FORELÆSNING OM KLINISK ANVENDELSE AF ANTIBIOTIKA-1. EFTERÅRET 2002

Professor, overlæge dr. med. Niels Høiby, IMMI & Klin. Mikrobiol. afd. på Rigshospitalet

RESULTAT AF BEHANDLING AF ”HVERDAGSINFEKTIONER” MED V-PENICILLIN 0.8 G

X 2 I 7 DAGE

Diagnose Antal patienter God effect af Behandlingen (%)

__________________________________________________________________Pneumoni 88 78Bronchitis 19 74Tonsillitis 16 100Erysipelas 16 81Andre hud infectioner 12 83Total 151 81

HØIBY 2002

Antibiotikabehandlings effekt sml. Med serumbehandling af penumokoksepsis

NOGLE ANTIBIOTIKA ANVENDT SOM VÆKTSFREMMERE I LANDBRUGETS

SLAGTEDYRPRODUKTION I 1992 I DANMARK

Antibiotika Forbrug (Tons)__________________________________________________________________Zincbacitracin 5.7Viginiatracin (peptid) 15.6Flavofosfolipol 1.3Tylosinfosfat (macrolid) 27.2Avoparcin (glycopeptid) 17.2Avilamycin 0.8Monensin sodium 3.8Salinomycin sodium 10.3__________________________________________________________________Total 81.6

HØIBY 2002

ANTIBIOTIKA ANVENDT TIL PARENTERAL OG ORAL BEHANDLING AF SLAGTESVIN I DANMARK

1993 (5 MIO. MENNESKER, 20 MIO. SVIN)

Antibiotika Forbrug i tons Svin Mennesker (% parenteral) pr. Mio pr. Mio

__________________________________________________________________Macrolider 11.3 (25%) 0.5 0.7G-penicillin 9.2 (100%) 0.16 3.5Semi-syntetic penicilliner 2.2 (75%) 0.06 1.7+ cephalosporinerTetracycliner 26.0 (13%) 1.2 1.2Co-trimoxazol (S+T) 10.2 (32%) 0.7 0.8Sulfonamider 6.6 (25%)Aminoglycosider 8.4 (28%)Andre 5.2 (5%)__________________________________________________________________Total 79.1 51 (0.9) 40.8 (7.9)

Ophør med brug af vækstfremmere i 1999 gav stigning i terapeutisk veterinært antibiotikaforbrug (Epinyt)

Korrelation mellem ciprofloxacinresi-stens hos C. jejuni hos kyllinger (hvide søjler) og mennesker med diarré (røde søjler) efter indførelse af ciprofloxacin til mennesker og slagtekyllinger I Holland

Resumé af studier over rationel anvendelse af antibiotika på hospitaler

• Før undervisning: 40-64% ikke rationel

• Efter undervisning: 25-50% ikke rationel

PRINCIPPER I VALG AF ANTIBIOTIKA

HØIBY 2002

TRE ALMINDELIGE INDIKATIONER FOR ANTIBIOTIKA

• INDIKATION KOMMENTARFeber Salicylsyre mere effektiv

Lægen nervøs - gør dog noget doktor! Stesolid/Gammel Dansk til lægen er mere effektivt

Bakteriel infektion Bravo - du handler rationelt!

HØIBY 2002

INDIKATIONER OG PRØVETAGNING

• Patienten formodes at have infektion forårsaget af mikroorganismer som er følsomme for antibiotika in vitro

• Når erfaringen viser at disse mikroorganismer også er påvirkelige af de pågældende antibiotika in vivo

• Når infektionen ikke erfaringsmæssigt fører til spontan helbredelse evt. Efter kirurgisk incision

Dvs. Kombiner klinisk og mikrobiologisk diagnostik og indikation

Ofte nødvendigt at starte antibiotikabehandling kun på kliniske symptomer og helst en foreløbig mikrobiel diagnose (empirisk). Essentielt er da rigeligt repræsentativt prøvemateriale først

HØIBY 2002

ADMINISTATION, FORDELING OG VIRKNING AF ANTIBIOTIKA

• Absorption Peroral, parenteral• Inaktivering β-lactamase• Fremmedlegemer Biofilm• Fordeling og udskillelse Proteinbinding

CNS-barriereAbscesIntracellulærtLipofilt - hydrofiltUrin - galde

Aktivt - inaktivt• Baktericidt - Bakteriostatisk• Synergisme - antagonisme• Tids-afhængigt drab - koncentrationsafhængigt drab

8 basic antibiotic questions

• Which patient?• Which bacteria?• Which antibiogram?• Adequate penetration?• PK/PD? - A: ß-

lactams, glycopeptides, macrolides: conc.>MIC≥50% dosing interval - B: azalide, aminoglyccosides, fluoroquinolones, colistin: 24h AUC/MIC>25-30

• Ecologic impact on normal flora?• Duration of treatment?• Biofilm?

Antibiotikapriser per døgn

• V-penicillin 500.000 enh. X 3 p.o. ca. 3 kr.

• Meropenem 2 g x 3 i.v. ca. 2400 kr.

BEHANDLINGENS VARIGHED - VEJLEDNING

Immunkompetente patienter:Ukompliceret cystitis (unge kvinder) 3 dageUkomplicerede banale infektioner 6 dageAkutte exacerbationer af kronisk bronkitis 14 dageLungeabscesser, empyemer, sepsis, indre abscesser o.l. 14 dageEndocarditis 4-6 ugerAkut osteomyelitis 3 månederKronisk osteomyelitis 3-6 månederTuberkulose ≥ 6 månederLepra flere år - livslangGranulocytopene patienter (< 0,5 mia/l) behandles indtil de

neutrofile er > 0,5-1 mia/l

HØIBY 2002

TRAVELLER’S DIARRHOEA - SYNONYMS

Turista Greek gallopMontezuma’s revenge Rome runsDelhi belly Hong Kong dogAden gut Turkey trotsGyppi tummy la turistaSan Francisitis Basra bellyAztec two-steps Back door sprintIstanbullshit

HØIBY 2002

PROFYLAKSE MOD TRAVELLER’S DIARRHOEA

”Boil it, cook it, peel it, or leave it”Undlad: 1) ukogt eller ubehandlet vand og is lavet fra sådant vand

2) mad og drikkevarer fra gadehandlere3) rå eller delvist kogt fisk og skaldyr include. Marinerede rå fisk og

kold fiske-/skaldyrsalat4) ukogte grønsager

Brug: 1) kogt mad som stadig er varm2) frugt som du selv skræller3) sodavand og mineralvand (begge + gas) I flasker uden tilsat is4) anvend evt. Antibiotikaprofylakse med fluorokinoloner eller

selvbehandling i 3 dage ved diarré

HØIBY 2002

PROFYLAXIS AND THERAPY OF TRAVELLERS’ DIARRHOE

Antibiotic prophylaxis is indicated for:

Risk groups on ≤ 3 weeks journey to high risk areas (Africa, Asia, Latin America)

HIV diseaseOther immune deficienciesActive inflammatory bowel diseaseSevere cardiac insufficiencyGastic resectionPrevious reactive arthritisOthers on individual indications (MDs + family of course!)

Self treatment (3 days) is indicated for:Risk groups (+ others who travel far from medical services) on > 3 weeks journey to high risk areas

HØIBY 2002

Tyfus patient

Bloddyrkning med S. typhi i Gram-farvet præparat (x 1000)

Klinisk forløb af ubehandlet tyfus - 10% mortalitet

Patogenesen af tyfus

Intracellulære S. typhi (Metylenblåtfarvning x 1000)

BLODDYRKNING

• NR. 122308 DATO: 17-4-2001, EPIDEMIAFD. M

• PATIENT: NN, CPR 123456-1235, HJEMKOMMET FRA PARKISTAN

• BLODDYRKNING: EFTER DYRKNING I 1 DAG VÆKST I 3 AF 3 FLASKER AF SALMONELLA PARATYPHI B

• FØLSOM FOR CICPROFLOXACIN, KLORAMFENIKOL, AMPICILLIN, SULFA+TRIMETOPRIM, MECILLINAM

HØIBY 2002

HØIBY 2002

Geografisk forekomst af endemisk Salmonella typhi (NEJM 2002;347:1770-82)

Behandling af tyfus/paratyfus

• Kloramfenikol• Sulfamethoxazol + Trimetoprim• Ampicillin/amoxicillin• Mecillinam• Ceftriaxon• Aztreonam• Ciprofloxacin• Azithromycin

HØIBY 2002

Antibiotika til behandling af tyfus/paratyfusCipro Klor Ampi/ Ceftriax S + T Azithro

Mecil________________________________________________________________________Feberfri (dage) 3,9 5,4 6,4 6,1 6 4,4

Klinisk svigt (%) 2,1 4,8 7,9 8,7 9,3 3,2

Relaps (%) 1,2 5,6 2,2 5,3 1,7 0

”Carriers” efter beh. (%) 1,5 5,9 4,1 1,2 3,5 0

Galdekoncentration høj lav høj høj middel høj

Intracellulært + + - - + +________________________________________________________________________Ciprofloxacin anvendes i Danmark, i U-lande oftere Kloramfenikol, som er billigere.(modificeret fra Parry et al. NEJM 2002;347;1770-82)

Langsomt klinisk respons på behandling

Relapse af tyfus efter behandling - i ca. 1-5% af patienterne

BIVIRKNINGER VED KLORAMFENIKOLBEHANDLING

• Aplastisk anæmi: 1:4000 - 1:20,000

• Dosis-relateret reversibel marvdepression hos alle

• Grey syndrom hos nyfødte

• Nervus Opticus atrofi ved langvarig behandling

• Biologiske/økologiske bivirkninger• (kloramfenikol anvendes ikke mere i Danmark, men danske læger og stud.

med.’er, der arbejder i U-lande vil komme til at bruge det)

HØIBY 2002

FORHOLDSREGLER MOD KLORAMFENIKOLS BIVIRKNINGER

• Voksne højst 28 g totalt

• Voksne højst 3 g dagligt

• Neutrofile granulocytter < 1 mia/l: seponer og mål L + D hver 2. Dag

• Nyfødte < 1 mdr.: Dosis ≤ 25 mg/kg

• Ikke gentage behandlingen det første 1/2 år!

HØIBY 2002

Behandling af tyfus/paratyfus carriers

• Ciprofloxacin 500 mg x 2 dgl. i 4 uger

• Ved svigt af terapien evt. cholecystectomi

Galdesten med S. typhi - årsag til kronisk bærertilstand (kroniske udskillere)

Diarré

S. enteritidis udbrud i børneinstitution i Danmark - hvorfor fortsætter udbruddet efter lukning i flere uger?

Forløbet af et omfattende Salmonellaudbrud i Wien - feber

Madudbringning til ældre og handicappede mennesker i Wien gav et stort Salmonella udbrud

Forløbet af omfattende Salmonellaudbrud i Wien - diarré

Forløbet af omfattende Salmonellaudbrud i Wien - bakterieudskillelsen = smittefaren, det er også forklaringen på de gentagne udbrud i den danske børneinstitution: ny smitte via udskillerne

Mange antibiotika forlænger bakterieudskillelsen - dog ikke ciprofloxacin

Behandling af salmonelloser og andre bakterielle tarminfektioner

• Behandling af ikke-invasive salmonelloser med de fleste antibiotika forlænger symptomerne og bakterieudskillelses-perioden og er derfor ikke indiceret. Undtagelsen herfra er ciprofloxacin o.l., som ikke påvirker den anaerobe tarmflora og som derfor anvendes hvis bakterierne er følsomme.

RELATION OF ANTIBIOTIC TREATMENT TO DEVELOPMENT OF ANTIBIOTIC-RESISTANT S.

TYPHIMURIUM

Treatment No. of cases No. with antibiotic % with antibioticresistant isolates resistant isolates

_________________________________________________________________Chloramphenicol 97 3 3.1Ampicillin 48 7 14.6Tetracyclin 18 4 22.2Other 22 4 18.2_________________________________________________________________Total 185 18 9.7Untreated controls 87 0 0

HØIBY 2002

EFFECT OF AMPICILLIN ON GUT FLORA OF PIGS WHEN ADDED TO FOOD AT THE CONCENTRATION

OF 20 PARTS/10E6 AT WEEK 0

Week % E. coli resistant R-factors (plasmider med to ampicillin resistensgener) in E. coli

__________________________________________________________________-2 0-1 00 0+1/2 25 STNA-STA-TA+1 75 STNA-STA-TA-SA+1 1/2 100 STNA-STA+2 83 STCNA-STA-SA+2 1/2 100 STNA-STA-TA-SA+3 93 STNA-STA-SNA

HØIBY 2002

Development of resistance in E. coli in the normal intestinal flora durin oral ampicillin therapy - selection of conjugative resisatnce on plasmids

Den anaerobe tarmflora giver koloniseringsresistens

ANTIBIOTIKA-ASSOCIERET DIARRE

Antibiotika som hæmmer colons normalflora:

• Fører til ophør af fermentation af føderester fx disakkarider og derved diarré à la laktose-intolerans

• Giver nedsat koloniseringsresistens med fremvækst af Clostridium difficile, som er resistent over for de fleste antibiotika og dens sporer er totalt resistent. Den producerer enterotoxin og cytotoxin som giver diarré

HØIBY 2002

Forskellige antibiotikas og dosers påvirkning af koloniseringsresistens: Rødt: stor påvirkning, grønt: ringe påvirkning

Antibiotisk behandling af bakterielle tarminfektioner

• Tyfus-paratyfus ciprofloxacin 2 uger•• Kroniske udskillere ciprofloxacin 4 uger

• Andre Salmonella, • Shigella, Yersinea, • E. coli, V. cholerae: evt. ciprofloxacin i 5 dage

• Campylobacter: azithromycin

• C. difficile: vancomycin (metronidazol) p.o.

Behandling af Helicobacter pylori

• Omeprazol 20 mg x 2 dgl i 1 uge +• Amoxicillin 1 g x 2 dgl. i 1 uge +• Clarithromycin 500 mg x 2 dgl. i 1 uge

• (Alternativer: cimetidin eller vismut + metronidazol 500 mg x 2 eller tetracyklin 500 mg x4)

Antibiotikainduceret diarré ved påvirkning af den anaerobe normalflora i colon