臨床疫学調査では，NMOSD が4370人と推計され，有病率は3.65人/10万人であった9）。総合障害度スケール（EDSS）で4.5以上，又は視覚の重症度分類において II 度，

III 度，IV 度の場合は難病に指定される10）。なお，難病指定の告示病名は「多発性硬化症／視神

経脊髄炎」（平成26年10月21日厚生労働省告示第393号）であり，その特定医療費受給者証所持

者数は2017年度末現在，18,411人であった11）。通常，NMOSD 患者は40歳前後に好発するがその発症は小児から老人まで多岐に亘る12）。国内

においても発症のピークは30歳台前半～40歳台前半であり，60歳以降の発症もしばしばみられ

る7）,13）。小児における報告は限られている。小児（0-18歳）においては，後天性脱髄性疾患の

発症率は，10万人あたり0.66～1.66人であり，そのうち NMO 患者は3～4%程度，発症率は10万人あたり0.02～0.07と考えられる14）,15）。また，抗 AQP4抗体陽性患者の内，約5%が小児である


との報告がある16）,17）。NMO と診断された小児患者の年齢の中央値は10～14歳であることが報

告されており18），それより低年齢の患者は更に少ないことが予想される。2歳未満での NMO 症

例もわずかながら報告されている12）,19）。男性より女性に多く発症し（男性：女性=1：9）1），多くは散発性であるが，3%程度の症例で

は家族性の NMO 患者が報告されている20）。国内においても女性に多い（84.9%）9）,13）。国内外

ともに，NMO/NMOSD 患者の約3割では抗 AQP4抗体は陰性である3）,21）-23）。

3) 臨床症状 NMOSD は再発を繰り返し，障害度は再発ごとに段階的に悪化する。未治療での平均年間再

発率は1～1.5回/年で MS より高頻度である7）。2011年全国調査では，急性発症し，再発を繰り返

すものが多く，歩行困難，視力障害をきたす例も多いことが確認されている13）。再発時の急性

期治療に抵抗を示し，後遺症を遺すことが多い。再発時の重症度は MS と比較して重度である

ことが多く，単回の発作で失明や車椅子生活に至ることもある7）。これら以外の臨床症状に，

病変のある脊髄髄節レベルに一致した感覚障害，対麻痺及び膀胱直腸障害，後野病変による

難治性の吃逆・嘔吐，間脳・視床下部病変による抗利尿ホルモン分泌異常症及び過眠症もある7）。

抗 AQP4抗体価が高い症例は重篤な再発をきたす傾向にあるが抗体価と再発頻度は相関しない7）。

2.5.1.1.2 NMOSD に対する治療の現状

既存の治療は少数例の患者に対する臨床使用報告に基づいて実施されている24）,7）。現行の NMOSD の治療は，(1)急性期の再発治療，(2)再発予防治療，(3)慢性期の後遺症に対す

る対症療法及び(4)リハビリテーションに分けられる7）。急性期治療については，高用量の副腎皮質ステロイド，あるいは血漿交換が通常行われてい

る。国内では，大規模な臨床試験による有効性は確認されていないがステロイドパルス治療が

第1選択であり，症状改善が乏しい場合は血漿交換療法を早めに開始するとされている7）。再発により神経学的に後遺症が生じることがあることから，NMOSD の治療では，再発の予

防が重要である。再発予防の標準治療薬としては，経口副腎皮質ステロイド又は免疫抑制剤が

ある。現在，世界的に急性期治療により寛解を達成した後に，寛解状態を維持しながら副腎皮

質ステロイドを徐々に減量し，低用量の副腎皮質ステロイドを維持する治療法，又は免疫抑制

剤を併用する治療法が選択される。また，一部の患者は，免疫抑制剤単剤に置き換える場合が

ある24）。免疫抑制剤としては，アザチオプリン又はミコフェノール酸モフェチルが多く用いら

れている。海外で関節リウマチ（RA）あるいは国内・海外で非ホジキンリンパ腫の治療薬とし

て承認されているリツキシマブがいくつかの国で用いられている。また，メトトレキサート及

びミトキサントロンのような化学療法剤も用いられている。国内においても治療法に大きな差

異はなく，副腎皮質ステロイド剤や免疫抑制剤（アザチオプリン又はミコフェノール酸モフェ

チル）を投与することが勧められている。また，初期治療が無効の場合は，投与量の増加や他

剤へ変更するとされている7）。副腎皮質ステロイド剤10 mg/日以下で再発する症例も多いために

早期より免疫抑制剤が併用されることもある7）。国内外の違いとしては，欧米では，副腎皮質ステロイドの長期使用に対する問題点が認知さ

れているため副腎皮質ステロイドを長期に使用することは少なく，リツキシマブや免疫抑制薬

を適応外治療として単剤で使用することが多いのに対し，国内では副腎皮質ステロイドを長期

に使用する傾向があり，免疫抑制剤（アザチオプリン，ミコフェノール酸モフェチル又はタク

ロリムス）との併用で使用されることもある。経口副腎皮質ステロイド治療の重大な副作用に

は感染症，続発性副腎皮質機能不全，糖尿病，消化管潰瘍，膵炎，精神障害，骨粗鬆症，骨頭

無菌性壊死，緑内障，白内障などがある25）。国内ではリツキシマブの適応外使用は非常に少な

く，承認薬がないことから副腎皮質ステロイド単剤又は免疫抑制剤との併用治療が一般的であ

る。なお，抗 AQP4抗体陽性又は陰性に対する治療実態としては，国内外問わず同様の治療が


基本的に行われている。上記のように，現行で実施されている治療でも再発を予防できない場合があることや，既存

治療で再発が抑えられても長期投与による副作用の問題からアンメットメディカルニーズは高

く，新規治療薬の開発が求められる。

2.5.1.2 開発の経緯 2.5.1.2.1 本剤による NMOSD 治療の科学的背景

抗 AQP4抗体及び炎症性細胞は，機能を失った血液脳関門を通って中枢神経系へ侵入し，アス

トロサイトの機能不全及び局所炎症を引き起こし，脱髄及び軸索損傷，そして終的には

NMOSD に特徴的な神経学的症状を引き起こすと考えられている。 NMOSD 患者の血中及び脳脊髄液（CSF）中 IL-6は疾患の発症（再発）中に上昇することから

26）-28），NMOSD の免疫病原性における IL-6の潜在的な役割が解明されつつある。IL-6は免疫系

に多面的に働き，そのいくつかは NMOSD の病理学的メカニズムと関連している。例えば，（i）B 細胞による抗 AQP4抗体等の抗体産生の刺激（自己抗体産生の促進），（ii）B 細胞から自己抗

体産生細胞への成熟の刺激（自己抗体産生の促進），（iii）CD4陽性 T 細胞の Th17炎症性 T 細胞

への分化（NMOSD の病変発生への関与），及び（iv）血液脳関門の透過性の増加（中枢神経系

への透過のための好中球等の白血球及び自己抗体の誘導）等があると考えられている29）,30）。重

要なことは，IL-6は抗 AQP4抗体等の自己抗体の産生に直接関与していることに加え，自己抗体

非依存的な機能も有していることから，抗 AQP4抗体陽性例のみならず，陰性例においても疾

患形成に関わっていると考えられている。いくつかの小規模な非盲検試験において，抗 IL-6レセプター（IL-6R）阻害剤が NMOSD 患者

の再発リスク低減に有効である可能性が示唆されている31）-33）。サトラリズマブはヒト IL-6R を特異的な標的とし，膜結合型及び可溶性 IL-6R（sIL-6R）への

IL-6の結合を阻止することにより，IL-6シグナル伝達を妨げる。したがって，サトラリズマブは，

NMOSD の治療選択肢になることが期待されている。

2.5.1.2.2 国内における臨床開発本剤の単回皮下投与時の安全性，忍容性及び薬物動態，並びにバイオアベイラビリティの検

討を目的として，健康成人男性（日本人及び白人）を対象とした第 I 相臨床試験（SA-001JP 試

験）を実施した。本剤の反復皮下投与時の安全性，免疫原性，薬物動態及び有効性を検討することを目的とし

て RA 患者を対象とした第 I 相臨床試験（SA-105JP 試験）を実施した。については年月日に相談（）

（）を行い，，

を相談した。年

月日に相談（）（）を行い，つい

て相談した。日本を含む国際共同にて NMO/NMOSD 患者を対象としてベースライン治療に本剤を併用投

与した際の有効性及び安全性を評価する第 III 相二重盲検プラセボ対照比較試験（SA-307JG 試

験）を実施し，また，海外において NMO/NMOSD 患者を対象として本剤を単剤投与した際の

有効性及び安全性を評価する第 III 相二重盲検プラセボ対照比較試験（SA-309JG 試験）を実施

し，これら両試験において再発予防効果が検証され，忍容性が確認されたことから申請するに

至った。SA-307JG 試験及び SA-309JG 試験では，対照群に割り付けられた患者も再発後又は二

重盲検期間終了後に非盲検継続投与期間に移行し，本剤投与に切り替え，申請時点で本剤を継

続投与中である。本剤は2019年9月12日に厚生労働省より希少疾病用医薬品（指定番号：（31薬）第443号）に指


定されている。本剤の臨床開発は，第 III 相臨床試験の二重盲検期間完了までを中外製薬株式会社が実施し，

現在は F. ホフマン・ラ・ロシュ社と共同で進めている。

2.5.1.2.3 海外における臨床開発前述の SA-307JG 試験及び SA-309JG 試験を実施中であり，国内と同様の申請パッケージにて

2019年8月の米国，欧州申請を初めとして，世界各国で申請を予定している。なお，本剤は，欧州では2016年6月にオーファンドラッグ指定を取得した。米国では2013年10

月にファストトラック指定，2014年6月にオーファンドラッグ指定，2018年12月に画期的治療薬

（Breakthrough Therapy）指定を取得した。

2.5.1.2.4 本承認申請における臨床データパッケージ本承認申請における臨床データパッケージを表 2.5.1.2.4-1に示す。本承認申請の有効性の評価資料として，申請時点で実施中である SA-307JG 試験及び

SA-309JG 試験の主要解析のためのカットオフデータ（データカットオフ日はそれぞれ2018年6月6日及び2018年10月12日）を用い，安全性及び薬物動態の評価資料として，更に SA-001JP 試

験及び SA-105JP 試験の成績も用いる。なお，母集団薬物動態の解析には，SA-307JG 試験のデータカットオフ日翌日に登録された1

例を追加したカットオフデータ（データカットオフ日は2018年10月1日）を用いる。また，

SA-307JG 試験及び SA-309JG 試験における更新のカットオフデータ（Safety Update Report 作成

のため，データカットオフ日は2019年6月7日）を，安全性の追跡情報並びにプレフィルドシリ

ンジ製剤使用時の薬物動態及び安全性の評価に用いる。更に，自己注射の薬物動態，有効性及

び安全性の評価資料として SA-307JG 試験の日本の治験実施施設のみにおけるカットオフデー

タ（データカットオフ日は2019年8月4日）を用いる。

表 2.5.1.2.4-1 本承認申請における臨床データパッケージ

地域

試験相

試験番号資料区分添付資料

番号デザイン被験者試験の

目的投与量・投与方法

（mg）

投与例数（実施中の場合は主要解析のためのデータカッ

トオフ時点）国内

I SA-001JP 評価資料 5.3.3.1-1

A パート，Bパート：プラセボ対照ランダム化個体間用量漸増二重盲検試験 C パート：非盲検試験

日本人 /白人健康成人男性

安全性及び薬物動態

A パート：プラセボ，本剤30，60，120，240 mg を単回皮下投与(日本人) B パート：プラセボ，本剤120，240 mgを単回皮下投与(白人) C パート：本剤60，120 mg を単回静脈内投与(日本人)

84例プラセボ群：12例 30 mg 群：6例 60 mg 群：12例 120 mg 群：30例 240 mg 群：24例

国内

I SA-105JP 評価資料 5.3.3.2-1

多施設共同ランダム化非盲検並行群間比較試験

日本人 RA患者

安全性，免疫原性，薬物動態及び有効性

主要評価期間：本剤120 mg を Loading dose として0，2，4週後に皮下投与し，その後30，60，120 mg を4週間隔で皮下投与

33例 30 mg 群：11例 60 mg 群：11例 120 mg 群：11例継続投与期間：

本剤120 mg を0，2，4週後に皮下投与し，その後120 mg を4週間隔で皮下投与

国際共同

III SA-307JG 又は別名BN40898 評価資料 5.3.5.1-1

多施設共同プラセボ対照ランダム化二重盲検並行群間比較試験

NMO/NMOSD 患者（日本人を含む）

有効性，安全性，薬物動態，薬力学及び免疫原性

二重盲検期間：ベースライン治療に併用して，本剤120 mg 又はプラセボを0，2，4週後に皮下投与し，以降は4週間隔で皮下投与

二重盲検期間： 83例* プラセボ群：42例 120 mg 群：41例

非盲検継続投与

非盲検継続投与期間：ベースライン治療に併用又は単剤として本剤120 mg を0，2，4週後及び以降は4週間隔で皮下投与

移行例：42例データカットオフ日に継続中：33例


地域

試験相

試験番号資料区分添付資料

番号デザイン被験者試験の

目的投与量・投与方法

（mg）

投与例数（実施中の場合は主要解析のためのデータカッ

トオフ時点）海外

III SA-309JG又は別名BN40900 評価資料 5.3.5.1-2

多施設共同プラセボ対照ランダム化二重盲検並行群間比較試験

NMO/NMOSD 患者（日本人を含まない）

有効性，安全性，薬物動態，薬力学及び免疫原性

二重盲検期間：本剤120 mg 又はプラセボを0，2，4週後に皮下投与し，以降は4週間隔で皮下投与

二重盲検期間： 95例プラセボ群：32例 120 mg 群：63例

非盲検継続投与

非盲検継続投与期間：本剤120 mg を0，2，4週後に皮下投与し，以降は4週間隔で皮下投与

移行例：35例データカットオフ日に継続中：29例

*主要解析のためのデータカットオフ後に青少年の1例が追加登録された。

2.5.1.2.5 GCP 遵守本承認申請に用いる海外臨床試験は，すべてヘルシンキ宣言及び医薬品規制調和国際会議の

GCP 基準，並びに試験が実施される当該国の法律及び規制に従って実施した。また，本承認申

請に用いる国内臨床試験は，ヘルシンキ宣言，医薬品，医療機器等の品質，有効性及び安全性

の確保等に関する法律第14条第3項及び第80条の2に規定する基準，並びに GCP を遵守して実施

した。

2.5.2 生物薬剤学に関する概括評価 2.5.2.1 製剤開発の経緯

本申請に用いた臨床試験で使用した製剤の一覧を表2.7.1.1.1-1に示した。SA-001JP 試験，

SA-105JP 試験，SA-307JG 試験及び SA-309JG 試験ではバイアル製剤を用いた。また，SA-307JG試験及び SA-309JG 試験の非盲検継続投与期間には市販予定製剤であるプレフィルドシリンジ

製剤を用いた。母集団薬物動態モデルを用いた評価の結果，バイアル製剤とプレフィルドシリ

ンジ製剤の容器形態の違いはサトラリズマブの曝露量に影響しないことが示された。

2.5.2.2 分析法本申請に使用した臨床試験の生体試料分析及び分析施設の一覧を表2.7.1.1.2-1に示した。

2.5.2.2.1 ヒト血清中サトラリズマブ濃度分析法ヒト血清中のサトラリズマブ濃度分析はリガンド結合法で実施した。本分析法は，

で構築，バリデーションが実施された。その後，に移管され，

バリデーションが実施された。この2カ所の分析施設間でクロスバリデーションが実施された。

2.5.2.2.2 抗サトラリズマブ抗体分析法抗サトラリズマブ抗体分析は多段階の分析アプローチで実施した。まず，第1段階としてスク

リーニング分析と確認分析の両方の分析で陽性と判定された試料を抗薬物抗体陽性として報告

した。更に，第2段階として抗薬物抗体陽性の試料について抗体価を算出した。

2.5.2.2.3 ヒト血清中 IL-6及び可溶性 IL-6レセプター濃度分析法ヒト血清中 IL-6及び可溶性 IL-6レセプター濃度分析は，市販キットを用いたリガンド結合法

により実施した。

2.5.2.2.4 ヒト血清中抗 AQP4抗体分析法ヒト血清中抗 AQP4抗体分析は，市販キットを用いたリガンド結合法により実施した。


2.5.3 臨床薬理に関する概括評価 SA-001JP 試験，SA-105JP 試験，SA-307JG 試験及び SA-309JG 試験のデータを用いて，サト

ラリズマブに関する以下の解析を実施した。健康成人，RA 患者及び NMO/NMOSD 患者を対象とした各臨床試験における，薬物動態，薬

力学及び免疫原性に関する記述的・統計学的解析健康成人及び NMO/NMOSD 患者を対象とした母集団薬物動態解析 NMO/NMOSD 患者における有効性，安全性及び薬力学に関する曝露量 – 反応解析心拍数で補正した QT 間隔（QTc）に対する薬物動態の影響及び薬物相互作用の評価

2.5.3.1 サトラリズマブの薬物動態特性 1) 吸収・分布・代謝・排泄

健康成人男性を対象として実施した SA-001JP 試験において，ノンコンパートメント解析によ

り求めた薬物動態パラメータの要約統計量を表 2.5.3.1-1に示した。表 2.5.3.1-1 サトラリズマブ単回皮下投与及び単回静脈内投与時の薬物動態パラメータ

（SA-001JP 試験）

Note: Tmax（中央値及び範囲）を除き，平均値及び変動係数（CV%）で示した。 AUCinf = Area Under Serum Concenration Time Curve From 0 To Infinity，AUClast = Area Under Serum Concenration Time Curve From 0 to Last Observation，CL = Linear Clearance，Cmax = Maximum Concentration，F = Bioavailability，IV = Intravenous，NC = Not Calculated，SC = Subcutaneous，t1/2 = Half Life，Tmax = Time to Reach Peak or Maximum Concentration Following Drug Administration

［5.3.3.1-1 表11.4.1.2-1～表11.4.1.2-8を改変］

Dose, route (population)

Cmax (g/mL)

Tmax (day)

AUCinf (day•μg/mL)

AUClast (day•μg/mL)

CL/F (SC) or CL (IV)

(mL/day)

t1/2 (day)

Part A

30 mg, SC (Japanese)

[N]

1.94 (22.2)

[6]

5.50 (3.33-7.02)

[6]

20.2 (NC) [1]

16.1 (34.5)

[6]

1490 (NC) [1]

3.81 (NC) [1]


[N]

6.33 (44.3)

[6]

4.00 (3.33-7.02)

[6]

105 (46.3)

[4]

81.3 (55.6)

[6]

702 (55.6)

[4]

5.26 (32.1)

[4]


[N]

15.3 (17.7) [12]

6.99 (3.33-7.03)

[12]

311 (23.9) [12]

307 (24.3) [12]

410 (29.3) [12]

4.56 (32.7) [12]


[N]

33.7 (22.1) [12]

5.50 (3.00-14.0)

[12]

987 (24.7) [12]

973 (23.9) [12]

256 (23.6) [12]

6.58 (42.2) [12]

Part B

120 mg, SC (Caucasian)

[N]

13.7 (19.5) [10]

4.00 (2.33-7.05)

[10]

255 (26.2) [10]

251 (27.4) [10]

497 (23.8) [10]

4.40 (28.2) [10]

240 mg, SC (Caucasian)

[N]

25.9 (20.8) [12]

7.02 (4.00-14.0)

[12]

731 (24.5) [12]

721 (23.5) [12]

350 (30.1) [12]

5.92 (47.3) [12]

Part C

60 mg, IV (Japanese)

[N]

19.8 (8.62)

[6]

0.0833 (0.0833-0.208)

[6]

150 (12.7)

[6]

139 (13.0)

[6]

404 (12.2)

[6]

6.25 (13.8)

[6] 120 mg, IV

(Japanese) [N]

38.7 (15.4)

[6]

0.0833 (0.0833-0.208)

[6]

442 (16.7)

[6]

437 (16.8)

[6]

279 (19.8)

[6]

4.80 (22.1)

[6]


本剤を単回皮下投与後の高血清中濃度到達時間（Tmax）の中央値は4.00～7.02日であった

（2.7.2.2.2.1.1）。また，60 mg 及び120 mg を投与した際の，静脈内投与に対する皮下投与時の

バイオアベイラビリティは，それぞれ0.636（90%信頼区間: 0.425～0.953）及び0.694（90%信頼

区間: 0.564～0.854）であった（2.7.2.2.2.1.1）。健康成人及び NMO/NMOSD 患者を対象として実

施した母集団薬物動態解析により推定された絶対的バイオアベイラビリティの母集団平均値は

85.4%であった（2.7.2.3.2.3）。健康成人及び NMO/NMOSD 患者を対象として実施した母集団薬物動態解析で推定された中

心コンパートメント容積（Vc）の母集団平均値は3.46 L であった（2.7.2.3.2.3）。サトラリズマブの代謝に関する検討は実施されていない。免疫グロブリン G （IgG）抗体は

主にリソソーム内で蛋白質と同様に異化作用を受け，その後体内から除去あるいは再利用され

る34）,35）ため，サトラリズマブも同様の代謝を受けると考えられる。健康成人男性を対象とし

て実施した SA-001JP 試験において，本剤を日本人及び白人に単回皮下投与した際のサトラリズ

マブの全身クリアランスの各群平均値は，256～1490 mL/day であった（2.7.2.2.2.1.1）。健康成

人及び NMO/NMOSD 患者を対象として実施した母集団薬物動態解析で推定された線形クリア

ランス（CL）の母集団平均値は0.0601 L/day であった（2.7.2.3.2.3）。母集団薬物動態解析で構築されたモデルを用いてシミュレーションを行ったところ，定常状

態（52週時点）におけるサトラリズマブの有効半減期（t1/2,eff）の中央値は，SA-307JG 試験及び

SA-309JG 試験において，それぞれ32.0～37.4日及び22.3～30.5日と算出された（5.3.3.5-2 4.5）。サトラリズマブの排泄に関する検討は実施されていない。IgG 抗体は主にリソソーム内で蛋

白質と同様に異化作用を受ける。異化により生成した小さなペプチドやアミノ酸は尿中に排泄

されるか，内因性アミノ酸プールに加わる34）,35）。サトラリズマブの体内からの排泄に関しても，

他の IgG 抗体と同様であると考えられる。

2) 線形性サトラリズマブ30，60，120及び240 mg を日本人に，皮下で単回投与した際の，血清中サト

ラリズマブ濃度推移を図 2.5.3.1-1に示した。皮下投与時の用量線形性を検討したところ，低用

量においては IL-6R を介した消失の寄与が大きく，非線形の薬物動態を示した。サトラリズマ

ブ用量の増加に伴い，IL-6R を介した消失が飽和し，AUCinf及び Cmaxの平均値は用量比を上回

る増加が認められた（2.7.2.2.2.1.1）。


図 2.5.3.1-1 日本人にサトラリズマブを皮下投与した際の，血清中サトラリズマブ濃度推移（平

均値 ± 標準偏差）（SA-001JP 試験）

片対数グラフ

［5.3.3.1-1 図11.4.1.3-1を改変］ 3) 定常状態及び蓄積性

母集団薬物動態解析により構築されたモデルでシミュレーションを行った結果，図

2.7.2.3.2.3-1に示したように，サトラリズマブ120 mg を0，2，4週後に投与し，その後4週間隔で

投与することにより，4～8週に定常状態に達すると考えられた。よって，2.7.2.3.3～2.7.2.3.5に示した曝露量 – 反応解析では，曝露量の代表値として初回投与後56日目（8週後）の血清中ト

ラフ濃度（Ctr56）を用いた。また，図2.7.2.3.2.3-1から分かるように SA-307JG 試験では投与を重

ねることにより，わずかながら累積が認められた。

2.5.3.2 サトラリズマブの薬物動態特性に対する内因性要因の影響 1) 健康成人及び NMO/NMOSD 患者

健康成人及び NMO/NMOSD 患者を対象として実施した母集団薬物動態解析において，

NMO/NMOSD患者のCLに対する，健康成人のCLの母集団平均値は1.96倍であった（2.7.2.3.2.3）。

2) 体重 2つの第 III 相試験において，抗サトラリズマブ抗体陽性群で薬物濃度の低下が認められた。

抗サトラリズマブ抗体陽性となった患者は，高体重（80 kg を超える患者において約90%の割合

で抗サトラリズマブ抗体が発現）及び抗サトラリズマブ抗体発現以前から低曝露であり低いバ

イオアベイラビリティである傾向を有していた。体重，血清中サトラリズマブ濃度，及び抗サ

トラリズマブ抗体の関連の詳細については，2.7.2.3.9.1に示した。

TIME (Day)

Seru

m S

A237 c

onc. (m

cg/

mL)

Mean +/- SD

SA 30MG SC JAPANESESA 60MG SC JAPANESESA 120MG SC JAPANESESA 240MG SC JAPANESE

0 14 28 42 56 70

0.0

10.1

01.0

010.0

0100.0

0


3) 年齢 SA-307JG 試験の二重盲検期間における，青少年患者（12歳以上18歳未満）及び成人患者（18

歳以上74歳以下）別の平均血清中サトラリズマブ濃度推移を図 2.5.3.2-1に示した。初回投与8週後の平均血清中サトラリズマブ濃度は，青少年患者及び成人患者においてそれぞれ，16.7 μg/mL 及び21.8 μg/mL［5.3.5.3-2 Table 5-2（A）及び（B）］であり，青少年患者の曝露量は成人

患者の曝露量に比べ低い傾向にあったものの，複数の症例が登録されていた期間においては，

青少年患者及び成人患者の薬物動態プロファイルに明確な差は認められなかった。なお，本剤

群におけるそれぞれの集団の平均体重は75.9 kg（範囲：48.5～89.6 kg）及び60.2 kg（範囲：45.3～99.0 kg）（5.3.5.3-2 Table 5-1）であった。また，非盲検継続投与期間も含めた全患者の体重層

は，39.4～140 kg であった（5.3.5.1-1 Table 8）。母集団薬物動態解析において，薬物動態に影響を与える因子として年齢を検討したが，共変

量として組み込まれることはなかった（2.7.2.3.2.3）。

図 2.5.3.2-1 青少年患者及び成人患者別の血清中サトラリズマブ濃度推移（二重盲検期間，平均

値 ± 標準偏差）（SA-307JG 試験）

赤線: 青少年患者（N = 4），黒線: 成人患者（N = 37）

［5.3.5.3-2 Figure 6-1を再掲］

4) 民族差日本人及び白人を対象として実施した第 I 相単回投与試験（SA-001JP 試験）において，日本

人に対する白人の AUCinf及び Cmaxの比と90%信頼区間を算出したところ，120 mg 及び240 mg皮下投与において，AUCinf［120 mg： 0.820（90%信頼区間：0.679～0.990），240 mg：0.738（90%信頼区間：0.618～0.882）］，Cmax［120 mg：0.891（90%信頼区間：0.777～1.02），240 mg：0.767（90%信頼区間：0.646～0.911）］であり，日本人の血清中サトラリズマブ濃度は白人と比較し

て若干高い傾向が認められた（2.7.2.2.2.1.1）。 SA-307JG 試験における，日本人集団及び日本人以外の集団別の平均血清中サトラリズマブ濃

度推移を図 2.5.3.2-2に示した。初回投与8週後の平均血清中サトラリズマブ濃度は，日本人集

団及び日本人以外の集団においてそれぞれ，25.7 μg/mL 及び19.5 μg/mL［5.3.5.3-2 Table 5-4（A）

及び（B）］であり，日本人集団の曝露量は日本人以外の集団の曝露量に比べやや高い傾向にあ

った。また，第 I相単回投与試験（SA-001JP試験）及び2つの第 III相試験（SA-307JG試験及びSA-309JG


試験）を用いて実施した母集団薬物動態解析において，民族差の影響は共変量として選択され

ず，体重が共変量として選択されたことから，体重が本剤の薬物動態に影響を及ぼしているこ

とが示唆された（2.7.2.3.2.3）。日本人集団の曝露量は日本人以外の集団の曝露量に比べやや高

い傾向にあったものの，体格差を考慮すると，民族的要因が本剤の薬物動態に影響を与える可

能性は低いことが示唆された。図 2.5.3.2-2 日本人集団及び日本人以外の集団別の血清中サトラリズマブ濃度推移（二重盲検期

間，平均値 ± 標準偏差）（SA-307JG 試験）

赤線: 日本人集団（N=11），黒線: 日本人以外の集団（N=30）

［5.3.5.3-2 Figure 6-2を再掲］ 5) 抗サトラリズマブ抗体

薬物動態に対する抗サトラリズマブ抗体の影響は2.5.3.7に記載した。 2.5.3.3 サトラリズマブの薬物動態特性に対する外因性要因の影響 1) 製剤 – 母集団薬物動態解析

第 I 相単回投与試験（SA-001JP 試験）及び2つの第 III 相試験（SA-307JG 試験及び SA-309JG試験）を用いて実施した母集団薬物動態解析において，プレフィルドシリンジ製剤に変更した

ことによる CL 増大は8.6%（95%信頼区間:6.4～10.8%）であった。定常状態における全身クリ

アランスに対する線形クリアランスの影響は約4%であり，臨床的な意義は小さいと考えられた。

2) 製剤 – 更新のカットオフデータを用いた血清中薬物濃度推移の比較 SA-307JG 試験及び SA-309JG 試験における更新のカットオフデータ（Safety Update Report 作

成のため，データカットオフ日は2019年6月7日）を用いたプレフィルドシリンジ製剤使用時の

薬物動態評価において，バイアル群とプレフィルドシリンジ群間における血清中サトラリズマ

ブ濃度推移に明確な違いは認められず，この結果は母集団薬物動態解析で実施した，薬物動態

に対する製剤の影響に関する評価結果と一致していた。

3) 自己注射 SA-307JG 試験の日本の治験実施施設のみにおけるカットオフデータ（データカットオフ日は

2019年8月4日）を用いて，医療従事者がプレフィルドシリンジ製剤を24週間投与した期間（医


療従事者投与期間）と，その後，治験実施施設において治験責任医師又は治験分担医師の監視

下で患者自身又は介護者が自己注射を実施した期間（自己注射期間）の薬物濃度推移を比較し

たところ，両者に明らかな違いは認められなかった。

2.5.3.4 サトラリズマブの薬力学特性 1) IL-6

サトラリズマブ120 mg を4週間隔で投与した SA-105JP 試験，SA-307JG 試験及び SA-309JG 試

験において，血清中 IL-6濃度は投与後上昇しそのレベルは維持された。プラセボ群において，

血清中 IL-6濃度に明らかな変動はみられなかった。

2) sIL-6R サトラリズマブ120 mg を4週間隔で投与した SA-105JP 試験，SA-307JG 試験及び SA-309JG 試

験において，血清中 sIL-6R 濃度は投与後上昇しそのレベルは維持された。サトラリズマブ投与

後に確認された血清中 sIL-6R 濃度の上昇は，サトラリズマブと結合した sIL-6R（結合体）のク

リアランスが結合していない sIL-6R（フリー体）のクリアランスより小さくなったことによる

ものと考えられた。また，サトラリズマブを単回投与した SA-001JP 試験において，結合体がサ

トラリズマブの消失と共に減少したことにより，血清中 sIL-6R 濃度が減少したと考えられた。

一方，プラセボ群において，血清中 sIL-6R 濃度に明らかな変動はみられなかった。

3) hsCRP サトラリズマブ120 mg を4週間隔で投与した SA-105JP 試験，SA-307JG 試験及び SA-309JG 試

験において，高感度 C 反応性蛋白（hsCRP）は減少傾向にあり，IL-6シグナルの阻害によるも

のと考えられた。NMO/NMOSD 患者では，hsCRP の個体間変動は大きかったが，プラセボ群に

おいては，血清中 hsCRP に明らかな変動はみられなかった。

4) 補体（C3，C4，CH50）サトラリズマブ120 mg を4週間隔で投与した SA-307JG 試験及び SA-309JG 試験において，補

体は減少した。これは本剤と sIL-6R の複合体が排除されるのに補体が消費されることを反映し

ていると考えられた。一方，プラセボ群においては，補体に明らかな変動はみられなかった。

2.5.3.5 サトラリズマブの曝露量 – 有効性解析サトラリズマブの予測曝露量と有効性の関連を評価するため，2つの第 III 相試験それぞれ及

び統合したデータを用いて，曝露量 – 有効性解析を行った。解析の詳細は5.3.3.5-1及び5.3.3.5-2に記載し，有効性の詳細は2.7.3に記載した。曝露量の代表値として，Ctr56を用い，プラセボ群，低曝露群（中央値又はそれより低い曝露量）

及び高曝露群（中央値より高い曝露量）に分類した。したがって，56日以前の再発患者，脱落

患者又は変則的な投与が行われた患者は本解析から除外している。 SA-307JG 試験においては，プラセボ群とサトラリズマブ低曝露群は初回 PDR までの期間が

類似しているが，サトラリズマブ高曝露群では初回 PDR までの期間が長かった（図2.7.2.3.3.3-1）。SA-309JG 試験においては，プラセボ群が初回 PDR までの期間がも短く，サトラリズマブ低

曝露群と高曝露群における初回 PDR までの期間はほぼ同様であった（図2.7.2.3.3.3-2）。また，

統合データを用いた解析において初回 PDR までの期間は，プラセボ群，低曝露群，高曝露群の

順で長かった（図2.7.2.3.3.3-3）。

2.5.3.6 サトラリズマブの曝露量 – 安全性解析 2つの第 III相試験における二重盲検期間の，試験期間全体の曝露量の代表値として用いたCtr56


と安全性データの関連を，試験別に評価した。安全性パラメータとして，既存の抗 IL-6R 抗体

治療で明らかとなっている有害事象や安全性に関連する臨床検査値を選択した。プラセボ群，

低曝露群（中央値あるいはそれより低い曝露量）及び高曝露群（中央値より高い曝露量）の3群に分けて評価を行った。解析結果の要約を表2.7.2.3.4.3-1に示した。2試験間で曝露量に対する，有害事象及び臨床検査

値異常の発現傾向に大きな違いはなかった。なお，各々の試験における Ctr56の中央値は異なっ

ていた（SA-307JG 試験: 22.0 μg/mL，SA-309JG 試験: 12.6 μg/mL）。白血球数減少及び好中球数減少を除き，2つの第 III 相試験を通し一貫して，曝露量に対する

安全性イベント（有害事象及び臨床検査値異常）の関係が明らかに認められた事象はなかった。

その他の曝露量 - 安全性解析の詳細な結果は5.3.3.5-1及び5.3.3.5-2に，安全性プロファイルの詳

細は2.7.4に記載した。

2.5.3.7 免疫原性健康成人を対象とした SA-001JP 試験において，抗サトラリズマブ抗体が54%（72例中39例）

発現した。RA 患者を対象とした SA-105JP 試験において，抗サトラリズマブ抗体が6.1%（33例中2例）発現した。また，NMO/NMOSD 患者を対象とした SA-307JG 試験及び SA-309JG 試験の，

主要解析のためのデータカットオフ日までに得られた二重盲検期間及び非盲検継続投与期間の

データにおいて，抗サトラリズマブ抗体が63%（145例中92例）発現した。各試験での発現状況

を表 2.5.3.7-1に要約した。有効性及び安全性に対する抗サトラリズマブ抗体の影響の詳細は，2.7.3.3.3.6及び2.7.4.4.5に

記載した。

表 2.5.3.7-1 各試験における抗サトラリズマブ抗体の発現状況（継続投与期間 a）又は主要解析

のためのデータカットオフ日 b)まで非盲検継続投与期間 c)のデータを含む） Total 抗サトラリズマブ抗体

陽性例 N （%）

抗サトラリズマブ抗体陰性例

N （%） SA-001JP 試験 72 39（54%） 33（46%） SA-105JP 試験 33 2（6.1%） 31（94%） SA-307JG 試験 65 34（52%） 31（48%） SA-309JG 試験 80 58（73%） 22（26%）

a) SA-105JP 試験 b) SA-307JG 試験: 2018年6月6日，SA-309JG 試験: 2018年10月12日 c) SA-307JG 試験及び SA-309JG 試験

［5.3.3.1-1 表12.4.2.3-1～表12.4.2.3-3，5.3.3.2-1 表12.5.3-1，5.3.5.3-1 表2.4-15及び5.3.5.3-1 表2.5-49を改変］

1) 薬物動態に対する抗サトラリズマブ抗体の影響

母集団薬物動態解析に用いた3試験（SA-001JP 試験，SA-307JG 試験及び SA-309JG 試験）に

おける，抗サトラリズマブ抗体判定及び臨床試験別の個別血清中サトラリズマブ濃度推移を図

2.7.2.3.9.1-1に示した。健康成人においては，抗サトラリズマブ抗体は薬物動態に影響を与えなかった。ただし，第 I

相試験は単回投与試験であり，抗サトラリズマブ抗体が発現する前に薬物が消失している可能

性が考えられる。一方，2つの第 III 相試験において，抗サトラリズマブ抗体陽性群で薬物濃度の低下が認めら

れた。抗サトラリズマブ抗体陽性となった患者は，高体重（80 kg を超える患者において約90%の割合で抗サトラリズマブ抗体が発現）及び抗サトラリズマブ抗体発現以前から低曝露であり

低いバイオアベイラビリティである傾向を有していた。なお，曝露量は体重及び抗サトラリズ


マブ抗体発現の両者と著しく負の相関を示したため，どちら（があるいは両者）が原因となる

か究明することは困難である。母集団薬物動態解析において，抗サトラリズマブ抗体の直接的

な影響は CL に対してのみであり，抗サトラリズマブ抗体陽性時に，CL が増大するものとした

（2.7.2.3.2.3）。抗サトラリズマブ抗体発現に対する体重及び曝露量の影響を，それぞれ図2.7.2.3.9.1-2及び図

2.7.2.3.9.1-3に示した。抗サトラリズマブ抗体陽性/陰性群間における，血清中サトラリズマブ濃度の違いは，以下の

3つの要因の合算であると考えられた。高体重であった抗サトラリズマブ抗体陽性患者

抗サトラリズマブ抗体陽性群は低曝露傾向にあったが，これは抗体陽性群において体重が重

い傾向にあったことに起因すると考えられた（図2.7.2.3.9.1-4，左図: 抗サトラリズマブ抗体

陰性群の背景情報を基にシミュレーション，右図: 抗サトラリズマブ抗体陽性群の背景情報を

基にシミュレーション）。なお，抗サトラリズマブ抗体陽性群及び陰性群における体重の平均

値 ± 標準偏差は，それぞれ81.9 ± 25.1 kg 及び65.2 ± 14.0 kg であった（5.3.3.5-2 Table 21）。抗サトラリズマブ抗体発現患者における低いバイオアベイラビリティ（図 2.7.2.3.9.1-5，左図

と中央図の比較，左図: 抗サトラリズマブ抗体による影響なし，中央図: 抗サトラリズマブ抗

体のバイオアベイラビリティに対する影響のみ組み込み）。抗サトラリズマブ抗体発現時における，45.1%の線形クリアランスの増大（図 2.7.2.3.9.1-5，

中央図と右図の比較，右図: バイオアベイラビリティに対する影響に加え，CL に対する影響

も組み込み）。定常状態において，線形クリアランス及び非線形クリアランスは全身クリアランスに対する

寄与率がほぼ同様になると考えられ（5.3.3.5-2 4.5），全身クリアランスに対する抗サトラリズ

マブ抗体の影響は約20%となった。バイオアベイラビリティ及び線形クリアランスに対する抗サトラリズマブ抗体の影響を考慮

した結果，同じ体重における抗サトラリズマブ抗体陰性患者の曝露量は，抗サトラリズマブ抗

体陽性患者の曝露量の約2倍であった。

2) 薬力学マーカーに対する抗サトラリズマブ抗体の影響 IL-6

SA-307JG試験において，抗サトラリズマブ抗体陽性群では，陰性群に比べわずかに血清中 IL-6値が高かった。一方，SA-309JG 試験においては，両群に明確な違いは認められなかった

（2.7.2.3.9.2）。

sIL-6R SA-307JG 試験及び SA-309JG 試験において，抗サトラリズマブ抗体陰性群の血清中 sIL-6R は，

陽性群に比べ高い値を示した。いずれの群でもプラセボ群に比べ著しい上昇が認められ，サト

ラリズマブの sIL-6R への結合が示唆された（図2.7.2.3.9.2-1及び図2.7.2.3.9.2-2）。

2.5.3.8 QT/QTc 間隔に対する影響曝露量 - QTcF 解析を個々の試験及び統合データを用いて実施した。第 III 相試験の心電図評

価は，トラフ濃度採血前のみで実施されており，心電図収集の時間は来院日によって異なるた

め，日内変動は考慮されていない。 QTcF の変化量と曝露量を用い，QTcF に対する曝露量の影響を予測した。曝露量の指標とし

て，母集団薬物動態解析で予測された Cmaxを用いた。 SA-307JG 試験及び SA-309JG 試験の統合データを用いて実施した解析において，予測された

平均 Cmax（31.5 μg/mL）における，プラセボ群データ及びベースラインデータの両者で補正し


た QTcF の変化量の平均値は6.32 msec（90%信頼区間: 4.48～8.76 msec）であり，信頼区間の上

限は10 msec 未満であった（5.3.3.5-2 4.9.2）。

2.5.3.9 薬物相互作用 1) 薬物動態学的薬物相互作用

IL-6はシトクロム P450（CYP）の発現量を抑制するサイトカインとして知られている36）-41）。

NMOSD 患者における，CYP1A2，2C9，2C19，2D6及び3A4の発現に対する IL-6の影響を評価

するため，過去の Machavaram らの報告42）に基づき，Physiologically based pharmacokinetic（PBPK）

モデルを構築した43）（5.3.2.2-1）。NMOSD 患者を想定したシミュレーションは仮想で発生させ

た北欧人，中国人及び日本人集団を用いて実施した（2.7.2.4.4.1）。 0～100 pg/mL までの血清中 IL-6濃度範囲において，構築されたモデルはこれまでに実施され

た薬物相互作用試験における CYP 発現量抑制を良好に再現した。実測値は RA 患者に抗 IL-6R抗体であるトシリズマブを投与した試験データを引用した40）。サトラリズマブ投与によって起こる IL-6シグナル阻害作用で，血清中 IL-6濃度が10から0

pg/mL に減少した際の各 CYP 基質薬剤の AUC の減少率を検討した。シンバスタチン，オメプ

ラゾール，ミダゾラムで約15%，カフェイン，S-ワルファリンで5%未満であった。第 III 相試験

におけるNMO/NMOSD患者の血清中 IL-6濃度のベースライン平均値が4 pg/mL程度であったこ

とを考慮すると，NMO/NMOSD 患者における，サトラリズマブ治療による薬物相互作用の影響

はほぼないと考えられる。また，北欧人及び中国人集団においても，ほぼ同様の傾向であった。また母集団薬物動態解析において，本剤の薬物動態にベースライン治療（アザチオプリン，

経口副腎皮質ステロイド又はミコフェノール酸モフェチル）は影響しないと考えられた

（2.7.2.3.2.3）。

2.5.4 有効性の概括評価本承認申請での本剤の有効性は，NMO/NMOSD 患者を対象としてベースライン治療に本剤を

併用投与した第 III 相二重盲検プラセボ対照比較試験（SA-307JG 試験，併用試験）及び

NMO/NMOSD 患者を対象として本剤を単剤投与した第 III 相二重盲検プラセボ対照比較試験

（SA-309JG 試験，単剤試験）の成績を評価資料とし，これら試験の成績に基づいて評価した。 SA-307JG 試験及び SA-309JG 試験（両試験）の試験デザインを2.5.4.1に，試験デザインの考

察を2.5.4.2に，患者背景を2.5.4.3に，有効性の結果を2.5.4.4に，及び有効性の成績のまとめを

2.5.4.6に示した。

2.5.4.1 試験デザイン SA-307JG 試験及び SA-309JG 試験のデザインの主な特徴を表 2.5.4.1-1に示した。

1) SA-307JG 試験及び SA-309JG 試験の両試験で共通する点両試験の試験デザインは類似しており，いずれも NMO/NMOSD 患者における有効性，安全性，

薬物動態，薬力学及び免疫原性を評価することを目的とした，多施設共同プラセボ対照ランダ

ム化二重盲検並行群間比較試験であった。両試験では，二重盲検期間に PDR を起こした患者及

び二重盲検期間を完了した患者は非盲検継続投与期間に移行可能であった。両試験の二重盲検期間では，本剤120 mg 又はプラセボを0，2，4週後に皮下投与し，以降4週

間隔で皮下投与した。非盲検継続投与期間では，いずれの患者も本剤120 mg を0，2，4週後に

皮下投与し，以降4週間隔で皮下投与した。両試験の主要評価項目はいずれも，二重盲検期間における初回 PDRまでの期間であった。PDR

は，あらかじめ定義した客観的な基準（2.7.3.1.2.5.1）で評価され，独立した臨床主要評価判定

委員会（CEC）により盲検下で確認された。CEC により確認された再発における主要解析を基


本とすることにより，再発の評価の均一性と客観性が担保できた。両試験とも同じ PDR の基準

と CEC を利用し，盲検化の方法も同じであった。両試験を開始した当時，海外，国内ともに NMOSD を適応症として承認を受けた医薬品はな

かったことから，プラセボを対照とした二重盲検試験のデザインとした。

2) SA-307JG 試験及び SA-309JG 試験の両試験で異なっている点併用試験である SA-307JG 試験では，患者はベースライン時の少なくとも8週間前から二重盲

検期間を通して，単剤で安定した用量で，アザチオプリン（3 mg/kg/day 以下），ミコフェノー

ル酸モフェチル（3000 mg/day 以下）又は経口副腎皮質ステロイド（プレドニゾロンに換算して

15 mg/day 以下）（12歳以上18歳未満の患者においてはアザチオプリンと経口副腎皮質ステロイ

ド，又は，ミコフェノール酸モフェチルと経口副腎皮質ステロイドの併用も可）を投与してい

ることとした。一方，単剤試験である SA-309JG 試験では，患者はベースライン前に NMOSDに対する再発予防薬の投与を中止するか又は再発予防薬を投与されておらず，ベースラインか

ら試験の終了時まで NMOSD に対する再発予防薬の投与を禁止とした。二重盲検期間中に起きた再発がPDRの定義に該当しなかったが，急性期治療を受けた患者は，

SA-307JG 試験では非盲検継続投与期間に移行することが可能であったが，SA-309JG 試験では，

二重盲検期間を継続した。 SA-307JG 試験と SA-309JG 試験で本剤とプラセボの割付比は異なっていた（SA-307JG 試験で

は1:1，SA-309JG 試験では2:1）。割付けの際に使用した層別因子は，SA-307JG 試験では，ベースライン時の年間再発率（1回

又は1回を超える）及び地域（アジア又は欧州/その他）とし，一方，SA-309JG 試験では，NMOSDの再発予防のための前治療（B 細胞枯渇製剤又は免疫抑制剤/その他）及びスクリーニング前の

直近の発症（初発又は再発）とした。実施した地域は，SA-307JG 試験では主にアジア（日本を含む）及び欧州（米国からの登録例

は2例のみ）であり，一方，SA-309JG 試験ではアジア（日本を含まない），米国，カナダ及び欧

州であった。対象患者の年齢層は，SA-307JG 試験では青少年患者を含めた（12～74歳）のに対し，SA-309JG

試験では含めなかった（18～74歳）。

表 2.5.4.1-1 第 III 相臨床試験のデザインの主な特徴 SA-307JG 試験 SA-309JG 試験相 III 試験デザイン多施設共同プラセボ対照ランダム化二重盲検並行群間比較試験，非盲検継続

投与期間ありベースライン治療

あり（併用投与）なし（単剤投与）

二重盲検期間の終了

治験実施計画書で規定された再発総数が26件に達するまで

治験実施計画書で規定された再発総数が44件に達するまで，又は後の患者が割り付けられてから1.5年後のいずれか早い方まで

患者集団 NMO/NMOSD の青少年（12歳以上18歳未満）/成人（18歳以上74歳以下）患者

NMO/NMOSD の成人（18歳以上74歳以下）患者

主要解析のデータカットオフ時までの割付例数

83 95

地域欧州，日本を含むアジア及び米国北米，アジア及び欧州/その他本剤の用法・用量 120 mg を0，2，4週後に皮下投与し，以降4週間隔で皮下投与


SA-307JG 試験 SA-309JG 試験対照薬プラセボ主要評価項目二重盲検期間における初回 PDR（患者が症状を施設へ報告した後7日以内に評

価担当者により実施された EDSS/FSS 評価を用いて CEC が確認した PDR）までの期間

主要な副次的評価項目

24週後の疼痛用 VAS スコアの変化 24週後の FACIT 疲労尺度スコアの変化

EDSS = expanded disability status scale，FSS = functional systems score，VAS = visual analogue scale，FACIT = functional assessment of chronic illness therapy，CEC = 臨床主要評価判定委員会

2.5.4.2 試験デザインの考察 2.5.4.2.1 症例数及び試験期間の設定根拠

本剤の NMOSD を対象とした第 II 相臨床試験は実施していない。したがって，治療効果の大

きさは第 III 相臨床試験開始前にわかっていなかった。しかし，第 III 相臨床試験の目標症例数

（SA-307JG 試験及び SA-309JG 試験でそれぞれ70例及び90例）は，このまれな疾患の患者集団

における有効性を証明するのに十分であると判断した（5.3.5.1-1 3.9.2，5.3.5.1-2 3.9.2）。検出力

80%，第1種の過誤は0.05，2年間の脱落率は10%と見積もった。二重盲検期間の終了（主要解析のためのデータカットオフ）は，SA-307JG 試験では CEC に

より確認された PDR の総数が26件になった時点とした。NMOSD の疾患経過は変わり易く，予

測不可能であることから，登録後の再発のリスクは不均一となるため，再発の件数がいつ目標

に達するかは予測困難であった。SA-309JG 試験の初期の試験デザインでは，二重盲検期間の終

了（主要解析のためのデータカットオフ）は CEC により確認された PDR の総数が44件になっ

た時点と計画していた。しかし，その後，ベネフィット・リスクバランスが不明な状態で長期

間治験薬を投与されることを防ぐために，PDR の総数が44件になった時点又は終症例が割り

付けられてから1.5年後のいずれか早い時期とした（2.7.3.1.1）。

2.5.4.2.2 試験の対象集団 SA-307JG 試験及び SA-309JG 試験の対象は，試験開始当時国内外で知られていた，2006年に

定義された NMO 患者（表 2.5.1.1.1-1），又は，2007年に定義された NMOSD の限局型［単発又

は再発性である横断性脊髄長大病変（3椎体以上の脊髄 MRI 病巣），あるいは単発性（SA-309JG試験），再発性又は両側同時発症の視神経炎がある患者］で抗 AQP4抗体が陽性である患者であ

った。試験実施期間中の2015年に，international panel により NMOSD（表 2.5.1.1.1-3）が統一用語と

して定義された6）。SA-307JG 試験及び SA-309JG 試験で対象とした患者集団は2015年の NMOSD診断基準に網羅されると考えられる（表 2.5.4.2.2.1-1）。

SA-307JG 試験及び SA-309JG 試験では試験開始当初から抗 AQP4抗体陰性例も対象としてい

た。実際の NMOSD 患者集団を反映するために，抗 AQP4抗体が陰性の患者割合は，SA-309JG試験は試験全体の，SA-307JG 試験は18歳以上74歳以下の成人患者の約30%を上限とした3）,21）-23）。

SA-307JG 試験及び SA-309JG 試験は，以下に示す違いを除いて基本的に同様の選択除外基準

とした（表 2.5.4.2.2.1-1）。同意取得の年齢は，SA-307JG 試験では 12～74 歳（青少年/成人），SA-309JG 試験では 18～74

歳（成人）とした。 SA-307JG 試験では，患者はベースライン治療（アザチオプリン，ミコフェノール酸モフェチ

ル又は経口副腎皮質ステロイド，青少年患者においてはアザチオプリンと経口副腎皮質ステ

ロイド，又は，ミコフェノール酸モフェチルと経口副腎皮質ステロイドの併用も可）と併用

した（併用試験デザイン）。SA-309JG 試験ではベースライン治療を許容しなかった（単剤試

験デザイン）。


SA-307JG 試験では，スクリーニング前 2 年間に少なくとも 2 回の再発（初発を含む）の記録

があり，その内，少なくとも 1 回はスクリーニング前 12 カ月間に発現している患者を対象と

した。SA-309JG 試験では，スクリーニング前 12 カ月間に少なくとも 1 回再発（初発を含む）

し，ベースライン前 30 日以内に臨床的再発を発現していない患者を対象とした。以上より，SA-307JG 試験及び SA-309JG 試験の選択・除外基準は幅広いスペクトラムの

NMO/NMOSD 患者が含まれることを許容しており，両試験の結果は大多数の NMOSD 患者集

団に一般化が可能である。

2.5.4.2.2.1 試験に組み入れられなかった患者集団 2015年の NMOSD 診断基準を満たす患者集団のうち，SA-307JG 試験及び SA-309JG 試験の選

択基準には該当しないと考えられる患者集団として以下が考えられる。 1) 抗 AQP4 抗体陽性であり，「後野症候群*及び/又は脳に関する症候†のみ」がある患者 2) 抗 AQP4 抗体陰性であり，主要臨床症候が「視神経炎及び急性脊髄炎のみ」以外の患

者（すなわち，以下のいずれかに該当する場合） a. 視神経炎及び「後野症候群*及び/又は脳に関する症候†」のみがある患者 b. 急性脊髄炎及び「後野症候群*及び/又は脳に関する症候†」のみがある患者 c. 「後野症候群*及び脳に関する症候†」のみがある患者

* 表 2.5.4.2.2.1-1の主要臨床症候のうちの c † 表 2.5.4.2.2.1-1の主要臨床症候のうち，d～f の少なくとも1つが該当する場合

Hamid らの報告44）や Hyun らの報告45）によると，2015年の NMOSD 診断基準により診断率が

改善されたことが報告されている。両試験開始時には2015年の NMOSD 診断基準は確立してい

なかった。上記1)及び2)の患者集団は Hamid らの報告44）から非常に稀であると考えられ，本疾

患の希少性も考慮すると，たとえ2015年の NMOSD 診断基準が両試験に使われていたとしても，

これらの患者集団が両試験に登録されていた可能性は低いと考える。また，これらの集団は，

本疾患領域の更なる理解や，本疾患領域の実臨床経験を持つ国際的な専門家の考えに基づき，

抗 AQP4抗体という特異な自己抗体を生じ得る共通の病態を背景とする一群に該当すると考え

られ（後野症候群が視神経炎及び急性脊髄炎と同様に，頻繁に認められる臨床主要症候と考

えられた等），2015年の NMOSD の診断基準に含まれた。上記1)の患者集団は抗 AQP4抗体陽性を示す共通の病態と考えられ，両試験で組み入れた抗

AQP4抗体陽性集団と同様の有効性及び安全性が期待できる。また，上記2)は，中核となる異な

る症候を少なくとも2つ有するという点で，両試験で組み入れた抗 AQP4抗体陰性集団と同様の

病態と考えられることから，同様の有効性及び安全性が期待できると考えられる。以上のことから，2015年の NMOSD 診断基準を満たし，両試験に組み入れられなかった患者

集団においても，両試験の患者集団と同様の有効性及び安全性が期待されると考えられる。


表 2.5.4.2.2.1-1 2015年の NMOSD 診断基準と SA-307JG 試験及び SA-309JG 試験選択基準 2015年の NMOSD 診断基準（邦訳7）） SA-307JG 試験及び SA-309JG 試験選択基準

1) 抗 AQP4抗体陽性 a. 少なくとも1つの主要臨床症候*があ

る b. 他疾患の除外

2) 抗 AQP4抗体陰性あるいは抗 AQP4抗体検

査不明 a. 1回以上の臨床的増悪で少なくとも2

つの主要臨床症候‡があり，以下の条件

をすべて満たす i. 少なくとも1つの主要臨床症候は，

視神経炎，3椎体以上の長い横断性

急性脊髄炎，あるいは後野症候

群 ii. 空間的多発（2つ以上の異なる主要

臨床症候） iii. 該当する病巣のMRI所見が追加要

件§の条件も満たす b. 他疾患の除外

‡ 主要臨床症候

a. 視神経炎 b. 急性脊髄炎 c. 他の原因では説明できない吃逆ある

いは嘔気，嘔吐を起こす後野症候群

のエピソード d. 急性脳幹症候群 e. NMOSDに典型的な間脳のMRI病変を

伴う症候性ナルコレプシーあるいは

急性間脳症候群 f. NMOSDに典型的な脳MRI病変を伴う

症候性大脳症候群

以下のいずれかを満たす。 1. 2006年の基準で定義される NMO# # 下記3つすべてを満たす 1) 視神経炎 2) 急性脊髄炎 3) 以下の3項目のうち2つを満たす

a. MRI で3椎体以上の連続性の脊髄病変

が同定される b. 発症時に脳 MRI で多発性硬化症（MS）

の診断基準を満たさない c. NMO–IgG（抗 AQP4抗体）の血清反応

が陽性 2. 以下のいずれかの2007年の基準で定義さ

れる NMOSD であり，かつスクリーニング

時に抗 AQP4抗体の血清反応が陽性である i) 単発又は再発性である横断性脊髄長大

病変（3椎体以上の脊髄 MRI 病巣） ii) 単発性（SA-309JG），再発性又は両側同

時発症の視神経炎

§ 抗 AQP4抗体陰性あるいは抗 AQP4抗体検査不明患者における MRI 所見の追加要件 a. 急性視神経炎では，脳 MRI が（a）正常又は非特異的白質病変のみ，又は（b）視神経

MRI で T2 高信号病変又は T1 強調ガドリニウム造影病変が視神経の 1/2 以上に伸びてい

る，又は視交叉に病変がある b. 急性脊髄炎は，これに関連する 3 椎体以上に連続する髄内 MRI 病変（長大な横断性脊髄

炎の病変），又は急性脊髄炎に合致する既往歴を有する患者において 3 椎体以上に連続す

る局所性の脊髄萎縮がみられる c. 後野症候群は，これに関連する背側延髄/ 後野の病変がみられる d. 急性脳幹症候群は，これに関連する脳室上衣周囲の病変がみられる

2.5.4.2.2.2 青少年患者 SA-307JG 試験では NMO/NMOSD と診断された青少年（12～17歳）患者を成人患者とともに

対象とした。低6例の青少年患者（その内抗 AQP4抗体陽性患者は少なくとも3例）が主要解

析で評価されるものとした。


小児の NMO 患者の発症における臨床的な特徴及びバイオマーカーの特徴は成人患者と極め

て類似しており17）,46），成人患者と小児患者で類似している重要な因子には，抗 AQP4抗体陽性

患者の割合，他の自己免疫疾患（例：全身性エリテマトーデス，シェーグレン症候群及び若年

性 RA）の合併の割合17），視神経，脊髄及び脳幹に関連した臨床所見が認められること，及び

MRI 所見が含まれる。報告されている違いには症候性脳病変が成人患者に比べて小児患者でよくみられることがあ

った17）。しかし，成人と同様に，小児の NMOSD は，再発に関連した障害が蓄積することで重

症化し得る，再発性の炎症性中枢神経疾患であり，再発を予防する有効な治療に対するアンメ

ットメディカルニーズがある。概して，小児及び成人での NMOSD 発症は，極めて類似した基礎的病理メカニズムを有して

おり，同じ疾患スペクトラムに属していると考えられた。

2.5.4.2.3 評価項目の選択 2.5.4.2.3.1 主要評価項目—PDR までの期間

現在，NMOSD の治療に対する薬剤の有効性を評価するための検証された評価項目はない。

NMOSD は再発後に失明等の障害を残す可能性がある重篤な疾患であることから，再発予防が

基本的な治療戦略となる。プラセボを投与されたことによる潜在的なリスクを減らすために，

SA-307JG 試験及び SA-309JG 試験では，年間再発率ではなく初回再発までの期間（TFR）を有

効性の主要評価指標とした。また，再発は治験実施計画書に規定された再発（PDR，2.7.3.1.2.5.1）のみを主要評価項目に用いた。初回 PDR までの期間は，患者が症状を施設へ報告した後7日以

内に評価担当者により EDSS/機能系スコア（FSS）評価がされた再発の内，CEC が PDR と判断

した再発が，割付日から二重盲検期間中に初めて起きるまでの期間と定義した。再発日は，

NMOSD の再発を表す新たな又は悪化した神経症状の発現日と定義した。 EDSS は，身体障害の定量的尺度として，MS47）及び NMOSD 患者の重症度の評価に使用され

ている。NMOSD の再発の定義は確立されておらず，症状発症後の EDSS/FSS 評価時期，再発

のための急性期治療の時期，及び恒久的かつ臨床的意味のある障害の変化を表すと考えられる

EDSS/FSS のスコア変化等の重要な点に関する一致した見解がない48）。

2.5.4.2.3.2 副次的評価項目主要な副次的評価項目—疼痛及び疲労

NMOSD 患者では，疼痛及び疲労は患者の生活の質（QOL）に著しく影響する。そこで，

SA-307JG 試験及び SA-309JG 試験では，ベースラインから二重盲検期間の24週後までの疼痛用

visual analogue scale（VAS）スコア及び functional assessment of chronic illness therapy（FACIT）疲労尺度スコアにおける変化量を主要な副次的評価項目とした。主要な副次的評価項目の目的は，再発には関係なく，ベースライン時に残存していた疼痛及

び疲労に対する二重盲検期間の24週後までの本剤の有効性を評価することであった。疼痛及び

疲労はあらかじめ規定した1評価時点でのみ評価し，再発時又は再発時以降には評価しなかった。

再発による疼痛及び疲労に対する本剤の有効性はいずれの試験でも評価しなかった。

その他の副次的評価項目 NMOSD の障害度は再発により蓄積し，MS でみられるような再発に依らない慢性的な進行は

NMOSD ではまれである。SA-307JG 試験及び SA-309JG 試験では，全身の障害度の測定［ベー

スラインから24週後の EDSS スコア変化量及び Modified Rankin Scale（mRS）スコア変化量］を

その他の副次的評価項目として含めた。後者は疾患に依存しない障害度の測定項目である。その他の副次的評価項目は2.7.3.1.2.5.3に示した。


2.5.4.2.4 統計解析手法の選択主要な解析は SA-307JG 試験及び SA-309JG 試験において実施し，両試験のデータを統合した

解析も実施した。有効性の解析対象は，SA-307JG 試験及び SA-309JG 試験で割り付けられたす

べての患者である ITT 解析対象集団とした。治療比較における統計的な仮説を有意水準両側5%で検定した。主要評価項目の初回 PDR までの期間における本剤群とプラセボ群の比較として，各試験にお

ける層別因子を層とした層別 log-rank 検定を用いた。

統合解析 SA-307JG 試験及び SA-309JG 試験の試験デザインに違いがあるため（2.5.4.1），主要評価項目

及び副次的評価項目をまず試験ごとに示した。集約した患者集団はより実臨床に近い NMOSD患者集団を代表し，両試験で同じ評価項目を使っていたため，統合解析を各試験の結果を支持

するために実施した。更に，例数が限られていることから，部分集団解析も統合解析を実施し

た。

副次的評価項目の解析二重盲検期間における疼痛用VASスコア及びFACIT疲労尺度スコアのベースライン時から24

週後の変化量は，二重盲検期間の24週後の評価がなかった場合ベースライン時の値で補完し，

共分散分析で解析した。この解析ではベースライン値と各試験における層別因子を共変量とし

た。

欠測値の取扱い両試験の主要評価項目の打切りルールは2.7.3.1.2.6.2及び2.7.3.1.2.6.6に，副次的評価項目の欠

測値の取扱いは2.7.3.1.2.6.6に示した。

感度分析感度分析を行った項目は2.7.3.1.2.6.4に示した。

2.5.4.2.5 用法・用量第 III 相臨床試験では本剤120 mg を0，2，4週後に皮下投与し，以降4週間隔で皮下投与とし，

評価した。推奨用法・用量に関連する臨床情報に関連する試験の考察は2.7.2.3.10に記載した。第 III 相試験の用法・用量は，単回投与試験（SA-001JP 試験）及び反復投与試験（SA-105JP

試験）から決定された。単回投与試験（SA-001JP 試験）の結果から，120 mg 4週間隔投与は投

与間隙の間を通じて IL-6シグナルが阻害されることを示唆していた。これは，関節リウマチ患

者を対象とした反復投与試験（SA-105JP 試験）で確認され，120 mg を2週間隔で3回投与し，

以降120 mg を4週間隔で投与したとき，投与期間中 sIL-6R 濃度は上昇し，そのレベルは維持さ

れた（2.7.2.3.10.1）。

2.5.4.2.5.1 プレフィルドシリンジ製剤二重盲検期間では，本剤又はプラセボはバイアル製剤で提供された。両試験の実施中にプレ

フィルドシリンジ製剤が導入されたため，非盲検継続投与期間では，非盲検継続投与期間の開

始時又はその後の時点で，一部の患者が針安全装置（NSD）付きプレフィルドシリンジ製剤に

切り替えた。プレフィルドシリンジ製剤導入時に既に非盲検継続投与期間に移行していた患者

は導入時までバイアル製剤で本剤の投与を受けた。なお，プレフィルドシリンジ製剤による本剤投与時の安全性が確認された（2.5.5.5）。母集団


薬物動態モデルを用いた評価の結果，バイアル製剤とプレフィルドシリンジ製剤の容器形態の

違いはサトラリズマブの曝露量に影響しないことが示された（2.5.2.1）。

2.5.4.2.5.2 プレフィルドシリンジ製剤を使用した自己注射日本の治験実施施設のみにおいて，自己注射手順に同意した患者又はその介護者は，非盲検

継続投与期間中にプレフィルドシリンジ製剤を治験実施施設で自己注射した。

2.5.4.2.6 盲検化 SA-307JG 試験及び SA-309JG 試験はプラセボ対照ランダム化二重盲検並行群間比較試験であ

り，二重盲検期間実施中，投与群が推察される可能性のある高感度C反応性蛋白（hsCRP），IL-6，sIL-6R，抗サトラリズマブ抗体，抗 AQP4抗体（スクリーニング時を除く），プラズマブラスト，

補体（C3，C4及び CH50）といった薬力学的マーカー及び血清中サトラリズマブ濃度の盲検化

を含め，盲検性を維持するために標準的な方法を用いた。フィブリノゲンデータは安全性の理

由から二重盲検期間を通して実施医療機関に提供された。フィブリノゲンデータが盲検化され

ていなかったことから導き出される潜在的なバイアスを評価し（5.3.5.4-1），2.5.4.2.6.3に要約し

た。

2.5.4.2.6.1 治験薬の盲検化二重盲検期間では，盲検性を維持するため，プラセボバイアル製剤は，有効成分のサトラリ

ズマブを含まないことを除いて，本剤と同じ組成，色，外観の溶液を充填し，包装も同一とし

た。被験者，実施医療機関のスタッフ，評価者，解析担当者，治験依頼者には二重盲検期間を

通して盲検性が維持された。

2.5.4.2.6.2 盲検下での再発評価有効性評価における盲検性を維持するために，各実施医療機関ごとに別々の治療担当医及び

評価担当者がそれぞれ患者の治療及び EDSS/FSS の評価を分担することによって主要評価項目

の評価について追加の予防措置をとった。治療担当医は患者のケアの責任を負い，安全性及び有効性データにアクセスでき，患者の臨

床症状及び臨床検査所見に基づいて治療の判断を行った。評価担当者は EDSS/FSS の評価の責任を負い，EDSS/FSS のデータのみにアクセスでき，緊急

の場合（例：実施医療機関に実施可能な診察医が他にいない）を除き患者の診療録をみるこ

とは許容されなかった。加えて，患者は EDSS/FSS の評価担当者に，EDSS/FSS 評価に関する

症状以外の症状を相談しないように指導された。二重盲検期間中，再発の可能性があるすべての事例は PDR か否かにかかわらず治療担当医に

よって報告され，PDR の基準に該当しているかを CEC によって確認された。以上より，客観的な EDSS/FSS 評価を確実にするため，主要評価項目の再発の収集と評価は

バイアスの影響を受けないよう配慮された。

2.5.4.2.6.3 潜在的なバイアスの評価試験の二重盲検期間中にフィブリノゲンデータが盲検化されてなかったことから，試験デー

タに関するバイアスの可能性が示唆された。フィブリノゲン生成は IL-6のシグナルにより刺激

されることから，IL-6値が低値の健康成人ではあまり減少しないが，IL-6値が比較的高い RA 患

者では抗 IL-6R 抗体で治療された後フィブリノゲンが減少することが知られている。本剤の第

III 相臨床試験では血清フィブリノゲンレベルは安全性のモニタリングのための標準的な臨床

検査として測定された。その結果は，フィブリノゲンの異常低下及び潜在的な出血に関するリ


スクに迅速に対応できるようにするために，試験期間を通して治験依頼者及び治療担当医に提

供された。バイアスの可能性の評価及び結果をバイアス評価報告書（5.3.5.4-1）に記載した。全体として，

フィブリノゲンの測定結果が盲検化されていなかったことにより生じる大きなバイアスは特定

されず，試験結果の解釈に影響は与えなかった。

2.5.4.3 患者背景主要解析のデータカットオフ日（SA-307JG 試験が2018年6月6日，SA-309JG 試験が2018年10

月12日）までに，SA-307JG 試験及び SA-309JG 試験に登録された患者はそれぞれ83例及び95例であり，計178例であった。以降の有効性及び安全性の結果は，この主要解析のデータカットオ

フ日までのデータに基づいている。登録例は本剤群（104例，その内 SA-307JG 試験41例，

SA-309JG 試験63例）又はプラセボ群（74例，その内 SA-307JG 試験42例，SA-309JG 試験32例）

に SA-307JG 試験及び SA-309JG 試験でそれぞれ1:1及び2:1の比で割り付けられた（2.7.3.3.1.1）。SA-307JG 試験及び SA-309JG 試験に登録された患者は実臨床の NMOSD 患者を代表していると

考えられた。患者の平均年齢は SA-307JG 試験及び SA-309JG 試験でそれぞれ42.1及び43.7歳であり，女性

が多かった（それぞれ92.8%及び81.1%，2.7.3.3.1.2）。SA-307JG 試験に登録された青少年患者は

7例であった。詳細は2.5.4.4.6に記載した。アジア地域の患者の割合が，SA-309JG 試験（10.5%）に比べて SA-307JG 試験（41.0%）で高

く，SA-309JG 試験では北米地域の患者の割合（61.1%）が高かった。人種別の割合も両試験で

異なっており，SA-307JG 試験では SA-309JG 試験に比べてアジア人の割合が高く（それぞれ

42.2%，14.7%），黒人/アフリカ系アメリカ人の割合（それぞれ2.4%，16.8%）が低かった。白

人の割合は両試験で同程度であった（それぞれ54.2%及び62.1%）。両試験の人口統計学的背景及びベースライン時の疾患特性は投与群間で概して均衡がとれて

いた。ただし，SA-309JG 試験では女性の割合が本剤群（73.0%）に比べてプラセボ群（96.9%）

で高く，黒人/アフリカ系アメリカ人がプラセボ群（9.4%）に比べて本剤群（20.6%）で高かっ

た。スクリーニング時に抗 AQP4抗体が陽性であった患者の割合は SA-307JG 試験及び SA-309JG

試験でそれぞれ66.3%及び67.4%であった（治験実施計画書で，スクリーニング時の抗 AQP4抗体が陰性であった患者の割合を，SA-307JG 試験では成人の全患者数の約30%，SA-309JG 試験

では全患者数の約30%を上限とした）。 SA-309JG 試験では，スクリーニング前12カ月間に少なくとも1回は再発（初発を含む）した

患者を対象とし，初発の患者も含まれた。登録前12カ月間に初発が認められた患者の割合は本

剤群とプラセボ群で同様であった（本剤群7例11.1%，プラセボ群4例12.5%）。 NMOSD の再発予防のためのベースライン治療は SA-307JG 試験では必須であった。ベースラ

イン時に NMOSD に対するベースライン治療として併用していた薬剤は，経口副腎皮質ステロ

イドのみが44.6%，アザチオプリンのみが34.9%，ミコフェノール酸モフェチルのみが14.5%で

あった（表 2.7.3.8-2）。SA-309JG 試験では NMOSD の再発予防のための併用治療は禁止であっ

た。過去の再発予防が B 細胞枯渇療法として層別化された患者は12例（12.6%）であり，免疫

抑制剤/その他として層別化された患者は83例（87.4%）であった（表 2.7.3.8-8）。なお，SA-309JG試験の約1/3の患者（35.8%）はベースライン時前に再発予防のための治療を受けていなかった

（2.7.3.3.1.2）。

2.5.4.4 有効性の結果 2.5.4.4.1 主要評価項目及び再発に関する評価項目

SA-307JG 試験及び SA-309JG 試験において，本剤120 mg を0，2，4週後に皮下投与し，以降4


週間隔で皮下投与することによって，NMOSD 患者における再発リスクをプラセボと比較して

有意に減少させることが示された。本剤は，主要評価項目として設定した初回 PDR までの期間

においてプラセボと比較して，相対リスクをSA-307JG試験では62%減少させ（ハザード比：0.38，95%信頼区間：0.16～0.88），SA-309JG 試験では55%減少させた（ハザード比：0.45，95%信頼

区間：0.23～0.89）（表 2.5.4.4.1-1，図 2.5.4.4.1-1，図 2.5.4.4.1-2）。補助的な解析として両試験

を統合した結果では，初回PDRまでの期間のプラセボに対する相対リスクを58%減少させた（ハ

ザード比：0.42，95%信頼区間：0.25～0.71，2.7.3.3.2.1.1）。表 2.5.4.4.1-1 主要な有効性評価項目の結果（SA-307JG 試験及び SA-309JG 試験）

SA-307JG 試験 (N=83)

SA-309JG 試験 (N=95)

プラセボ (n=42)

本剤 (n=41)

プラセボ (n=32)

本剤 (n=63)

初回 PDR までの期間（主要評価項目） PDR 発現例数 18 (42.9%) 8 (19.5%) 16 (50.0%) 19 (30.2%) ハザード比(95%CI)

0.38 (0.16～0.88)

0.45 (0.23～0.89)

P 値 (log-rank 検定) 0.0184 0.0184

PDR の無再発患者の割合 48週後 (95%CI)

66.02% (47.65～79.25)

88.86% (72.81～95.70)

61.85% (42.66～76.26)

76.13% (63.55～84.86)

96週後 (95%CI)

58.68% (39.85～73.43)

77.58% (58.08～88.82)

51.21% (32.36～67.23)

72.14% (58.91～81.75)

抗 AQP4抗体陽性患者における初回 PDR までの期間 n = 28 n = 27 n = 23 n = 41 PDR 発現例数 12 (42.9%) 3 (11.1%) 13 (56.5%) 9 (22.0%) ハザード比(95%CI)

0.21 (0.06～0.75)

0.26 (0.11～0.63)

P 値 (log-rank 検定) 0.0086 0.0014

抗 AQP4抗体陽性患者における PDR の無再発患者の割合 48週後 (95%CI)

59.94% (36.25～77.25)

91.48% (69.64～97.83)

55.43% (32.96～73.08)

82.93% (67.49～91.47)

96週後 (95%CI)

53.28% (29.34～72.38)

91.48% (69.64～97.83)

41.06% (20.76～60.41)

76.51% (59.22～87.21)

抗 AQP4抗体陰性患者における初回 PDR までの期間 n = 14 n = 14 n = 9 n = 22 PDR 発現例数 6 (42.9%) 5 (35.7%) 3 (33.3%) 10 (45.5%) ハザード比(95%CI)

0.66 (0.20～2.23)

1.19 (0.30～4.78)

P 値 (log-rank 検定) 0.5047 0.8036

抗 AQP4抗体陰性患者における PDR の無再発患者の割合 48週後 (95%CI)

75.52% (41.61～91.41)

84.42% (50.41～95.90)

77.78% (36.48～93.93)

63.31% (39.81～79.71)

96週後 (95%CI)

67.13% (34.22～86.23)

56.28% (24.22～79.21)

77.78% (36.48～93.93)

63.31% (39.81～79.71)

[表 2.7.3.3.2.1.1-1，5.3.5.3-1 表 2.4-54，表 2.4-55，表 2.5-58，表 2.5-59を改変]


図 2.5.4.4.1-1 治験実施計画書で規定された初回再発までの期間（SA-307JG 試験）

[5.3.5.1-1 Figure 4を再掲]

図 2.5.4.4.1-2 治験実施計画書で規定された初回再発までの期間（SA-309JG 試験）

[5.3.5.1-2 Figure 4を再掲]


2.5.4.4.1.1 治験実施計画書で規定された再発の無再発患者の割合 PDR の無再発患者の割合は，SA-307JG 試験及び SA-309JG 試験のいずれにおいても，48週後

及び96週後でプラセボ群に比べて本剤群で高かった（表 2.5.4.4.1-1）。両試験を統合したとき，

48週後及び96週後の PDR の無再発患者の割合は，本剤群ではそれぞれ80.53%及び74.23%，プ

ラセボ群ではそれぞれ64.43%及び55.34%であった（2.7.3.3.2.1.1）。

2.5.4.4.1.2 治験責任（分担）医師により判断された再発における感度分析感度分析（初回臨床的再発までの期間及び初回の治療を要した臨床的再発までの期間）の結

果，SA-309JG 試験の初回臨床的再発までの期間ではハザード比が高かったものの（ハザード

比：0.74，95%信頼区間：0.41～1.35），両試験で治験責任（分担）医師により判断された再発

及び CEC により確認された再発で結果の一貫性が認められた（表 2.7.3.3.2.1.2-1，図 2.5.4.4.1.2-1，図 2.5.4.4.1.2-2）。症例報告書に記載された医師評価に従った初回PDRまでの期間の感度分析においても一貫し

た結果であった（ハザード比，95%信頼区間：SA-307JG 試験及び SA-309JG 試験でそれぞれ0.478，0.228～1.003及び0.517，0.268～0.999）。更に，初回 PDR までの期間の解析において患者が施設へ報告してから7日以内に評価担当者

により EDSS/FSS 評価が行われたか否かにかかわらず一貫した結果が認められた。感度分析の結果，主要評価項目の頑強性が裏付けられ，本剤の再発に対する有効性が支持さ

れた。

図 2.5.4.4.1.2-1 初回再発までの期間の主な感度分析のまとめ（SA-307JG 試験）

[5.3.5.3-1 図 2.4-6を再掲]


図 2.5.4.4.1.2-2 初回再発までの期間の主な感度分析のまとめ（SA-309JG 試験）

[5.3.5.3-1 図 2.5-7を再掲]

2.5.4.4.1.3 再発時の重症度の分析

再発前から再発時の EDSS スコア変化量の平均値はプラセボ群（平均値 ± 標準偏差：1.38 ± 1.12）に比べて本剤群（1.07 ± 1.12）でわずかに低かった。また，PDR 前の直近の評価時点から

PDR 時の評価時点まで EDSS スコアが2点以上増加したものを重症な再発と定義し，重症な再

発を発現した患者の割合を評価した。2点以上の変化としたのは，2点以上の EDSS スコア悪化

を示す重症度の再発においては，ベースライン時のレベルに回復する機会が減ることを示唆す

る報告があったことによる49）。PDR を発現した患者の内，重症な再発を発現した患者の割合は

本剤群（5/27例，18.5%）に比べてプラセボ群（12/34例，35.3%）で高かった。両試験の全例の

内では，プラセボ群の16.2%（12/74例）及び本剤群の4.8%（5/104例）が重症な再発を発現した。

これらは，抗 AQP4抗体陽性及び陰性間で概して差異はなかった（2.7.3.3.2.1.3）。重症な再発を発現した患者の半数以上は抗 AQP4抗体陽性患者であり，抗 AQP4抗体陽性患者

でも同様に，重症な再発を発現した患者の割合が本剤群に比べてプラセボ群で高く，抗 AQP4抗体陽性患者では本剤のベネフィットが全体集団に比べて高かったことに一貫していた。これらの分析は，探索的な性質のものであるため解釈には注意を要するものの，本剤の投与

によりプラセボと比べて再発時の重症度が低くなる可能性があることを示唆していた。

2.5.4.4.1.4 抗 AQP4抗体有無別の結果抗 AQP4抗体陽性患者での本剤投与による PDR の相対リスク減少は SA-307JG 試験及び

SA-309JG 試験でそれぞれ79%（ハザード比：0.21，95%信頼区間：0.06～0.75）及び74%（ハザ

ード比：0.26，95%信頼区間：0.11～0.63）であった（表 2.5.4.4.1-1）。抗 AQP4抗体陰性患者での本剤投与の有効性は，少ない症例数及び本集団の臨床的多様性6）

等により，結論付けられなかったものの，抗 AQP4抗体陰性患者集団において再発予防に対す

る本剤の潜在的な影響は生物学的にあり得ると考えられる。IL-6の NMOSD の病態における役


割は自己抗体産生と関連したものだけではない。自己抗体産生と関連したものとしては，B 細

胞による抗体産生の刺激，及び B 細胞から自己抗体産生細胞への成熟の刺激があると考えられ，

それ以外にも，CD4陽性 T 細胞の Th17炎症性 T 細胞への分化，好中球等の白血球及び自己抗体

の中枢神経系への侵入を促進する血液脳関門の透過性の増加等がある（2.5.1.2.1）。また，本剤

投与により補体因子（C3，C4）及び好中球数を減少させる（2.7.4.3）。加えて，抗 AQP4抗体以

外の自己抗体の関与も示唆されている。そのため，理論的に本剤により IL-6のシグナルをブロ

ックすることは抗 AQP4抗体陽性患者だけでなく抗 AQP4抗体陰性患者においても治療効果が

期待できる可能性がある。抗 AQP4抗体陰性患者における本剤の効果を結論付けられなかった潜在的な理由は多岐にわ

たる。例えば，抗 AQP4抗体陰性患者集団は臨床的に多様性のある集団であり6），再発頻度が低

い患者が含まれている可能性がある21）。これは両試験を通して，プラセボ群の抗 AQP4抗体陰

性患者では再発した患者の割合が低かったことに反映されていた（二重盲検期間に PDR を発現

したプラセボ群の患者は統合解析の抗 AQP4抗体陽性患者で25/51例，49.0%，抗 AQP4抗体陰性

患者で9/23例，39.1%，表 2.7.3.3.3.2.2-1）。実際，両試験のデータを使った探索的な多変量 Cox 回帰解析から抗 AQP4抗体はネガティブ

な潜在的な予後因子であり，抗 AQP4抗体陰性患者の場合，PDR のリスクが下がることが示唆

された（2.7.3.3.3.1）。したがって，抗 AQP4抗体陽性患者の割合が高く，それらの患者では多く

の再発が認められたことにより，抗 AQP4抗体陰性患者での本剤の効果が観察される可能性が

限定的であったと仮定される。しかしながら，抗 AQP4抗体陰性患者における障害の蓄積は抗

AQP4抗体陽性患者と同様な重症度になることがあり21）,50），抗 AQP4抗体陰性患者での PDR を

発現するリスクの信頼区間が広い（95%信頼区間：0.41～2.33）ことを考慮すると，この部分集

団に本剤の治療ベネフィットがある患者が含まれることは否定できない。また，SA-309JG 試験では，プラセボに対する本剤のハザード比は割付け後2カ月間は1.0と見

積もった。実際，割付け後60日以内に PDR が発現した患者は SA-309JG 試験で約3割認められ

（35件の PDR 中，12件が60日以内に発現），割付け後60日以内に PDR が発現した患者を除外し

た探索的な追加解析では，本剤の抗 AQP4抗体陰性患者における PDR のリスクはプラセボに対

して39%減少した（ハザード比：0.61，95%信頼区間：0.12～3.04）（2.7.3.3.3.2.2）。

2.5.4.4.2 主要な副次的評価項目：疼痛及び疲労治験実施計画書で規定した主要な副次的評価項目である疼痛及び疲労において，ベースライ

ンから24週後の変化量に，本剤群とプラセボ群で統計学的に有意な差はいずれの試験でも認め

られなかった（2.7.3.3.2.2）。 NMOSD の疼痛及び疲労の改善評価に関して国際的に確立された指標はない。SA-307JG 試験

及び SA-309JG 試験では疼痛評価として VAS を用いたが，NMOSD の疼痛の種類は多様である51）。また，2試験の対象とした NMO/NMOSD 患者集団は，ベースライン時に比較的安定した集

団であった（SA-307JG 試験では，ベースライン前8週間ベースライン治療を安定用量で使用，

SA-309JG 試験はベースライン前30日間は再発なし）。更に，再発後に患者は二重盲検期間を終

了するため疼痛及び/又は疲労の評価時点である24週後の例数が少なく（24週後の観察がなかっ

た患者はベースライン時のデータで補完された），また，疼痛に対する治療において両群間で不

均衡が認められた。これらのことが本剤の治療効果を示すことを難しくしたと考えられる。

2.5.4.4.3 その他の副次的評価項目 2.5.4.4.3.1 障害度

その他の副次的評価項目の障害度に関する項目（mRS スコア，EDSS スコア）で，SA-307JG試験及び SA-309JG 試験の本剤群とプラセボ群に違いはみられなかった。評価項目は各障害度

の項目におけるベースラインから二重盲検期間の24週ごとの変化量であり，再発時評価直前ま


での24週ごとに評価した。したがって，再発に関連した障害度の変化（悪化）は評価できなか

った。 NMOSD では障害度は再発の発現及び重症度と関連しており，一次性進行型 MS 又は二次性

進行型 MS（緩徐に神経症状が増悪する MS）のような進展期52）よりも再発後に残った障害に

関連している。これに一致して，mRS スコア及び EDSS スコアは各試験の二重盲検期間を通じ

て各投与群で比較的安定していた。申請者は探索的な追加解析を再発時の重症度及び再発の結果として生じた障害度について行

った（2.7.3.3.2.1.3）。EDSS スコアの平均値及び中央値は再発前と再発の少なくとも6カ月後で，

本剤群及びプラセボ群のいずれでも明らかな変動はなく，EDSS スコアの結果から，両試験に

参加した患者は再発後全般的によく回復したことが示唆された。また，本剤群では再発の少な

くとも6カ月後の視機能 FSS をプラセボ群に比べて悪化させなかった。これらは，抗 AQP4抗体

陽性及び陰性に関わらず認められた。なお，二重盲検期間で再発した患者は，プラセボ群の患

者も含めた全例が本剤を投与される非盲検継続投与期間に移行することができた。プラセボ群

ではこの治療変化が，再発後の障害度の評価に影響を与えた可能性がある。

2.5.4.4.4 部分集団/特別な集団両試験とも患者の人口統計学的背景（年齢，人種，地域等）及びベースライン時の疾患特性

（ベースライン時の年間再発率，抗 AQP4抗体の有無等）に基づいて複数の部分集団別の有効

性を検討した。各試験のこれらの部分集団の多くは例数が少なく，注意して結果を解釈する必

要がある。部分集団の有効性は ITT 解析対象集団の全体の結果と概して一貫していた。抗 AQP4抗体有無別の結果は2.5.4.4.1.4に示した。試験ごと及び統合したときの部分集団の結

果は2.7.3.3.3に示した。

2.5.4.4.4.1 地域別地域別に，本剤の初回 PDR までの期間を統合解析で検討した。本剤による PDR を発現するリスクの減少はアジア（91%，ハザード比：0.09，95%信頼区間：

0.01～0.70），欧州/その他（58%，ハザード比：0.42，95%信頼区間：0.19～0.93）に比べて北米

（30%，ハザード比：0.70，95%信頼区間：0.28～1.70）で低かった。しかし，北米の部分集団内では，本剤群の患者はプラセボ群に比べて平均体重が重く（それ

ぞれ83.89 kg 及び72.41 kg），体重が集団の中央値以上であった患者の割合がプラセボ群（44.4%）

に比べて本剤群（61.9%）で高かった。探索的な多変量 Cox 回帰解析から体重はネガティブな

潜在的な予後因子と判断された（プラセボ群の患者において体重が中央値より重い場合には，

PDR のリスクが増加した）ことから，体重の不均衡は北米における有効性での重要な交絡因子

である可能性があった（2.7.3.3.3.3.2）。

2.5.4.4.4.2 人種別人種別に，本剤の初回 PDR までの期間を統合解析で検討した。本剤による PDR を発現するリスクは，アジア人で86%（ハザード比：0.14，95%信頼区間：

0.03～0.62）減少し，白人で62%（ハザード比：0.38，95%信頼区間：0.20～0.74）減少した

（2.7.3.3.3.4.2）。両試験に登録された黒人/アフリカ系アメリカ人の例数は少なかった（18例）。

黒人/アフリカ系アメリカ人における PDR 発現例の割合は，プラセボ群（20.0%，1/5例）に比

べて本剤群で（53.8%，7/13例）高かった。例数が少なかったことから黒人/アフリカ系アメリ

カ人における本剤の有効性は結論付けられなかった。


2.5.4.4.4.3 体重別体重別に，本剤の初回 PDR までの期間を SA-307JG 試験及び SA-309JG 試験の試験ごと並び

に統合解析で検討した。SA-309JG 試験は SA-307JG 試験に比べて体重が重い集団であったこと

から，体重の四分位の範囲は，両試験で異なっていた。体重及び BMI の四分位範囲別の初回 PDR までの期間を SA-307JG 試験及び SA-309JG 試験の

試験ごと並びに統合解析についてそれぞれ図 2.7.3.3.3.5-1，図 2.7.3.3.3.5-2並びに図 2.5.4.4.4.3-1に示した。異なる体重及び BMI の部分集団間で，本剤の治療ベネフィットに違いは

認められなかった。以上から，体重はネガティブな潜在的な予後因子に挙げられたが，体重の

曝露量に対する影響にかかわらず，体重が重い患者は軽い患者と同程度に治療ベネフィットが

得られたため，体重は治療効果に影響しないと考えられた。

図 2.5.4.4.4.3-1 体重及び BMI の四分位別，治験実施計画書で規定された初回再発までの期間

（統合解析）

[5.3.5.3-1 図 2.6-8を再掲]

2.5.4.4.5 効果の持続性

効果の持続性は SA-307JG 試験及び SA-309JG 試験で本剤群に割り付けられた患者の二重盲検

期間及び非盲検継続投与期間のデータに基づいて検討した。データカットオフ時，本剤群の二

重盲検期間の中央値は96.1週であり（表 2.7.3.3.1.3-3），74.0%の患者が PDR を発現していなか

った（5.3.5.3-1 表 2.6-10）。二重盲検期間のみ，臨床的再発が CEC によって PDR か否かを判断され，1人の患者には CEC

によって確認された PDR は1回しか発現しないことから，効果の持続性における追加解析を

PDR に基づいて行うことはできなかった。代わりに，二重盲検期間及び非盲検継続投与期間中

の治療を要した臨床的再発に基づいて解析した。本剤群に割り付けられた患者の二重盲検期間

及び非盲検継続投与期間のデータから探索的に行った追加解析において，治療を要した臨床的

再発の調整済み年間再発率は1年目（調整済み年間再発率：0.3989，95%信頼区間：0.2818～0.5647）


から4年目（0.0819，0.0200～0.3360）にかけて減少した。年間再発率はベースライン時（平均 ± 標準偏差：1.13 ± 0.55，ベースライン時の年間再発率はスクリーニング日前2年間の再発日を使

用して算出した）と比べて低く維持された。特に，臨床的再発によって非盲検継続投与期間に

中止した本剤群の患者はいなかった。これらの結果から，本剤は，本剤投与中に再発しても，

本剤の効果が持続することが示唆された。また，試験登録前の再発頻度と比較した場合でも，投与期間を通した本剤の効果持続を支持

され，抗 AQP4抗体陽性又は陰性の患者でも同様の傾向であった（2.7.3.5.1）。

2.5.4.4.6 青少年患者における有効性 2.5.4.4.6.1 患者背景

SA-307JG 試験に青少年（12歳以上18歳未満）の患者は7例（本剤群4例，プラセボ群3例）登

録された。 7例の平均年齢（範囲）は15.4歳（13～17）であった。体重の中央値（範囲）は青少年患者で

79.60 kg（47.5～140.4），成人患者で58.00 kg（39.4～103.0）であった。6/7例が女性であった。

白人が4例，黒人/アフリカ系アメリカ人が2例，日本人以外のアジア人が1例であり，日本人は

いなかった。スクリーニング時に抗 AQP4抗体が陽性であった患者の割合は，青少年患者の本

剤群（25.0%，1/4例）では，プラセボ群（66.7%，2/3例）に比較して低く，成人患者（本剤群：

70.3%，プラセボ群：66.7%）より低かった。青少年患者のベースライン治療はミコフェノール

酸モフェチルのみが2/7例，アザチオプリン及び経口副腎皮質ステロイドの併用が3/7例，ミコ

フェノール酸モフェチル及び経口副腎皮質ステロイドの併用が2/7例であり，アザチオプリン又

は経口副腎皮質ステロイドのみの患者はいなかった（2.7.3.3.3.8.1）。

2.5.4.4.6.2 主要評価項目及び再発に関する評価項目青少年患者における有効性のデータは限られていた。青少年患者における PDR 発現例数の割

合は，本剤群とプラセボ群で明らかな違いはなく（それぞれ1/4例及び1/3例），また，本剤群の

青少年患者と日本人以外の成人患者で大きく異ならなかった（それぞれ1/4例及び7/26例）。な

お，青少年患者の初回 PDR までの期間のハザード比は例数が少なかったため推定不能であった。

SA-307JG 試験の成人患者における本剤の初回 PDR までの期間のハザード比は0.36（95%信頼区

間：0.15～0.88）であった。また，48週後及び96週後の PDR の無再発患者の割合を年齢層別で比較した結果，青少年患者

において，本剤群の48週後の無再発患者の割合は75.00%であった。成人患者において本剤群の

48週後及び96週後の PDR の無再発患者の割合はプラセボ群より高かった（2.7.3.3.3.8.2）。これらの結果からは有効性において，青少年患者と成人患者で明らかに異なる傾向は認めら

れなかった。

2.5.4.4.6.3 有効性の外挿成人の NMOSD 患者で認められた本剤の治療ベネフィットは以下に示すとおり青少年の

NMOSD 患者に外挿可能と考えられた。成人患者と青少年患者で臨床所見は同様であり，基本的な病態は同様である（2.5.4.2.2.2）。 IL-6 シグナル阻害による効果は成人患者と青少年患者で同様である。本剤と同様に IL-6R モ

ノクローナル抗体であるトシリズマブは関節リウマチ及び成人スティル病で既に承認されて

いる。また，その小児疾患で類似の病態を示す若年性特発性関節炎と全身型若年性特発性関

節炎において，それぞれ既に承認されており，成人患者と小児患者にて同様の有効性が認め

られている 53）。高安動脈炎，巨細胞性動脈炎についても，同様に小児患者と成人患者におい

て，同用量で承認されている 54）。これらのことから疾患は異なるものの，NMOSD において

も，その臨床症状が異ならないことを鑑み，IL-6 シグナル阻害における有効性は青少年患者


と成人患者で異なる因子はないと考えられ，成人患者で認められた有効性は外挿可能と考え

る。持続的な IL-6 シグナルの阻害が NMOSD の治療効果には成人患者と同様に青少年患者におい

ても必要であると考えられた。青少年患者の曝露量が成人患者の曝露量と同様になるよう，

成人患者と同様の用法・用量を選択した。その妥当性は，2.7.3.4 に記載した。 SA-307JG 試験及び SA-309JG 試験の全例において作成された母集団薬物動態のモデルは青少

年患者に対しても適合性が良好であり（2.7.2.3.2.3），このことから全体として青少年患者の薬

物動態は成人患者の薬物動態と一貫していることを支持していた。 SA-307JG 試験の青少年患者において，薬物動態の曝露の中央値は同じ試験の成人患者より約

30%低く，体重の中央値は同じ試験の成人患者と比べて高かったことと一貫していた（2.5.3.2）。この結果は本剤がモノクローナル抗体製剤であることから予測されるもので，成人患者での

結果と一貫していた。以上から，成人患者と青少年患者で薬物動態プロファイルに明確な差は認められず，疾患メ

カニズム及び IL-6シグナル阻害の効果は成人患者と青少年患者で同様であることから，成人患

者における本剤の有効性を青少年患者に外挿し，青少年患者においても成人患者と同じ用法・

用量で本剤を投与することは妥当と考えられた。

2.5.4.4.7 有効性に対する抗サトラリズマブ抗体の潜在的な影響 SA-307JG 試験及び SA-309JG 試験で本剤を投与された患者の内，本剤投与期間中のいずれか

の時期に抗サトラリズマブ抗体を発現した患者の割合は高かった。SA-307JG 試験及び

SA-309JG 試験では抗サトラリズマブ抗体陽性患者の曝露量は陰性患者に比べて低かった。薬力

学マーカーである血清中 sIL-6R 濃度を指標とした本剤投与後の反応は両試験の抗サトラリズ

マブ抗体陰性患者において陽性患者に比べ高い値を示した。その他の薬理学的項目では抗体陽

性患者と陰性患者での一貫した違いは認められなかった（2.5.3.7）。抗サトラリズマブ抗体発現有無別の初回 PDR までの期間において，抗サトラリズマブ抗体発

現例にも治療ベネフィットがあることが示唆された。両試験において抗サトラリズマブ抗体発

現例でも，本剤により PDR のリスクは減少した。プラセボ群と比較した本剤群のリスク減少率

は SA-309JG 試験では抗サトラリズマブ抗体陰性患者と陽性患者で同程度であった。一方，

SA-307JG 試験では抗サトラリズマブ抗体陰性患者の方がリスク減少率が大きかった。

SA-307JG 試験及び SA-309JG 試験を統合した場合，プラセボ群と比較した本剤群のリスク減少

率は抗サトラリズマブ抗体陰性患者で68%（ハザード比：0.32，95%信頼区間：0.15～0.70），陽

性患者で50%（ハザード比：0.50，95%信頼区間：0.27～0.90）であり，抗サトラリズマブ抗体

の発現にかかわらずリスクの減少が認められた（2.7.3.3.3.6）。抗サトラリズマブ抗体の初回再発までの期間に対する影響は，2.5.3.7の1)に示した抗サトラリ

ズマブ抗体発現の有無別の体重，バイオアベイラビリティ及び CL の違い，及び患者の体重が

中央値より重ければ PDR のリスクが高まることと関連しているようであった。しかし，体重の

四分位範囲別で比較したとき，抗サトラリズマブ抗体を発現した患者が多かった体重が重い患

者の治療ベネフィットは，抗サトラリズマブ抗体を発現した患者が少なかった体重の軽い患者

と同程度であった（2.5.4.4.4.3）。以上より，抗サトラリズマブ抗体の有効性に対する明らかな影響は認められず，抗サトラリ

ズマブ抗体を発現した患者で本剤の休薬や用量の調整が必要とは考えられなかった。

2.5.4.4.8 日本人における有効性 SA-309JG 試験には日本人は登録されていないことから，本項では SA-307JG 試験における日

本人及び日本人以外の集団の結果を記載する。 SA-307JG 試験に日本人は21/83例［25.3%：本剤群11/41例（26.8%），プラセボ群10/42例（23.8%）］


登録された。年齢の中央値（範囲）は日本人集団で49.0歳（23～73歳），日本人以外の集団で40.0歳（13～

65歳）であり，日本人集団には青少年患者が含まれず，65歳を超える患者が含まれていた。体

重の中央値は日本人集団と日本人以外の集団で同程度であった。スクリーニング時に抗 AQP4抗体が陽性であった患者の割合は日本人集団で90.5%，日本人以外の集団で58.1%であり，日本

人集団で高かったものの，日本人集団の本剤群（90.9%）とプラセボ群（90.0%）では同様であ

った。日本人集団のベースライン治療は全例が経口副腎皮質ステロイドのみであり，日本人以

外の集団ではアザチオプリンのみの割合がも高かった（29/62例，46.8%）（2.7.3.3.3.7.1）。日本人集団での PDR 発現例は本剤群で認められず，プラセボ群で3/10例認められ，日本人集

団及び日本人以外の集団で同様の傾向が認められた（2.7.3.3.3.7.2）。SA-307JG 試験において，

日本人以外の集団と日本人集団に一貫性が認められたことから，本剤の日本人特有の懸念はな

いと考える。したがって，日本人の NMOSD 患者においても副腎皮質ステロイド又は免疫抑制

剤に本剤を併用して投与した際，ベネフィットが得られると考えられた。併用試験である SA-307JG 試験と単剤試験である SA-309JG 試験において，本剤はプラセボと

比較して一貫した再発リスクの減少を示した。また，SA-307JG 試験において，日本人以外の集

団と日本人集団に一貫性が認められた。したがって，日本人の患者を SA-309JG 試験（単剤試

験）に組み入れられなかったものの，日本人の NMOSD 患者においても本剤を単剤投与した際，

ベネフィットが得られると考えられた。

2.5.4.5 推奨用法・用量の設定根拠推奨用法・用量に関連する臨床情報に関連する試験の考察は2.7.2.3.10に記載した。本剤は NMOSD 患者の治療を目的としている。本剤の推奨用法・用量は，成人及び12歳以上

の小児には，120 mg を初回，2週後，4週後に皮下投与し，以降4週間隔で皮下投与とした。以

下に用法・用量の設定根拠を示す。

1) 第 III 相臨床試験（SA-307JG 試験及び SA-309JG 試験）の用法・用量設定根拠第 III 相試験の用法・用量は，単回投与試験（SA-001JP 試験）及び反復投与試験（SA-105JP

試験）から決定された。単回投与試験（SA-001JP 試験）の結果から，120 mg 4週間隔投与は投

与間隙の間を通じて IL-6シグナルが阻害されることを示唆していた。これは，関節リウマチ患

者を対象とした反復投与試験（SA-105JP 試験）で確認され，120 mg を2週間隔で3回投与し，

以降120 mg を4週間隔で投与したとき，投与期間中 sIL-6R 濃度は上昇し，そのレベルは維持さ

れた（2.7.2.3.10.1）。

2) 第 III 相臨床試験（SA-307JG 試験及び SA-309JG 試験）における薬物動態，薬力学，有効性，

安全性 NMO 及び NMOSD 患者を対象とした SA-307JG 試験及び SA-309JG 試験の結果から，選択し

た用法・用量が適切であったことが確認された。 a. 薬物動態血清中サトラリズマブ濃度は本剤投与開始4～8週後の時点で定常状態に達したと考えられた。 SA-001JP 試験，SA-307JG 試験及び SA-309JG 試験のデータを用いて実施した母集団薬物動態

解析において，本用法・用量の有効半減期は約30日と推定された（2.7.2.3.10.1）。 b. 薬力学 sIL-6R 濃度は本剤投与後上昇し，そのレベルは維持された。また，推奨用量におけるレセプ

ター占有率の予測中央値は，本剤投与後4週までに速やかに上昇し，定常状態においても95%を

超えて維持された（2.7.2.3.10.1）。


c. 有効性 SA-307JG 試験及び SA-309JG 試験のいずれにおいても，プラセボ群と比較して，初回 PDR ま

での期間において相対リスクをそれぞれ62%及び55%有意に減少させ，臨床的に意味がある有

効性が両試験で同様に認められた（2.7.3.3.2.1.1）。本剤投与患者での抗サトラリズマブ抗体発現

率が高かったこと，及び高体重患者で曝露量が低かったことは主要評価項目の結果に影響せず，

曝露量別の初回 PDR までの期間（2.7.2.3.3.3）においてプラセボと比較した有効性が認められ，

体重の四分位範囲によって対応させたプラセボ群と比較した有効性がすべての体重別の部分集

団（2.7.3.3.3.5）で同様に認められた。曝露量別及びすべての体重の部分集団において，臨床的

な有効性が示されているため，推奨用法・用量である120 mg の4週間隔投与は，体重や抗サト

ラリズマブ抗体発現に関係なく，適切と考えられた。 d. 安全性 SA-307JG 試験及び SA-309JG 試験のいずれにおいても，良好な安全性プロファイルが確認さ

れた。サトラリズマブ投与による死亡例はなく，有害事象による投与中断は低頻度であった。

抗サトラリズマブ抗体は，二重盲検期間及び非盲検継続投与期間のデータにおいて，SA-307JG試験及び SA-309JG 試験でそれぞれ52.3%及び72.5%発現した（表 2.7.2.3.9-1）が，抗サトラリ

ズマブ抗体の発現は安全性に影響を与えなかった（2.7.4.4.5.2）。

3) 日本人における推奨用法・用量日本人参加例のあった SA-307JG 試験において日本人と日本人以外の結果を比較した。 SA-307JG 試験に日本人は21/83例［25.3%：本剤群11/41例（26.8%），プラセボ群10/42例（23.8%）］

登録された（2.7.3.3.3.7）。スクリーニング時に抗 AQP4抗体が陽性であった患者の割合は日本人

集団で高かったものの，日本人集団の本剤群とプラセボ群では同様であった。日本人集団のベ

ースライン治療は全例が経口副腎皮質ステロイドのみであり，日本人以外の集団ではアザチオ

プリンのみの割合がも高かった（2.7.3.3.3.7.1）。薬物動態においては，初回投与8週後の平均血清中サトラリズマブ濃度は，日本人集団及び日

本人以外の集団においてそれぞれ，25.7 μg/mL 及び19.5 μg/mL であり，日本人集団の曝露量は

日本人以外の集団の曝露量に比べやや高い傾向にあったが，体格差を考慮すると，民族的要因

が本剤の薬物動態に影響を与える可能性は低いことが示唆された（2.7.2.3.6.5）。有効性においては，日本人集団では PDR が発現せず，日本人集団及び日本人以外の集団で同

様の傾向が認められた（2.7.3.3.3.7.2）。安全性においては，日本人集団における本剤に特有の有害事象の発現傾向は認められず，日

本人集団と日本人以外の集団で安全性に特に差は認められなかった（2.7.4.5.1.6）。以上から，日本人においても全体集団と同じ用法・用量が推奨されると考えられた。

4) 青少年（18 歳未満）における推奨用量青少年（18歳未満）患者の参加例のあった SA-307JG 試験において青少年患者と成人（18歳以

上）患者集団の結果を比較した。 SA-307JG 試験に青少年患者は7例（本剤群4例，プラセボ群3例）登録された（2.7.3.3.3.8）。ス

クリーニング時に抗 AQP4抗体が陽性であった患者の割合は，青少年患者の本剤群では，プラ

セボ群に比較して低く，18歳以上の両群より低かった。青少年患者のベースライン治療はミコ

フェノール酸モフェチルが2/7例，アザチオプリン及び経口副腎皮質ステロイドの併用が3/7例，

ミコフェノール酸モフェチル及び経口副腎皮質ステロイドの併用が2/7例であり，アザチオプリ

ン又は経口副腎皮質ステロイドのみの患者はいなかった（2.7.3.3.3.8.1）。薬物動態においては，初回投与8週後の平均血清中サトラリズマブ濃度は，青少年患者及び成

人患者においてそれぞれ，16.7 μg/mL 及び21.8 μg/mL であり，青少年患者の曝露量は成人患者


の曝露量に比べ低い傾向にあったものの，複数の症例が登録されていた期間においては，成人

患者と青少年患者で薬物動態プロファイルに明確な差は認められなかった。また，母集団薬物

動態解析において，薬物動態に影響を与える因子として年齢を検討したが，共変量として組み

込まれることはなかった（2.7.2.3.6.4）。有効性においては，青少年患者における PDR 発現例数の割合は，本剤群とプラセボ群で明ら

かな違いはなく（それぞれ1/4例及び1/3例），また，本剤群の青少年患者と日本人以外の成人患

者で大きく異ならなかった（それぞれ1/4例及び7/26例）（2.7.3.3.3.8.2）。安全性においては，青少年患者と成人患者の安全性プロファイルの比較は，本剤群の青少年

患者が4例と少なかったため困難であるが，青少年患者において特有の有害事象の発現は認めら

れなかった（2.7.4.5.1.1）。以上から，青少年患者においても成人患者と同じ用法・用量が推奨されると考えられた。

2.5.4.6 有効性の成績のまとめ SA-307JG 試験及び SA-309JG 試験の結果から，NMOSD 患者における本剤の有効性が確認さ

れた。両試験の主要評価項目の結果において本剤の有意な再発予防効果が確認された（リスク減少

率は SA-307JG 試験及び SA-309JG 試験でそれぞれ62%及び55%，いずれの試験も P = 0.0184，表 2.5.4.4.1-1）。治験責任（分担）医師の判断に基づく再発での感度分析の結果は CEC による

判断に基づく再発（PDR）の結果と一貫していた（2.5.4.4.1.2）。探索的な解析から本剤群はプ

ラセボ群に比べて再発時の重症度が低いことが示唆された（2.5.4.4.1.3）。 NMOSD 患者では1回の再発が著しく不可逆的な障害を起こす可能性を考慮すると，相対的な

リスクの減少は臨床的に意味があると考えられた。NMOSD 患者は再発を起こさない限り臨床

的に安定しており，再発のリスクを小化することが治療の主な目標となる。再発を完全に予

防することが不可能であったとしても，重症な再発は残存する障害を引き起こす可能性が高い

ため，再発の重症度を下げることは治療ベネフィットをもたらす。探索的な追加解析から，本

剤群はプラセボ群に比べて再発時の重症度を下げる可能性が示唆され（2.5.4.4.1.3），本剤群で

は再発の少なくとも6カ月後の視機能 FSS をプラセボ群に比べて悪化させなかった（2.5.4.4.3.1）。 SA-307JG 試験と SA-309JG 試験は，それぞれ併用試験と単剤試験で異なる試験であったが，

試験デザインは概ね同様であった（両試験はいずれも，プラセボ対照二重盲検期間があり，初

回 PDR までの期間が主要評価項目であり，同じ PDR の基準及び同じ CEC，及び同じ用法・用

量であった）。両試験での再発リスクの減少は一貫しており，本剤の治療は再発予防のための副

腎皮質ステロイド又は免疫抑制剤と併用するか否かにかかわらず再発のリスクを効果的に減少

させることを示していた。 NMOSD の再発は重篤で，持続的な神経学的障害に至る可能性があることから，PDR 発現後

非盲検で本剤投与に移行する試験デザインは NMOSD 患者においては再発に曝す危険を小化

するために適切と考えられた。本デザインの限界は，初回再発後にランダム化された盲検下で

の治療比較ができないことである。しかし，本剤群に割り付けられた患者の二重盲検期間及び

非盲検継続投与期間のデータから探索的に行った追加解析において，治療を要した臨床的再発

の調整済み年間再発率は1年目から4年目にかけて減少し，再発予防の本剤の治療ベネフィット

は持続することが示唆された（2.5.4.4.5）。主要な副次的評価項目である疼痛及び疲労，又はその他の副次的評価項目である障害度のベ

ースラインから24週後の変化量において，本剤群とプラセボ群で有意な差は認められなかった。

この結果から，IL-6シグナル阻害剤は，疾患の安定期に残存している疼痛及び疲労等に対して

は効果がないことが示唆された。NMOSD の疼痛の種類は多様であり，疼痛に対する治療にお

いて両群間で不均衡が認められたことが，本剤の治療効果を示すことを難しくした可能性があ

った。加えて，PDR を発現した患者は非盲検継続投与期間への移行が可能であったことから，

24週後の評価時点までに再発に関連した神経学的な悪化がみられた患者はベースライン時のデ


ータで補完され，変化量の幅を小さくした可能性があった（2.5.4.4.2，2.5.4.4.3）。本剤の主要評価項目における治療ベネフィットは複数の部分集団においても認められた。し

かし，疾患経過において多様な集団である抗 AQP4抗体陰性患者における本剤の効果は結論付

けられなかった。抗 AQP4抗体陰性患者での PDR を発現するリスクの信頼区間が広い（95%信

頼区間：0.41～2.33）ことを考慮すると，この部分集団に本剤の治療ベネフィットがある患者が

含まれることは否定できない（2.5.4.4.1.4）。成人患者と青少年患者で薬物動態プロファイルに明確な差は認められず，疾患メカニズム及

び IL-6シグナル阻害の効果は成人患者と青少年患者で同様であることから，成人患者における

本剤の有効性を青少年患者に外挿し，青少年患者においても成人患者と同じ用法・用量で本剤

を投与することは妥当と考えられた（2.5.4.4.6.3）。抗サトラリズマブ抗体の有効性に対する明らかな影響は認められず，抗サトラリズマブ抗体

を発現した患者で本剤の休薬や用量の調整が必要とは考えられなかった。日本人集団の本剤群では PDR が発現せず，日本人集団及び日本人以外の集団で一貫性が認め

られた。したがって，日本人の NMOSD 患者においても本剤の有効性が期待できる（2.5.4.4.8）。

2.5.4.7 自己注射における本剤の有効性評価—SA-307JG 試験医療従事者がプレフィルドシリンジ製剤を24週間投与した期間（医療従事者投与期間）と，

その後，治験実施施設において治験責任医師又は治験分担医師の監視下で患者自身又は介護者

が自己注射を実施した期間（自己注射期間）を比較し，自己注射における本剤の有効性を評価

した。 15例が自己注射を実施した。医療従事者投与と比較し，自己注射による有効性の異なる傾向

は認められなかった（2.7.3.6）。


2.5.5 安全性の概括評価 NMOSD 患者に対する本剤投与の安全性は，日本人を含む NMO/NMOSD 患者を対象とした

SA-307JG 試験（国際共同第 III 相臨床試験）の二重盲検期間，及び日本人を含まない

NMO/NMOSD 患者を対象とした SA-309JG 試験（海外第 III 相臨床試験）の二重盲検期間の成

績を主として評価し，記載した。 SA-307JG 試験及び SA-309JG 試験における安全性解析対象集団は，いずれかの治験薬が少な

くとも1回投与された患者集団とした。SA-307JG 試験では，割り付けられた83例（本剤群：41例，プラセボ群：42例）は少なくとも1回の治験薬の投与を受けたため，全83例が安全性解析集

団（SP：safety-evaluable populations）となった。SA-309JG 試験では，割り付けられた95例（本

剤群：63例，プラセボ群：32例）は少なくとも1回の治験薬の投与を受けたため，全95例が安全

性解析集団となった。統合解析では，SA-307JG 試験及び SA-309JG 試験の本剤群計104例及びプラセボ群計74例の成

績を安全性の解析に用いた。

2.5.5.1 全般的な曝露状況 SA-307JG 試験の二重盲検期間の投与期間の中央値は，本剤群では107.4週間（範囲：2～224

週間），プラセボ群では32.5週間（範囲：0～180週間）であった。投与回数の中央値は，本剤群

では29.0回（範囲：2～58回），プラセボ群では10.0回（範囲：1～47回）であった。総 patient year（PY）は本剤群では78.52PY，プラセボ群では59.50PY であった（2.7.4.1.2）。サトラリズマブ投与全期間において，本剤は65例の NMO/NMOSD 患者に投与された。投与期

間の中央値は140.1週間（範囲：4～224週間），投与回数の中央値は37.0回（範囲：3～58回）で

あり，総 PY は157.19PY であった。 SA-309JG 試験の二重盲検期間の投与期間の中央値は，本剤群では92.3週間（範囲：0～202週

間），プラセボ群では54.6週間（範囲：2～216週間）であった。投与回数の中央値は，本剤群で

は25.0回（範囲：1～51回），プラセボ群では15.5回（範囲：2～55回）であった。総 PY は本剤

群では115.21PY，プラセボ群では40.59PY であった（2.7.4.1.2）。サトラリズマブ投与全期間において，本剤は80例の NMO/NMOSD 患者に投与された。投与期

間の中央値は95.9週間（範囲：5～206週間），投与回数の中央値は26.0回（範囲：2～51回）であ

り，総 PY は170.74PY であった。両試験の二重盲検期間の投与期間の中央値は，本剤群では93.7週間（範囲：0～224週間），プ

ラセボ群では42.6週間（範囲：0～216週間）であった。投与回数の中央値は，本剤群では25.0回（範囲：1～58回），プラセボ群では11.5回（範囲：1～55回）であった。総 PY は本剤群では

193.74PY，プラセボ群では100.10PY であった（表 2.7.4.1.2-1）。サトラリズマブ投与全期間において，本剤は145例の NMO/NMOSD 患者に投与された。投与

期間の中央値は110.9週間（範囲：4～224週間），投与回数の中央値は30.0回（範囲：2～58回）

であり，総 PY は327.93PY であった。

2.5.5.2 有害事象両試験の二重盲検期間に発現した有害事象を統合し，その概況を表 2.5.5.2-1に，100 PY あた

りの有害事象の概況を表 2.5.5.2-2に示した。SA-307JG 試験及び SA-309JG 試験の二重盲検期間

に発現した有害事象の概況を表 2.7.4.2.1.2-1に示した。両試験（本剤群104例，プラセボ群74例）では，少なくとも1件の有害事象を発現した患者は，

本剤群で91.3%（95例，927件），プラセボ群で86.5%（64例，507件）であった。100PY あたり

の有害事象の発現件数は本剤群で478.49件，プラセボ群で506.51件であり，両群間で同程度であ


った。副作用を発現した患者の割合は，本剤群で37.5%（39例，161件），プラセボ群で41.9%（31例，127件）であった。100PY あたりの副作用の発現件数は本剤群で83.10件，プラセボ群で126.88件であった。

SA-307JG 試験（本剤群41例，プラセボ群42例）では，少なくとも1件の有害事象を発現した

患者は，本剤群で90.2%（37例，381件），プラセボ群で95.2%（40例，306件）であった。100PYあたりの発現件数は本剤群で485.22件，プラセボ群で514.25件であり，両群間で同程度であった。

副作用を発現した患者の割合は，本剤群で41.5%（17例，59件），プラセボ群で47.6%（20例，

82件）であった。100PY あたりの発現件数は本剤群で75.14件，プラセボ群で137.80件であった。 SA-309JG 試験（本剤群63例，プラセボ群32例）では，少なくとも1件の有害事象を発現した

患者は，本剤群で92.1%（58例，546件），プラセボ群で75.0%（24例，201件）であった。100PYあたりの発現件数は本剤群で473.90件，プラセボ群で495.18件であり，両群間で同程度であった。

副作用を発現した患者の割合は，本剤群で34.9%（22例，102件），プラセボ群で34.4%（11例，

45件）であった。100PY あたりの発現件数は本剤群で88.53件，プラセボ群で110.86件であった。統合解析及び各試験において，両群間で有害事象及び副作用の発現に大きな違いは認められ

なかった。また，ベースライン治療に本剤を併用投与した SA-307JG 試験と単剤投与した

SA-309JG 試験で，有害事象及び副作用の発現に大きな違いは認められなかった。

表 2.5.5.2-1 有害事象の概況（統合解析，二重盲検期間，SP） An Overall Summary of Adverse Events, Double-Blind Period, Safety-Evaluable Population Protocol: POOLED SA-307JG/SA-309JG ________________________________________________________________________________ Placebo SA237 (N=74) (N=104) n (%) E n (%) E ________________________________________________________________________________ Total Number of Events 64 ( 86.5%) 507 95 ( 91.3%) 927 Total Number of Patients Withdrawn from 6 ( 8.1%) 6 4 ( 3.8%) 5 Study due to an AE Total Number of Patients with at Least One : AE with Fatal Outcome 0 0 Serious AE 14 ( 18.9%) 18 19 ( 18.3%) 29 Serious AE Leading to Treatment 4 ( 5.4%) 4 1 ( 1.0%) 1 Discontinuation Serious AE Leading to Dose 4 ( 5.4%) 5 8 ( 7.7%) 10 Interruption Serious Adverse Drug Reaction 5 ( 6.8%) 8 3 ( 2.9%) 3 AE Leading to Dose Interruption 13 ( 17.6%) 17 23 ( 22.1%) 41 AE Leading to Treatment 5 ( 6.8%) 5 4 ( 3.8%) 5 Discontinuation Adverse Drug Reaction 31 ( 41.9%) 127 39 ( 37.5%) 161 Adverse Drug Reaction Leading to 3 ( 4.1%) 3 3 ( 2.9%) 4 Treatment Discontinuation Severe AE 7 ( 9.5%) 11 22 ( 21.2%) 42 Infection AE 40 ( 54.1%) 155 62 ( 59.6%) 219 Serious Infections AE 6 ( 8.1%) 7 8 ( 7.7%) 8 Potential Opportunistic Infections 10 ( 13.5%) 28 7 ( 6.7%) 11 Injection Related Reactions 7 ( 9.5%) 9 13 ( 12.5%) 33 ________________________________________________________________________________ n=Number of patients with event, E=Number of events. Investigator text for AEs encoded using MedDRA version MedDRA 16.1. Percentages are based on N in the column headings. Adverse drug reactions are adverse events suspected to be caused by study drug. Potential Opportunistic Infections identified using a specific MedDRA Term Selection (MTS) basket of 'Opportunistic Infections'. Multiple symptoms of Injection Related Reactions (IRRs) with the same onset day were counted as one IRR event. Program: root/clinical_studies/RO5333787/CDP70210/share/pool_SA237/prod/program/ t_ae_profile.sas Output: root/clinical_studies/RO5333787/CDP70210/share/pool_SA237/prod/output/ t_ae_profile_DB_SE.out 01MAR2019 15:04 Page 1 of 1

[5.3.5.3-1 表 2.6-38を再掲]


表 2.5.5.2-2 有害事象の概況（統合解析，二重盲検期間，PY，SP） Overall Summary of Adverse Events by 100 Patient-Years, Double-Blind Period, Safety-Evaluable Population Protocol: POOLED SA-307JG/SA-309JG ______________________________________________________________________________________________________________________________ Placebo SA237 (N=74) (N=104) (PY=100.10) (PY=193.74) ________________________________ ________________________________ No. AEs No. AEs of per of per AEs 100PY 95% CI AEs 100PY 95% CI ______________________________________________________________________________________________________________________________ All Events 507 506.51 (463.38, 552.59) 927 478.49 (448.18, 510.31) Fatal AE 0 0.00 ( NE , 3.69) 0 0.00 ( NE , 1.90) Serious AE 18 17.98 ( 10.66, 28.42) 29 14.97 ( 10.02, 21.50) Serious AE Leading to Treatment Discontinuation 4 4.00 ( 1.09, 10.23) 1 0.52 ( 0.01, 2.88) Serious AE Leading to Dose Interruption 5 5.00 ( 1.62, 11.66) 10 5.16 ( 2.48, 9.49) Serious Adverse Drug Reaction 8 7.99 ( 3.45, 15.75) 3 1.55 ( 0.32, 4.53) AE Leading to Dose Interruption 17 16.98 ( 9.89, 27.19) 41 21.16 ( 15.19, 28.71) AE Leading to Treatment Discontinuation 5 5.00 ( 1.62, 11.66) 5 2.58 ( 0.84, 6.02) Adverse Drug Reaction 127 126.88 (105.77, 150.96) 161 83.10 ( 70.76, 96.98) Adverse Drug Reaction Leading to Treatment Discontinuation 3 3.00 ( 0.62, 8.76) 4 2.06 ( 0.56, 5.29) Severe AE 11 10.99 ( 5.49, 19.66) 42 21.68 ( 15.62, 29.30) Infection AE 155 154.85 (131.43, 181.24) 219 113.04 ( 98.56, 129.04) Serious Infections AE 7 6.99 ( 2.81, 14.41) 8 4.13 ( 1.78, 8.14) Potential Opportunistic Infections 28 27.97 ( 18.59, 40.43) 11 5.68 ( 2.83, 10.16) Injection Related Reactions 9 8.99 ( 4.11, 17.07) 33 17.03 ( 11.73, 23.92) ______________________________________________________________________________________________________________________________ PY=Patient Years. Investigator text for AEs encoded using MedDRA version MedDRA 16.1. Adverse drug reactions are adverse events suspected to be caused by study drug. Potential Opportunistic Infections identified using a specific MedDRA Term Selection (MTS) basket of 'Opportunistic Infections'. Multiple symptoms of Injection Related Reactions (IRRs) with the same onset day were counted as one IRR event. 95% CI is calculated using exact method based on the Poisson distribution. Program: root/clinical_studies/RO5333787/CDP70210/share/pool_SA237/prod/program/t_ae_profile_100py.sas Output: root/clinical_studies/RO5333787/CDP70210/share/pool_SA237/prod/output/t_ae_profile_100py_DB_SE.out 01MAR2019 15:09 Page 1 of 1

[5.3.5.3-1表 2.6-42を再掲]


2.5.5.2.1 比較的よくみられた有害事象両試験の二重盲検期間においても多く発現した有害事象のSOCは「感染症および寄生虫症」

で，本剤群の59.6%（104例中62例）及びプラセボ群の54.1%（74例中40例）に発現した。プラ

セボ群と比べ，本剤群で10%以上多く発現した有害事象の SOC は，「筋骨格系および結合組織

障害」（本剤群：43.3%，プラセボ群：21.6%），「血液およびリンパ系障害」（29.8%，17.6%）及

び「皮膚および皮下組織障害」（28.8%，13.5%）であった（2.7.4.2.2）。いずれかの群の5%以上の患者で発現した有害事象を表 2.5.5.2.1-1に示した。

も多く報告された有害事象は尿路感染及び上気道感染であった。尿路感染はプラセボ群と

比べて本剤群で低かった。上気道感染及び鼻咽頭炎の発現率は両群間で同様であった。頭痛，投与関連反応（injection related reactons，IRR）及び関節痛の発現率はプラセボ群と比べ

て本剤群で高かった。二重盲検期間でいずれかの投与群の10%以上の患者で発現した副作用は，注射に伴う反応

（8.1%，10.6%）であった。サトラリズマブ投与全期間で10%以上の患者で発現した副作用は，注射に伴う反応（11.7%）

であった。


表 2.5.5.2.1-1 いずれかの群の5%以上の患者で発現した有害事象（統合解析，二重盲検期間，

SP）

Preferred Term Placebo (N = 74)

(PY = 100.10) Satralizumab (N = 104)

(PY = 193.74) No. of

events Events/100PY

(95% CI) No. of

patients (%)

No. of events

Events/100PY (95% CI)

No. of patients

(%) 尿路感染 32 31.97

(21.87, 45.13) 15

(20.3%) 44 22.71

(16.50, 30.49) 18

(17.3%) 上気道感染 26 25.98

(16.97, 38.06) 12

(16.2%) 46 23.74

(17.38, 31.67) 20

(19.2%) 頭痛 11 10.99

(5.49, 19.66) 8

(10.8%) 35 18.07

(12.58, 25.13) 20

(19.2%) 鼻咽頭炎 14 13.99

(7.65, 23.47) 8

(10.8%) 33 17.03

(11.73, 23.92) 19

(18.3%) 注射に伴う反応 9 8.99

(4.11, 17.07) 7

(9.5%) 33 17.03

(11.73, 23.92) 13

(12.5%) 悪心 9 8.99

(4.11, 17.07) 5

(6.8%) 17 8.77

(5.11, 14.05) 14

(13.5%) 背部痛 12 11.99

(6.19, 20.94) 8

(10.8%) 9 4.65

(2.12, 8.82) 8

(7.7%) 四肢痛 6 5.99

(2.20, 13.05) 6

(8.1%) 13 6.71

(3.57, 11.47) 10

(9.6%) 関節痛 1 1.00

(0.03, 5.57) 1

(1.4%) 14 7.23

(3.95, 12.12) 14

(13.5%) 便秘 10 9.99

(4.79, 18.37) 9

(12.2%) 5 2.58

(0.84, 6.02) 5

(4.8%) 疲労 4 4.00

(1.09, 10.23) 3

(4.1%) 11 5.68

(2.83, 10.16) 9

(8.7%) 白血球減少症 13 12.99

(6.92, 22.21) 4

(5.4%) 12 6.19

(3.20, 10.82) 8

(7.7%) 発疹 4 4.00

(1.09, 10.23) 3

(4.1%) 14 7.23

(3.95, 12.12) 9

(8.7%) 高コレステロール血症 5 5.00

(1.62, 11.66) 5

(6.8%) 12 6.19

(3.20, 10.82) 6

(5.8%) インフルエンザ 8 7.99

(3.45, 15.75) 6

(8.1%) 5 2.58

(0.84, 6.02) 5

(4.8%) 貧血 8 7.99

(3.45, 15.75) 5

(6.8%) 5 2.58

(0.84, 6.02) 5

(4.8%) 膀胱炎 7 6.99

(2.81, 14.41) 5

(6.8%) 6 3.10

(1.14, 6.74) 5

(4.8%) 口腔咽頭痛 4 4.00

(1.09, 10.23) 4

(5.4%) 7 3.61

(1.45, 7.44) 6

(5.8%)


Preferred Term Placebo (N = 74)

(PY = 100.10) Satralizumab (N = 104)

(PY = 193.74) No. of

events Events/100PY

(95% CI) No. of

patients (%)

No. of events

Events/100PY (95% CI)

No. of patients

(%) うつ病 2 2.00

(0.24, 7.22) 2

(2.7%) 9 4.65

(2.12, 8.82) 7

(6.7%) リンパ球減少症 10 9.99

(4.79, 18.37) 4

(5.4%) 9 4.65

(2.12, 8.82) 5

(4.8%) 好中球減少症 12 11.99

(6.19, 20.94) 3

(4.1%) 8 4.13

(1.78, 8.14) 6

(5.8%) 転倒 4 4.00

(1.09, 10.23) 4

(5.4%) 4 2.06

(0.56, 5.29) 4

(3.8%) 不眠症 1 1.00

(0.03, 5.57) 1

(1.4%) 6 3.10

(1.14, 6.74) 6

(5.8%) 口腔ヘルペス 20 19.98

(12.20, 30.86) 4

(5.4%) 7 3.61

(1.45, 7.44) 3

(2.9%) そう痒症 1 1.00

(0.03, 5.57) 1

(1.4%) 8 4.13

(1.78, 8.14) 6

(5.8%) 感覚鈍麻 0 0.00

(NE, 3.69) 0 7 3.61

(1.45, 7.44) 6

(5.8%) 発熱 7 6.99

(2.81, 14.41) 5

(6.8%) 1 0.52

(0.01, 2.88) 1

(1.0%) 白血球数減少 0 0.00

(NE, 3.69) 0 10 5.16

(2.48, 9.49) 6

(5.8%) No = number; PY = patient years Notes. Investigator text for AEs encoded using MedDRA version MedDRA 16.1. For AEs presented by 100PY, multiple occurrences of the same AE in one patient are counted multiple times. 95% CI is calculated using exact method based on the Poisson distribution.

[5.3.5.3-1 表 2.6-59及び5.3.5.3-1 表 2.6-61を改変]

2.5.5.2.2 重症度別有害事象

SA-307JG 試験の二重盲検期間において，重症度が高度の有害事象を発現した患者の割合は，

本剤群では12.2%（41例中5例），プラセボ群では11.9%（42例中5例）であり，100PY あたりの

発現率は本剤群では6.37件，プラセボ群では11.76件であった。重症度が高度の有害事象の内訳は，本剤群では注射に伴う反応，腹痛，緊張性頭痛，脊椎圧

迫骨折及び自殺企図（各1件），プラセボ群では，白血球減少症（2件），肝癌，大腸菌性敗血症，

発熱，乳癌及び虫垂炎（各1件）であった（表 2.7.4.2.3.1-1）。プラセボ群において肝癌及び乳癌を発現した2例は，重症度が高度の有害事象のために治験薬

の投与を中止した。他のすべての重症度が高度の有害事象は回復した（5.3.5.1-1 7.4及び

l_ae_INTR_SE_06JUN2018_307）。 SA-309JG 試験の二重盲検期間において，重症度が高度の有害事象を発現した患者の割合は，

本剤群では27.0%（63例中17例），プラセボ群では6.3%（32例中2例）であり，100PY あたりの

発現率は本剤群では32.11件，プラセボ群では9.85件であった。重症度が高度の有害事象の内訳は，本剤群では注射に伴う反応，うつ病及び精神状態変化（各

2件），尿路感染，インフルエンザ，蜂巣炎，肺炎，ウイルス性消化管感染，肺敗血症，腎盂腎

炎，悪心，便秘，下痢，腸炎，四肢痛，関節痛，背部痛，脊椎痛，熱傷，損傷，橈骨骨折，疲

労，疼痛，胸痛，低体温，発熱，皮膚炎，無呼吸，肺水腫，不眠症，眼痛，円錐角膜，徐脈及


び急性心筋梗塞（各1件），プラセボ群では歯膿瘍，便秘，頚髄神経根障害及び疼痛（各1件）で

あった（表 2.7.4.2.3.2-1）。本剤群において肺炎を発現した1例は，重症度が高度の有害事象のために治験薬の投与を中止

した。本剤群においてうつ病，脊椎痛，四肢痛，不眠症（各1例）を発現した計5例及びプラセ

ボ群において便秘を発現した1例はデータカットオフ時点で未回復，本剤群において悪心を発現

した1例は回復中，疲労を発現した1例は転帰不明であった。他のすべての重症度が高度の有害

事象は回復した（5.3.5.1-2 7.4及び l_ae_INTR_SE_12OCT2018_309）。

2.5.5.2.3 死亡両試験において死亡例は認められなかった。

2.5.5.2.4 重篤な有害事象 SA-307JG 試験で，重篤な有害事象を発現した患者の割合は，本剤群とプラセボ群とでほぼ同

程度であった（本剤群：17.1%，プラセボ群：21.4%）。100PY あたりの重篤な有害事象の件数

は，本剤群で11.46件，プラセボ群で20.17件であった。いずれかの群の5%以上の患者で発現し

た重篤な有害事象の SOC は「感染症および寄生虫症」（本剤群：2例2件［4.9%］，プラセボ群：

3例3件［7.1%］）及び「血液およびリンパ系障害」（1例1件［2.4%］，3例3件［7.1%］）であった。

重篤な有害事象の内，治験薬との因果関係が否定されなかった有害事象は，本剤群では肺炎（1例）であり，休薬及び処置により回復した。プラセボ群では白血球減少症，子宮ポリープ，大

腸菌性敗血症，リンパ球減少症，自己免疫性血小板減少症及び虫垂炎（各1例）であった。この

内，治験薬の投与中止に至った有害事象は，リンパ球減少症及び自己免疫性血小板減少症であ

り，リンパ球減少症は後遺症が残ったが，これらの事象を含めてプラセボ群で発現した重篤な

副作用はいずれも経過観察又は処置により回復した（2.7.4.2.5.1）。 SA-309JG 試験で，重篤な有害事象を発現した患者の割合は，本剤群とプラセボ群とでほぼ同

程度であった（本剤群：19.0%，プラセボ群：15.6%）。100PY あたりの重篤な有害事象の件数

は，本剤群で17.36件，プラセボ群で14.78件であった。いずれかの群の5%以上の患者で発現し

た重篤な有害事象の SOC は「感染症および寄生虫症」（本剤群：6例6件［9.5%］，プラセボ群：

3例4件［9.4%］）及び「神経系障害」（0例［0%］，2例2件［6.3%］）であった。重篤な有害事象

の内，治験薬との因果関係が否定されなかった有害事象は，本剤群では肺敗血症及び肺炎が各1例，プラセボ群では尿路感染が1例で発現した。肺敗血症及び尿路感染は休薬及び処置により回

復した。肺炎は治験薬の投与の中止に至り，回復したが後遺症が残った（2.7.4.2.5.2）。

2.5.5.2.5 その他の重要な有害事象 2.5.5.2.5.1 治験薬の投与中止に至った有害事象

SA-307JG 試験の二重盲検期間では，本剤群で41例中3例（7.3%），プラセボ群で42例中5例（11.9%）の計8例が，有害事象により治験薬の投与を中止した。治験薬の投与中止に至った有

害事象の内，治験薬との因果関係が否定されなかった有害事象は，本剤群では ALT 増加及び

AST 増加の1例，好中球数減少及び蕁麻疹が各1例で発現し，いずれも投与の中止又は処置によ

り回復した。プラセボ群ではリンパ球減少症，自己免疫性血小板減少症及び白血球減少症が各1例で発現し，リンパ球減少症は未回復，自己免疫性血小板減少症及びリンパ球減少症は投与の

中止又は処置により回復したが，リンパ球減少症では後遺症が残った。治験薬の投与中止に至

った有害事象の内，重篤な有害事象は，プラセボ群の乳癌，肝癌，自己免疫性血小板減少症及

びリンパ球減少症が各1例であった。 SA-309JG 試験の二重盲検期間では，本剤群で63例中1例（1.6%），プラセボ群で32例中1例（3.1%）

の計2例が，有害事象により治験薬の投与を中止した。いずれの事象も治験薬との因果関係は否

定されなかった。本剤群の1例は重篤な肺炎であり，投与の中止及び処置により回復したが後遺


症が残った。プラセボ群の1例は非重篤な全身性エリテマトーデスであり，データカットオフ時

点で未回復であった。治験薬の投与中止に至った有害事象の発現において本剤に特有の傾向は認められなかった

（2.7.4.2.6.1）。

2.5.5.2.5.2 治験薬の休薬に至った有害事象 SA-307JG 試験の二重盲検期間では，治験薬の休薬に至った有害事象を発現した患者は，本剤

群で41例中7例（17.1%），プラセボ群で42例中4例（9.5%）であった。いずれかの群の5%以上の

患者で発現した治験薬の休薬に至った有害事象の SOC は「感染症および寄生虫症」（本剤群：5例7件［12.2%］，プラセボ群：2例3件［4.8%］）であった。いずれかの群の2例以上で報告され

た休薬に至った有害事象は，上気道感染（本剤群：2例［4.9%］，プラセボ群：1例［2.4%］）及

び鼻咽頭炎（2例［4.9%］，0例）であった。治験薬の休薬に至った有害事象の内，治験薬との

因果関係が否定されなかった有害事象は，本剤群では百日咳及び肺炎が各1例，プラセボ群では

白血球減少症及び下気道感染が各1例で発現し，いずれも休薬又は処置により回復した。 SA-309JG 試験の二重盲検期間では，治験薬の休薬に至った有害事象を発現した患者は，本剤

群で63例中16例（25.4%），プラセボ群で32例中9例（28.1%）であった。いずれかの群の5%以上

の患者で発現した治験薬の休薬に至った有害事象の SOC は「感染症および寄生虫症」（本剤群：

8例11件［12.7%］，プラセボ群：6例9件［18.8%］）及び「臨床検査」（2例3件［3.2%］，2例2件［6.3%］）であった。いずれかの群の2例以上で報告された休薬に至った有害事象は，尿路感染

（本剤群：3例［4.8%］，プラセボ群：2例［6.3%］），鼻咽頭炎（2例［3.2%］，0例），上気道感

染（0例，2例［6.3%］），好中球数減少（1例［1.6%］，2例［6.3%］），好中球減少症（2例［3.2%］，

0例），悪心（2例［3.2%］，0例）であった。治験薬の休薬に至った有害事象の内，治験薬との

因果関係が否定されなかった有害事象は，本剤群では結節性調律，尿路感染，好中球減少症及

び肺敗血症が各1例で発現し，いずれも休薬又は処置により回復した。プラセボ群では歯膿瘍，

好中球数減少，尿路感染が各1例で発現し，いずれも休薬又は処置により回復した。治験薬の休薬に至った有害事象の発現において本剤に特有の傾向は認められなかった

（2.7.4.2.6.2）。

2.5.5.2.5.3 特に注目すべき有害事象両試験では，以下を特に注目すべき有害事象とした。ビリルビンの上昇又は臨床的黄疸を伴う ALT 又は AST の上昇

正常値上限の 2 倍を超える総ビリルビン値の上昇を伴う正常値上限の 3 倍を超える

ALT 又は AST の上昇臨床的な黄疸を伴う正常値上限の 3 倍を超える ALT 又は AST の上昇

治験薬を介して起こった可能性のある感染性病原体の伝播両試験では特に注目すべき有害事象の発現は認められなかった。

2.5.5.2.5.4 注目すべき有害事象非臨床試験及び臨床試験での知見，及びモノクローナル抗体の性質及び作用機序に基づき，

感染症，アナフィラキシー，IRR 及び悪性腫瘍を注目すべき有害事象として評価した。

1) 感染症二重盲検期間における感染症を以下に記載する。サトラリズマブ投与全期間における感染症

は2.7.4.2.6.4に記載した。両試験ともに，感染症及び重篤な感染症の発現率はプラセボ群と比べて本剤群で低く，

SA-309JG 試験で認められた群間差の方が大きかった。両試験ともに，両群において SOC の「感


染症および寄生虫症」におけるも多く発現した感染症の有害事象は，鼻咽頭炎，上気道感染

及び尿路感染であった（2.7.4.2.6.4）。 SA-307JG 試験の二重盲検期間において，SOC の「感染症および寄生虫症」における感染症の

発現率はプラセボ群と比べて本剤群で低かった（表 2.7.4.2.6.4-1）。本剤の安全性解析のためのバスケットには，上気道感染，下気道感染，皮膚感染，尿路感染，

消化管感染，敗血症及び日和見感染の PT を選択した（2.7.4.1.1.6 6)）。感染症のバスケットにお

ける下気道感染の発現率はプラセボ群と比べて本剤群で高く，主に1例の患者で発現した4件の

気管支炎によるものであった。いずれも非重篤な有害事象で，治験薬の休薬には至らず，回復

した。感染症のバスケットにおける上気道感染の発現率はプラセボ群と比べて本剤群で高く，

主に複数回発現した鼻咽頭炎及び上気道感染によるものであった（咽頭炎の発現率はプラセボ

群と比べて本剤群で低かった）。これらの有害事象はいずれも非重篤で，治験薬の休薬には至ら

ず，回復した。本剤群で発現したすべての感染症の重症度は軽度又は中等度であり，治験薬の継続投与にか

かわらずほとんどが回復した。プラセボ群において発現した虫垂炎及び大腸菌性敗血症の各1件の重症度は高度であった。いずれの感染症も試験の中止に至らなかった。本剤群の5例（12.2%）

及びプラセボ群の2例（4.8%）において治験薬の休薬に至った。重篤な感染症の発現は，本剤群で2例（4.9%），プラセボ群で3例（7.1%）であった（表

2.7.4.2.6.4-1）。本剤群では肺炎及び尿路感染が発現した。すべての重篤な感染症は回復した。

プラセボ群の1例（尿路感染）及び本剤群の1例（肺炎）は治験薬の休薬に至った。重篤な感染症の広範な解析のために，抗感染症治療薬の静脈内投与による治療をした非重篤

な感染症を別途集計した。プラセボ群の2例のみが非重篤な感染症（インフルエンザ及び細菌尿）

のために抗感染症治療薬の静脈内投与による治療を受けた。すべての潜在的な日和見感染は非重篤であり，本剤群よりもプラセボ群の患者においてより

多く認められた。本剤群の口腔カンジダ症1件を除き，他のすべての有害事象は単純ヘルペス，

ヘルペスウイルス感染，口腔ヘルペス又は帯状疱疹感染であった。重症度はいずれも軽度又は

中等度であり，治験薬の継続投与にかかわらず回復した。メディカルレビューの結果，ベース

ライン治療との本剤併用による日和見感染のリスクの上昇傾向は認められなかった。 SA-309JG 試験の二重盲検期間において，SOC の「感染症および寄生虫症」における感染症の

発現率はプラセボ群と比べて本剤群で低かった（表 2.7.4.2.6.4-1）。感染症のバスケットにおける皮膚感染の発現率は，プラセボ群と比べて本剤群で高く，主に4

例の患者で発現した4件の蜂巣炎によるものであった。1件は重症度が高度で，3件は軽度であっ

た。いずれも非重篤で，治験薬の休薬には至らず，回復した。ほとんどの感染症の重症度は軽度又は中等度であった。重症度が高度の感染症の発現率はプ

ラセボ群と比べて本剤群で高かった（本剤群：2.46件/100PY，プラセボ群：6.08件/100PY，表 2.7.4.2.6.4-1）。重症度が高度の感染症は，本剤群の6例7件（蜂巣炎，ウイルス性消化管感染，

インフルエンザ，尿路感染，腎盂腎炎，肺敗血症及び肺炎），プラセボ群の1例1件（歯膿瘍）で

発現した。プラセボ群の6例及び本剤群の8例で治験薬の休薬に至った。本剤群で発現した重症

度が高度の有害事象は，治験薬の投与中止に至った1例（肺炎）を除き，治験薬の継続投与にか

かわらず回復した。重篤な感染症の発現は，本剤群で6例（9.5%），プラセボ群で3例（9.4%）であった（表

2.7.4.2.6.4-1）。肺炎を発現した本剤群の1例は治験薬の投与中止に至り，回復したが後遺症が残

った。他の重篤な感染症はいずれも回復した。4例は重篤な感染症（本剤群では尿路性敗血症及

び肺敗血症［各1件］，プラセボ群では上気道感染［1件］，尿路感染［1例2件］）により治験薬の

休薬に至った。本剤群の6例及びプラセボ群の1例で，抗感染症治療薬の静脈内投与による治療を受けた非重


篤な感染症が発現した（本剤群では尿路感染［3件］，感染性滑液包炎，蜂巣炎，カンジダ感染

［各1件］，プラセボ群では尿路感染［1件］）。潜在的な日和見感染の発現率はプラセボ群と比べて本剤群でより低かった。本剤群では3件の

有害事象（口腔ヘルペス，カンジダ感染及び口腔真菌感染）が発現した。メディカルレビュー

の結果，本剤群の患者で日和見感染と判断された感染症はなかった。両試験において，感染症及び重篤な感染症の本剤群の発現率は，試験期間を通して上昇しな

かった（表 2.7.4.2.6.4-9，表 2.7.4.2.6.4-10）。

2) アナフィラキシー反応 SA-307JG 試験及び SA-309JG 試験ではアナフィラキシー反応は認められなかった。アナフィラキシー反応における Sampson の基準による有害事象の解析により，SA-307JG 試験

の2例が潜在的なアナフィラキシー反応とみなされた。1例（プラセボ群）はそう痒症及び口腔

浮腫を発現し，もう1例（本剤群）は循環虚脱を発現した（5.3.5.3-1 表 2.6-117）。メディカル

レビューの結果，これらの事象はアナフィラキシー反応とみなされなかった。

3) IRR IRR は，全身性 IRR，又は局所性 IRR 又は注射部位反応を集計した。ベースライン治療に加えて本剤を投与した SA-307JG 試験で IRR の発現率はプラセボ群と比

べて本剤群で高く，本剤のみの投与試験である SA-309JG 試験では同様であった。両試験とも

に，IRR の中で，重篤な有害事象，治験薬の投与中止に至った有害事象，治験薬の休薬に至っ

た有害事象はなく，いずれも回復した。 SA-307JG 試験では，IRR の発現率は，プラセボ群（4.8%，2件/2例）に比較して本剤群（12.2%，

17件/5例）でやや高かった。重症度が高度の IRR（高血圧）が本剤群で1件発現したが，同日中

に回復し，その後の投与で同事象の発現は認められなかった。その他の IRR の重症度は軽度又

は中等度であり，重篤な IRR は報告されなかった。 SA-309JG 試験では，IRR の発現率は，プラセボ群（15.6%，7件/5例）と本剤群（12.7%，16

件/8例）で同程度であった。重症度が高度の IRR（回転性めまい）が本剤群で1例に2回発現し

た（1日目と62日目）が，治験薬投与前後の血圧は安定しており，経過観察のみで回復した。そ

の他の IRR の重症度は軽度又は中等度であり，重篤な IRR は報告されなかった。 IRR はいずれも投与の中止には至らなかった。

4) 悪性腫瘍 SA-307JG 試験の二重盲検期間において，プラセボ群の2例で悪性腫瘍（乳癌及び肝癌）が発

現し，治験薬の投与中止に至った。本剤群では悪性腫瘍は発現しなかった。またサトラリズマ

ブ投与全期間においても悪性腫瘍は認められなかった。 SA-309JG 試験の二重盲検期間において，本剤群の1例で悪性腫瘍（扁平上皮癌）が発現した。

治験薬の投与の中止及び治験薬の休薬には至らなかった。プラセボ群では悪性腫瘍は発現しな

かった。非盲検継続投与期間において新たな悪性腫瘍は認められなかった。

2.5.5.2.6 抗サトラリズマブ抗体陽性/陰性患者における安全性成績 SA-307JG 試験の二重盲検期間では，抗サトラリズマブ抗体は本剤を投与した41例中17例

（41.5%）で陽性となり，24例で陰性であった。17例の抗サトラリズマブ抗体陽性患者の内，2例は本剤投与前も陽性であり，treatment boosted ADA と定義した。他の15例は，本剤投与前は

陰性で，本剤投与後に陽性に転じた（treatment induced ADA）。データカットオフ日（2018年6月6日）までに，本剤を投与された全患者（65例）の内，抗サ


トラリズマブ抗体が陽性と判定された患者は34例（52.3%）であった。この内2例は本剤投与前

の時点で陽性であったため，treatment induced ADAは32例であり，大部分（25例，78%）は persistentと分類された。

SA-309JG 試験の二重盲検期間では，抗サトラリズマブ抗体は本剤を投与した63例中45例

（71.4%）で陽性となり，18例は陰性であった。45例の抗サトラリズマブ抗体陽性患者はすべ

て，treatment induced ADA であった。データカットオフ日（2018年10月12日）までに，本剤を投与された全患者（80例）の内，抗

サトラリズマブ抗体が陽性と判定された患者は58例（72.5%）であった。本剤投与前の時点で

陽性であった患者はおらず，treatment induced ADAは58例であり，大部分（45例，78%）は persistentと分類された。

SA-307JG 試験及び SA-309JG 試験では，抗サトラリズマブ抗体陰性患者と陽性患者の安全性

プロファイルは概ね同様であった。 IRR の発現率においては，SA-307JG 試験では抗サトラリズマブ抗体陰性患者と比べて陽性患

者で高かったのに対し，SA-309JG 試験では低かった。IRR の発現と抗サトラリズマブ抗体の有

無を評価するために，抗サトラリズマブ抗体陽性となった時期が IRR の発現の前，発現時，後

の3時点のうちのどの時点かを評価した。SA-307JG 試験では，全 IRR，全身性 IRR 及び局所性

IRR の発現率は，抗サトラリズマブ抗体陰性時よりも陽性時で低いか同等であり，SA-309JG 試

験では，抗サトラリズマブ抗体陰性時と陽性時で差がなく，抗サトラリズマブ抗体の有無と IRRのリスクには相関がないことが示唆された（2.7.4.4.5.2.2）。更に，すべての有害事象について，抗サトラリズマブ抗体と関連する免疫複合体及び補体が

介する遅発性過敏症及び免疫応答を評価した。SA-307JG 試験及び SA-309JG 試験では，二重盲

検期間及びサトラリズマブ投与全期間に本剤を投与したすべての患者において，溶血性貧血，

血清病又は糸球体腎炎は報告されなかった（2.7.4.4.5.2.2）。 SA-001JP 試験及び SA-105JP 試験においても，抗サトラリズマブ抗体陽性の健康成人及び RA

患者で，アレルギー反応又は IRR の発現は認められなかった（2.7.4.4.5.3）。

2.5.5.2.7 抗 AQP4抗体陽性/陰性患者における安全性成績両試験の二重盲検期間において，抗 AQP4抗体の陽性患者は178例中119例，陰性患者は178例

中59例であった。両試験デザインを反映し，抗 AQP4抗体陰性患者の割合は約30%であった。抗 AQP4抗体陰性患者においてプラセボ群と比べて本剤群で高かった全有害事象，重症度が高

度の有害事象及び感染症の発現率を除き，有害事象の発現状況は抗 AQP4抗体の陽性又は陰性

の部分集団間では同様であった（表 2.7.4.13-30）。本剤群においては抗AQP4抗体陰性患者と抗AQP4抗体陽性患者の有害事象の発現率は概ね同

様であったが，プラセボ群においては抗 AQP4抗体陽性患者と比べて抗 AQP4抗体陰性患者の有

害事象の発現率が低かった。統合解析において認められた，抗 AQP4抗体陰性患者ではプラセボ群と比べて本剤群における

高い感染症の発現率は，各試験における解析では一貫性がなかった。この差は SA-307JG 試験

においてのみ認められ，本剤群の高い感染症の発現率は主に2例において報告された多数の有害

事象の発現によるものであった（1例は11件，もう1例は8件の有害事象を発現した。いずれも重

症度は軽症又は中等度であり，治験責任（分担）医師により治験薬との関連が否定された。）。

SA-309JG 試験において，抗 AQP4抗体陽性患者，抗 AQP4抗体陰性患者ともに，プラセボ群と

比べて本剤群の感染症の発現率は一貫して低かった。

2.5.5.2.8 日本人における有害事象日本人の患者に対する本剤投与の安全性は，SA-307JG 試験の二重盲検期間の日本人患者集団


における有害事象の発現状況を SA-307JG 試験の全体集団と比較することにより評価した。な

お，日本人の青少年患者は登録されておらず，日本人の青少年患者における本剤の安全性の推

定は，2.5.5.2.9に記載した。 SA-307JG 試験の日本人の患者集団において，二重盲検期間に少なくとも1件の有害事象を発

現した患者は本剤群で11例中11例，プラセボ群で10例中10例であり，副作用を発現した患者は

本剤群で11例中5例，プラセボ群で10例中6例であった。100PY あたりの有害事象の発現率は本

剤群で372.04件，プラセボ群で574.80件であり，副作用は本剤群で49.06件，プラセボ群で160.61件であった。も多く報告された有害事象の SOC は「感染症および寄生虫症」で，本剤群の9例及びプラセボ群の5例に発現した。重篤な有害事象は，本剤群では肺炎，脊椎圧迫骨折及び子宮頚部上皮異形成，プラセボ群で

は虫垂炎が発現した。肺炎と虫垂炎は治験薬との因果関係は否定されなかった。重症度が高度の有害事象は，本剤群及びプラセボ群に各1例において発現した。本剤群では脊

椎圧迫骨折が1例に発現し，処置により回復したが後遺症が残った。因果関係は否定された。ま

たプラセボ群では虫垂炎が1例に発現し，処置により回復した。因果関係は否定されなかった。治験薬の投与中止に至った有害事象は，本剤群で好中球数減少が1例発現し，治験薬の投与中

止により回復した。治験薬との因果関係は否定されなかった。治験薬の休薬に至った有害事象は，本剤群で鼻咽頭炎及び肺炎が1例に発現し，休薬及び処置

により回復した。治験薬との因果関係が否定されなかった有害事象は肺炎であった。 SA-307JG 試験の二重盲検期間の日本人の患者集団において，死亡例，特に注目すべき有害事

象，IRR の発現は認められなかった。全体集団における有害事象の発現状況は2.5.5.2.1～2.5.5.2.5に示した。日本人患者集団における本剤に特有の有害事象の発現は認められなかった（2.7.4.5.1.6）。

2.5.5.2.9 青少年患者における有害事象青少年患者に対する本剤投与の安全性は，SA-307JG 試験の二重盲検期間の成績において，青

少年患者集団と成人集団の有害事象の発現状況を比較することにより評価した。なお，日本人

の青少年患者の登録例はなかった。青少年患者はデータカットオフ日までに7例（本剤群4例，プラセボ群3例）登録された。スク

リーニング時に抗 AQP4抗体が陽性であった患者の割合は，プラセボ群（66.7%，2/3例）と比

べて本剤群（25.0%，1/4例）で低く，また成人患者（本剤群：70.3%，プラセボ群：66.7%）と

比べても低かった。青少年患者のベースライン治療は，ミコフェノール酸モフェチルが2/7例，

アザチオプリン及び経口副腎皮質ステロイドの併用が3/7例，ミコフェノール酸モフェチル及び

経口副腎皮質ステロイドの併用が2/7例であり，アザチオプリン又は経口副腎皮質ステロイドの

みの患者はいなかった。有害事象は，青少年患者集団で4例中3例（75%）に21件，成人患者集団で37例中34例（91.9%）

に360件発現した。100PY あたりの有害事象の発現率は，青少年患者集団で758.68件，成人患者

集団で475.22件であった。副作用は，青少年患者集団で4例中1例（25%）に5件，成人患者集団

で37例中16例（43.2%）に54件発現した。100PY あたりの副作用の発現率は，青少年患者集団

で180.64件，成人患者集団で71.28件であった。重篤な有害事象は，青少年患者集団では認めら

れず，成人患者集団では37例中7例（18.9%）に9件発現した。青少年患者集団で2例以上で発現

した SOC 別の有害事象は「臨床検査」のみであった。青少年患者集団の本剤群に発現した有害

事象はいずれも重症度が軽度であり，経過観察又は処置により回復し，治験薬の投与中止に至

った有害事象はなかった。成人患者集団では治験薬の投与中止に至った有害事象が3例4件発現

した。成人患者集団でも多く発現した有害事象である感染症は，青少年患者集団で1例（72.26件/100PY），成人患者集団で7例（134.65件/100PY）発現した。IRR は，青少年患者集団で1例（180.64件/100PY），成人患者集団で4例（15.84件/100PY）発現した。青少年患者集団では，1例におい

て複数回の IRR（2，8，16，20及び24週時）が発現し，いずれも重症度は軽度で，1日で回復し


た。

青少年患者集団の症例数は少なかったものの，青少年患者集団において本剤特有の有害事象

の発現は認められなかった（2.7.4.5.1.1）。

2.5.5.3 安全性成績のまとめ及び結論両試験の二重盲検期間において認められた本剤の全体的な安全性プロファイルは，プラセボ

群の安全性プロファイルと同等であった。単剤投与時において重症度が高度の有害事象の発現

割合はプラセボ群と比較して本剤群において高かったが，有害事象，副作用，重篤な有害事象

及び治験薬の投与中止に至った有害事象の全体的な発現割合は両群間において大きな違いは認

められなかった。本剤の評価試験において死亡例及び特に注目すべき有害事象の発現は認めら

れなかった。ベースライン治療に本剤を併用投与時及び単剤投与時の安全性が確認された。日本人の患者集団における有害事象，副作用，重篤な有害事象及び重症度が高度の有害事象

の発現状況は，SA-307JG 試験全体の患者集団における発現状況と類似しており，日本人特有の

有害事象の発現は認められなかった。日本人において，ベースライン治療に本剤を併用投与時

の安全性が確認された。両試験における抗サトラリズマブ抗体陰性患者と陽性患者の安全性プロファイルは概ね同様

であった。青少年患者集団の症例数は少なかったものの，青少年患者集団において本剤特有の有害事象

の発現は認められなかった。

2.5.5.4 SA-307JG 試験及び SA-309JG 試験の SAFETY UPDATE REPORT SA-307JG 試験及び SA-309JG 試験において，本剤を投与した全例におけるより長期のサトラ

リズマブ投与全期間（本剤を投与した全例）の安全性の結果がまとめられた［Safety Update Report（SU），データカットオフ日は2019年6月7日］。主要解析のデータカットオフ日以降，SUのデータカットオフ日までの8～12カ月間分を追加したサトラリズマブ投与全期間における安

全性の結果と，前項までに記載の二重盲検期間における安全性の結果を比較，検討した。この

結果，SU では前項までに記載の結果と同様の傾向であり，主要解析のカットオフデータに基づ

く安全性プロファイルの評価に影響はないと判断した（2.7.4.7）。また，SA-307JG 試験及び SA-309JG 試験は主要解析のデータカットオフ日において継続中で

あったため，主要解析のデータカットオフ日前の二重盲検期間に発現していた有害事象は SUのためのデータカットオフまでの間に以下の経緯で追加・更新が必要となった（2.7.4.7）。

1) 主要解析のデータカットオフ日以前に発現した有害事象がデータベースロック後に EDC

（Electronic Data Capture）システムに施設によって新たに入力された。 2) 主要解析のデータカットオフ日以降の継続的なデータクリーニングにより，有害事象情報が

更新された。 SA-309JG 試験で，主要解析のデータカットオフ日前に二重盲検期間に発現していた有害事象

の内，新たに報告された有害事象が25件（本剤群：23件，プラセボ群：2件），削除された有害

事象が1件（本剤群）であった。それらはいずれも海外の2実施医療機関の患者で発現しており，

その内，新たに報告された25件中12件及び削除された1件は SOC で「臨床検査」に分類された

有害事象であり，1実施医療機関の3例における有害事象であった。また，SA-307JG 試験で，すでに集計に含まれていた有害事象の重篤な有害事象へのアップグ

レードが2例で行われた。二重盲検期間の本剤群で新たに報告された副作用，重篤な有害事象，重症度が高度の有害事

象，感染症及び IRR はなかった。これらの有害事象の追加，更新は，主要解析のカットオフデータに基づく有害事象における


解釈及び結論に影響しないことが確認された。

2.5.5.5 プレフィルドシリンジ製剤による本剤投与時の安全性本項では，2.5.5.4で記載した SU のカットオフデータに基づき，バイアル製剤で提供されたプ

ラセボ又は本剤のいずれかからSA-307JG試験及びSA-309JG試験の非盲検継続投与期間中にプ

レフィルドシリンジ製剤に切り替えた患者における本剤の安全性プロファイルについて記載す

る。両試験データを統合し，解析した。二重盲検期間中にバイアル製剤で本剤を投与された患

者とプレフィルドシリンジ製剤で本剤を投与された患者との安全性の全般的な比較を行った。全体として，少なくとも1回のプレフィルドシリンジ製剤による投与を受けた患者は142例で

あった。投与期間の中央値は48.7週間（10～98週間）であり，24週以上の患者は139例であった

（2.7.4.8.2）。プレフィルドシリンジ製剤による本剤投与時の安全性プロファイルは，二重盲検期間におけ

るバイアル製剤の安全性プロファイルと同様であった（2.7.4.8.3）。プレフィルドシリンジ製剤

に切り替えた患者で認められた IRR は3例（2.1%）に4件であり，いずれも軽度又は中等度であ

った。いずれの試験においても肉芽腫の有害事象は認められなかった。バイアル製剤に比べて

プレフィルドシリンジ製剤で免疫原性のリスクの増加は示唆されなかった。少なくとも1件の有害事象を発現した患者は69.7%（142例中99例）であった。多く報告された

有害事象は上気道感染（15.5%），尿路感染（9.2%）及び鼻咽頭炎（8.5%）であり，二重盲検期

間と同様であった（2.7.4.8.3）。重篤な有害事象は10例（7.0%，各2例に認められた子宮平滑筋

腫及び肺炎以外はいずれの事象も1例に発現）に認められた。いずれも治験薬との因果関係は否

定された。治験薬の投与中止に至った有害事象はなかった。以上よりプレフィルドシリンジ製剤による本剤投与時の安全性が確認された。

2.5.5.6 自己注射における本剤の安全性評価—SA-307JG 試験医療従事者がプレフィルドシリンジ製剤を24週間投与した期間（医療従事者投与期間）と，

その後，治験実施施設において治験責任医師又は治験分担医師の監視下で患者自身又は介護者

が自己注射を実施した期間（自己注射期間）を比較し，自己注射における本剤の安全性を評価

した。 15例が自己注射を実施した。自己注射期間の安全性プロファイルは，医療従事者投与期間の

安全性プロファイルと同様であった（2.7.4.9）。


2.5.6 ベネフィットとリスクに関する結論 NMOSD 患者における本剤のベネフィット及びリスクの概要を表 2.5.6.4.4-1に示す。

2.5.6.1 治療の背景 2.5.6.1.1 疾患又は症状

NMOSD の疾患又は症状を2.5.1.1.1に記載した。

2.5.6.1.2 現行の治療 NMOSD に対する現行の治療を2.5.1.1.2に記載した。再発により神経学的に不可逆的な欠陥が生じることがあることから，NMOSD の治療では，

再発の予防が非常に重要である。国内で NMOSD を適応症として承認を受けた医薬品はなく，現行で実施されている治療でも

再発を予防できない場合があることや，既存治療で再発が抑えられても長期投与による副作用

の問題からアンメットメディカルニーズは高い。

2.5.6.2 ベネフィット SA-307JG 試験及び SA-309JG 試験の結果に基づき，年齢，人種及びベースライン治療の有無

にかかわらず，NMOSD 患者に対する本剤のベネフィットが確認された。本剤は，主要評価項

目として設定した初回 PDR までの期間においてプラセボと比較して，相対リスクを SA-307JG試験では62%有意に減少させ（ハザード比：0.38，95%信頼区間：0.16～0.88），SA-309JG 試験

では55%有意に減少させた（ハザード比：0.45，95%信頼区間：0.23～0.89）。このベネフィット

は治験責任（分担）医師により判断された再発で検討した感度分析によっても確認された。ま

た，二重盲検期間及び非盲検継続投与期間のデータを用いた探索的な解析から，本剤投与中に

再発しても，本剤の効果が持続することが示唆された（2.5.4.4.5）。検討した複数の部分集団においてもベネフィットは明らかであり，抗 AQP4抗体陽性患者では

PDR の相対リスクを SA-307JG 試験で79%（ハザード比：0.21，95%信頼区間：0.06～0.75），SA-309JG 試験で74%（ハザード比：0.26，95%信頼区間：0.11～0.63）減少させた（2.5.4.4.1.4）。抗 AQP4抗体陰性患者でのベネフィットは結論付けられず，ベネフィット・リスクバランスの

考察を2.5.6.4.1に記載した。本剤投与期間中に抗サトラリズマブ抗体を発現した患者の割合は高かったものの，抗サトラ

リズマブ抗体の有無別の初回 PDR 発現までの期間の解析において，抗サトラリズマブ抗体発現

患者で明らかな影響は認められず，ベネフィットが認められた。体重が重い患者で抗サトラリ

ズマブ抗体が発現する傾向が認められたが，体重別のどの部分集団においても，プラセボに対

する本剤の有効性が同様に認められた。本剤は在宅自己投与が可能な皮下注射製剤であるため，高齢や身体障害等の理由で来院が困

難である患者，又は静脈の確保が困難で静脈内投与の負担が大きく，皮下注射製剤が推奨され

る患者等において，ベネフィットが期待される。以上より，NMO/NMOSD 患者を対象とした SA-307JG 試験及び SA-309JG 試験の結果から本

剤は再発リスクの臨床的に意味のある減少をもたらし，NMOSD 患者のアンメットメディカル

ニーズを満たすと判断された。

2.5.6.3 リスク SA-307JG 試験及び SA-309JG 試験において確認された安全性プロファイルは概ね良好であっ

た。死亡例は報告されなかった。本剤群での重篤な有害事象を発現した患者の割合は，プラセ

ボ群とほぼ同程度であり，治験薬の投与中止に至った有害事象及び休薬に至った有害事象の頻

度は両群間において大きな違いは認められなかった。安全性プロファイルは，併用試験である


SA-307JG 試験と単剤試験である SA-309JG 試験で同様であり，抗 AQP4抗体陽性と陰性患者集

団でも概ね同様であった。また，青少年患者集団又は日本人患者集団における本剤に特有の有

害事象の発現は認められなかった。SA-307JG 試験及び SA-309JG 試験の，データカットオフ日

までに得られた二重盲検期間及び非盲検継続投与期間のデータにおいて，抗サトラリズマブ抗

体が63.4%（145例中92例）発現した（2.5.3.7）が，抗サトラリズマブ抗体による安全性への明

らかな影響は認められなかった。本剤の潜在的リスクを以下に示す。

感染症免疫機構を標的とした薬剤では感染症はリスクとして知られている。しかし，併用試験であ

る SA-307JG 試験と単剤試験である SA-309JG 試験のいずれにおいても，プラセボ群と比べて本

剤群では重篤な感染症を含む感染症の発現率は低かった。治験薬投与開始から2年間は本剤群の

感染症及び重篤な感染症の発現率はプラセボ群と比べて同等又は低かった。

過敏症モノクローナル抗体の投与により過敏症が認められることがある。本剤を評価したいずれの

臨床試験でもアナフィラキシー反応及び重篤な過敏症/IRR は認められなかった。SA-307JG 試

験及び SA-309JG 試験で発現したほとんどの IRR は重症度が軽度又は中等度であり，休薬又は

治験薬の投与中止に至った IRR はなかった。

肝機能検査値異常肝機能検査値の異常が本剤群で認められたものの，ほとんどが Grade 1～2であり，本剤の投

与継続のまま回復した（2.7.4.3.2.1）。

2.5.6.4 ベネフィット・リスク評価 NMOSD 患者における本剤のベネフィットは SA-307JG 試験及び SA-309JG 試験のデータから

支持され，安全性プロファイルは概ね良好であったことから，ベネフィット・リスクバランス

は良好と考えられた。抗 AQP4抗体陽性患者における本剤のベネフィットは SA-307JG 試験及び

SA-309JG 試験のデータにより強く支持されているものの，抗 AQP4抗体陰性患者での本剤投与

の有効性の傾向は結論付けられなかった。しかし，少なくとも抗 AQP4抗体陰性患者における

有効性を完全に否定することはできない。また，日本人は SA-309JG 試験には登録されておら

ず，日本人青少年患者の参加はなかった。以下に，抗 AQP4抗体陰性患者，日本人患者での単

剤使用及び日本人青少年患者でのベネフィット・リスク並びに結論を記載する。

2.5.6.4.1 抗 AQP4抗体陰性患者におけるベネフィット・リスク抗 AQP4抗体は NMOSD に特異的なバイオマーカーであるが，診断基準上，抗 AQP4抗体陽性

が必須ではない6）。実臨床で，NMOSDの診断において抗AQP4抗体検査は通常行われているが，

抗 AQP4抗体の感度及び/又は抗 AQP4抗体の力価の変動等のために，抗 AQP4抗体が偽陰性とな

る場合がある。したがって，抗 AQP4抗体陰性患者が疾患経過の内に陽性に変わる可能性があ

る。現在，抗 AQP4抗体の有無にかかわらず，再発並びに治療反応性を予測する基準は確立さ

れていない。抗 AQP4抗体陰性患者は臨床的に多様性のある集団であり6），抗 AQP4抗体陽性患者より，単

相性を示すことが多く，また統計学有意差はないものの，疾患経過がわずかに軽度であり，再

発頻度がわずかに少ない傾向にある21）。再発頻度が少ないことは，両試験を通じてプラセボ群

で抗 AQP4抗体陰性患者では再発した患者の割合が低かったことに反映されていた（二重盲検

期間に再発した患者の割合が抗 AQP4抗体陽性患者で49.0%であったのに対し，抗 AQP4抗体陰

性患者で39.1%であった，2.5.4.4.1.4）。また，抗 AQP4抗体陽性患者の割合が高く，それらの患


者では多くの再発が認められたことにより，抗 AQP4抗体陰性患者での本剤の効果が観察され

る可能性が限定的であったと考えられる。一方で，抗 AQP4抗体陰性患者も重い疾患経過をたどることがあり，再発予防のための効果的

な治療が必要であると考えられる。両試験の統合データでは，プラセボ群の抗 AQP4抗体陰性

患者の39.1%が二重盲検期間中に再発したが，二重盲検期間，並びに，二重盲検期間及び非盲

検継続投与期間を通した臨床的再発の年間再発率は，抗 AQP4抗体陰性患者においても本剤投

与前の過去の年間再発率より低下した（2.5.4.4.5）。この可能性は，比較的早期に発現した PDRの影響を除いた探索的解析からも支持された（2.5.4.4.1.4）。抗 AQP4抗体陰性患者における本剤の治療効果は生物学的に妥当と考えられ，それ故に抗

AQP4抗体陰性患者は両試験に組み入れられた。IL-6は免疫系に多面的に影響を及ぼし，IL-6のNMOSD の病態における役割は自己抗体産生と関連したものだけではない。自己抗体産生と関

連したものとしては，B 細胞による抗体産生の刺激，及び B 細胞から自己抗体産生細胞への成

熟の刺激があると考えられ，それ以外にも，CD4陽性 T 細胞の Th17炎症性 T 細胞への分化，好

中球等の白血球及び自己抗体の中枢神経系への侵入を促進する血液脳関門の透過性の増加等が

ある（2.5.1.2.1）。また，IL-6のシグナルをブロックすることにより補体因子（C3，C4）及び好

中球数を減少させる（2.7.4.3）。加えて，抗 AQP4抗体以外の自己抗体の関与も示唆されている。

そのため，理論的に本剤により IL-6のシグナルをブロックすることは抗 AQP4抗体陽性患者だ

けでなく抗 AQP4抗体陰性患者においても治療効果が期待できる可能性がある。本剤の安全性プロファイルは，抗 AQP4抗体陽性と陰性の患者集団で概ね同様であった。以上，（1）NMOSD の再発は重い障害を残し得るため，抗 AQP4抗体陽性患者と同様に，抗

AQP4抗体陰性患者においても再発のリスクを減少させる治療に対するアンメットメディカル

ニーズが高い点，（2）抗 AQP4抗体陽性及び陰性にかかわらず，NMOSD の疾患メカニズムへ

の本剤の関与が示唆されている点，（3）抗 AQP4抗体陰性患者の臨床的な多様性や少ない再発

発現数のために，本剤の臨床試験の二重盲検期間では抗 AQP4抗体陰性患者における本剤の有

効性の効果は結論付けられなかったが，探索的な解析により本剤投与中に再発しても本剤の効

果が持続することが示唆されている点，及び（4）本剤の安全性プロファイルは，抗 AQP4抗体

陽性と陰性の患者集団で概ね同様であった点から，抗 AQP4抗体陰性患者においても本剤投与

によるベネフィットがリスクを上回り，本剤が治療選択肢になると考えられる。

2.5.6.4.2 日本人患者での単剤使用のベネフィット・リスク NMOSD の診断には国際的に共通の基準が広く汎用されており，NMOSD の病態において，日

本人と日本人以外で特に大きな差があるとの報告はない。NMOSD の再発予防治療では，

2.5.1.1.2に記載したとおり，欧米では，副腎皮質ステロイドを長期に使用することは少なく，リ

ツキシマブや免疫抑制薬を適応外治療として単剤で使用することが多いのに対し，国内では副

腎皮質ステロイドを長期に使用する傾向がある。本剤の薬物動態では，SA-001JP 試験及び SA-307JG 試験から日本人集団の曝露量は日本人以

外の集団の曝露量に比べやや高い傾向にあったが，体格差を考慮すると，民族的要因が本剤の

薬物動態に影響を与える可能性は低いと考えられる（2.5.3.2 4)）。有効性では，SA-307JG 試験

における日本人の結果から，日本人集団の本剤群では PDR が発現せず，日本人集団及び日本人

以外の集団で同様の傾向が認められた。SA-309JG 試験で主要評価項目を達成し，日本人が登録

された SA-307JG 試験において，日本人以外の集団と日本人集団に結果の一貫性が認められた

ことから，日本人の NMOSD 患者においても本剤の併用投与及び単剤投与での効果が期待され

る（2.5.4.4.8）。安全性では，日本人患者集団における本剤に特有の有害事象の発現は認められ

なかった（2.5.5.2.8）。以上から，日本人患者を SA-309JG 試験（単剤試験）に組み入れられな

かったものの，日本人の NMOSD 患者においても本剤の単剤投与でのベネフィット・リスクバ

ランスは良好であると判断された。


2.5.6.4.3 日本人青少年（12歳以上18歳未満）患者でのベネフィット・リスク

SA-307JG 試験に参加した青少年（12歳以上18歳未満）の患者は7例であり，青少年患者と成

人患者で明らかに異なる有効性の傾向は認められなかった（2.5.4.4.6.2）。また，安全性プロフ

ァイルにおいても，青少年患者において本剤投与による特有の有害事象の発現は認められなか

った（2.5.5.2.9）。薬物動態では成人患者と青少年患者で薬物動態プロファイルに明確な差は認められず，疾患

メカニズム及び IL-6シグナル阻害の効果は成人患者と青少年患者で同様であることから，成人

患者における本剤の有効性を青少年患者に外挿し，青少年患者においても成人患者と同じ用

法・用量で本剤を投与することは妥当と考えられた（2.5.4.4.6.3）。民族的要因が本剤の薬物動態に影響を与える可能性は低いことが示唆されている（2.5.3.2）。

SA-307JG 試験で対象集団となった青少年患者（12～17歳）の国内における体重の平均値は，男

性: 44.0～62.4 kg，女性: 43.7～52.9 kg（学校保健統計調査 - 平成30年度，文部科学省）55）であ

り，これは SA-307JG 試験に登録された全患者の体重（39.4～140 kg）の範囲内であった。また，

NMOSD 患者における治療実態は，成人患者と青少年患者で大きく異なることはなく，基本的

に同様の治療が行われている18）。以上から，日本人青少年患者はいずれの試験にも参加しなかったものの，本患者集団におい

てもベネフィット・リスクバランスは良好であると推定された。

2.5.6.4.4 結論 NMOSD はまれな疾患であり，患者は再発により重症で，生涯にわたる神経学的な障害を蓄

積する可能性がある。本申請時点で，国内においては NMOSD を適応症として承認を受けた医

薬品はない。したがって，再発の予防は NMOSD 患者にとってもアンメットニーズが高い。

NMO/NMOSD 患者を対象とした SA-307JG 試験及び SA-309JG 試験において，本剤による一貫

した再発予防効果が検証され，臨床的に意味のあるベネフィットが示された。 NMO/NMOSD 患者において本剤は安全で忍容性は良好であった。本剤の副腎皮質ステロイド

又は免疫抑制剤との併用投与又は単剤投与にかかわらず，重篤な感染症及び日和見感染を含む

感染症のリスクの増加はなかった。なお，重篤な感染症を含む感染症の発現率は SA-307JG 試

験及び SA-309JG 試験のいずれにおいてもプラセボ群に比べて本剤群で低かった。いずれの試

験においてもアナフィラキシー反応は認められなかった。IRR はほとんどが軽度又は中等度で

あり，投与中止又は休薬に至らなかった。抗サトラリズマブ抗体を発現した患者が本剤の投与を行った試験で認められた。しかし，抗

サトラリズマブ抗体の安全性への影響及び有効性への明らかな影響は認められなかった。以上より，SA-307JG 試験及び SA-309JG 試験の有効性及び安全性の結果から，申請者は青少

年及び成人の NMOSD 患者集団において副腎皮質ステロイド又は免疫抑制剤との併用投与ある

いは単剤投与にかかわらず，本剤の投与はリスクを上回るベネフィットがあると判断した。


表 2.5.6.4.4-1 NMOSD 患者における本剤投与のベネフィット・リスクの構造化分析因子根拠と不確実性結論

状況分析 ∙ NMOSD 患者はまれであり，重度の視神

経炎と横断性脊髄炎を特徴とする自己免

疫性中枢神経疾患である。 ∙ NMOSD は再発を繰り返し，障害度は再

発ごとに段階的に悪化し，永久的な神経

学的な障害を引き起こす可能性があり，

失明や麻痺に至ることもある。 ∙ MS に対する治療は NMOSD を悪化させ

ることがあるため，MS との区別は重要で

ある。

∙ NMOSD に関連した症状

の重症度は，疾患による障

害を重くし，著しく QOLを低下させる。

∙ 治療されなかった場合，

NMOSD は進行し，ますま

す深刻な結果となる。 ∙ 誤診は適切な治療を遅ら

せ，転帰に影響する。

現行の治療選択肢とアンメットメディカルニーズ

∙ 本申請時までに国内では NMOSD を適応

症として承認を受けた医薬品はない。 ∙ 再発予防には免疫抑制剤（例：アザチオ

プリン，ミコフェノール酸モフェチル，

リツキシマブ）及び副腎皮質ステロイド

が適応外で使用されている。 ∙ 標準治療の有効性のエビデンスは臨床使

用報告に基づいているか，少数例の後ろ

向き研究から得られている。 ∙ MS に対する従来の治療法は NMOSD を

悪化させる。

∙ 1回の再発が重い障害を引

き起こす危険性を考慮す

ると，再発のリスクを減少

させる治療法に対するア

ンメットメディカルニー

ズがある。

ベネフィット ∙ NMO/NMOSD 患者を対象とした2つのプ

ラセボ対照二重盲検比較試験で本剤は副

腎皮質ステロイド又は免疫抑制剤との併

用投与又は単剤投与にかかわらず，統計

学的に有意で，一貫した再発リスクの減

少が認められた。併用試験である SA-307JG 試験及び単

剤試験である SA-309JG 試験における

再発リスク減少率はそれぞれ62%（P = 0.0184）及び55%（P = 0.0184）であっ

た。両試験の結果からは，抗 AQP4抗体陽

性患者でベネフィットが認められた

が，抗 AQP4抗体陰性患者でのベネフ

ィットは結論付けられなかった。抗

AQP4抗体陰性患者は疾患経過におい

て多様な集団であり，また，抗 AQP4抗体の感度及び/又は抗 AQP4抗体の力

価の変動等のために，抗 AQP4抗体が

偽陰性となる場合がある。 ∙ 二重盲検期間に患者を複数回再発に曝す

ことを避けるために，主要評価項目には

年間再発率ではなく初回再発までの期間

∙ SA-307JG 試験及び

SA-309JG 試験から

NMOSD における本剤の

ベネフィットが示された。 ∙ 少なくとも何人かの抗

AQP4抗体陰性患者では本

剤のベネフィットがある

可能性は否定できない。


因子根拠と不確実性結論を選択した。本デザイン限界は，初回再

発後に盲検下でランダム化された群間で

の治療比較ができないことであり，これ

はあらかじめ時期を規定した副次的評価

項目の結果に関連していた。 ∙ 主要評価項目である CEC により確認され

た PDR の結果の確かさは感度分析である

臨床的再発の結果により支持された。 ∙ 初回 PDR 後の非盲検継続投与期間の再発

を含む，治療を要した臨床的再発におけ

る年ごとの年間再発率（探索的評価）の

減少から効果の持続性が示唆された。 ∙ 患者背景及びベースライン時の疾患特性

別の部分集団解析より，部分集団の有効

性は全体集団の結果と概して一貫してい

た。 ∙ 主要な副次的評価項目である疼痛及び疲

労，又はその他の副次的評価項目である

障害度において本剤とプラセボに違いは

認められなかった。治験実施計画書で規定した解析では，

既存の症状の変化を検出するのみであ

り，再発に関連した悪化は考慮されて

なかった。 ∙ 青少年患者における有効性データは限ら

れていた。しかし，成人患者から青少年

患者に外挿可能と考えられ，青少年患者

においてもベネフィットが期待できると

考えられた。 ∙ 本剤は4週間隔で在宅自己投与が可能な

皮下注射製剤であるため（初回投与を含

む3回目までは2週間隔投与），高齢や身

体障害等の理由で来院が困難である患

者，又は静脈の確保が困難で静脈内投与

の負担が大きく，皮下注射製剤が推奨さ

れる患者等において，ベネフィットが期

待される。リスク，安全性及び忍容性

∙ 全体として，二重盲検期間又は非盲検継

続投与期間を通して本剤は

NMO/NMOSD 患者145例に投与され，総

PY は328 PY であった（2.5.5.1）。 ∙ 死亡例又はアナフィラキシー反応が認め

られた患者はいなかった。 ∙ SA-307JG 試験及び SA-309JG 試験の本剤

群で投与中止に至った有害事象の頻度は

プラセボ群より低かった。

∙ 本剤は副腎皮質ステロイ

ド又は免疫抑制剤との併

用投与又は単剤投与にお

いて安全で忍容性は良好

であった。 ∙ SA-307JG 試験と

SA-309JG 試験の安全性プ

ロファイルは同様であっ

たことから，副腎皮質ステ


因子根拠と不確実性結論 ∙ 比較的よくみられた有害事象はいずれの

試験においても感染症であった。しかし，

重篤な感染症を含め，プラセボ群に比べ

て本剤群では発現頻度が低かった。 ∙ IRR は頻度の高い副作用の1つであった

（本剤群で10.6%）。IRR はほとんどが軽

度又は中等度であり，休薬又は投与中止

に至った IRR はなかった。また，抗サト

ラリズマブ抗体の有無と IRR のリスクに

は相関がないことが示唆された。 ∙ Grade の悪化に至った肝酵素上昇が本剤

投与例で認められたものの，ほとんどが

Grade 1～2であり，本剤の投与継続のまま

回復した（2.7.4.3.2.1）。 ∙ 好中球数減少が本剤投与例で認められ

た。重症度が高度又は重篤な感染症と関

連する Grade 3又は Grade 4の好中球数減

少は認められなかった（2.7.4.3.1.1）。 ∙ 青少年患者集団において本剤投与による

特有の有害事象の発現は認められなかっ

た（2.5.5.2.9）。 ∙ 日本人患者集団における本剤に特有の有

害事象の発現は認められなかった

（2.5.5.2.8）。

ロイド又は免疫抑制剤と

の併用投与の忍容性に影

響はなかった。

リスクの管理潜在的リスク ∙ 感染症 ∙ 過敏症 ∙ 肝機能検査値異常

∙ 添付文書案に感染症，過敏

症及び肝機能検査値異常

に関する医師への適切な

ガイダンスを記載し，通常

のファーマコビジランス

活動を通じてモニタリン

グを実施する。総合的ベネフィット・リスク評価

∙ SA-307JG 試験及び SA-309JG 試験で副腎

皮質ステロイド又は免疫抑制剤との併用

投与又は単剤投与にかかわらず，青少年

及び成人の NMO/NMOSD 患者集団にお

ける本剤の有効性及び安全性が確認され

た。

∙ 青少年及び成人の

NMOSD 患者においてリ

スクを上回るベネフィッ

トがある。

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