Türk Nörosirürji Dergisi 12: 216 - 221, 2002 Ya11lk:Fokal Serebral Iskemi-Reperfiizyon Modelinde Nimodipin ve Memniitiii'iii Etkileri

Fokal Serebral Iskemi-Reperfüzyon ModelindeNimodipin ve Memantin'in Etkileri

The Effects Of Nimodipine And Memantine On Focal CerebralIschemia- Reperfusion Model

BiROL YANiK, ASKIN GÖRGÜLÜ, TALAT KIRIS, SABAHATTiN ÇOBANOCLU

Trakya Üniversitesi Tip Fakültesi Nörosirürji (BY,AG,SÇ) Anabilim Dali, Edirne,Istanbul Üniversitesi Istanbul Tip Fakültesi Nörosirürji (TK) Anabilim Dali, Istanbul

Gelis Tarihi: 4.3.2002 ~ Kabul Tarihi: 27.6.2002

Özet: Amaç: Deneysel serebral iskemide, primer hasariizleyen patolojik ikincil süreçler kalici nörolojik defisitinana nedenini olusturur. Kalsiyumun hücre içine girisidestrüktif olaylari baslatan temel faktördür. çalismamizdadeneysel iskemi-reperfüzyon modelinde kalsiyumunhücre içine girisinin engellenmesi amaçlanmistir. Bunedenle N-metil-D-Aspartat blokeri olan memantin vevoltaj sensitif kalsiyum kanal blokeri olan nimodipin'inkombine etkileri arastirilmistir.Yöntem: Çalisma damar içi sütür teknigi kullanilarak sagorta serebral arter infarkti ve reperfüzyonu olusturulan48 adet Wistar türü disi siçan üzerinde yapildi. Siçanlarbiri kontrololmak üzere dört gruba ayrildilar. Tedavigrubunda iskemi öncesi 15. dakikada memantin (LOmg/kg, periton içi), nimodipin (0.1 mg/kg, periton içi) ayriayri ve beraber olarak uygulandi. Iskeminin üçüncüsaatinde reperfüzyon saglandi. Siçanlar iskeminin altincisaattindeki nörolojik muayenelerini takiben sakrifiyeedildiler. Beyinlerden koronal planda kesitler alindi vetripheniltetrazolium chloride ile tespit edildi. Iskemikalanin yüzde orani hesaplandi.Bulgular: Memantin'in tek basina ve nimodipin ile birliktekullanilmasi nörolojik tabloyu düzeltirken, nimodipin'intek basina uygulanmasi etkili olmadi. Memantin'in tekbasina ve nimodipin ile birlikte uygulamasi tüm kesitlerde,nimodipin'in tek basina uygulamasi ise bazi kesitlerde (6,7, 8, 9 mm) infarkt alanini küçülttü.Sonuç: Memantin grubuna kiyasla, nimodipin'in serebraliskeminin profilaksisinde çok daha zayif etkili oldugu, yineiki ilacin kombine kullaniminin da memantinin tek basina

2.i6

Abstract: Purpose: In experimental cerebral ischemia, theprogress of secondary damage after primary insult isconsidered as the major cause of definitive neurologica!deficit. In the process of secondary damage, the influx ofcaleium has an important role. In this study in theischemia-reperfusion model in rat hindarance of Ca entryinto the cell is aimed by blocking both voltage and agonistoperated Ca channels.Materials and Methods: The effects of memantine, a

N-methyl-D-aspartat blocker; and nimodipine, a voltagesensitive calcium canal blocker were examined in 48

female Wistar rats that underwent right middle cerebralartery infarction by endovascular suture technique. Ratswere equally divided into three therapy and one controlgroups. In therapy groups, memantine (lO mg/kg, ip) andnimodipine (0.1 mg/kg, ip) were administered alone orin combination 15 minutes before ischemia. Three hours

after ischemia, brains were reperfused. Neurologicalevaluation was performed at six hours after ischemia, then

rats were sacrified. The brains were sectioned coronally,and stained with tripheniltetrazolium chloride. Thepercentage of areas of infarction were evaluated in brainspecimens.Results: The results showed that the use of memantin

alone or in combinatian with nimodipine improvesneurological outcome and decreases the size of infarction(p<0.005). The use of nimodipine alone sJightly decreasedthe size of infarction in some slices (6, 7, 8, 9 mm).

Canclusion: This study demonstrated in cerebralischemia-reperfusion model in rat memantin was eftective

TÜrk NörosirÜrji Dergisi 12: 216 - 221, 2002 Yaiiik: Fokal Serebml Iskemi-ReperfÜzyoli Modeliilde Nimodipiii ve Memaiitiii'iii Etkileri

kullanilmasiyla saglanan profilaktik etkiyi ancak hafifderecede arttirdigi sonucuna varildi.

Anahtar Kelimeler: Eksitatör aminoasid, memantin,serebral iskemi, reperfüzyon

GIRIs

Serebral iskemi olusumundaki temelmekanizmalarin basinda hücre içi kalsiyumkonsantrasyonundaki asiri artis gelmektedir(6,7,18,29-31,34).Bu çogunlukla hücre içine giristekiartisa, daha az miktarda da kalsiyumun hücre içidepolardan serbestlesmesine baglidir. Hücre içinekalsiyum girisi baslica iki yoldan gerçeklesir;dendritik membran üzerinde yer alan voltaj sensitifkalsiyum kanali (VSKK) ve özellikle N-methyl-D­aspartat (NMDA) reseptörü olmak üzere agonistetkili kalsiyum kanali. Hücre içinde asiri artankalsiyum konsantrasyonu fosfalipazlar, proteazlar veendonükleazlar gibi enzimlerin aktivasyonu veserbest radikalolusumuna yol açan bir dizi olayibaslatir. Hücre membrani, iskeleti ve kromatin yapisiyikilir ve hücre ölür. Kisir bir döngü seklindetekrarlayan bu durum iskemik bölgede ölennöronlara ek olarak ilk anda hasarlanmamis komsubölgelerdeki canli nöronlarin da (penumbra bölgesi)ölümü ile sonuçlanir 0,6,28-30, 34).

çalismamizda serebral iskemide hücreölümüne uzanan olaylari baslatan en önemli faktörolan kalsiyumun hücre içine girisinin önlenmesiamaçlanmistir. Bu nedenle VSKKblokeri Nimodipinve NMDA reseptör kanal blokeri Memantin'in 0­amino-3,5-dimethyl adamantane) tek ve kombineetkileri serebral iskemi-reperfüzyon modeli üzerindearastirilmistir.

GEREÇLER ve YÖNTEM

Çalisma Trakya Üniversitesi Tip FakültesiNörosirürji Anabilim Dali Deney Laboratuvarindagerçeklestirildi. Çalismada agirliklari 200-250 gr.arasinda degisen 48 adet eriskin disi Wistar cinsisiçan kullanildi. Siçanlar çalisma öncesi ve sonrasidönemde standart laboratuvar gidalari ve sebekesuyu ile beslendiler. Anestezi öncesi mukusformasyonu ile hava yolu tikanmasini önlemek içinatropin sülfat (0.25 mg/ip) uygulandi. Hayvanlarkloral hidrat (400 mg/kg/ip) ile uyutuldu veoperasyon süresince spontan solunumda tutuldu.

in deereasing of infaret size alone and in combination withnimodipine whereas the use of nimodipine alone was noteffective.

Key Word s: Cerebral ischemia, excitatory aminoacid,memantine, reperfusion

Cerrahi teknikÇalismada orta serebral arter iskemi ve

reperfüzyonunu saglamak için Yang ve ark.lari (37)tarafindan tanimlanan lümen içi iplik yöntemikullanildi. Buna göre boynun ön bölümünde yaklasik3 cm.lik orta hat insizyonunu yapildi. Operasyonmikroskobu kullanilarak sag karotis kommunis,eksternal ve internal karotis arterler ortaya konuldu.Karotis eksterna bifurkasyona en uzak bölgeden 5/0ipek sütür ilebaglanarak kapatildi. Karotis eksternanmbifurkasyona yakin bölgesinden mikromakas ileçapinin yarisi kadar kesi yapildi. Ucu isitilarakyuvarlaklastirilmis 50 mm uzunlugunda 4/0 naylonsütür materyali (Prolen, Ethicon, UK) kesiden damariçine sokuldu. Bu esnada karotis kommunis geçicianevrizma klipi (FE 716K, kapanma kuvveti 110 gr,Aesculap, Almanya) ile kapatildi. Eksternal karotisarterinin etrafindan geçirilmis aski sütürü hafifçegerilerek hem kanama önlendi hem de damar içind ekiprolenin bifurkasyondan sonra internal karotis içinedönmesi saglandi. Prolen karsi dirençle karsilasilanakadar karotis interna içinde ilerletiidi (ortalama 17mm). Eksternal karotid arter çevresinden geçirilenserbest ipek ile prolen damardan çiktigi bölgedebaglandi. Cilt kapatilarak operasyona son verildi.Prolenin diger ucu cilt kesisinin disinda birakildi. Üçsaatlik orta serebral arter oklüzyonunu takiben siçanatekrar anestezi verilmeksizin prolen ucunun yaklasik1 cm geri çekilmesiyle reperfüzyon saglandi.

Deney gruplariSiçanlar her biri 12 hayvandan olusan 4 gruba

ayrildilar: Kontrol (Serum fizyolojik), Tedavi](Memantin - 10 mg/kg,ip; Research BiochemicalInternational, Massachusetts, USA), Tedavi 2(Nimodipin - 0.1 mg/kg,ip; Bayer,Istanbul, Türkiye),Tedavi 3 (Memantin - 10 mg/kg,ip ve Nimodipin- 0.1 mg/kg,ip). Tüm siçanlarda orta serebral arter(OSA) iskemi si (3 saat) ve repedüzyonu (3 saat)yapildi. Tedavi gruplarinda ilaçlar arter oklüzyonuyapilmadan 15 dakika önce uygulandi. Kontrolgrubunda ise esit volümde serum fizyolojik verildi.

Tüm siçanlar reperfüzyon süresinin sonundaanestezi etkisinden tamamen kurtuldular. Nörolojik

217

TÜrk Nörosin'irji Dergisi 12: 216 - 221, 2002 Yal1lk: Fokal Serebml Iskemi-ReperfÜz1jol1 Modeliilde Nimodipil1 ve Mel11aiitili'ili Etkileri

muayeneyi takiben intrakardiyak KCl ile öldürülerekinfarkt alanlari hesaplandi. Cerrahi islem veoperasyon sonrasi dönemde ölen 9 deney hayvaniçalisma disi birakildi.

Nörolojik MuayeneNörolojik muayene için Bederson tarafindan

tanimlanan ve Kawamura tarafindan modifiye edilenpuanlama sistemi kullanildi (17). Buna göre:

Opuan: Normal nörolojik muayene1 puan: Sol ön pençede güçsüzlük2 puan: Yürürken sol tarafa dogru dönerek

daire çizme3 puan: Hafif itme sonucunda sola düsme4 puan: Spontan olarak yürüyerneme

infarkt alani ölçümüOSA iskemisi ve reperfüzyonunu takiben 6.

saatte siçanlar öldürülerek hizla dekapite edildiler.Beyin dikkatli sekilde bütün olarak çikarildi. Frontalpolden itibaren 3, S,6, 7, 8, 9 ve 11.mm mesafelerdenkoronal kesitler alindi. Kesitler 15 dakika süreyle0/02'lik TTC (2,3,5-tripheniltetrazolium chloride)solüsyonunda bekletildi. Süre sonunda infarktalaninin solgun beyaz renkte, normal bölgelerin isekirmizi renkte boyandigi tespit edildi (2).Tüm beyinve infarkt alaninin sinirlari lam üzerine çizildi vetarayici araciligi ile bilgisayar ortamina aktarildi.Özel bilgisayar programi (Scion Image/ ScionCorporation) yardimi ile infarkt alani ve toplambeyin alani hesaplandi. Infarkt alaninin beyin alaninagöre yüzde orani tespit edildi.

istatistiksel analiz

Sonuçlarin ortalama ± standard deviasyon (SD)degerleri hesaplandi. Istatistiksel analiz SPSS 9.0(Trakya Üniversitesi Tip Fakültesi Dekanligi BilgiIslem Merkezi Lisans no: 105192) programikullanilarak nonparametrik ANOV A (KruskalWallis) testi ile yapildi. Gruplar arasinda anlamlifarklilik bulundugunda farkin kaynagi Mann­Whitney U testi ile arastirildi. P<0.05 degerleristatistikselolarak anlamli kabul edildi.

SONUÇLAR

Nörolojik muayeneOrtalama nörolojik muayene degerleri kontrol

grubunda 3.17 ± 0.72, tedavi 1 (mernantin) grubunda1.83 ± 1.11, tedavi 2 (nimodipin) grubunda 2.83 ±0.94, tedavi 3 (nimodipin + memantinin) grubundaise 1.50 ± 0.8'di. Gruplar arasinda farklilik olmasiüzerine (p<0.005) ikili karsilastirmalar yapildiKontrol grubu ile nimodipin grubu arasindaistatistiksel farklilik bulunmadi (p>0.05). Kontrolgrubu ile tedavi 1 (memantin) ve tedavi 3 (mernan tin+ nimodipinin) gruplari arasinda ise anlamli farklilikmevcuttu (p<0.005). Bununla beraber bu 2 gruparasindaki kiyaslamada memantin'in nimodipin ilebirlikte kullanimi sadece memantin uygulamasinagöre farklilik olusturmadi (p>0.05).

infarkt alani

Kontrol ve tedavi gruplarindaki ortalamainfarkt alanlari (% beyin kesiti) Tablo l'desunulmaktadir. Gruplar arasinda farklilik mevcuttu(p<0.005). Ikili karsilastirmalarda 3, S, 11 mm.likkesitlerde kontrol grubu ile tedavi 2 (nimodipin)grubu arasinda farklilik bulunmazken (p>0.05), 6, 7,8, 9 mm. lik kesitlerde infarkt alaninda belirginazalma görüldü (p<0.005). Kontrol grubuna kiyaslatedavi 1 (mernantin) ve tedavi 3 (memantin+nimodipin) gruplarinda ise tüm kesitlerde anlamlifarklilik saptandi (p<0.005) (SekilI).

Memantin ve nimodipin'in birlikte kullanimisadece memantin kullanimina göre 3, 5 ve 11 mm.likkesitlerde infarkt alanini daha fazla azaltirken(p<0.005), diger kesiterde bu 2 tedavi arasindafarklilik görülmedi (p>0.05).

TARTISMA

Lümen içi sütür teknigi insanda tikanan birserebral damarin spontan rekanalizasyonundagörülen klinik tabloyu yansitmaktadir (37). Bumodelin diger fokal iskemi modellerine üstünlükleri

Tablo i: Kesitlere göre infarkt alanlari (Ortalama ± standart deviasyon). **,p<O.005

3 mm5 mm6 mm7 mm8 mm9 mm11 mmKontrol

21.91±2.7125.07±2.0220.84±1.4316.56±1.3113.88±1.2610.29±1.424.55±1.16Nimodipin

20.43±2.2723.59±2.3919.20±2.30**14.39±1.61**10.86±1.89**7.98±1.44**4.06±1.44Memantin

15.96±1.88**18.08±1.85**1O.51±1.62**6.77±1.05**6.07±O.95**4.55±1.16**2.53±1.16**Nimodipin + Memantin

13.54±1.44**16.05±1.47**10.45±1.67**6.24±1.60**5.30±1.37**4.06±1.24**1.39±O.88**

Türk Nömsirürji Dergisi 12: 216 - 221, 2002 Yal1lk: Fokal Serebra/ Iskemi-Reperfüzyon Modelinde Nimodipin ve Meiiianlin'in Elkileri

30

~

25o cro

20

CÜ :g~15

c Q)ro10

E ~~ 5OO

• Kontrol

~Nimodipin

Drv'emantin

~N+M

3 5 6 7 8 9 11

Frontal polden itibaren kesitler (mm)

Sekil 1.' Kesitlere göre infarkt alanlari **, p<O.005

kraniotomi gerektirmemesi, uygulanim kolayligi vereperfüzyon için anesteziye ihtiyaç duyulmamasidir(19,26). çalismamiz için uzun yillardir çesitlihastaliklarin tedavisinde güvenle kullanilan VSKKblokeri nimodipin ve NMDA kanal blokeri memantinseçildi. Ilaçlar profilaktik etkilerinin görülmesi içinserebral iskemiden 15. dakika önce uygulandi.

Eksitatör aminoasit blokerleri ile fokal ve globalserebral iskemi modellerinde yapilan çalismalar builaçlarin deneysel bazda etkin oldugunu ortayakoymaktadir. Buna karsilik ilaçlarin özellikledavranis bozukluklari seklindeki yan etkileri klinikkullanimlarini engellemistir. Memantine NMDAreseptörünün fenilsiklidin bölgesine baglanan non­kompetitif eksitatör aminoasid blokeridir (8).Bu ilaçuzun yillardir Parkinson ve çesitli hareketbozukluklarinin tedavisi için kullanilmaktadir.Eksitatör aminoasitleri nonkompetitif olarak blokeeden bir ilaç oldugu ise yaklasik bir dekad önceortaya konulmustur (3,4,9). Memantin serebellar,kortikal ve mesensefalik hücre kültür çalismalarindaglutamata bagli gelisen nörotoksisiteyi anlamlisekilde azaltmistir (3,25,36). Her biri nonkompetitifNMDA blokeri olan MK-801, ketamin, memantin veamantadinin etkilerininin karsilastirildigi bir digerhücre kültür çalismasinda MK-801 en güçlümemantin ve ketamin ise orta derecede etkilibulunmustur (24). Invitro ve invivo çalismalar iskemiöncesi veya sonrasi Memantin uygulamasininnöronal hasari azalttigini ortaya koymaktadir(5,12,23). Serebral iskemi reperfüzyon modelindeMemantin'in etkinligini arastiran ilk çalisma yinegrubumuza aittir (12). Bu ilk çalismada Memantiniskemi sonrasi 15. dakikada uygulanmisti. Iskemi

periferinde beyin ödemi azalirken, kan beyin bariyergeçirgenligi düzenlendi ve infarkt alani küçüldü. Buçalismada ise ayni deney modelide Memantin'inprofilaktik etkilerini arastirdik. Iskemiden 15 dakikaönce verilen memantin (10 mg/kg/ip) nörolojiktabloda anlamli bir düzelme olustururken, tüm beyinkesitlerinde kontrol gurubuna kiyasla infarkt alanlariazaldi (p<0.005). Memantinin nimodipinle birliktekullanimi da bazi kesitlerde (3, 5,11 mm) tek basinamemantin kullanimina göre daha etkili bulundu(p<0.005).

Nimodipin, vazospazm tedavisi için yayginolarak kullanilan, iyi bilinen bir kalsiyumantagonistidir. Hem VSKK yoluyla hücre içinekalsiyum girisini azaltarak, hem vasküler d üzkaslarda gevseme ile serebral kan akimini arttiraraketki gösterir. Nimodipinin serebral iskemi üzerindekietkisi çesitli iskemi modellerinde çalisilmistir. Buçalismalar farkli sonuçlar ortaya koymaktadir (10,13­16,22,27,32,35). Siçanlarda aSA iskemi si sonrasiinfüzyon olarak degisken sürelerde (10 dk- 2 saat)verilen nimodipin'in nörolojik çikis skoru ve infarktalani üzerinde belirgin iyilesme olusurdugubildirilmektedir (11,16). Nimodipinin aSAtikanmasindan 30 dk önce ve 30 d k sonrauygulandigi bir baska çalismada ise serebral kanakimi artmis, infarkt alanini küçülmüs ve nörolojikçikis skoru yükselmistir (21). Buna karsilik Hadleyve arkadaslari (14) aSA tikanmasindan 50 dk önceuygulanan yükleme dozunu takiben 96 saatlik idamedozundaki (1 mg/kg/ dk/iv) nimodipinin nörolojikçikis skorunda bir miktar düzelme olusturmaklabirlikte serebral infarkt alaninda anlamli bir azalmaolusturmadigini bildirmektedir. Yazarlar

219

TÜrk Nörosiriirji Dergisi 12: 216 - 221, 2002 Ya/1Ik: Fokal Serebml Iskemi-Reperfiizyon Modeliiide Nimodipiii ve Mell1aiitili'ili Etkileri

Bu bulgular isiginda iskemi profilaksisindenonkompetitif NMDA kanal antagonisti olanmemantinin etkili bir ilaç oldugu, kalsiyum kanalblokeri olan nimodipinin ise uygulanan dozdaprofilakside zayif bir etki gösterdigi, yine iki ilacinkombine kullaniminin da memantinin tek basina

kullanilmasiyla saglanan profilaktik etkiyi ancakhafif derecede arttirdigi sonucuna varildi.

nimodipinin serebral iskemi profilaksisinde zayifetkili bir ilaç old ugu kanatine varmislardir. Bu görüsfarkli yazarlar tarafindan da destek görmüstür(20,33). çalismamizda iskemiden 15 dakika önceverilen nimodipin nörolojik tabloda anlamli birdüzelme olusturmadi (p>0.05). Nimodipinin 3,5,11mm' lik kesitlerde infarkt alani üzerinde etkinligiolmazken, 6, 7, 8 ve 9. mm'lerdeki kesitlerde infarkt

alani küçüldü (p<0.005). Bu bulgular literatürdebildirilen mükemmel sonuçlarla uyumsuz olup karsitgörüsleri destekleyici yöndedir.

1. Baethmann A, Hauff KM, Schürer L, Lange M,Guggenbichler C, Vogt W, Jacob K, Kempski O: Releaseof glutamate and free fatty acids in vasogenic brainedema. J Neurosurg 70: 578-591, 1989

2. Bederson JB, Pitts LH, Germano SM, Hishimura MC,Davis RL, Bartowski HM: EvaIuation of 2,3,5­triphenyltetrazolium chloride as a stain for detectionand quantification of experimental cerebral infarctionin rats. Stroke 17: 1304-1308, 1986

3. B1anpied TA, Boeckman FA, Aizenman E, Johnson JW:Trapping channel block ofNMDA-activated responsesby amantadine and memantine . J Neurophysiol 77(1):309-323, 1997

4. Bormann J: Memantine is a potent blocker of N-methyl­D-aspartate (NMDA) receptor channels. Eur JPharmacol 166: 591-592, 1989

5. Chen HS, Pellegrini JW, Aggarwal SK, Lei SZ, WarachS, Jensen FE, Lipton SA: Open-channel block of N­methyl-D-aspartate (NMDA) responses by Memantine:therapeutic advantage against NMDA receptor­mediated neurotoxicity. J Neurosci 12(11): 4427-4436,1992

6. Choi DW: Calcium-mediated neurotoxicity:relationship to specific channel types and role inischemic damage. TINS 11: 465-469, 1988

7. Choi DW: Glutamate neurotoxicity and diseases of the

Yazisma Adresi: Doç.Dr. Askin GörgülüSüleyman Demirel ÜniversitesiTip Fakültesi Nörosirürji Anabilim DaliÇünür, Ispartaaskingorgulu@hotmail.com

KAYNAKLAR

nervous system. Neuron 1: 623-634, 19888. Dempsey RJ: Pathophysiology of Cerebral Ischemia.

Tindali GT, Cooper PR, Barrow OL (eds). The Practiceof Neurosurgery, cilt 3, üçüncü baski, Baltimore:Williams- Wilkins, 1996:1765-1774 içinde

9. Ditzler K: Efficacy and tolerability of memantine inpatients with demantie syndrome. Drug Res 41: 773­780, 1991

10. Fujisawa A, Matsumoto M, Matsuyama T, Ueda H,Wanaka A, Yoneda S, Kimura K, Kamada T: The effectof the calcium antagonist nimodipine on the gerbilmodel of experimental cerebral ischemia. Stroke 17(4):748-752, 1986

11. Germano IM, Bartkowski HM, Cassel ME, Pitts LH:The therapeutic value of nimodipine in experimentalfocal cerebral ischemia. J Neurosurg 67: 81-87, 1987

12. Görgülü A, Kiris T, Çobanoglu S, Ünal F, Izgi N, YanikB, Küçük M: Reduction of edema and infarction byMemantine and MK-801 after focal cerebral ischemia

and reperfusion in rat. Acta Neurochir (Wien) 142:1287-1292, 2000

13. Greenberg JH, Uematsu D, Araki N, Reivich M:Changes in intracellular free calcium during cerebralischemia and the effects of nimodipine on calcium andhistological damage. Scriabine A, Teasdale GM,Tettenbom D, Young W (eds). Nimodipine, cilt 1, ikincibaski, Philadelphia: Springer-Verlag, 1990;9-24 içinde

14. Hadley MN, Major MC, Zabramski JM, Spetzler RF,Rigamonti D, Fifield MS, Johnson PC: The efficacy ofintravenous nimodipine in the treatment of focalcerebral ischemia in a primate modeL. Neurosurgery25(1): 63-70, 1989

15. Holthoff VA, Heiss WD, Pawlik G, Neveling M:Positron emission tomography in nimodipine-treatedpatiens with acute ischemic stroke. Scriabine A,Teasdale GM, Tettenborn D, Young W (eds),Nimodipine, cilt 1, ikinci baski, Philadelphia: Springer­Verlag, 1990; 133-141 içinde

16. Jacewicz M, Brint S, Tanabe J, Wang XJ,Pursineili WA:The effect of nimodipine pretreatment on focal cerebralischemia in the hypertensive rat. Scriabine A, TeasdaleGM, Tettenbom D, Young W (eds), Nimodipine, cilt1, ikinci baski, Philadelphia: Springer- Verlag, 1990;33­42 içinde

17. Kawamura S, Li Y, Shirasawa M, Yasui N, FukasawaH: Reversible middle cerebral artery occlusion in ratsusing an intraluminal thread technique. Surg Neurol41: 368-373,1994

18. Lazarewicz JW: Calcium transients in brain ischemii]:roje in neuronal injmy. Acta Neurobiol Exp 56: 299:311,1996

19. Longa EZ, Weinstein PR, Carison S, Cummins R:Reversible middle cerebral artery occlusion withoutcraniectomy in rats. Stroke 20: 84-91, 1989

20. Lyden PD, Zivin JA, Kochhar A, Mazzarella V: Effectsof calcium channel blockers on neurologic outcameafter focal ischemia in rabbits. Stroke 19: 1020-1026,1988

21. Mohamed AA, Gotoh O, Graham DI, Osbome KA,

TÜrk NörosirÜrji Dergisi 12: 216 - 221, 2002 Yal1lk: Fokal Serebml Iskemi-ReperfÜzyoli Modelinde NinJOdipin ve Menwiitiii'iii Etkileri

McCulloch J, Mendelow AD, Teasdale GM, HarperAM: Effect of pretreatment with the calcium antagonistnimodipine on local cerebral blood flow andhistopathology after middle cerebral artety occlusion.Ann Neurol18: 705-711, 1985

22. Mohr JP: Nimodipine and other calcium antagonistsin acute ischemic stroke. Scriabine A, Teasdale GM,Tettenborn D, Young W (eds), Nimodipine, cilt 1, ikincibaski, Philadelphia: Springer-Verlag, 1990; 151-161içinde

23. Nasr MS, Peruche B, Robberg C, Mennel HD,Krieglstein J : Neuroprotective effect of memantinedemonstrated in vivo and in vitro. Eur J Pharmacol185: 19-24,1990

24. Parsons CG, Panchenko VA, Pinchenko VO,Tsyndrenko AY, Kristhal OA: Comparatiye pat ch­clamp studies with freshly dissociated rat hippocampaland striatal neurons on the NMDA receptorantagonistic effects of amantadine and memantine. EurJ Neurosci 8: 446-454, 1996

25. Pellegrini JW, Lipton SA: Delayed administration ofmemantine prevents N-Methyl-D-Aspartate receptor­mediated neurotoxicity. Ann Neurol33: 403-407, 1993

26. Pulsinelli WA, Jacewiccz MJ: Animal models of brainischemia. Barnett HJM, Mohr JP, Stein BM, Yatsu FM.(eds), Stroke: Pathophysiology, Diagnosis andManagement, cilt 1, ikinci baski, Philadelphia:Churchill-Livingstone, 1992:49-67 içinde

27. Scriabine A: Pharmacology Overview: Nimodipine inCNS- indications. Scriabine A, Teasdale GM,Tettenborn D, Young W (eds), Nimodipine,cilt 1, ikincibaski, Philadelphia: Springer-Verlag, 1990:1-7 içinde

28. Siesjö BK: Cerebral circulation and metabolism. JNeurosurg 60: 883-908, 1984

29. Siesjö BK: Mechanisms of ischemic brain damage. Crit

C Med 16(10): 954-963, 198830. Siesjö BK: Calcium in the brain under physiological

and pathological conditions. Eur Neurol 30(suppl 2):3-9, 1990

31. Siesjö BK, Zhao Q, Pahlmark K, Siesjö P, Katsura K,Folbergrova J: Glutamate, calcium, and free radicalsas mediators of ischemic brain damage. Ann ThoracSurg 59: 1316-1320, 1995

32. Snape MF, Baldwin HA, Cross AL Green AR: Theeffects of chlormethiazole and nimodipine on corticalinfaret area after focal cerebral ischemia in the rat.Neuroscience 53(3): 837-844, 1993

33. Sutherland G, Lesiuk H, Bose R, Sima AA: Effect ofmannitol, nimodipine, and indomethacin singly or incombination on cerebral ischemia in rats. Stroke 19(5):571-578, 1988

34. Velazquez JLP, Frantseva MV, Carlen PL: In vitroischemia promotes glutamate-mediated free radicalgeneration and intracellular calcium accumulation inhippocampal pyramidal neurons. J Neurosci 17(23):9085-9094, 1997

35. Weiss JH, Choi DW: Dihydropyridines attenuate slowexcitatory amino acid neurotoxicity. Scriabine A,Teasdale GM, Tettenborn D, Young W (eds),Nimodipine, cilt 1, ikinci baski, Philadeplhia: Springer­Verlag, 1990;57-61 içinde

36. Weller M, Marlier FF, Paul SM: NMDA receptor­mediated glutamate toxicity of cultured cerebellar,cortical and mesencephalic neurons: neuroprotectiveproperties of amantadine and memantine. Brain Res613: 143-14~ 1993

37. Yang G, Chan PH, Chen PH, Babuna OA, Simon RP,Weinstein PR: Reduction of vasogenic edema andinfarction by MK-801 in rats after temporary focalcerebral ischemia. Neurosurgery 34(2): 339-345, 1994

CNS Drugs 2002i16(12):811-24

Non-cholinergic strategies for treating and preventing Alzheimer'sdisease.

Doraiswamy PM.

Alzheimer Hastaligi tedavisinde kolin esteraz inhibitörleri ilebirlikte son zamanlarda anti-amyloid, growth faktörleri, hormonlar,herbal ilaçlar, NSAIDs, antioksidanlar, lipid düsürücüler,antihipertansifler, selektif fosfodiesteraz inhibitörleri, vitaminlerve nörotransmitter altere edici ilaçlar kullanilmaktadir. En songelisme, agir olgularda NMDA reseptor antagonisti "memantine"ninkullanima girmesidir.

221