FORME LINFOPROLIFERATIVE

CRONICHE

Organi linfatici primari Organi linfatici periferici

Cell.

staminale

Progenitore

linfocitario

Linfonodi

Milza

Tess. linfatico

associato

alle mucose/cute

B

TTIMO

M.O.

Sangue

Linfon.

Sangue

mIg

TCR

RICIRCOLAZIONE

RICIRCOLAZIONE

DISORDINI LINFOPROLIFERATIVI CRONICI

DISCRASIE PLASMACELLULARI- MGUS

- MIELOMA MULTIPLO- LEUCEMIA PLASMACELLULARE

- LINFOMA DI HODGKIN- LINFOMA NON HODGKIN

PROLIFERAZIONE A CELLULE B PROLIFERAZIONE A CELLULE T

- LEUCEMIA LINFATICA CRONICA- HAIRY CELL LEUKEMIA

FDC

Virgin B cells

Centroblasts/

Centrocytes Memory B cells

Plasma cells

HISTOGENESIS of B-cell Neoplasia

Mantle cell lymphoma

Follicular lymphoma

Burkitt lymphoma

DLBCL

Immunocytoma

MALT-lymphoma

DLBCL

Lymphomagenesis

LLC: PRESENTAZIONE CLINICA

- Infiltrazione linfonodale, midollareo splenica- Assenza di linfocitosi nel periferico

- Assenza di linfocitosi nel periferico- Assenza di sintomatologia- Esami di routine identificano una clonalità per cellule B

DIAGNOSI Caratterizzata da leucocitosi con linfocitosi,Il numero di linfociti circolanti > 5000/mm3

Disordine linfoproliferativo cronico acquisito, di natura monoclonale, caratterizzato dall’espansione di piccoli linfociti apparentementematuri che si accumulano nel sangue periferico, midollare e negliorgani linfatici

Senza linfocitosi

• > 95% casi: clone B

• < 5% casi: clone T

LLC: MORFOLOGIA(FORMA TIPICA)

LLC: MORFOLOGIA(FORMA TIPICA)

Ombre di Gumprecht

LLC: MORFOLOGIA(FORME ATIPICHE)

Forma atipicaCromatina condensataCitoplasma basofilo (diff plasmocitoide)

Forma prolinfociticaPiccoli linfociti, prolinfociti con nucleoli

HAIRY CELL LEUK: MORFOLOGIA

Tipiche proiezione del citoplasma

Nucleo eccentrico ovalare, generalmente è visibile un nucleolo

Citoplasma ampio, basofilo, agranulato

HAIRY CELL LEUK: MORFOLOGIA

TRAP+

La reazione citochimica alla

Fosfatasi acida permane dopo

trattamento con Ac. L(+) Tartarico

per la presenza dell’isoenzima V

della fosfatasi acida nelle HC

Reattività con antisieri per le catene leggere k(60%) o l(40%), IgG(50%), IgM (25%)

CD20+, CD22+(marcatori B linfocitari)

CD25 ( IL-2R)

CD11c ( monocitario)

CD103

HAIRY CELL LEUK: cito-immunologia

LLC: BIOPSIA MIDOLLARE

immunoistochimica

LLC: ORGANI LINFOIDI

Diffuso infiltrato linfocitario che sovverte

struttura LN, possono essere presenti follicoli

linfoidi residui. La capsula è in genere

risparmiata

Coinvolgimento della polpa bianca con diversi

Gradi di infiltrazione anche della polpa rossa

MILZA

LINFONODO

• Debole espressione delle SIg ( k 60%; l 40% , più frequenti IgM)

• Espressione di CD19, CD20, CD5, CD23*, CD24

• Debole espressione di CD79b, CD22, FMC7

• Aumento CD8+; CD16CD56(NK)

• Riduzione CD4+

• Per le forme T: Ridotta espressione CD45RA, studio del TCR.

LLC: IMMUNOFENOTIPO

LLC: IMMUNOFENOTIPO

CD19+/CD5+

FMC 7 neg

CD79b neg

CD22+ dim

CD23+

CD20+ dim

Clon Kappa

weak

LLC: riarrangiamento geni Ig

About 50% of patients present in their leukemic cells somatichypermutations in the rearranged variable regions of the immunoglobulin heavy chains (IgVH).

In 1999, differents groups independently reported on the prognostic importance of IgVH genes in CLL, showing thatIgVH mutational status separates CLL into two different formsof the disease.

UNMUTATED-CLL have a more malignant condition, includingevidence of advanced, progressive disease, atypical peripheralblood cell morphology, adverse cytogenetic features, clonalevolution, and resistance to therapy than those with mutatedIgVH genes MUTATED-CLL

LLC: riarrangiamento geni Ig

IgVH mutations: specific equipment for DNA sequencing

Accordingly, many attempts have been made to identify a marker that could be as useful as IgVH mutational status in the prognostic assessment of patients with CLL

ZAP 70 CD38

LLC: riarrangiamento geni Ig

LLC: riarrangiamento geni Ig

LLC: RUOLO CD38

Espressione regolata nell’ontogenesi del linfocita B

Bone Marrow PC

Up-regolazione prima che la cellule B entri nel centro germinativo e vada incontro al riarrangiamento dei geni delle IgV, decresce nellafase centrocitica ed è assente nella cellule memoria

CD38

LLC: RUOLO CD38

CD31

ProliferazioneBlocco apoptosi

CD31 CD38stro

ma

Lin

fociti

Plexin B1 CD100

DNA

LLC: RUOLO CD38

MARKER SURROGATO DELLO STATO MUTAZIONALE

CD38+NON MUTATI

CD38-MUTATI

30% casiPrognosi intermedia

Valore soglia di positività pari al 30%Espressione CD38 si modifica durante il corso della malattiaEspressione CD38 è aumentata su cellule di derivazione midollare

LLC: ZAP 70

MARKER SURROGATO DELLO STATO MUTAZIONALE

Valutazione in citofluorimetria, correla nel 93% dei casi di LLC con lo stato mutazionale

Micro-array: small number of genes allow the separation of mutated and unmutated CLL, the most specific of them being a gene that encodes for a 70-kD zeta-associated protein (ZAP-70). The majority of mutated cases are ZAP-70 negative, whereas unmutated forms are ZAP-70 positive.

METODOLOGIE DI STUDIO• Western blotting

• Quantitative RT-PCR

• Immunohistochemistry

• Flow cytometry Livello soglia 20%

The expression of ZAP-70 in peripheral blood lymphocytes depends on the cell lineage, the highest levels of ZAP-70 being observed - in NK cells - in T cells

The expression on B cells is low or absent

Consequently, the assessment of ZAP-70 in CLL cells by flowcytometry implies a multiparametric staining to independently identify CLL cells from T and NK cells

LLC: ZAP 70

LLC: ZAP 70

Syk family, attività tirosin-chinasica

Una volta attivato dal legame recettore-ligando è coinvolto nella Trasmissione del segnale a valle nel nucleo

Oltre ad essere coinvolto come secondo messaggero nelle cellule Tè stato identificato anche in nelle cellule B normali

Maturazione e differenziazione linfocitaria dalla fase PRO-B alla PRE-B (riarrangiamento geni IgVh) nel topo, nell’uomo è presentein una selezionata sottopopolazione di linfociti B maturi CD38+ nella milza e nelle tonsille

Recenti Studi

LLC: ZAP 70

Componente della pathway attivata dal CD38 in cell T e NK

LLC: ZAP 70

Impatto della ZAP 70 su OS e DFS

LLC: ALTERAZIONI CITOGENETICHE

80% dei pazienti presentano alterazioni citogenetiche

FISH

Delezione 13qTrisomia cromosoma 12

Delezione 11qDelezione 17pDelezione 6q

LLC: ALTERAZIONI CITOGENETICHE

LLC: ALTERAZIONI CITOGENETICHE

Alcune alterazioni citogenetiche hanno dimostrato ruolo patogenetico

•Delezione 17p13: localizzato gene p53

•Delezione 11q22: localizzato gene ATM (segnali di apoptosi in risposta al danneggiamento del DNA

Alcune alterazioni citogenetiche sono associate a caratteristiche tipiche di alcune forme di malattia

Delezione 11q: malattia caratterizzata da marcata linfoadenopatiama anche da refrattarietà a chemioterapici che

danneggiano DNA

Delezione 17p: malattia caratterizzata da refrattarietà a terapia con analoghi purinici

•Trisomia 12: iperespressione gene MDM2 in grado di legare e inattivare la p53 normale

LLC: ALTERAZIONI CITOGENETICHE

Correlazione tra stato mutazionale e alterazioni citogenetiche

Ig Vh mutati Ig Vh non mutati p

Del 13q 65% 48% 0.004

Trisomia 12 15% 19% 0.44

Del 11q 4% 27% <0.001

Del 17p 3% 10% 0.03

Differente background biologico di LLCGene expression profiling dimostra che è un’unica patologia

Alterazioni citogenetiche sfavorevoli…….stato non mutato Ig

LINFOMI

Quando sospettare un linfoma ed avviare il paziente alla biopsia linfonodale?

• presenza di sintomi sistemici non altrimenti spiegabili

• linfoadenopatia persistente (oltre 4 settimane) didimensioni > 1.5 cm, in assenza di cause locali oinfettivologiche sistemiche

• incremento volumetrico di una o più linfoadenopatie nellospazio di poche settimane

• comparsa di nuove linfoadenopatie

• alterazione dei parametri di laboratorio (anemia,linfocitosi, LDH) non altrimenti spiegabile

Linfonodi laterocervicali alti e sottomandibolari

Linfonodi laterocervicali

Linfonodi laterocervicali e sottomentonieri

Pacchetto di linfonodi sottomentonieri con ulcerazione

cutanea in linfoma non HDG

Linfoadenomegalia ascellare in corso di LLC

Linfoadenomegalia ascellare in corso di

linfoma non Hdg

AGOASPIRATOLINFONODALE

• elevata percentuale di falsi negativi

• può alterare la architettura strutturale del linfonodoe rendere quindi problematica la diagnosi sullasuccessiva biopsia

• Incapace di caratterizzare il tipo di linfoma

NO!!!!

BIOPSIA LINFONODO

ETEROGENEITA’ dei LINFOMI

• Morfologia follicolari/diffusia cellule piccole/grandi

• Sito anatomico nodali/extra-nodali

• Comportamento clinico indolenti/aggressivi

HODGKIN NON-HODGKIN

LINFOMI HODGKIN

- A prevalenza linfocitaria (B-LNH)-Forma classica: sclerosi nodulare, cellularità mista, deplezione linfocitaria, ricco di linfociti

CLASSIFICAZIONE WHO

MARCATORI-Assenza di alterazioni citogenetiche-molecolari specifiche-MOLECOLE SOLUBILI nel siero: CD30s

CELLULA NEOPLASTICA

- Cell di Reed-Stemberg: grande taglia, nucleo polilobatoCD45- CD30+ CD15+

- Cellule reattive linfocitarie

LINFOMI NON-HODGKIN

Eterogeneo gruppo di neoplasie maligne

Proliferazione a cellule B Proliferazione a cellule T

Linfoma follicolareLinfoma mantellareLinfoma a grandi cellule

GL-leukemia

Sindr. SezaryLinfoma a cell T adultoLinfoma a grandi cellule TAnaplastico T

LINFOMI NON-HDG INDOLENTI

• Predominante inibizione dell’apoptosi

• Bassa frazione proliferativa e lenta crescita

• Decorso indolente anche in assenza di terapia

• Difficilmente eradicabili con terapia convenzionale

Linfoma follicolare

Linfomi MALT/marginali

Linfoma linfocitico/B-LLC

Linfoma linfoplasmocitoide

LINFOMI NON-HDG AGGRESSIVI

• Predominante aumento della proliferazione cellulare

• Alta frazione proliferativa e rapida crescita

• Decorso tumultuoso in assenza di terapia

• Potenzialmente eradicabili con terapia convenzionale

Linfoma diffuso a grandi cellule

Linfoma di Burkitt

Linfoma mantellare

Ag

Ag

Ac

Biologia

molecolare

Analisi

immunoistochimica

Esame clinico

Diagnosi

integrata

dei linfomiEsame microscopico

morfologico

ACCERTAMENTI DI LABORATORIO

• esame emocromocitometricocompleto, con formula edosservazione dello striscio almicroscopio

• tests sierologici (HIV, EBV,CMV, toxoplasmosi)

• LDH

non specifici

• VES

• ß2-microglobulinemia

• Elettroforesi proteine -> IFse picco monoclonale

• Dosaggio Ig

“specifici”

RUOLO PROGNOSTICO

MORFOLOGIA dei LINFOMI

(A)

Fenotipo: CD19+/CD5+

(B)

Fenotipo: CD19+/CD5+

MORFOLOGIA dei LINFOMI

Ciclina D1 positivo

(A): Linfoma mantellare

Ciclina D1 negativo

(B): linfoma linfocitico / leucemia linfatica cronica

Analisi molecolare

PRINCIPALI ALTERAZIONI CITOGENETICHE/MOLECOLARI NEI LINFOMI NON-HDG

o Linfoma mantellare t (11;14) Bcl-1

o Linfoma follicolare t (14;18) Bcl-2

o Linfoma anaplastico a cellule T t (2;5)

o Linfoma a grandi cellule t (3;22) Bcl-6

o Linfoma di Burkitt t (8;14)

BIOLOGIA MOLECOLAREnei LINFOMI NON-HODGKIN

Fisiopatolmolecolare

Prognosi

Monitoraggio

Diagnosi

Patogenesi

BCL-1 E LNH MANTELLARE

• 65% casi di LNH-mantellare è positivo con l’esame citogenetico[t(11;14)], 100% è positivo con l’esame molecolare [BCL-1]

• Giustapposizione della regione joining del gene IgH sulcromosoma 14 con una regione 11q13 corrispondente al geneBCL-1

• 60% casi riarrangiamento sono localizzati in una cortaregione (Major Translocation Cluster, MTC) , 10-20% piùdistali

• Ciclina D1 non è normalmente espressa nei linfociti o nellecellule mieloidi, mentre risulta costantemente espressa neiLNH mantellari, in rari casi di mieloma multiplo (<5%), e in raricasi di LLC con decorso aggressivo

• La ciclina D1 interviene nella regolazione del ciclo cellulare, nelpassaggio dalla fase G1 alla fase S

• Alterazioni coinvolgenti il gene BCL-6 (3q27) si riscontrano nel 100% dei LNH a grandi cellule diffusi (35% per traslocazioni con cromosomi 14,2,22, più traslocazioni varianti)

• Bcl-6 è una proteina che funge da repressore della trascrizione genica. E’ espresso selettivamente nel centro germinativo, mentre è assente nei linfociti B “vergini” (pre-GC) e nelle cellule B memoria e plasmacellule (post-GC).

BCL-6 E LNH B A GRANDI CELLULE DIFFUSO

5’ 3’

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

PROMOTER PARTNER

(35% casi)

MUTAZIONI

(65% casi)

LINFOMA DI BURKITT

•Linfoma ad alto grado di malignità (elevata aggressività clinica)

•Caratterizzato dall’associazione con le t(8;14) (q24;32) o conle varianti t(8;22) o t(2;8)

Fusione dell’oncogene c-myc (chr 8) Catene pesanti IgCatene leggere Ig

• Trascrizione deregolata dell’oncogene c-myc conferisce vantaggio proliferativo alle cellule neoplastiche, caratterizzateda un potenziale di crescita aggressivo fin dalle fasi iniziali della malattia indipendenti dal micro-ambiente

o Sovvertimento architettura linfonodoo Diffusione extranodale

LINFOMA ANAPLASTICO A CELL T

•Linfoma ad alto grado di malignità, a grandi cellule CD30+

•Caratterizzato dalla traslocazione (2;5) (q23;35) nel 45%

Fusione del gene NPM (chr 5) con gene ALK (chr 2)per una kinasi

RUOLO PROGNOSTICO (ALK’OMA 2% LNH)

ALK+Pz giovaniChemiosensibilitàPrognosi favorevole

ALK-Pz anzianiChemioresistenzaPrognosi sfavorevole

LINFOMA FOLLICOLARE

•Linfoma moderatamente aggressivo

•Rappresenta la variante di più frequente osserazione (30-40%)

•Malattia ad andamento indolente per qualche anno, fino allaevoluzione in una forma istologica più aggressiva

T (14;18) (q32;q21)Bcl-2

Marcatore di linfomi con origine nel centro germinativo

• BCL-2 è una proteina localizzata a livello delle membranemitocondriale, reticolo endoplasmico, perinucleare;normalmente espressa nelle cellule emopoietiche

• Interviene nel fisiologico controllo della apoptosi linfocitarianella zona del centro germinativo, sotto forma di uncomplesso eterodimerico con BAX

BAX

BCL-2

BAX-BAX

BAX-BCL-2

APOPTOSIBAX

BCL-2

BAX-BAX

BAX-BCL-2

“t(14;18), a journey to eternity”

Meijerink JP, Leukemia 1997; 11:2175

RIARRANGIAMENTO bcl-2/IgH

I

18q21

t(14;18)(q32;q21) BCL-2/IgH

MBR80%

MCR20%

14q32VH DH JH CH

MBR JH CH

II

Analisi cariotipica (>80% casi t(14;18)+)

FISH (80-90% casi t(14;18)+)

Southern blotting (>90% casi bcl-2/IgH+)

PCR “convenzionale & nested” (40-80% bcl-2/IgH+)

RIARRANGIAMENTO bcl-2/IgH

• Con nested PCR, 50% di 36 soggetti normali èrisultato bcl-2/IgH+ utilizzando 10 g DNA dasangue periferico

• In un soggetto normale, 4 diversi cloni bcl-2+/IgH sono stati identificati in 9 prelievi in unarco di 5 anni

• In 7/48 soggetti sia il sangue periferico chemidollare risultava bcl-2/IgH+ , ed era presentepiù di un clone

• Con TaqMan PCR, il 23% di 481 soggetti normaliè risultato bcl-2/IgH+ nel sangue periferico, il3% dei quali con > 1+/104 cellule

RIARRANGIAMENTO bcl-2/IgH

IN SOGGETTI SANI

Rauzy O, Mol Pathol 1998; 51:333- Dolken G, JCO 1996; 14:1333- Summers KE, JCO 2001; 19:420;

Pat. 1 Pat. 2

2m 6m 12m

ANTI-CD20

2m 6m 12m

ANTI-CD20

(Braziel R; 2003)

MONITORAGGIO MOLECOLARE della MALATTIAMINIMA RESIDUA

GAMMOPATIE E MIELOMA MULTIPLO

GAMMOPATIA

CONDIZIONE CLINICO-LABORATORISTICA CARATTERIZZATA DA UN AUMENTO DELLA ZONA GAMMA AL TRACCIATO ELETTROFORETICO DELLE PROTEINE

Albumina α1 α2 βγ

IgG1IgE

IgA

IgM

STRUTTURA DELLE IMMUNOGLOBULINE

IMMUNOELETTROFORESIIMMUNOFISSAZIONE

Stimolazione di un SINGOLO clone di PC con incremento di un SOLOtipo di catena pesante e di catena leggera

ASSOCIATA A:

MGUS (56%) Mieloma multiplo (18%) Amiloidosi (10%) Linfomi non HDG (5%) LLC (2%) Macrogl.Waldestrom (2%)

DISCRASIE PLASMACELLULARI

MGUS

MIELOMA MULTIPLO

LEUCEMIA PLASMACELLULARE

MM: EVOLUZIONE CLONALE

Eventi trasformanti

Tappa 1

Interazionimicroambientali

Tappa 2Proliferazione

Accumulo

Danni geneticisecondari

Tappa 3Proliferazione autonoma

Instabilità genetica

MM:PATOGENESI

Il mieloma non è patologia neoplastica della PC, ma del sistema linfoide B, di una cellula B che è antecedente alla maturazione in plasmacellula.

Infatti: linfociti B circolanti del soggetto presentano Ig di superficie con le stesse caratteristiche isotipiche ed idiotipiche della CM

IPERMUTAZIONE SOMATICA

SELEZIONE ANTIGENICA

RICOMBINAZIONE IGH SWITCH

E’ POSSIBILE

PREVEDERE L’EVOLUZIONE DI UNA

MGUS A MM?

no

MIELOMA MULTIPLO

PATOLOGIA CARATTERIZZATA DALLA PROLIFERAZIONE NEOPLASTICA DI UN SINGOLO CLONE DI PLASMACELLULE AD ELETTIVA LOCALIZZAZIONE MIDOLLARE

IN GRADO DI PRODURRE ELEVATEQUANTITA’ DI IMMUNOGLOBULINE

MONOCLONALI (CM)

DEFINIZIONE

STROMA

IL-6

IL-6

IL-6

IL-6R

IL-1

TNF-

M-CSF

HGF

IL-6IL-6

Molecole

adesioneIL-1

TNF-

M-CSF

HGF

NEOANGIOGENESI

Fas

MM:PATOGENESI

CORRELATI ALLA

COMPONENTE M

CORRELATI ALLA

SINTESI DI CITOCHINE

S. IPERVISCOSITA’ AMILOIDOSI AL

INSUFFIC. RENALE SINT. NEUROLOGICI

LESIONI OSSE IPERCALCEMIA

INSUFFIC. MIDOLLARE SUSCETTIBILITA’ INFETTIVA

CORRELATI ALLA

MASSA TUMORALE

QUADRO CLINICO

RX SCHELETRO

SEDI: rachide, bacino, cranio, coste, ossa lunghe (omero-femore)

TIPO LESIONE: lisi a stampo, osteoporosi diffusa, fratture

Nair, S. R. et al. N Engl J Med 2004;351:1874

RX SCHELETRO

RMN ENCEFALO-RACHIDE

PRESENZA DI MASSE ESPANSIVE

TEST DIAGNOSTICI

• ESAMI EMATICI: Emocromo completo, formula leucocitaria, funz renale, calcemia, uricoemia, proteine totali e frazionate, VES, PCR, LDH

• IMMUNOELETTROFORESI

• IMMUNOFISSAZIONE

• DOSAGGIO QUANTITATIVO di CM e altre Ig

• DOSAGGIO QUANTITATIVO delle catene leggere libere nel siero (forme MM oligo-non secernente)

• DOSAGGIO QUANTITATIVO della proteinuria di Bence Jones (catene leggere)

• B2-MICROGLOBULINA

• RX SCHELETRO (RMN)

• STRISCIO PERIFERICO, emazie a rouleaux

• ASPIRATO MIDOLARE E BOM

• BIOPSIA GRASSO PERIOMBELICALE (amiloidosi)

MM: STRISCIO PERIFERICO

emazie a rouleaux

MM E LOCALIZZAZIONI SNC

LIQUOR

MM: ASPIRATO MIDOLLARE

MM: BIOPSIA MIDOLLARE

DIFFUSA

INTERSTIZIALE

NODULARE

10% dei MM incremento della trama reticolinicatipico forme micromolecolari

MM: IMMUNOFENOTIPO

- Ab per catene leggere (κ,λ)

- Antigeni selettivi per PCCD38

CD 138

CD 79a

monoclonalità

Forme micromolecolariCatene leggere κ:λ: 3:1

MONOCLON λ κ:λ 1:3

MONOCLON κ κ:λ 6:1

ALTERAZIONE DEL CARIOTIPO

Cariotipo convenzionale non è la metodica idonea per la valutazione delle aberrazioni citogenetiche (15-30%) - bassa proliferazione

- alter. criptiche

Purificazione delle PC

FISH

ALTERAZIONI CROMOSOMICHE RICORRENTI- Aneuploidia- Alterazioni CHR 13- Traslocazioni del locus IgH

MONOSOMIA 13q

• Descritta in 50% pazienti con MM, nel 50% dei cariotipi anomali

• Presente in tutti gli stadi delle neoplasie delle PC (MGUS, MM, PC Leuk)

•Nella maggior parte dei casi è evidenziata come monosomia, in 15% casi come delezione interstiziale localizzata 13q14

•Deve essere ricercata mediante FISH

•Non è ancora stato identificato il ruolo della mutazione nella patogenesi del MM

•Implicazioni prognostiche negative se identificata sia con cariotipo sia con FISH:

- Ridotta OS- Ridotta risposta al trattamento- Associazione alla B2-microglobulina come nuovo indice prognostico

FISH: MONOSOMIA 13q

FREQUENZA 30-50%FATTORE PROGNOSTICO SFAVOREVOLE

TRASLOCAZIONI COINVOLGENTI 14q32

• Descritta in 50-60% dei pazienti

• Presenti soprattutto nelle fasi avanzate della malattia, sono infatti particolarmente comuni nei pazienti con PC leukemia

• Comportano un’aumentata trascrizione di oncogeni (fattori di trascrizione)

• Sono traslocazioni mutualmente esclusive

14q32 IgH

Geni cicline D

FGFR3

Geni MAF t(14,16)

t(11,14) ciclina D1t(4;14) t(14,16) ciclina D2t(6;14) ciclina D3

TRASLOCAZIONI COINVOLGENTI 14q32

16q32 (5%)

4p16 (15%)

11q13 (20%)

assente (25%)

8q24 (5%)

6p21 (3%)

altri (27%)

AbnormalityMGUS (%) MM (%)

Upregulated

oncogenesEffect on prognosis

IgL translocations <20 <20 c-myc and others Unknown

IgH translocations 35–50 50–70 See below Mixed

t(4;14)(p16.3;q32) 2–10 15 FGFR3 and MMSET Adverse

t(11;14)(q13;q32) 15–30 16Cyclin D1 and

myeovFavorable

t(14;16)(q32;q23) 2–5 5 C-maf WWOX? Adverse

Cyclin D3 other or unknown e.g.

t(6;14)(p21;q32)? 4 Cyclin D3 other Unknown

Other IgH 10–15 15–30 mafB MUM1 Others Unknown

LEUCEMIA PLASMACELLULARE

PC MATUREPLASMOBLASTI:

pattern cromatina immaturanucleoli

CRITERI DIAGNOSTICI

CONTA ASSOLUTA DI PLASMACELLULE: > 2 X 109 /L

PLASMACELLULE RAPPRESENTANO PIU’ DEL

20% DELLE CELLULE DEL SANGUE PERIFERICO

INCIDENZA

RAPPRESENTA CIRCA IL 2- 4% DELLE DISCRASIE PLASMACELLULARI

Kyle, 1974

Bernasconi, 1989

- 2.6% DELLE FORME DI MM

- 0.9% DELLE LEUCEMIE ACUTE

- 2% DEI MM EVOLVE IN PCL

Garcia-Sanz, 1999

- 3.8% DELLE FORME DI MM

Pasqualetti, 1996- 2.2% DELLE FORME DI MM

- 1.8% DEI MM EVOLVE IN PCL

CARATTERISTICHE CLINICHE

• FREQUENTI FORME MICROMOLECOLARI

• RARE LE FORME IgA

• STADIO 3 (Durie & Salmon)

• ALTA INCIDENZA DI FATTORI PROGNOSTICI SFAVOREVOLI

ALLA DIAGNOSI - IPERCALCEMIA, INSUFF.RENALE, ASTENIA

- ANEMIA, PIASTRINOPENIA

SEDI EXTRAMIDOLLARI - NODULI SOTTOCUTANEI-POLMONARI

- COINVOLGIMENTO MENINGEALE

PLEURA E PERITONEO

E.O. EPATO/SPLENOMEGALIA,LINFOADENOMEGALIE

• INFILTRAZIONE MIDOLLARE IMPORTANTE (>60%)

ILESIONI LITICHE II