1

LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS MEDICINOS AKADEMIJA

Saulius Rutkauskas

GALVOS IR KAKLO KRAUJAGYSLIŲ ULTRAGARSINIŲ TYRIMŲ PARAMETRŲ

VERTĖ PROGNOZUOJANT LENGVO KOGNITYVINIO SUTRIKIMO

PROGRESAVIMĄ Į DEMENCIJĄ

Daktaro disertacija Biomedicinos mokslai,

medicina (06B)

Kaunas, 2014

2

Disertacija rengta 2009–2014 metais Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Medicinos akademijos Radiologijos klinikoje. Mokslinis vadovas

prof. dr. Saulius Lukoševičius (Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Medicinos akademija, biomedicinos mokslai, medicina – 06B)

3

TURINYS SANTRUMPOS .................................................................................................................... 5 ĮVADAS ................................................................................................................................ 6 1. DARBO NAUJUMAS ..................................................................................................... 9 2. PRAKTINĖ REIKŠMĖ ................................................................................................. 10 3. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI ........................................................................... 11 4. LITERATŪROS APŽVALGA ...................................................................................... 12

4.1. LKS istoriniai bruožai ............................................................................................. 12 4.2. LKS epidemiologija ................................................................................................ 13 4.3. LKS etiologija ......................................................................................................... 14

4.3.1. Amžius ......................................................................................................... 14 4.3.2. Lytis ............................................................................................................. 15 4.3.3. Genetiniai veiksniai ..................................................................................... 15 4.3.4. Išsilavinimas ................................................................................................ 15 4.3.5. Mityba .......................................................................................................... 16 4.3.6. Fizinis aktyvumas ........................................................................................ 16 4.3.7. Alkoholio vartojimas ................................................................................... 16 4.3.8. Kūno masė ................................................................................................... 17 4.3.9. Rūkymas ...................................................................................................... 17 4.3.10. Arterinis kraujospūdis ................................................................................ 17 4.3.11. Cukrinis diabetas ....................................................................................... 18 4.3.12. Dislipidemija ............................................................................................. 18 4.3.13. Skydliaukės disfunkcija ............................................................................. 18

4.4. Naujausi LKS ir AL kriterijai.................................................................................. 19 4.4.1. Preklinikinė Alzheimerio liga ...................................................................... 20 4.4.2. Su Alzheimerio liga susijęs LKS ................................................................. 20 4.4.3. Alzheimerio ligos sukelta demencija ........................................................... 22

4.5. LKS neuropsichologinė diagnostika ....................................................................... 23 4.6. LKS laboratorinė diagnostika.................................................................................. 25 4.7. LKS ultragarsinė diagnostika .................................................................................. 26

4.7.1. Arterijų standumas ....................................................................................... 26 4.7.2. Miego arterijų intimos–medijos storis ......................................................... 27 4.7.3. Ekstra- ir intrakranijinė aterosklerozė .......................................................... 29 4.7.4. Intrakranijinė kraujotaka .............................................................................. 29

4.8. LKS ir kiti radiologiniai tyrimai.............................................................................. 31 4.8.1. Kompiuterinė tomografija............................................................................ 31 4.8.2. Magnetinio rezonanso tomografija .............................................................. 31 4.8.3. Branduolinės medicinos tyrimai .................................................................. 32

5. MEDŽIAGA IR TYRIMŲ METODAI ......................................................................... 34 5.1. Tiriamųjų grupės sudarymas ................................................................................... 34 5.2. Demografinių ir klinikinių charakteristikų įvertinimas ........................................... 37 5.3. Ekstrakranijinė spalvinė duplekssonografija ........................................................... 38 5.4. Transkranijinė doplerografija .................................................................................. 39 5.5. Miego arterijų sienelių parametrų vertinimas.......................................................... 41 5.6. Kompiuterinė galvos tomografija ............................................................................ 42 5.7. Miego arterijų aterosklerozinių požymių vertinimas .............................................. 43

4

5.8. Statistiniai skaičiavimai .......................................................................................... 45 5.8.1. Tiriamųjų imties tūrio apskaičiavimas ......................................................... 47

6. REZULTATAI ............................................................................................................... 48 6.1. Tiriamųjų bendri rezultatai ...................................................................................... 48

6.1.1. Demografinių ir klinikinių charakteristikų statistinė analizė ....................... 49 6.1.2. Ekstrakranijinės kraujotakos parametrų statistinė analizė ........................... 49 6.1.3. Intrakranijinės kraujotakos parametrų statistinė analizė .............................. 51 6.1.4. Miego arterijų sienelių parametrų statistinė analizė .................................... 53 6.1.5. Miego arterijų aterosklerozinių požymių statistinė analizė ......................... 53

6.2. Tiriamųjų demografinių ir klinikinių charakteristikų ir LKS progresavimo į demenciją ryšys ............................................................................................................ 53 6.3. Tiriamųjų ekstrakranijinės kraujotakos parametrų ir LKS progresavimo į demenciją ryšys ............................................................................................................ 56 6.4. Tiriamųjų intrakranijinės kraujotakos parametrų ir LKS progresavimo į demenciją ryšys ............................................................................................................ 59 6.5. Tiriamųjų miego arterijų sienelių parametrų ir LKS progresavimo į demenciją ryšys ................................................................................................. 64 6.6. Tiriamųjų miego arterijų aterosklerozinių požymių ir LKS progresavimo į demenciją ryšys ............................................................................................................ 65 6.7. Tiriamųjų demografinių ir klinikinių charakteristikų bei neurosonografinių parametrų reikšmė prognozuojant demenciją................................................................. 66

7. REZULTATŲ APTARIMAS ........................................................................................ 69 7.1. Demografinių ir klinikinių charakteristikų vertės prognozuojant lengvo kognityvinio sutrikimo progresavimą į demenciją aptarimas ........................................ 69

7.1.1. Amžius ......................................................................................................... 69 7.1.2. Kūno masės indeksas ................................................................................... 70 7.1.3. Išsilavinimo lygis ......................................................................................... 70 7.1.4. Neuropsichologinis MMSE testas ............................................................... 71

7.2. Galvos ir kaklo arterijų kraujotakos parametrų vertės prognozuojant lengvo kognityvinio sutrikimo progresavimą į demenciją aptarimas ........................................ 71 7.3. Bendrosios miego arterijos standumo vertės prognozuojant lengvo kognityvinio sutrikimo progresavimą į demenciją aptarimas ........................................ 74 7.4. Bendrosios miego arterijos intimos–medijos storio vertės prognozuojant lengvo kognityvinio sutrikimo progresavimą į demenciją aptarimas ............................. 76 7.5. Miego arterijų aterosklerozinių požymių vertės prognozuojant lengvo kognityvinio sutrikimo progresavimą į demenciją aptarimas ........................................ 79 7.6. Demografinių ir klinikinių charakteristikų bei ultragarsinių parametrų bendros diagnostinės vertės prognozuojant lengvo kognityvinio sutrikimo progresavimą į demenciją aptarimas .............................................................................. 80

IŠVADOS ............................................................................................................................ 83 PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS .................................................................................. 84 PUBLIKUOTŲ STRAIPSNIŲ SĄRAŠAS ......................................................................... 85 BIBLIOGRAFIJOS SĄRAŠAS .......................................................................................... 92 PRIEDAI ........................................................................................................................... 116

5

SANTRUMPOS AH – arterinė hipertenzija AL – Alzheimerio liga AUC – plotas po ROC kreive (angl. Area Under the Curve) BMA – bendroji miego arterija CD – cukrinis diabetas DKS – diastolinis kraujospūdis DSG – didžiausias sistolinis greitis EKSS – ekstrakranijinė spalvinė duplekssonografija GDG – galinis diastolinis greitis GI – Goslingo (Gosling) pulsacijos indeksas IMS – bendrosios miego arterijos intimos–medijos storis IBG – impulso bangos greitis IŠL – išeminė širdies liga KD – kraujagyslinė demencija KMI – kūno masės indeksas KT – kompiuterinė tomografija LKS – lengvas kognityvinis sutrikimas MAS – bendrosios miego arterijos standumas MMSE – protinės būklės mažasis tyrimas (angl. Mini Mental State Examination) PI – Purseloto (Pourcelot) pasipriešinimo (rezistentiškumo) indeksas PI – patikimumo intervalas PNTV – prognozinė neigiamojo testo vertė PAS – priekinė smegenų arterija PTTV – prognozinė teigiamo testo vertė ROC – (ang. Receiver Operating Characteristic) – grafikas, rodantis klasifikatoriaus jautrumo ir specifiškumo ryšį SA – slankstelinė arterija SKR – smegenų kraujagyslių reaktyvumas SKS – sistolinis kraujospūdis SN – standartinis nuokrypis SP – standartinė paklaida ŠSD – širdies susitraukimo dažnis TKD – transkranijinė doplerografija TKSS – transkranijinė spalvinė duplekssonografija USA – užpakalinė smegenų arterija VG – vidutinis greitis VMA – vidinė miego arterija VMAS – vidinės miego arterijos sifoninė dalis VSA – vidurinė smegenų arterija

6

ĮVADAS

– Pone Van Nėrai, kiek vaikų turite? Jis klausiamai pažvelgia į mane.

– Kiek gi aš jų turiu? – Du, tėveli.

– Du? Kaip smagu. O kokie jų vardai, pone Van Nėrai? – Fransas ir...

– Fransas – tavo brolis, – skubiai jį pataisiau.

Stella Braam Alzheimerio liga

Mano tėvo istorija Pasaulyje vyresnio amžiaus žmonių nuolat daugėja. „Eurostat“ duome-

nimis, Europos Sąjungoje bendras gyventojų skaičius 2008 metais buvo 495,4 milijonai ir pagal apskaičiavimus 2035 metais pasieks 520,7 mi-lijonus. Apkaičiuota, kad vyresni nei 65 metai gyventojai, sudarys beveik trečdalį Europos populiacijos ir nuo 84,6 milijonų 2008 metais padaugės iki 151,5 milijono 2060 metais. 80-mečių ir vyresnio amžiaus žmonių 2060 metais skaičius patrigubės – atitinkamai nuo 21,8 iki 61,4 milijono [http: //epp.eurostat.ec.europa.eu]. Lietuvos statistikos departamento duomenimis, 2001 m. pradžioje 60 m. ir vyresnių gyventojų buvo 668,6 tūkst. (19,2 proc.), o 2011 m. pradžioje – 701,2 tūkst., arba 21,6 proc. [www.stat.gov.lt].

Demencija yra vienas iš dažniausių vyresnių žmonių pažinimo funkcijų sutrikimų. Tikimybė susirgti demencija vyresniems nei 65 m. asmenims dvigubėja kas 5 metus [29, 48]. Kita demencijos problema yra gydymas, kuris Europos Sąjungoje labai brangus ir senstant visuomenei demencijos gydymo išlaidos kasmet didėja. 2008 metais išlaidos visų rūšių demen-cijoms gydyti sudarė 160 milijonų eurų, arba 22000 eurų vienam ligoniui per metus [53, 132, 279].

Pastebėta, kad dalis vyresnio amžiaus pacientų, kuriems vėliau atsiranda demencija, dažniau nei bendraamžiai skundžiasi pažinimo sutrikimais, tačiau kasdienė jų veikla yra nesutrikusi. Ilgainiui ši būklė buvo pavadinta lengvu kognityviniu sutrikimu (LKS) [82, 190, 205, 234]. Nustatyta, kad beveik kas dešimtam LKS sergančiam pacientui progresuoja demencija [251]. Dėl šios priežasties LKS pastaruoju metu intensyviai analizuojamas ne tik neuropsichologijos, laboratorinių tyrimų, genetikos aspektais, bet vertinamas radiologiniais tyrimo metodais. Akivaizdu, kad ankstyva de-mencijos diagnostika užkirstų kelią ligai progresuoti, pailgintų paciento amžių ir leistų ilgiau džiaugtis kokybišku gyvenimu [90].

7

Per pastaruosiuos dešimtmečius supratimas apie demencijos patogenezę labai pasikeitė. Anksčiau siūlytą tik neurodegeneracinės kilmės aiškinimą papildė klinikiniais įrodymais pagrįsti kraujagysliniai rizikos veiksniai: nutukimas, arterinė hipertenzija, rūkymas, dislipidemija, cukrinis diabetas [29, 43, 49]. Be to, autopsijos metu nustatyta, kad intrakranijiniai ateroskle-roziniai pokyčiai yra susiję su demencija [110]. Kai kuriuos rizikos veiks-nius galima lemti, todėl yra svarbu nustatyti, kokią reikšmę jie turi demen-cijos patogenezei, kaip pasireiškia, ir laiku pritaikyti atitinkamą gydymą. Nustatyta, kad galvos smegenų hemodinamikos sutrikimas yra viena iš pa-grindinių priežasčių, sukeliančių demenciją ir pažinimo sutrikimus vyresnio amžiaus pacientams [119]. Lėtėjant kraujotakai sutrinka aprūpinamas maisto medžiagomis ir deguonimi, keičiasi energinis metabolizmas, todėl miršta ląstelės ir pradeda nykti nervinis audinys [88, 212].

Yra daug neuroradiologinių tyrimų, naudojamų tiek užleistos demencijos, tiek jos pradinių stadijų diagnostikai [50, 90, 208]. Vienas jautrausių tyrimo metodų – pozitronų emisijos tomografija (PET): naudojant specifinius žy-menis, galima nustatyti pagrindinę AL patogenezės priežastį – amiloidinio baltymo sankaupas. Fluordeoksigliukozės (FDG) PET vertina neurodegene-racinius pokyčius, o magnetinio rezonanso tomografija (MRT) – funkcinius ir struktūrinius galvos smegenų pokyčius [77]. Vieni radiologiniai tyrimai gali būti naudingi ikiklinikinėje stadijoje, kiti – LKS metu, o sergant de-mencija visi gali pateikti naudingų duomenų [127, 255]. Nurodyti neurora-diologiniai tyrimai suteikia svarbius duomenis, tačiau jie yra brangūs, pasiekiami tik specializuotose ligoninėse, turi trūkumų ir kontraindikacijų. Be to, pažinimo sutrikimų turintiems pacientams iki šiol nėra visuotinai pa-tvirtintų radiologinio tyrimo algoritmų [6, 156, 237].

Neurosonografiniai tyrimai (ekstrakranijinė spalvinė dupleksonografija (EKSS), transkranijinė doplerografija (TKD), transkranijinė spalvinė du-pleksonografija (TKSS)) pateikia daug naudingos informacijos apie funk-cinius galvos ir kaklo kraujagyslių parametrus, gali nustatyti stenozinius arterijų pokyčius, embolizacijos padarinius, kraujotakos persiskirtymą esant okliuzijai, smegenų arterijų vazoreaktyvumą ir kt. [55, 59]. Be to, EKSS metu galima įvertinti morfologinius miego arterijų pokyčius, ateroskle-rozinių plokštelių skaičių, dydį, vietą ir embolizacijos tikimybę [151, 254]. Nors neurosonografiniai tyrimai klinikinėje praktikoje plačiai taikomi, jų įtaka vertinant pažinimo funkcijų sutrikimo progresą mažai ištirta. Keletas TKD tyrimų, kurių metu tirtas pažinimo funkcijų ir intrakranijinės krau-jotakos ryšys. Tačiau jų tyrimai turi trūkumų: vertinama viena arterija (pvz., vidurinė smegenų arterija), matuojama tik keletas kraujotakos parametrų (pvz., vidutinis greitis ir / ar Goslingo pulsacijos indeksas), nedidelės LKS pacientų imtys [10, 212, 246, 267]. Mokslinių tyrimų, naudojant EKSS dar

8

mažiau, o dėl skirtingos matavimo metodikos ir tiriamųjų amžiaus grupių pateikiami kraujotakos parametrų rezultatai prieštaringi [135, 146, 212].

Kraujotakos sutrikimų įtaka, pereinant iš LKS būklės į demenciją, nėra visiškai ištirta, todėl mūsų mokslinio tyrimo metu siekta nustatyti ekstra- ir intrakranijinių arterijų kraujotakos bei miego arterijų sienelių parametrų reikšmę, vertinant LKS progresavimą į demenciją.

9

1. DARBO NAUJUMAS

Lėtinė smegenų hipoperfuzija gali lemti nervinių ląstelių mirtį ir neuro-degeneracinių pokyčių atsiradimą [88]. Šio mokslinio tyrimo metu pirmą kartą Lietuvoje buvo įvertinti LKS pacientų ekstrakranijinės ir intrakra-nijinės kraujotakos parametrai bei jų ryšys su progresavimu į demenciją. Tyrimas parodė, kad LKS metu galvos ir kaklo pagrindinių arterijų krau-jotaka linkusi lėtėti. Tačiau priešingai nei sergant demencija, LKS pa-cientams difuzinė smegenų hipoperfuzija nėra būdinga. Galvos ir kaklo arterijose kraujotaka greičiausiai pradeda lėtėti skirtingu metu.

Aterijų standumas yra vienas iš nepriklausomų rizikos veiksnių, susijusių su pažinimo funkcijų blogėjimu [113, 199, 273]. Sritinis standumas, matuojamas impulso bangos plitimo greičiu (IBG), yra pripažintas centrinių arterijų standumo vertinimo aukso standartu [2]. Davikliai dedami rankiniu būdu, todėl galima tam tikra paklaida. Be to, kraujagyslių senėjimas yra heterogeniškas. Vietiško arterijų standumo matavimas tokių trūkumų neturi. Mums pavyko rasti tik keletą tyrimų, nagrinėjančių pažinimo sutrikimų turinčius pacientus, tačiau vienas iš jų remiasi IBG [194], kitame netyrinėti LKS pacientai [117]. Daugiadažnio ultragarsinio stebėjimo sistema vietiškai vertindami miego arterijas, gavome rezultatus, kurie suteikė naujų objek-tyvių žinių apie vietiško miego arterijų standumo vaidmenį blogėjant paži-nimo funkcijoms.

Miego arterijos intimos–medijos storio (IMS) ir pažinimo funkcijų blo-gėjimo ryšys iki galo nėra aiškus. Radiodažninis dinaminis IMS matavimo metodas, kurį mes naudojome tyrimo metu, pasižymi akimirksniu arterijos sienelės stebėjimu ir IMS rezultatų pateikimu. Tad galima visiškai sumažinti matavimo paklaidas [165]. Mokslinių tyrimų, vertinančių šia metodika IMS yra nemažai [22, 42, 229], tačiau LKS turintys pacientai netyrinėti. Mūsų duomenimis tai pirmieji rezultatai Lietuvoje apibūdinantys ryšį tarp IMS ir progresavimo į demenciją.

Ekstrakranijinių miego arterijų aterosklerozinį ryškumą galima įvertinti ultragarsinio tyrimo metu, o vidinių miego arterijų sifoninių dalių – kom-piuterinės tomografijos metu. Tyrimų, nagrinėjusių miego arterijų ateroskle-rozinius pokyčius LKS turintiems pacientams rasti nepavyko. Didelio ryšio tarp aterosklerozinių pokyčių ir blogėjančių pažinimo funkcijų nenustatėme, tačiau galbūt aterosklerozinės plokštelės LKS metu veikiau yra gretutiniai arterijų pokyčiai, o ne pirminė demencijos priežastis.

10

2. PRAKTINĖ REIKŠMĖ

Neurosonografiniai tyrimai gali suteikti daug vertingos funkcinės infor-macijos apie sergančių pažinimo sutrikimais žmonių kraujotakos būklę. Šie tyrimai yra neinvazyvūs, pigūs, pasiekiami visose asmens sveikatos įstai-gose ir neturi kontraindikacijų. Biomedicininio tyrimo metu nustatėme svar-bius kraujotakos pokyčius ekstra- ir intrakranijinėse arterijose ir jų ryšį su progresavimu į demenciją. Gauti rezultatai leido įvertinti pagrindinių kaklo ir galvos arterijų kraujotakos parametrus, nustatyti, kuriame arterijos segmente šie parametrai būna pakitę jau pažinimo sutrikimų pradžioje. Tyrimo metu nustatėme naujų duomenų ir apie miego arterijų sienelės intimos–medijos storio ir standumo įtaką blogėjant pažinimo funkcijomis. Nustačius LKS turintiems pacientams miego arterijų sienelių pokyčius, galime teigti: IMS ir MAS gali būti vieni iš demencijos prognozės veiksnių. Remiantis tyrimo duomenimis, ryšio tarp aterosklerozinio miego arterijų pokyčiš ir pažinimo funkcijų blogėjimo nėra. Neurosonografiniai tyrimai galėtų būti vieni pirmųjų radiologinių tyrimų, vertinant kraujotakos bei arterijų sienelių parametrus. Neradus pokyčiš, tikslinga LKS pacientams atlikti sudėtingus galvos smegenų tyrimus, pvz., magnetinio rezonanso to-mografiją arba pozitronų emisijos tomografiją.

11

3. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI Darbo tikslas: nustatyti neurosonografinių galvos ir kaklo arterijų

parametrų vertę prognozuojant demenciją lengvą kognityvinį sutrikimą turintiems pacientams.

Darbo uždaviniai: 1. Ištirti lengvą kognityvinį sutrikimą turinčių pacientų demografines ir

klinikines charakteristikas ir įvertinti jų ir progresavimo į demenciją ryšį.

2. Ištirti lengvą kognityvinį sutrikimą turinčių pacientų ekstrakranijinės kraujotakos parametrus ir įvertinti jų ir progresavimo į demenciją ryšį.

3. Ištirti lengvą kognityvinį sutrikimą turinčių pacientų intrakranijinės kraujotakos parametrus ir įvertinti jų ir pogresavimo į demenciją ryšį.

4. Ištirti lengvą kognityvinį sutrikimą turinčių pacientų miego arterijų sienelių parametrus ir įvertinti jų ir pogresavimo į demenciją ryšį.

5. Ištirti lengvą kognityvinį sutrikimą turinčių pacientų miego arterijų aterosklerozinius požymius ir įvertinti jų ir pogresavimo į demenciją ryšį.

6. Įvertinti bendrą tiriamųjų demografinių ir klinikinių charakteristikų bei neurosonografinių parametrų diagnostinę reikšmę prognozuojant progresavimą iš lengvo kognityvinio sutrikimo į demenciją.

12

4. LITERATŪROS APŽVALGA

4.1. LKS istoriniai bruožai

Vokiečių patologas Aloyzas Alzheimeris (Alois Alzheimer) 1907 m. ap-rašė pirmąjį klinikinį atvejį apie sergančią moterį, susiedamas progresuo-jančius pažinimo funkcijų sutrikimus su specifiniais morfologiniais smegenų radiniais – neuritinėmis plokštelėmis ir neurofibriliniais tinkleliais. Nuo tada aprašyta būklė vadinama Alzheimerio liga (AL).

XX a. pradžioje AL buvo vertinama kaip dvilypė klinikinė–patologinė būklė, kuriai reikia: 1) kliniškai nustatomos progresuojančios demencijos su atminties ir kitų pažinimo sričių pažeidimu bei 2) savitųjų neuropatologinių neuronų pokyčių ir neurofibrilinių tinklelių arba neuritinių plokštelių (amiloido sankaupų) susidarimu [129, 169]. Neuropataloginius pokyčius tuo metu buvo galima įvertinti tik atlikus biopsiją (dažniausiai po mirties), todėl tikroji AL diagnozė dažniausiai buvo tik tikėtina.

Beveik po šimto metų (1984 m.) Makeinas (McKhann) kartu su bendra-autoriais pagal NINCDS-ADRDA (angl. National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke and the Alzheimer’s Disease and Related Disorders Association) darbo grupės siūlymus išleido pirmąsias AL diagnostikos kriterijus [155]. Panašiu metu Amerikos Nacionalinis senėjimo institutas (angl. National Institute of Aging – NIA) sukūrė AL programą bei įsteigė tyrimo centrus, kurie daugiau nei 25 metus klinikinėje praktikoje taikė vienodus AL kriterijus. Makeino kriterijai taip pat lėmė Psichikos su-trikimų diagnostikos ir statitistikos vadovo (angl. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders – DSM) leidiniuose (DSM-III, DSM-III-R, DSM-IV ir DSM-IV-TR) pateiktus demencijos apibūdinimus. Savo ruožtu šie kriterijai buvo vartojami daugelyje klinikinių tyrimų, patvirtinant naujus vaistus AL gydyti [192].

Vėlesniais dešimtmečiais įvyko radikalių neurobiologiniuose moksluose pokyčių. Nauji mokslo duomenys labai praplėtė AL suvokimo ribas. At-sirado būtinybė keisti požiūrį ne tik į pačią AL, bet ir į pirminius požymius dar prieš prasidedant demencijai – taip užkirsti kelią ligai atsirasti ir pro-gresuoti. 1988 metais Reisbergas ir kt. pirmieji pavartojo LKS sąvoką apibūdinami Bendros blogėjimo skalės (angl. Global Deterioration Scale – GDS) trečią stadiją [205]. Panašiu metu išpopuliarėjo ir Klinikinė de-mencijos skalė (angl. Clinical Dementia Rating – CDR) [167]. Abu neuro-psichologiniai testai buvo skirti nustatyti ankstyvuosius AL požymius [190]. Flikeris (Flicker) ir kt. 1991 m. detaliau nagrinėjo LKS, kaip tarpinę nor-malaus senėjimo ir demencijos būklę [82]. Po keleto metų Petersonas ir

13

bendraautoriai LKS kriterijus praplėtė, pabrėždami skundus atmintimi, blogesnes nei bendraamžių pažinimo funkcijas ir gebėjimą apsieiti be aplin-kinių pagalbos [190, 234].

2001 metais tarptautinė ekspertų grupė suskirstė LKS į tris tipus (am-nezinis, kelių pažinimo sričių, vienos pažinimo srities (ne amnezinis) LKS) ir papildė kriterijus (išlikusios pagrindinės pažinimo funkcijos, pacientas turi būti nedemenciškas) [186]. 2004 m. buvo aprašytas dar vienas LKS tipas – kelių pažinimo sričių (ne amnezinis) LKS [191].

Iš pradžių LKS buvo vertinamas kaip AL pradžios (prodrominė) būklė. Tačiau tyrimai parodė, kad sergant LKS iki 30 proc. pacientų progresuoja įvairaus tipo demencijos, o dalis pacientų gali pasveikti [222]. Be to, de-mencija gali atsirasti neturintiems LKS požymių, o visi tipai yra AL pradžia [26, 27 140]. 2005–2006 m. LKS kriterijai vėl naujai peržiūrimi. Nustatoma, kad amnezinis LKS tipas labiausiai susijęs su AL, o kiti tipai – su kitomis demencijos rūšimis [14, 89, 179, 217].

2009 m. NIA kartu su Alzheimerio asociacija įkūrė tarpautinę darbo grupę, kurios tikslas buvo peržiūrėti AL diagnostikos kriterijus. 2011 m. pristatytos rekomendacijos, kuriose pateikiamos naujos sąvokos: preklini-kinė AL (angl. preclinical stage of Alzheimer's disease) [86, 237], su AL liga susijęs LKS (angl. Mild Cognitive Impairment due to Alzheimer's Di-sease) [6] ir AL demencija (angl. Dementia due to Alzheimer's disease) [156]. Pastarosios stadijos metu jau galima galvos smegenų pokyčius nu-statyti neuroradiologiniais ir laboratoriniais tyrimais, nors pacientas dar niekuo nesiskundžia. Taigi suvokimas apie pažinimo sutrikimų patogenezę nenustoja plėstis. Reikia dar daug nuveikti, norint suprasti šių diagnostinių biožymenų reikšmę ir įrodyti jų vertę klinikinei praktikai.

4.2. LKS epidemiologija

Literatūroje demencijos ir LKS tyrimų epidemiologiniai duomenys labai

skiriasi, nes taikomi skirtingi diagnostikos kriterijai, vertinimo priemonės, apibrėžtys ir gydymo įstaigos, kuriose atliekami tyrimai. Viesulaitės ir kt. atliktuose tyrimuose nustatyta LKS sergamumo didėjimo tendencija [266]. Iš 83 atrinktų LKS sergančių ligonių progresavimas į demenciją nustatytas 14,46 proc. Deja, šie rezultatai gauti specializuotame centre, todėl realus Lietuvos populiacijos sergamumas ir ligotumas LKS nėra žinomas.

Pirminis sergamumas LKS varijuoja 27,9–76,8 1000 gyventojų [142, 143]. Petersenas ir kt., ištyrę 70–89 m. amžiaus 1969 senolius, nustatė 16 proc. antrinį LKS sergamumą [189]. Moksliniais tyrimais nustatyta, kad LKS sergantiems pacientams per metus demencija gali progresuoti 5–16 proc. arba net 65 proc. [123, 137, 139, 142, 159, 160, 190]. Tačiau ilgiau

14

nei 5 metus trunkantys stebėjimai parodė 3,3 proc. demencijos ir 5,1 proc. Alzheimerio ligos progresavimo tikimybę [161]. 4,5–53 proc. LKS pacientų gali pasveikti [222]. Grįžimą į normalią būklę galima būtų paaiškinti kelio-mis priežastimis: klaidinga LKS diagnozė pradiniame etape dėl nestan-dartinių kriterijų, gretutinės neuropsichologinės būklės, gydymas, gyvenimo įpročių koregavimas ir kt. [96, 123, 222].

4.3. LKS etiologija

LKS yra tarpinė būklė. Ją turintiems pacientams gali atsirasti demencija,

būklė gali stabilizuotis, o kartais pacientai pasveiksta. Žinant tokį įvai-riarūšiškumą, svarbiausia yra nustatyti priežastis, dėl kurių LKS pacientams atsiranda demencija. Labai mažai žinoma apie pačios LKS būklės atsi-radimo patogenezę. Akivaizdu, kad LKS rizikos veiksniai turėtų būti pa-našūs į demencijos veiksnius, pvz., amžius, arterinė hipertenzija, cukrinis diabetas, rūkymas, smegenų kraujagyslių liga ir hipercholesterolemija [76]. Tačiau, išsamių LKS priežasčių tyrimų nėra daug, o atlikti pateikia prieš-taringus rezultatus.

4.3.1. Amžius

Jau seniai pastebėja, kad vyresnio amžiaus pažinimo funkcijų pažeidimas gali labai skirtis [190, 234]. Yra tam tikra dalis žmonių, turinčių didesnius pažinimo sutrikimus, palyginti su bendraamžiais, nors kasdienė jų veikla nėra sutrikusi. Ši būklė įvardijama kaip lengvas kognityvinis sutrikimas, iš kurio tikimybė pereiti į AL yra 10–15 proc.

Metams bėgant pradeda trikti mąstymas ir trumpalaikė atmintis: sunku prisiminti vardus, ištarti žodžius arba frazes, pamirštama daiktų vieta. Šie pokyčiai labai nesiskiria nuo ankstesnio pažinimo lygmens, progresuoja lėtai ir netrukdo kasdienei veiklai [169]. Normos atveju trinkantis mąstymas ir atmintis vyresnio amžiaus žmonėms susiję su nervų sistemos senėjimu, tačiau pagrindiniai neurologiniai mechanizmai išlieka nepakitę [241]. Taigi normalaus senėjimo metu atminties vyksmas yra sulėtėjęs, bet nepažeistas. Jis nulemtas smilkininių skilčių vidinių ir pagumburio sričių neuronų atro-fijos ir lėtesnio galvos smegenų aktyvumo [97]. Tamulaitienės ir kt. atlik-tame tyrime nustatyta, kad vyresnio amžiaus (> 75m.) AL sergantys pa-cientai savo gyvenimo kokybę linkę vertinti geriau nei to paties amžiaus sveiki asmenys [250]. Neadekvatus vertinimas yra vienas iš neurodege-neracinių procesų progresavimo požymių. Senstant populiacijai LKS ir demencijos dažnis didėja, todėl amžius yra pripažintas vienu svarbiausių rizikos veiksnių [26, 88, 143, 160].

15

4.3.2. Lytis

LKS būklę sukelia daugybė patofiziologinių veiksnių. Dalis autorių ryšio tarp LKS ir lyčių nenustatė [79, 142], kiti tvirtina, kad vyrams ir moterims LKS požymiai skiriasi [13, 90, 158]. Skirtumai galėtų būti dėl skirtingų endrokrininės rizikos veiksnių, aplinkos poveikio, fizinio aktyvumo, mity-bos įpročių [73, 75]. Nustatyta, kad vyrai ir moterys turi skirtingą riziką susirgti LKS ir demencija: vyrams yra didesnis širdies ir kraujagyslių rizikos ir insultų pavojus, moterims būdingesnės depresinės būsenos [13]. Remiantis Robertsu ir kt., vyrams LKS būna dažniau nei moterims [210]. Autoriai pasiūlė nagrinėti atskiras LKS priežastis ne tik lyčių, bet ir skir-tingų LKS tipų – amnezinio ir neamnezinio LKS priežastis. Peterseno ir kt. tyrimas taip pat nustatė didesnį vyrų dažnį tarp vyresnio amžiaus žmonių, sirgusių LKS [189]. Anot autorių, moterims demencija progresuoja vėliau, tačiau jos eiga yra greitesnė.

4.3.3. Genetiniai veiksniai

Apolipoproteinas E (APOE) yra sudarytas iš 299 aminorūgščių. Daž-niausi trys APOE geno polimorfizmai, kurių metu pakinta viena APOE baltymo aminorūgštis: ε2, ε3 arba ε4. Visi APOE aleliai dalyvauja galvos smegenų β amiloido apykaitoje, todėl jie yra susiję su AL ir smegenų ami-loidinės angiopatijos atsiradimu [169, 264]. Priešingai nei APOE ε2, turinčiu neuroprotekcinį poveikį, APOE ε4 alelis yra vienas iš svarbiausių genetinių AL ir amiloidinės angiopatijos rizikos veiksnių [23, 120, 246, 260, 271, 280]. Risacheris ir kt. tyrimo metu įrodė, kad APOE ε 4 alelis taip pat susijęs su padidėjusia rizika susirgti LKS [207]. Tačiau APOE genotipo įtaka LKS atsirasti iki galo nėra suprasta. APOE ε4 alelio nustatymas ne-garantuoja, kad pacientui atsiras LKS ar AL [172]. Elias-Sonnenschein ir kt. išsamioje metaanalizėje nustatė, kad APOE ε4 alelis turi vidutinio stiprumo vertę prognozuojant LKS ar AL. Autoriai teigia, kad APOE genotipo ver-tinimas yra ribotas, nes pusė AL ligonių neturi APOE ε4 alelio, o 40 proc. jį turinčiųjų AL nesuserga trejus metus [71]. Taigi, reikia atlikti daugiau tyri-mų, kurie nustatytų APOE genotipo įtaką ne tik LKS, bet ir AL atsirasti [143].

4.3.4. Išsilavinimas

Išsilavinimas turi neuroprotekcinį poveikį. Didžioji dalis mokslinių tyrimų pažymi, kad protinis aktyvumas susijęs su mažesne rizika susirgti LKS arba demencija [13, 143, 203, 258]. Keletas perspektyviųjų stebėjimo

16

tyrimų atskleidė, kad į aktyvią protinę veiklą (mokymasis, skaitymas, žaidimas) įsitraukusiems žmonėms tikimybė atsirasti demencijai yra ma-žesnė, palyginti su neužsiimančiais panašia veikla [157]. Protiškai aktyvūs vyresnio amžiaus žmonės gali turėti didesnių neuropatologinių pokyčių, bet nesirgti demencija. Šis fenomenas vadinamas pažinimo rezervu [243]. Ne-seniai atlikti tyrimai įrodė pažinimo funkcijų gerėjimą taikant kognityvines užduotis [157, 222].

4.3.5. Mityba

Yra duomenų, kad sergant AL kraujyje nustatoma padidėjusi homo-cisteino koncentracija [121]. Be to, vitamino B12 ir folio rūgšties stoka gali sukelti pažinimo sutrikimus ir demenciją [73, 121]. Siuda ir kt. nustatė statistiškai patikimai didesnę homocisteino koncentraciją bei sumažėjusį vitamino B12 ir folio rūgšties kiekį LKS sergantiems pacientams, palyginti su kontroline grupe, nors tarp AL ir LKS skirtumo nebuvo [233]. Tačiau literatūroje yra duomenų, kad homocisteinas neturi įtakos pažinimo funkcijų progresavimui. Kai kurie autoriai aiškina, kad padidėjęs homocisteino kiekis veikiau yra pažinimo funkcijų blogėjimo rezultatas nei priežastis [74]. Tai gali būti susiję su prastėjančiais mitybos įpročiais, tarp jų ir mažesniu vita-minų vartojimu [233]. Taigi homocisteino, folio rūgšties ir vitamino B12 įtaka pažinimo funkcijų blogėjimui iki galo nėra suprasta, nes demencija sergančių ligonių gydymo rezultatai vitaminais nedžiugina [73].

4.3.6. Fizinis aktyvumas

Beveik visi moksliniai tyrimai teigia, kad reguliaraus mankštinimasis

mažina tikimybę atsirasti LKS [75, 79, 222]. Neseniai atlikta 15 perspek-tyviųjų tyrimų, apimančių 33816 asmenis neturinčius demencijos požymių. Atlikus metaanalizę nustatyta, kad intensyvus arba vidutinis fizinis ak-tyvumas beveik 35 proc. mažina LKS atsiradimą [236]. Širdies ir krau-jagyslių ligų sumažėjimas, pagerėjusi smegenų kraujotaka, suaktyvėjusi žievės angiogenezė ir kiti fiziologiniai procesai lemia neuroprotekcinį po-veikį fiziškai aktyviems žmonėms [12, 74].

4.3.7. Alkoholio vartojimas

Gausus alkoholio vartojimas sukelia smegenų kraujotakos lėtėjimą, smegenų audinio susitraukimą, neuronų apoptozę ir sinapsių praradimą, nulemiančius pažinimo sutrikimus [282]. Atlikus daug tyrimų metaanalizę paaiškėjo, kad alkoholio vartojimas ir pažinimo funkcijų blogėjimas susijęs

17

J arba U raidės formos ryšiu [74, 180]. Vadinasi, saikingas alkoholio var-tojimas yra susijęs su geresniais pažinimo funkcijų rezultatais nei absti-nencija arba itin gausus alkoholio vartojimas. LKS pacientams gausus alkoholio vartojimas susijęs su didesne demencijos rizika [43, 222, 282].

4.3.8. Kūno masė

KMI dažniausiai vartojamas vertinant kūno riebalų kiekį. Tyrimai pa-

rodė, kad vidutinio amžiaus žmonių padidėjęs KMI yra vienas iš demencijos rizikos veiksnių [49, 81]. Kita dalis tyrimų nustatė, kad predemencinės stadijos metu pradeda mažėti kūno masė, t. y. sumažėjęs KMI gali būti vienas iš pirmųjų somatinių požymių, žyminčių AL pradžią [41, 105]. Ciobico ir kt. tyrimo duomenimis, KMI statistiškai patikimai buvo mažesnis AL grupėje, palyginti su LKS ir kontroline grupėmis [43]. Tačiau skirtumo tarp LKS ir kontrolinės grupės pagal KMI nestebėta. Neseniai atlikto Besser ir kt. tyrimo metu nustatyta, kad vyresnio amžiaus žmonių būtent KMI ir kūno masės pokytis vienų metų laikotarpiu galėtų būti patikimi amnezinio LKS ir ankstyvų AL stadijų prognoziniai veiksniai [21].

4.3.9. Rūkymas

Daugelis mokslinių tyrimų nesutaria dėl rūkymo įtakos pažinimo funk-

cijoms. Dalis autorių pažymi nenuginčijamą neigiamą aktyvaus rūkymo įtaką vystantis demencijai [12, 35, 37, 38, 46, 74], kiti teigia, kad tokio ryšio nėra [43]. Treti, priešingai, kalba apie apsauginį rūkymo poveikį pažinimo funkcijų sutrikimams [270]. Skirtingus duomenis galima paaiškinti tuo, kad daugelis tyrimų nevienodai vertina nikotino vartojimo būdus (surūkytų cigarečių skaičius, rūkymo trukmė, nerūkymas, pasyvusis rūkymas) [12].

4.3.10. Arterinis kraujospūdis

Arterinio kraujospūdžio (AKS) įtaka pažinimo funkcijų blogėjimui nėra aiški, nes dalis autorių nustato tiesioginę hipertenzijos priklausomybę, kitų tyrėjų duomenys priešingi [43, 91, 143, 174, 231]. Be to, taikant antihi-pertenzinį gydymą pažinimo funkcijos ne visada gerėja [171, 174, 231]. Greičiausiai ryšys tarp AKS ir pažinimo funkcijų yra U formos, t. y. di-džiausią neigiamą įtaką padidėjęs AKS turi prieš sutrinkant pažinimo funkcijoms ir vėliau – progresavus demencijai [19, 221, 222]. Tačiau ne tik hipertenzija, bet ir hipotenzija lemia neurovaskulinius ryšius, todėl lėtėja perfuzija, oksigenacija, kraujagyslių rezervas, progresuoja mikrovaskulinės ligos, smulkūs insultai ir pažinimo funkcijų blogėjimas [143, 174].

18

4.3.11. Cukrinis diabetas

Priežastinis cukrinio diabeto ir pažinimo sutrikimų ryšys įrodytas dau-geliu biocheminių, radiologinių ir histopatologinių tyrimų [7, 34, 74, 209, 213, 268], nors Lucko ir kt. atliktoje metaanalizėje cukrinis diabetas nepriskirtas prie rizikos veiksnių nei sergant amneziniu, nei neamneziniu LKS [143]. Tačiau neseniai atlikti moksliniai tyrimai cukrinį diabetą nustatė kaip nepriklausomą pažinimo funkcijų blogėjimo rizikos veiksnių [230]. Ciobicas ir kt. nustatė, kad LKS grupėje cukriniu diabetu sergančiųj žmonių buvo daug daugiau nei kontrolinėje grupėje [43]. Su pažinimo sutrikimais susiję ilgai trunkantis cukrinis diabetas, nevisavertiškas antidiabetinis gy-dymas ir didelis hipoglikeminių epizodų skaičius [275]. Todėl visiems ser-gantiems cukriniu diabetu pacientams siūloma reguliariai tikrinti pažinimo funkcijas neuropsichologiniais testais [7].

4.3.12. Dislipidemija

Yra daug įrodymų, kad serumo lipidai susiję su pažinimo funkcijos blogėjimu ir demencija, tačiau jų funkcija nėra iki galo aiškūs [87, 149]. Vidutinio amžiaus žmonėms hiperlipidemija susijusi su LKS atsiradimu, tačiau vyresnio amžiaus žmonėms (> 65 m.) tokio ryšio nenustatoma [74]. Tukiainen ir kt. tyrimo metu nustatė mažesnį serumo cholesterolio kiekį LKS pacientams, palyginti su kontroline grupe [257]. Ciobicas ir kt. LKS ir AL grupėse taip pat rado mažesnę cholesterolio koncentraciją palyginus su sveikais tiriamaisiais, tačiau tarp pačių patologinių grupių skirtumo nerado [43]. Beydoun ir kt. išsamiame tyrime padarė išvadą, kad statinų vartojimas turi daugialypį poveikį demencijos rizikos veiksniams, neatsižvelgiant į cholesterolio koncentraciją kraujyje [20]. Autoriai nustatė, kad statinai 2–3 kartus mažina demencijos atsiradimo tikimybę, tačiau neturi reikšmingos įtakos LKS atsirasti. Apibendrinus literatūros šaltinius duomenys yra prieštaringi, tačiau didesnė dalis tyrimų rodo teigiamą ryšį tarp cholesterolio ir demencijos [87].

4.3.13. Skydliaukės disfunkcija

Skydliaukės disfunkcija yra viena iš grįžtamųjų demencijos priežasčių.

Besimptomė skydliaukės disfunkcija gali turėti didelę įtaką LKS. Besimp-tomis hipotiroidizmas (sumažėjusi tirotropino koncentracija, esant norma-lioms trijodtironino ir tiroksino koncentacijoms) metams bėgant ryškėja [74]. Dalis tyrimų patvirtina ryšį tarp besimptomio hipotiroidizmo ir pa-žinimo sutrikimų [8]. Tačiau kituose moksliniuose tyrimuose šie įrodymai

19

nepatvirtinti [181]. Besimptomis hipertiroidizmas (padidėjusi tirotropino koncentracija, esant normalioms trijodtironino ir tiroksino koncentracijoms) taip pat metams bėgant nustatoma dažniau [74]. Ceresinis ir kt. įrodė besimptomio hipertiroidizmo ir pažinimo funkcijų sutrikimų ryšį vyresnio amžiaus žmonėms [36]. Deja, Wijsman ir kt., atlikę tyrimą, nenustatė ne tik besimptomio hipertiroidizmo, bet ir hipotiroidizmo įtakos pažinimo funk-cijoms įrodymų [276]. Šios srities publikacijų yra mažai. Būtina daugiau atlikti skydliaukės hormonų įtakos LKS, demencijai atsirasti ir gydymo veiksmingumui tyrimų [8].

4.4. Naujausi LKS ir AL kriterijai

Per pastaruosius tris dešimtmečius gausūs moksliniai tyrimai papildė

supratimą apie demencijos patogenezę. Atsirado poreikis naujai peržiūrėti ir apibendrinti pažinimo sutrikimų atsiradimo ir raidos kelią. 2011 m. NIA ir Alzheimerio asociacijos darbo grupės išleido naujus kriterijus, kuriuose apibrėžiamos trys tarpusavyje susijusios stadijos – preklinikinė AL, su AL susijęs LKS ir AL sukelta demencija (4.4.1 pav.) [6, 156, 237].

4.4.1 pav. Alzheimerio ligos atsiradimo prognozinis modelis

[modifikuota pagal 86, 237] AL – Alzheimerio liga, LKS – lengvas kognityvinis sutrikimas

20

4.4.1. Preklinikinė Alzheimerio liga Preklinikinė AL apibūdina galvos smegenų pokyčius, kuriuos, nesant

pažinimo funkcijų sutrikimo, galima užfiksuoti biožymenimis [126, 237]. Kai kurie tyrėjai išskiria du preklinikinės AL stadijos tipus: 1) besimptomis, esant rizikai susirgti AL ir 2) presimptominis AL [68]. Pirmam tipui bū-dinga, kad tiriant radiologinės diagnostikos metodais arba atliekant smegenų skysčio laboratorinius tyrimus nustatomi β amiloido kaupimosi požymiai. Antrajam tipui priklauso pacientai, kurie susirgs AL, nes jie turi retą auto-sominę dominantinę monogeninę AL mutaciją (monogeninė AL).

Remiantis NIA ir Alzheimerio asociacijos išleistomis rekomendacijomis, preklinikinė AL skirstoma į tris stadijas (4.4.1.1 lent.). Pirmojoje stadijoje kaupiasi β amiloidas, tačiau nėra neuronų pažeidimo. Antrosios stadijos metu stebimi amiloidų telkiniai ir neuronų mirtis, tačiau nėra pažinimo sutrikimo. Neryškūs pažinimo sutrikimai, tačiau neatitinkantys LKS krite-rijų, atsiranda trečiosios stadijos metu. Kol kas preklinikinės AL diagnos-tinės rekomendacijos dar nėra parengtos klinikinei praktikai, todėl tikimasi, kad ateityje ji bus aktyvus tyrinėjimo šaltinis [86, 115, 237].

4.4.1.1 lentelė. Preklinikinės Alzheimerio ligos stadijos [modifikuota pagal 192, 237]

Stadijos β amiloidas

(PET vaizduose arba likvore)

Neuronų pažeidimo biožymenys (tau baltymas,

FDG PET, MRT) Pažinimo

sutrikimas

I Teigiamas Neigiamas Neigiamas II Teigiamas Teigiamas Neigiamas III Teigiamas Teigiamas Teigiamas

MRT – magnetinio rezonanso tomografija, FDG PET – fluordeoksigliukozės pozitronų emisijos tomografija.

4.4.2. Su Alzheimerio liga susijęs LKS Per klinikinius bei epidemiologinius tyrimus LKS naudojamas ir verti-

namas prieštaringai, tačiau pastaruoju metu jis yra vienas svarbiausių tai-kinių demencijos profilaktikai [68, 79, 166, 244, 281].

Išskiriami keturi LKS tipai – amnezinis, kelių sričių amnezinis, vienos srities neamnezinis, kelių sričių neamnezinis (4.4.2.1 pav.) [79, 83, 238, 131, 239]. Nustačius amnezinį arba kelių sričių amnezinį LKS tipą yra di-delė tikimybė progresuoti AL [116, 204, 239]. Esant neamneziniui ar kelių sričių neamneziniui tipams didesnė tikimybė susirgti kitos rūšies demencija, pvz., frontotemporaline demencija arba Lewy kūnelių nulemta demencija [26, 27].

21

4.4.2.1 pav. Lengvo kognityvinio sutrikimo ir jo tipų diagnostikos

algoritmas [modifikuota pagal 188, 191] Naujuose kriterijuose pabrėžiama, kad visiems, sergantiems AL, turi būti

vadinamoji pereinamoji stadija ir minimalūs, tačiau matomi pažinimo su-trikimai [6]. Ne visiems, sergantiems LKS, AL progresuoja. Kriterijuose nėra numatytos kitos LKS priežastys, pvz., frontotemporalinė demencija ir Lewy kūnelių nulemta demencija. Kriterijuose taip pat numatyta ir neuronų pažeidimo biožymenų funkcija. Jeigu nors vienas iš šių biožymenų teigia-mas – AL tikimybė padidėja (4.4.2.1 lent.). Net ir esant teigiamiems bio-žymenims, bet neturint objektyvių pažinimo sutrikimų, LKS ar demencijos diagnozė neturėtų būti nustatoma [172].

22

4.4.2.1 lentelė. LKS diagnostikos kriterijai [modifikuota pagal 6]

Diagnozė AL etiologijos tikimybė

Aβ (nustatytas PET arba likvore)

Neuronų pažeidimo biožymenys (tau balty-mas, FDG PET, MRT)

LKS Neinformatyvu Prieštaraujama / nenustatoma / nepatvirtinta

LKS susijusi su AL – vidutinė tikimybė

Vidutinė Teigiama Neištirta Vidutinė Neištirta Teigiama

LKS susijusi su AL – didelė tikimybė

Didelė Teigiama Teigiama

LKS nesusijusi su AL Maža Neigiama Neigiama AL – Alzheimerio liga, Aβ – β amiloidas, MRT – magnetinio rezonanso tomografija, FDG PET – fluordeoksigliukozės pozitronų emisijos tomografija.

4.4.3. Alzheimerio ligos sukelta demencija

Skirtingai nei 1984 m. paskelbtose demencijos rekomendacijose, dabar-tinė AL apibrėžtis yra platesnė [156]. Pažymėtina, kad demencinės stadijos metu atminties sutrikimas jau nėra svarbiausias diagnostikos kriterijus. Jos požymis gali būti ryški regimoji erdvinė stoka (angl. prominent visuospatial deficit), esant užpakalinių galvos smegenų dalių žievės atrofijai [192]. Diferencinė LKS ir trečiosios AL stadijos diagnostika daugiausia remiasi gebėjimu savarankiškai apsitarnauti. Individualias aplinkybes turi vertinti patyręs specialistas pagal paciento ir jį pažįstančio asmens parodymus.

Naujausiose rekomendacijose siūloma nauja AL demencijos klasifika-cija: 1) tikėtina AL demencija (angl. Probable Alzheimer‘s Disease Demen-tia); 2) galima AL demencija (angl. Possible Alzheimer‘s Disease Demen-tia) ir 3) tikėtina arba galima AL demencija su AL patofiziologinio proceso įrodymais (angl. Probable or Possible Alzheimer‘s Disease Dementia with Evidence of the Alzheimer‘s Disease Pathophysiological Process). Pirmieji du tipai yra tinkami naudoti klinikoje, trečiąjį tipą dar reikia įrodyti – atlikti daugiau mokslinių tyrimų. 4.4.3.1 lentelėje pateikti AL demencinės stadijos diagnostikos kriterijai ir jų vartojimo galimybės nustatant tam tikrus AL demencijos stadijos tipus [156].

23

4.4.3.1 lentelė. Alzheimerio ligos demencinės stadijos diagnostikos kriterijai [modifikuota pagal 156]

AL tipai AL etiologijos tikimybė

Aβ (PET vaizduose arba

likvore)

Neuronų pažeidimo

biožymenys (tau baltymas, FDG

PET, MRT)

Tikėtina AL demencija

Tik klinikiniai įrodymai

Neinformatyvu Prieštaraujama/ nenustatoma / nepatvirtinta

Yra biožymenų Vidutinė Nežinoma Teigiama Vidutinė Teigiama Nežinoma Didelė Teigiama Teigiama

Galima AL demencija

Tik klinikiniai įrodymai

Neinformatyvu Prieštaraujama/ nenustatoma / nepatvirtinta

Netipiški kliniki-niai požymiai ir AL biožymenys

Didelė Teigiama Teigiama

Ne AL nulemta demencija Maža Neigiama Neigiama AL – Alzheimerio liga, Aβ – β amiloidas, MRT – magnetinio rezonanso tomografija, FDG PET – fluordeoksigliukozės pozitronų emisijos tomografija.

4.5. LKS neuropsichologinė diagnostika Petersono pasiūlyti [190, 234] ir neseniai peržiūrėti kriterijai [6, 156,

237] apibrėžia LKS kaip tarpinę normalaus senėjimo ir demencijos būklę. Deja, juose nėra aiškiai nurodyto konkretaus neuropsichologinio pirminio paciento pažinimo funkcijų vertinimo testo. LKS diagnozuoti sukurta daug neuropsichologinių testų, tačiau galutinė LKS diagnozė negali būti nustatoma be klinikinių duomenų [3, 65, 67, 83, 96, 97, 111, 138, 170, 226, 227, 235, 240, 266].

Protinės būklės mažasis tyrimas (angl. Mini Mental State Examination – MMSE) yra vienas dažniausių neuropsichologinių testų, atliekamų kasdienėje klinikinėje praktikoje [40, 96, 116, 123, 131, 195, 240, 242, 247, 248, 266]. MMSE testas nėra sukurtas LKS pacientams ir turi vadinamąjį „lubų“ efektą, kai yra naudojamas LKS ir vidutinio sunkumo demencijos tyrimuose. Tyrimai parodė, kad MMSE nėra gana jautrus atskiriant LKS pacientus nuo kontrolinės grupės, sudarytos iš sveikų tiriamųjų. Didesnė dalis LKS pacientų surenka daugiau nei 24 standartinius balus iš 30. Nu-statomas skirtumas tarp LKS ir sveikų tiriamųjų varijuoja tik 1– 2 balais.

24

Taigi MMSE tinkamesnis atskirti vidutinę ir sunkią demenciją turinčius pacientus. Amžius ir išsilavinimas labiau lemia MMSE, palyginti su kitais neuropsichologiniais testais [3].

Klinikinės demencijos skalė (angl. Clinical Dementia Rating – CDR) yra penkiabalis neuropsichologinis testas, kuris įvertina šešis pagrindinius pažinimo ir tam tikrų funkcijų atlikimo gebėjimus: atmintį, orientaciją, problemų sprendimą, bendravimą ir rūpinimasi savimi [67, 167]. CDR yra skirtas įvertinti AL sunkumo laipsnį. Pacientas, surinkęs 0,5 balo, verti-namas kaip turintis LKS [40, 226].

Alzheimerio ligos vertinimo skalės Pažinimo funkcijų skyrius (angl. Alzheimer's Disease Assessment Scale cognitive subscale – ADAS-cog) yra plačiai vartojamas vertinant AL sergančių žmonių pažinimo sutrikimą ir gydymo efektyvumą [32, 106]. ADAS-cog testas apima platų pažinimo funkcijų spektrą, t. y. atmintį, kalbą, kasdienius įpročius ir regimuosius erd-vinius gebėjimus [1]. ADAS-cog testas yra per mažai jautrus nustatant LKS, tačiau atnaujinti ir papildyti šio testo variantai gali būti naudingi stebint predemencinės stadijos gydymą [1, 202, 224, 240].

Adenbruko kognityvinio tyrimo metodika yra taisyta (angl. Addenbroo-ke’s Cognitive Examination – Revised, – ACE-R) – tai trumpa daugiamatė priemonė, skirta LKS ir visų formų demencijų atrankai [3]. Į ACE-R sudėtį įeina visos MMSE užduotys, papildytos atminties ir erdvinio konstrukcinio gebėjimo sandais. Didžiausias ACE-R įvertis yra 100 taškų. Testas viduti-niškai trunka apie 15 minučių. Neseniai atliktame Margevičiūtės ir kt. ty-rime nustatyta, kad lietuviška ACE-R versija gali gerai atskirti LKS, de-mencija sergančius ir sveikus žmones [147]. Tyrimai parodė, kad ACE-R yra tinkamesnis tyrimas nei MMSE [183]. ACE-R apima platų pažintinių gebėjimų spektrą ir tam tikro sudėtingumo lygmens klausimus, yra objek-tyvus ir diferencijuotas metodas tiriant visuotinį kognityvinį profilį.

Monrealio pažinimo vertinimas (angl. Montreal Cognitive Assessment – MoCA) yra trumpas 30 balų testas, trunkantis apie 10 minučių. MoCA buvo sukurtas padėti įvertinti pacientus, pagal MMSE atitinkančius normą [172]. Naujausi tyrimai parodė, kad MoCA yra daug jautresnis ir specifiškesnis testas nei MMSE, nustatant lengvus pažinimo sutrikimus [66, 183].

Kompiuterinis neuropsichologinis testas, skirtas lengvam kognityviniam sutrikimui (angl. Computer-Administered Neuropsychological Screen for Mild Cognitive Impairment – CANS-MCI), buvo sukurtas pirminio lygmens specialistams [3]. Testo metu vertinamas pažinimas, nuotaika, anamnezė ir rizikos veiksniai, žalingi įpročiai, vairavimo įgūdžiai. CANS-MCI testas gali turėti 100 proc. jautrumą ir 100 proc. specifiškumą atskiriant sergantį LKS ir sveiką asmenį, turintį aukštąjį arba aukštesnįjį išsilavinimą [235]. Deja, kol kas nėra lietuviškos šio testo versijos.

25

Išvardyti visus neuropsichologinius testus, skirtus LKS diagnozuoti, su-dėtinga. Reikalingo testo arba jų derinio pasirinkimas priklauso nuo tyrėjo. Kol kas vienintelio neuropsichologijos metodo, kuriuo nustatoma tiksli LKS diagnozė, nėra [111, 227, 235]. Būtini išsamesni moksliniai tyrinėjimai ieškant optimaliausio diagnostikos sprendimo.

4.6. LKS laboratorinė diagnostika

Patologiniai demencijos procesai prasideda kur kas anksčiau nei atsi-

randa klinikiniai požymiai, todėl laboratoriniai smegenų skysčio biožy-menys yra labai svarbūs ankstyvajai pažinimo procesų sutrikimų diagnos-tikai. Smegenų skystis tiesiogiai supa galvos ir nugaros smegenis, todėl atspindi neurodegeneracinius procesus. Pagrindiniai pradinei demencijos stadijai nustatytinaudojami likvoro biožymenys yra beta amiloidas (Aβ-42), bendrasis tau (T-tau) ir fosforilintas tau (P-tau) [25, 101, 159, 215, 218, 260]. Pagrindiniai patogeneziniai mechanizmai yra Aβ-42 koncentracijos mažėjimas bei T-tau ir P-tau koncentracijos didėjimas [108, 126, 163, 206].

Amiloidų grandinės hipotezė teigia, kad Aβ kaupimasis neuritinėse plokštelėse ir kartu didėjantis toksinis poveikis sukelia neuronų disfunkciją ir smegenų mirtį [161, 260]. Pastaruoju metu ypatingas dėmesys kreipiamas į pirminį amiloido baltymą (angl. amiloid precursor protein – APP), kuris skyla į Aβ peptidus (Aβ40 ir Aβ42) bei į Aβ oligomerus (maži iš dviejų–dvylikos peptidų sudaryti oligomerai). Aβ42 peptidas kaupiasi daug greičiau nei Aβ40, o santykį tarp šių izoformų lemia α, β, γ sekretazės (fermentai, atsakingi už APP suskaidymą) [101, 126].

Tau baltymas suformuoja netirpius nervinį audinį žalojančius neurofibri-linius rezginius, kuriuose vyksta P-tau fosforilinimas [163]. Tau baltymų pokyčius taip pat lemia didėjanti Aβ toksinė koncentracija [161]. Nustatyta, kad Aβ ir Tau baltymų kiekis priklauso nuo amžiaus ir ApoE geno [71, 207]. Senėjimas ir ApoE ε4 alelis greitina Aβ42 kaupimąsi smegenyse, todėl mažėja pastarojo baltymo koncentracija likvore [122, 271].

Tau ir Aβ42 santykis didina tyrimo tikslumą, todėl daugelio autorių siūlomas nautoti prognozuojant pažinimo sutrikimus sveikiems vyresnio amžiaus asmenims ir požymių progresavimą LKS pacientams [25, 206, 215, 260]. Tyrimų metu nustatyta, kad Tau ir Aβ42 derinys gali siekti iki 92 proc. jautrumo ir 83 proc. specifiškumo [215]. Tačiau pripažįstama, kad tiksliai ankstyvosios demencijos diagnozei vien likvoro biožymenų nepa-kanka. Todėl būtina atlikti papildomus diagnostinius tyrimus (pvz., naujus likvoro biožymenis, MRT, PET, neurosonografinius, neuropsichologinius testus ir kt.), o jų derinius patvirtinti nepriklausomais klinikiniais tyrimais [101, 108, 126, 159, 161, 177, 185, 195, 206, 215, 218].

26

Iki šiol nėra atrasto tokio kraujo biožymens, kuris būtų svarbus diag-nozuojant LKS [78]. Standartiniai kraujo tyrimai (vitaminas B12, folio rūgštis, TPHA (Treponema pallidum hemagliutinacija), skydliaukės hormo-nai) atliekami norint atmesti kitas, pažinimo funkcijų blogėjimą galinčias lemti, patologines būkles. Vilčių teikia nauji moksliniai tyrinėjimai, kurie ateityje žada iš paprasto kraujo ėminio nustatyti pažinimo sutrikimų bio-žymenis [23, 78, 104, 107].

4.7. LKS ultragarsinė diagnostika

4.7.1. Arterijų standumas Arterijų sienelės metams bėgant standėja. Spindžio siaurėjimas ir sienelės

storėjimas bei stambiųjų arterijų sienelių elastinių savybių praradimas yra ryškiausi standėjimo pokyčiai [128]. Iš pradžių manyta, kad standumas yra arterijos senėjimo požymis. Dabar jis laikomas nepriklausomu rizikos veiksniu, nes įrodytas širdies ir kraujagyslių ligos ir „greitesnio“ standėjimo ryšys [2, 17].

Arterijų standumą neinvaziniais tyrimais galima įvertinti dvejopai – sritiniu ir vietišku būdais. Impulso bangos greitis (IBG) (angl. pulse wave velocity) ir augmentacijos, arba padidėjimo, indeksas (AI) (angl. augmen-tation index) yra dažniausiai vartojami sritinio standumo (SS) biožymenys [2]. IBG yra aukso standartas vertintant centrinių arterijų standumą. Jis vertina nuotolį tarp dviejų arterijų (pvz., miego ir šlauninės arba žastinės ir čiurnos) padalytą iš laiko, reikalingo nukeliauti impulsinei bangai. Greitesnę impulsinę bangą sukelia padidėjęs standumas. IBG pokyčiai leidžia nustatyti ankstyvus morfologinius sienelių pokyčius esant ikiklinikinei besimptomei kraujagyslinei ligai [59], diferencijuojant kraujagyslinę demenciją ir AL [199]. AI priklauso nuo centrinių arterijų standumo ir periferinių arterijų atspindėtųjų bangų. Jis analizuoja plintančias ir grįžtančias bangas. Stan-dėjant kraujagyslėms IBG didėja, grįžtanti banga užrašoma anksčiau, todėl didėja augmentacijos indeksas. Nustatyta, kad AI jautresnis jaunų žmonių arterijų senėjimui, o IBG naudotinas vyresniems nei 50 m. pacientams [2].

Paviršinių arterijų, pvz., miego, šlauninės arba žasto, vietiškas standumas vertinamas užrašant arterijos spindį ir sienelių poslinkį sistolės bei diastolės metu. Pirmosios kartos aparatais arterijų standumas buvo užrašomas vaizdo kasetėse, skiriamoji geba buvo maža (iki 150 µm) ir duomenų analizė užtrukdavo gana ilgai. Šiuolaikinės technologijos leidžia iš karto automa-tiškai vertinti arterijų sienelių intimos–medijos storį ir apskaičiuoti jų standumą. Be to, ultragarsinių vaizdų skiriamoji geba padidėja iki 1,7 µm

27

[22]. Vieninteliai trūkumai yra rezultatų priklausomumas nuo tyrėjo patirties ir ilgiau trunkantis matavimo užrašymas nei sisteminio standumo [2, 178].

Arterijų standumas sukelia tam tikrus hemodinaminius pokyčius. Metams bėgant sistolinis ir diastolinis kraujospūdžiai šiek tiek didėja, o po 50 m. DKS mažėja. Vidutinis kraujospūdis didėja iki 50 m. ir pasiekia plato būklę. Pulsinis spaudimas iki 50 m. nesikeičia ir vėliau pradeda didėti. Apie 50 proc. vyresnių nei 60 m. pacientų atsiranda izoliuota sistolinė hipertenzija, nulemianti sergamumą ir mirštamumą. Padidėjęs pulsinis spaudimas ir suin-tensyvėjusi kraujo tėkmė pažeidžia smegenų mikrocirkuliaciją, sukeliamas smegenų audinio nykimas ir / ar lakūnariniai infarktai [128, 164].

Arterijų standumo ir pažinimo funkcijų ryšį įrodė daug tyrimų [113, 182, 199, 201, 273, 283]. Iš 6000 tirtųjų 85 proc. pacientų nustatytas ryškus padidėjusio arterijų standumo ir pažinimo sutrikimų ryšys, įvertinant amžių, išsimokslinimą ir kitus pažinimą lemiančius veiksnius [201]. Atlikę meta-analizę kiti autoriai padarė išvadą – progresuojant pažinimo sutrikimams nuo normalios būklės iki LKS, AL arba KD, arterijų standumas stabiliai didėja [273]. Be to, antihipertenzinių vaistų vartojimas gali sumažinti pažinimo sutrikimų atsiradimą [201]. Dar vienoje metaanalizėje Pase’as ir kt. nustatė, kad didėjantis aortos IBG yra susijęs su mažėjančiais MMSE balais [182]. Zeki ir kt. nustatė, kad modifikuoto MMSE testo (3MS) re-zultatai per metus gali sumažėti nuo 0,3 iki 0,45 balo, atsižvelgiant į pradinį pamatuotą IBG [283].

Apibendrinant, arterijų standumas ateityje turėtų būti vienas svarbiausių biožymenų vertinant kraujagyslių pažeidimą ir pažinimo sutrikimų progresavimą [59].

4.7.2. Miego arterijų intimos–medijos storis

Arterijų sienelės sudarytos iš trijų sluoksnių – vidinio (lot. tunica intima),

vidurinio (lot. tunica media) ir išorinio (lot. tunica externa, s. adventitia). Aterosklerozė labiausiai pažeidžia intimą, tačiau echoskopu šių trijų sluoks-nių išskirti neįmanoma, todėl vertinamas bendras intimos–medijos storis (IMS). Aterosklerozinės plokštelės susidaro ne laminarinės kraujotakos vietose, pvz., bendrosios miego arterijos (BMA) bifurkacijoje ir vidinės miego arterijos (VMA) proksimaliojoje dalyje. Tačiau difuzinis miego arte-rijų intimos–medijos sustorėjimas gali atspindėti ir hiperintensyvų hiper-trofinį vidinio sluoksnio lygiųjų raumenų ląstelių atsaką į vietišką arterijos sienelės tempimo jėgą [11]. Klinikinėje praktikoje IMS gali būti matuo-jamas BMA distalinės dalies artimoje ir nutolusioje sienelėse, bifurkacijos srityje ir VMA proksimalinėje dalyje. Jeigu IMS vertinamas tų vietų, kur

28

aterosklerozių plokštelių būna rečiau, pvz., proksimalinėje BMA dalyje, tai gali labiau atspindėti hipertrofinius pokyčius [11].

Aterosklerozinių pokyčių pradžioje pažeista intima storėja dėl choles-terolio kaupimosi, vietiško uždegimo ir ląstelių infiltracijos. Vėliau pradeda susidaryti aterosklerozinė plokštelė. Pagal Manheimo 2011 m. tarptautines rekomendacijas normalus miego arterijos intimos–medijos storis yra ≤ 0,9 mm [254]. Aterosklerozinė plokštelė nustatoma, jei vietiškas IMS yra didesnis nei 1,5 mm arba 50 proc. viršija gretimos nepakitusios sienelės intimos–medijos storį.

Miego arterijų aterosklerozė yra didžiausias insulto ir jo nulemiamo kognityvinio sutrikimo rizikos veiksnys [85, 150, 184, 214]. Romero atliktame tyrime 1975 tiriamiesiems buvo atlikta EKSS, MRT ir pažinimo funkcijų vertinimas [214]. Po ketverių metų didesnis IMS nustatytas blogiau kognityvinius testus atlikusiems pacientams. Be to, autoriai nustatė, kad VMA IMS yra geresnis biožymuo nei BMA IMS. Vokietijoje atliktous tyrimą iš 3386 sveikų asmenų 174 tiriamiesiems per dvejus metus atsirado LKS [223]. 10 metų trukusio tyrimo metu Zhong ir kt. įrodė, kad IMS yra susijęs su didesne pažinimo sutrikimų rizika ir mažėjančiais MMSE balais [285]. Panašius rezultatus pateikė ir kitas tyrimas (538 tiriamieji) [274]. Deja, yra priešingų rezultatų. Knopmanas ir kt. 14 metų trukusi mokslinio tyrimo metu 1130 pacientams miego arterijų IMS ir pažinimo sutrikimų ryšio nenustatė [122]. Skirtingi rezultatai gali būti dėl skirtingo tiriamosios populiacijos amžiaus, nevienodų neuropsichologinių testų, pasirinkto toli-mųjų rezultatų vertinimo laikotarpio ir skirtingai vertintų rizikos veiksnių [59].

Ryšys tarp kraujagyslių pažeidimo ir demencijos iki galo nėra suprastas. Luoto ir kt. autopsinio tyrimo metu tiesioginio ryšio tarp smegenų arterijų aterosklerozinio ryškumo ir Alzheimerio ligos biožymenų (amiloidinių plokštelių ir neurofibrilinių rezginių) nenustatė [145]. Pažinimo funkcijos gali blogėti dėl intrakranijinės hipoperfuzijos, kurią sukelia ryški miego ar-terijų stenozė ir / ar intrakranijinė mikroangiopatija [11, 55].

IMS padidėjimas ir demencijos atsiradimas gali būti nepriklausomi pa-tofiziologiniai procesai, turintys bendrus rizikos veiksnius, pvz., padidėjęs kraujospūdis [174, 231]. Širdies ir kraujagyslių rizikos veiksniai ir miego arterijų aterosklerozė yra nepriklausomi pažinimo sutrikimo rizikos veiks-niai, tačiau nėra žinoma, ar jų koregavimas sumažins demencijos tikimybę [11, 60].

29

4.7.3. Ekstra- ir intrakranijinė aterosklerozė Arterijų kalkėjimas yra viena iš aterosklerozės patogenezės pagrindinių

sudedamųjų dalių. Ekstrakranijinėse arterijose EKSS metu ir intrakrani-jinėse arterijose natyvinės galvos KT metu kalcinatai dažnai matomi vyresnio amžiaus pacientams, todėl gali būti naudojami kaip neinvazyvus aterosklerozės biožymuo [4, 102]. Ekstra- ir intrakranijinė aterosklerozė yra viena dažniausių išeminio insulto priežasčių pasaulyje. Pastebėtas šios ate-rosklerozės ir prastėjančių pažinimo funkcijų ryšys, ypač turint papildomų kraujagyslinių rizikos veiksnių [11, 24, 112, 213, 261].

Smulkios aterosklerozinės plokštelės nelemia kraujo tėkmės ir greičio, tačiau joms didėjant siaurėja kraujagyslių spindžiai, atsiranda stenozė, em-bolizacijos rizika ir hipoperfuzija [11, 196]. Framinghamo tyrimo metu nustatyta, kad VMA ≥ 50 proc. stenozė yra susijusi su pažinimo funkcijos sutrikimais, nors MRT metu nustatyti baltosios medžiagos hiperintensiniai pokyčiai šio ryšio paaiškinti negalėjo [214]. Yuan ir kt. sergančių AL žmonių smegenų arterijose rado aterosklerozinių plokštelių, kurių sukelta stenozė ar okliuzija susijusi su demencijos sunkumu [112]. Silvestrinio ir kt. tyrimas nustatė, kad VMA stenozė gali būti svarbus AL sergančių pacientų pažinimo funkcijų blogėjimo biožymuo [232]. Priešingai, Fergenbaum ty-rime ne tik aterosklerozinių plokštelių dydis, bet ir miego arterijų stenozė pažinimo funkcijoms įtakos neturėjo (kairiosios miego arterijos stenozė – ŠS 0,47, 95 proc. PI 0,24–0,96; bendra miego arterijų stenozė – ŠS 0,40, 95 proc. PI 0,20–0,80 [80].

Ryški miego arterijų aterosklerozė yra susijusi su simptomine smegenų kraujagyslių liga, pvz., insultu ar praeinančiu smegenų išeminiu priepuoliu (PSIP). Tačiau pažinimo sutrikimai gali atsirasti miego arterijos stenozės metu ir nesukelti simptomų. Dažnai tokių pacientų pažinimo būklė lieka neįvertinta [148]. Jeigu pacientui nustatoma besimptomė miego arterijos stenozė ir blogėjančios pažinimo funkcijos, sprendžiama dėl medikamen-tinio arba operacinio gydymo būdų [39, 60].

Tad neaišku, ar stenozės nulemta hipoperfuzija ir mikroembolizacija su-kelia pažinimo funkcijų blogėjimą, ar stenozė yra tik gretutinis kraujagys-linis rizikos veiksnys, galintis lemti progresavimą į demenciją [54, 69, 268].

4.7.4. Intrakranijinė kraujotaka

Nuo 1982 m. klinikinėje praktikoje įdiegta transkranijinė doplerografija (TKD) yra pigus, neinvazyvus ir portatyvus ultragarsinis tyrimo metodas, leidžiantis įvertinti visų pagrindinių galvos smegenų pamato arterijų kraujotaką. Smegenų kraujagyslių reaktyvumas (SKR) gali būti vertinamas ramybės, hiperkapnijos arba hipokapnijos sąlygomis, atliekant kognityvines

30

užduotis [119, 152, 158, 277]. Be to, ilgalaikės stebėsenos metu galima už-fiksuoti embolus [11, 196].

Pagrindiniai intrakranijinės kraujotakos parametrai arba biožymenys yra didžiausias sistolinis (DSG) ir galinis diastolinis (GDG) greičiai, pagal kuriuos apskaičiuojamas vidutinis greitis (VG). Pasipriešinimo (PI) arba Pourceloto indeksas atspindi kraujagyslių pasipriešinimą. Dažniau vartoja-mas Goslingo pulsacijos indeksas (GI). Jis naudingas, jei GDG yra nulis arba turi neigiamąją reikšmę. GI vertinamas ne tik kaip smegenų krauja-gyslių pasipriešinimo, bet ir smegenų perfuzijos bei intrakranijinio spau-dimo biožymuo [56, 59, 119, 277]. Be to, VSA didėjančios GI ir PI reikš-mės yra susijusios su aortos standumu [125].

Pastebėta, kad progresuojant pažinimo sutrikimams kinta ir smegenų kraujagyslių hemodinamika [10, 119]. Iki šiol mokslo literatūroje didžiau-sias dėmesys buvo skirtas AL ir KD sergančių žmonių sveikų bendraamžių kontrolinių grupių kraujotakai palyginti [30] bei diferencinei jų diagnostikai [64]. Rezistentiškumas, SKR ir embolizacija pripažinti kaip geriausi neuro-sonologiniai demencijos parametrai [92, 119]. Doeppas ir kt. ištyrė VSA VG ir GI bei ekstrakranialiai VMA ir SA kraujotaką. Jie nustatė, kad KD ir AL pacientų kraujotakos parametrai mažesni nei sveikos kontrolinės grupės, tačiau tarpusavyje nesiskyrė [64]. Caamano ir kt. taip pat AL ir KD ser-gantiems pacientams nustatė VSA ir pamatinės arterijos lėtesnę kraujo tėkmę palyginti su kontroline grupe [30].

Iki šiol patikimų intrakranijinių ultragarsinių LKS parametrų nėra. Daugelio tyrimų pateikiami duomenys prieštaringi. Sunas ir kt. nustatė, kad LKS pacientų VSA ir PSA kraujotakos parametrai yra statistiškai patikimai mažesni, palyginti su sveikaisiais, tačiau jie nerado jokio reikšmingo skirtumo lygindami pamatinės arterijos parametrus [246]. Roheris ir kt. nustatė, kad AL sergantiems pacientams lėtėja galvos smegenų kraujotaka ir didėja GI. Deja, statistiškai patikimo skirtumo su LKS pacientų duomenimis nerasta. Be to, šio tyrimo metu LKS pacientų imtis buvo maža [212]. An-zola ir kt. nagrinėjo LKS turinčių pacientų smegenų kraujagyslių reaktyvu-mą ir autonominę širdies funkciją. Jie vertino tik VSA ir vazoreaktyvinius kraujagyslių mėginius su CO2 inhaliacijomis. Autorių išvada – LKS turinčių pacientų smegenų kraujagyslių reaktyvumas yra normalus [10].

Skirtingus arba statistiškai nereikšmingus intrakranijinių parametrų duomenis galima būtų paaiškinti tuo, kad LKS yra kintama būklė. Yra įrodymų, kad dalis pacientų gali pereiti iš LKS į normalią būklę arba iš de-mencijos į LKS [222]. Todėl LKS būklę labiausiai atspindinčių intrakra-nijinių neurosonografinių parametrų nustatymas LKS sergantiems pacien-tams leistų anksčiau nustatyti ir įvertinti smegenų mikrocirkuliacijos pažei-dimą bei, esant galimybėms, pradėti kuo ankstesnį gydymą [26, 27, 138].

31

4.8. LKS ir kiti radiologiniai tyrimai

Patanatominiai tyrimai parodė, kad sergant AL daugiausia pažeidžiamos galvos smegenų smilkininių skilčių medialinės dalys, kurios yra neuro-radiologinių tyrimų taikinys [225]. Be to, ieškoma ir naujų diagnostikos parametrų, reikšmingų prognozuojant virsmą iš LKS į demenciją.

4.8.1. Kompiuterinė tomografija

Įprastinė galvos KT, nenaudojant intraveninės kontrastinės medžiagos, demencija sergantiems pacientams rutiniškai atliekama dažnai. Tačiau dėl mažo jautrumo ir specifiškumo diagnozuojant AL arba preklinikines AL stadijas pirminis tikslas yra tik įvertinti smegenų atrofijos ryškumą ir atmesti kitas demenciją galinčias sukelti būkles, pvz., normalaus spaudimo hidrocefaliją, intrakranijinius tūrinius procesus (navikas, arterioveninė malformacija, seni dideles sritis apimantys išeminiai pokyčiai) [172, 228]. Pastaruoju metu MRT rekomenduojama dažniau nei KT, išskyrus tuos atvejus, jei MRT kontraindikuotina arba nėra galimybės atlikti šio tyrimo [172].

Naudojant šiuolaikinę KT programinę aparatūrą per keletą sekundžių galima gauti trimačius (tūrinius) galvos smegenų duomenis, iš kurių atku-riami didelės raiškos daugiaplokštuminiai vaizdai. Pacientui įtariant demen-ciją, KT koronariniuose vaizduose vertinamos smilkininių skilčių mediali-nės struktūros [228]. Įrodyta, kad LKS pacientams smilkininių skilčių me-dialinių dalių atrofija turi didelę AL atsiradimo prognozinę reikšmę. Nese-niai šis biožymuo buvo įtraukas į AL diagnostikos kriterijus [6, 168]. Pana-šiai gali atrodyti ir su amžiumi susijusi smegenų atrofija, tai sunkina lini-jinių ir tūrinių KT matavimo duomenų panaudojimą demencijos diagnosti-kai [193]. Be to, nesant atrofijos, AL diagnozė negali būti atmesta [168, 228].

4.8.2. Magnetinio rezonanso tomografija

Pažinimo sutrikimų neturintiems pacientams, kuriems vėliau atsiras AL,

MRT metu gali būti nustatomas smegenų tūrio sumažėjimas [5, 255, 260]. Smilkininės skilties vidinių dalių atrofija gali būti anksčiausias savitasis preklinikinės AL stadijos požymis [77, 126, 284]. Be daugelyje tyrimų taikomų specializuotų tūrinio matavimo metodikų, klinikinėje praktikoje prigijęs ir vaizdinis vertinimas pagal standartizuotas skales [136, 153, 262]. Yra nenuginčijamai įrodytas ryšys tarp smilkininių skilčių medialinių dalių atrofijos ir progresavimo į demenciją tiek esant LKS, tiek skundų pažinimo

32

funkcijomis neturintiems pacientams [62, 63, 126, 141, 144, 228]. Šie pokyčiai gali būti pastebėti 1–2 metus prieš sutrinkant pažinimui. Su LKS pacientų hipokampo atrofija susijęs vyresnis amžius, APOE geno ε4 alelis ir blogesnės pažinimo funkcijos [99]. Kitų tyrimų metu nustatyta, kad smilki-ninių, momeninių ir pakaušinių skilčių žievės plonėjimas, pamatuojamas MRT morfologinės analizės metu, gali būti reikšmingas progresavimo į demenciją biožymuo [249]. Pacientų, kurie susirgs arba nesusirgs demen-cija, smegenų atrofijos ryškumas gali būti toks pats, tačiau MRT atrofijos požymiai laikomi vieni reikšmingiausių demencijos parametrų [52]. Papil-domo tikslumo pasiekiama, jei kartu su MRT tyrimu yra vertinami rizikos veiksniai ir (arba) kiti diagnostiniai tyrimai [5, 77, 284].

Kai kurie tyrimai pastebėjo didesnį požievinių hiperintensinių židinių ir / ar žievinių išeminių pokyčių kiekį MRT metu pažinimo funkcijų sutrikimų turintiems pacientams [141, 228, 261, 263]. Panašu, kad šie radiniai susiję su kraujagyslinės ar mišrios demencijos atsiradimu [58]. Būtina atlikti ilgalaikius stebėjimus ir įvertinti MRT hiperintensinius pokyčius arba sme-genų žievinius išeminius pokyčius kaip rizikos tolimesnio pažinimo funk-cijų blogėjimo ar net progresavimo į demenciją veiksnius.

Kiti MRT tyrimai taip pat pradedami aktyviai naudoti pažinimo su-trikimų tyrimuose, pvz., LKS sergančių pacientų funkcinės MRT (fMRT) tyrimais nustatyta, kad didesnis hipokampo srities aktyvumas yra susijęs su pažinimo blogėjimu [126, 144]. Tačiau difuzinis tenzorių vaizdavimas (angl. diffusion tensor imaging – DTI) [114, 252, 284], MRT spektroskopija [118, 272] kol kas tik ieško savo nišos ir jų vertę demencijos prognozei dar reikia įrodyti.

4.8.3. Branduolinės medicinos tyrimai Pirminiai duomenys parodė, kad sumažėjęs žievinis tam tikrų sričių

metabolizmas, naudojant fluordeoksigliukozės (FDG) pozitronų emisijos tomografiją (PET), gali būti naudingas prognozuojant LKS progresavimą į demenciją, ypač kartu esant APOE ε4 aleliui [228, 255, 260]. Tačiau at-skirai FDG-PET vertė yra ribota, todėl šį metodą būtina derinti su kitais, taip pat ir klinikinės būklės tyrimais [77, 126]. Mažas PET pasiekiamumas riboja platesnį taikymą demencijos diagnostikai.

Radiofarmakologinis preparatas PIB (C11 žymėtasis Pitsburgo junginys B) teikia daug vilčių ankstyvajai pažinimo sutrikimų diagnostikai, nes specifiškai jungiasi su amiloidinės kilmės pokyčiais [126, 260]. Ilgalaikiai tyrimai nustatė, kad LKS pacientai, kuriems PIB išlikdavo ilgiau, AL pro-gresuodavo dažniau [255]. Tai susiję su didėjančia amiloido koncentracija galvos smegenyse. Apie 33–61 proc. LKS turinčių pacientų kaupiasi PIB

33

[124]. Tačiau net 10–30 proc. vyresnio amžiaus pažinimo sutrikimų ne-turinčių pacientų stebimas padidėjęs PIB kaupimasis [197]. Be to, ne visiems sergantiems AL žmonėms PIB nustatomas galvos smegenyse [31]. Akivaizdu, kad PET reikšmę ir vertę LKS atsiradimo patogenezei dar reikia įrodyti [77, 126].

Vienfotonės emisijos kompiuterinės tomografijos (angl. single photon emission computed tomography – SPECT) metu stebimi pokyčiai jau 2–3 m. prieš pasireiškiant AL [98, 228, 260]. Be to, kai kurie tyrimai tvirtina, kad SPECT galima atskirti, į ką toliau progresuos LKS [77, 255]. SPECT jautrumas ir specifiškumas, nustatant LKS, siekia atitinkamai 49–63 proc. ir 89–94 proc. Vienas arba kartu su genetiniais tyrimais SPECT turi gana reikšmingą vertę prognozuojant ir diferencijuojant pacientus, kuriems po LKS stadijos atsiras demencija [98].

34

5. MEDŽIAGA IR TYRIMŲ METODAI

5.1. Tiriamųjų grupės sudarymas Moksliniam tyrimui atlikiti 2011 gruodžio 27 d. buvo gautas Kauno

regioninio biomedicininių tyrimų etikos komiteto leidimas (Nr. BE-2-52) (1 priedas) ir asmens duomenims tvarkyti mokslinio medicininio tyrimo tiks-lais 2012 kovo 6 d. – Valstybinės duomenų apsaugos inspekcijos leidimas (Nr. 2R-895 (2.6.1)) (2 priedas).

Tyrimas atliktas 2011–2012 metais LSMUL Kauno klinikų Radiologijos klinikoje. Pacientai buvo atrinkti iš atėjusių konsultuotis pas gydytoją psichiatrą nervų sistemos ligų ambulatoriniame skyriuje. Įtarus demencijos sindromą pacientai kartu su psichologu atliko toliau išvardytus neuro-psichologinius testus:

1. Protinės būklės mažasis tyrimas (angl. Mini Mental State Examina-tion – MMSE) [28, 61].

2. Trumpoji 15-kos klausimų Geriatrinės depresijos skalės (angl. Ge-riatric Depression Scale ) versija [130].

3. Alzheimerio ligos įvertinimo skalės Pažinimo funkcijų skyrius (angl. Alzheimer's Disease Assessment Scale cognitive subscale – ADAS-cog) [61].

4. Hačinskio išemijos indeksas [61]. 5. Laikrodžio piešimo užduotis (angl. Clock Drawing Task ) [61]. 6. Blesedo demencijos skalė [61]. Pirminę LKS diagnozę gydytojas psichiatras nustatinėjo remdamasis

Peterseno kriterijais [187]. ● Skundžiamasi pablogėjusia atmintimi. Skundus patvirtina pacien-

to artimieji. ● Didesnis atminties sutrikimas nei būdingas tam amžiui. ● Sutrikimai neturi arba gali turėti mažiausią įtaką bendram in-

telektiniam funkcionavimui. ● Išlikusi nepakitusi geba atlikti kasdienę veiklą. ● Nėra demencijos duomenų.

Pažinimo funkcijų sutrikimo priežasčiai nustatyti pacientai buvo siun-čiami gydytojui neurologui (5.1.1 pav.). Pagal Lietuvos ir tarptautines rekomendacijas bei kriterijus neurologas įvertindavo neurologinę būklę, skirdavo laboratorinius ir radiologinius tyrimus, prireikus siųsdavo konsul-tuoti kitų sričių specialistams (pvz., neurooftolmalogams, kardiologams ir kt.).

35

5.1.1 pav. Lengvu kognityviniu sutrikimu sergančių pacientų tyrimo

algoritmas EKSS – ekstrakranijinė spalvinė duplekssonografija, TKD – transkranijinė doplerografija, IMS – intimos–medijos storio matavimai, MAS – bendrosios miego arterijos standumas,

KT – kompiuterinė tomografija. Pažinimo funkcijų sutrikimo priežasčių diferencinė diagnostika buvo

atlikta remiantis tokiomis nuorodomis ir kriterijais: 1. LR sveikatos apsaugos ministro 2000 m. liepos 4 d. įsakymas Nr. 382

(su 2004-03-29 Nr.V-154 pakeitimu) „Dėl Alzheimerio ligos diag-nozavimo ir gydymo metodų bei Alzheimerio ligos diagnostinių kriterijų patvirtinimo“.

2. Europos neurologų asociacijų federacijos (angl. European Federation of Neurological Associations – EFNS) nuorodos dėl Alzheimerio ligos diagnostikos ir gydymo [103].

3. Alzheimerio ligos NINCDS-ADRDA (angl. National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke and the Alzheimer’s Disease and Related Disorders Association) diagnos-tikos kriterijai [155].

4. Kraujagyslinės demencijos NINDS-AIREN (angl. ir pranc. National Institute of Neurological Disorders and Stroke and Association Internationale pour la Recherché et l'Enseignement en Neuroscien-ces) diagnostikos kriterijai [61].

5. Frontotemporalinės demencijos kriterijai [44]. 6. Levi (Lewy) kūnelių demencijos kriterijai [154]. Po gydytojo neurologo konsultacijos buvo tikslinamos sutrikusių pa-

žinimo funkcijų priežastys radiologiniais tyrimais. Pasirašę Asmens infor-mavimo (3 priedas) ir Asmens sutikimo (4 priedas) formas pacientai kartu

36

su gydytoju radiologu (tyrėju) užpildydavo demografinių ir klinikinių charakteristikų registravimo anketas (5 priedas). Visiems pacientams tyrėjas atliko ir įvertino galvos KT, EKSS, TKD, bendrųjų miego arterijų sienelių IMS, MAS ir miego arterijų aterosklerozės požymius.

Pacientai, atitikę tyrimo numatytus (ne)įtraukimo kriterijus, po vienų metų buvo kviečiami pakartotinai (5.1.1 lent.). Įtarus LKS progresavimą į demenciją pacientams buvo pakartotinai atliekami laboratoriniai ir radiolo-giniai tyrimai (pvz., galvos KT ar MRT). Ultragarsiniai ekstrakranijiniai ir intrakranijiniai tyrimai antrą kartą nebuvo atliekami.

5.1.1 lentelė. Pacientų (ne)įtraukimo į biomedicininį tyrimą kriterijai

Įtraukimo kriterijai

● Sutikimas dalyvauti tyrime ● Amžius 45–90 m. ● Laisvai kalbantis lietuviškai ● Gana rega ir klausa, kad atliktų pažinimo testus ● Atitinka Peterseno LKS kriterijus [187]

Neįtraukimo kriterijai

● Nustatomi kiti neurologiniai arba somatiniai sutrikimai, turintys įtakos pažinimo funkcijoms ar psichologiniam funkcionavimui (pvz., traukuliai, hidrocefalija, galvos smegenų hematoma, infekcija, vėžinė intoksikacija, metaboliniai arba endokrininiai sutrikimai)

● Šizofrenijos arba šizoafektinio sutrikimo anamnezė ● Didžiosios depresijos epizodas per pastaruosius 12 mėnesių ● Bet kuris kitas psichikos sutrikimas, kuris sunkintų paciento dalyvavimą tyrime

(bipolinis sutrikimas, susijaudinimo ar elgesio problemos anamnezėje, delyras) ● Priklausomybės pagal TLK-10, psichotropinių medžiagų (vaistų, narkotinių medžia-

gų, alkoholio) vartojimas anamnezėje ● Galvos smegenų pokyčiai (pvz., lėtiniai išeminiai pokyčiai, navikai, aneurizmos,

arterioveninės malformacijos), kurių tikslesnei diagnostikai reikia leisti intraveninę kontrastinę medžiagą arba atlikti kitus specialius radiologinius tyrimus (pvz., MRT).

● Širdies nepakankamumo II, III ir IV funkcinės klasės pagal Širdies ir kraujagyslių Niujorko širdies asociacijos (angl. The New York Heart Association – NYHA) reko-mendacijas

● Prieširdžių virpėjimas ● Labai padidėjęs (≥ 190/110 mm Hg) arba sumažėjęs (≤ 100/60 mm Hg)

kraujospūdis ● Hemodinamiškai reikšminga ekstrakranijinių ir intrakranijinių arterijų stenozė (≥ 50

proc.) ● Nėščios moterys

37

5.2. Demografinių ir klinikinių charakteristikų įvertinimas

Demografiniai ir klinikiniai duomenys užrašyti individualiose tiriamųjų anketose, remiantis Asmens sveikatos istorijos (F 025/a) (5 priedas) duomenimis. Duomenys koduoti, o visa informacija buvo pasiekiama tik tyrimo vadovui ir pagrindiniam tyrėjui (5.2.1 lent.).

5.2.1 lentelė. Tyrimo metu vertintos demografinės ir klinikinės charakteris-tikos bei jų apibūdinimas

Charakteristikos Apibūdinimas MMSE Protinės būklės mažasis tyrimas pasirinktas kaip vienas dažniausiai

taikomų neuropsichologinių testų LKS diagnostikai [40, 195, 242, 247, 248]. MMSE balai surinkti iš Asmens sveikatos istorijos (F 025/a).

Lytis Duomenys rinkti iš Asmens sveikatos istorijos (F 025/a). Amžius Duomenys rinkti iš Asmens sveikatos istorijos (F 025/a). Kūno masės indeksas

Pagal tiriamojo pateiktus duomenis buvo apskaičiuotas kūno masės indeksas (KMI) remiantis formule: KMI = svoris(kg) / ūgis(m)2. Tiriamieji buvo suskirstyti pagal KMI į dvi grupes – normalaus svorio (KMI < 25) ir turintys antsvorio(KMI ≥ 25).

Išsilavinimas Tiriamieji buvo suskirstyti pagal Lietuvos statistikos departamento vartojamą išsilavinimo klasifikaciją į tris lygmenis: 1) žemesnis (pagrindinis ir pradinis išsilavinimas), 2) vidutinis (vidurinis ar specialusis vidurinis išsilavinimas), 3) aukštas (aukštasis ar aukštesnysis išsilavinimas).

Žalingi įpročiai Žalingi įpročiai (rūkymas, alkoholio vartojimas) vertinti pagal tiriamųjų anamnezinės duomenis. Į rūkalių grupę pateko visi tiriamieji, kurie anksčiau arba tyrimo metu rūkė, nesvarbu kiek cigarečių per dieną. Alkoholio vartojimas buvo vertinamas pagal suvartotus standartinius alkoholio vienetus (SAV).

Fizinis aktyvumas Pagal fizinį aktyvumą tiriamieji buvo suskirstyti į dvi grupes: pasyvioji grupė, kai neatliekama jokių fizinių pratimų, ir aktyvioji grupė – palaikoma sportiška veikla neatsižvelgiant į pratimų skaičių per savaitę.

Arterinė hipertenzija

Arterinė hipertenzija (AH) laikoma, jei kraujospūdis yra didesnis nei 140/90 mm Hg ir / arba vartojami bet kokie antihipertenziniai vaistai. Tenkant anketos duomenis paaiškėjo, kad yra tiriamųjų, nesityrusių dėl AH. Todėl į vėlesnius tarpgrupinius apskaičiavimus buvo įtrauktos tik dvi (sergančių ir nesergančių AH) tiriamųjų grupės.

Cukrinis diabetas Į sergančių cukriniu diabetu (CD) grupę buvo įtraukti tiriamieji, vartoję bet kokius antidiabetinius (geriamuosius ar leidžiamuosius) vaistus. Buvo tiriamųjų, kurie nebuvo tyręsi dėl CD, todėl į tarpgrupinius skaičiavimus įtrauktos tik dvi (sergančių ir nesergančių CD) tiriamųjų grupės.

38

5.2.1 lentelės tęsinys Charakteristikos Apibūdinimas Išeminė širdies liga Į sergančių išemine širdies liga (IŠL) grupę įtraukti pacientai,

kuriems nustatytas širdies infarktas ir (arba) atliktos koronarografija ir (arba) širdies kraujotaką gerinančios operacijos.

Arterinis kraujospūdis ir širdies susitraukimų dažnis per minutę

Pacientui ramiai pagulėjus horizontalia padėtimi po 10 minučių automatiniu sfigmomanometru (Omron IntelliSense®) buvo užrašomas sistolinis kraujospūdis (SKS) (mm Hg), diastolinis kraujospūdis (DKS) (mm Hg) ir širdies susitraukimų dažnis (ŠSD) (k. / min.). Matavimai buvo atlikti du kartus ir statistiniam apdorojimui vartotos vidutinės reikšmės.

5.3. Ekstrakranijinė spalvinė duplekssonografija EKSS buvo atliekama laikantis tarptautinių reikalavimų [151, 254].

Kraujagyslės tirtos ultragarso aparatu Voluson 730 KretzTechnic (GE Medi-cal Systems, Austrija). Duomenys užrašomi pagal protokolą (6 priedas). 5.3.1 paveiksle pavaizduotos pagrindinių kaklo arterijų vietos, kuriose EKSS metu užrašyti DSG ir GDG.

5.3.1 pav. Tiriamųjų arterijų kraujotakos parametrų užrašymo vietos

ekstrakranijinės spalvinės duplekssonografijos metu VMA – vidinė miego arterija, BMA – bendroji miego arterija, SAV2 – slankstelinės

arterijos antrasis segmentas, SAV1 – slankstelinės arterijos pirmasis segmentas Remiantis DSG ir GDG, pagal formules buvo apskaičiuotas vidutinis

kraujotakos greitis (VG): [(DSG+2GDG)/3], Purseloto (Pourcelot) pasiprie-šinimo (rezistentiškumo) indeksas (PI): [(DSG-GDG)/DSG] ir Goslingo

39

(Gosling) pulsacijos indeksas (GI): [(DSG-GDG)/VG] [216]. Papildomai buvo vertintas slankstelinių arterijų skersmuo.

Miego arterijų sienelių intimos–medijos storis (IMS) vertintas remiantis 2011 m. Manheimo miego arterijų intimos–medijos storio ir plokštelių (angl. Mannheim Carotid Intima-Media Thickness and Plaque Consensus) ir kitomis rekomendacijomis [151, 254].

5.4. Transkranijinė doplerografija

TKD buvo atliekama tą pačią dieną dviejų valandų laikotarpyje kaip ir

kiti ultragarsiniai kaklo arterijų tyrimai, laikantis visuotinai priimtų tarptautinių rekomendacijų [277]. Intrakranijinės arterijos vertintos ultragarso aparatu Pioneer TC8080 (Nicolet Vascular / Viasys Healthcare, SciMed Ltd. UK), naudojant 2MHz keitiklį (5.4.1 pav.).

5.4.1 pav. Vienas iš transkranijinės doplerografijos (TKD) vaizdų, kuriame

pateikta dešiniosios vidurinės miego arterijos (MCA R) kraujotakos spektrinio doplerio analizė

Power – akustinė aparato galia, Depth – nuotolis nuo arterijos iki keitiklio, Gain – garso bangos stiprinimo elementas, GI – Goslingo pulsacijos indeksas, Mean – vidutinis

kraujotakos greitis, Sys – sistolinis kraujotakos greitis.

40

Tiriamajam ramiai pagulėjus 10–15 min horizontalia padėtimi per dešinįjį smilkinkaulio langą 4,5–5,5 cm gylyje buvo vertinama vidurinės smegenų arterijos (VSA) pirmojo segmento (M1) kraujotaka (5.4 pav.). Vėliau, 6,5–7,5 cm gylyje vertinta priekinės smegenų arterijos (PSA) pirmo segmento (A1) ir 6,0-7,0 cm gylyje užpakalinės smegenų arterijos (USA) pirmojo (P1) ir antrojo (P2) segmentų kraujotaka (5.4.2 pav.). Atitinkamai atlikti ir kairiosios pusės visi matavimai.

5.4.2 pav. Transkranijinės doplerografijos metu vertintos galvos smegenų

arterijos VSA M1 – vidurinės smegenų arterijos pirmasis (M1) segmentas, PSA A1 – priekinės

smegenų arterijos pirmasis (A1) segmentas, VMA – vidinė miego arterija, USA P2 ir P1 – užpakalinės smegenų arterijos pirmasis (P1) ir antrasis (P2) segmentai, PA – pamatinė

arterija, V4 – slankstelinės arterijos ketvirtasis segmentas. Tiriant vertebrobazilinio baseino arterijas, pacientas atsiguldavo ant

kairiojo šono, maksimaliai prilenkdavo smakrą prie krūtinės. Transforami-naliai 5,5–6,0 cm gylyje buvo vertinamos kairios ir dešinios pusių slanks-telinių arterijų (SA) trečiasis (V3) ir ketvirtasis (V4) segmentai. Pamatinės arterijos proksimaliosios dalies kraujotaka užrašoma 7–12 cm gylyje.

Visų arterijų segmentų vertinti šie kraujotakos parametrai – DSG, GDG, VG, GI ir PI. DSG, VG ir GI kompiuterio programa pateikdavo auto-matiškai, GDG ir PI apskaičiuoti pagal anksčiau pateiktas formules [216]. Duomenys įrašyti į individualius tiriamųjų protokolus (7 priedas). Į sta-tistinę analizę buvo įtraukti VSA, PSA ir USA kraujotakos duomenys, iš-vedus pastarosios arterijos P1 ir P2 segmentų parametrų vidurkius. Trans-orbitaliniai duomenys į statistinius apskaičiavimus neįtraukti. Papildomai

41

analizuoti SA V4 ir PA parametrai, prieš tai suvidurkinus PA proksi-maliosios ir distaliosios dalių duomenis.

5.5. Miego arterijų sienelių parametrų vertinimas

Pusiau automatinis miego arterijų intimos–medijos storio (IMS) mata-vimas ir sienelių standumo (MAS) vertinimas atliktas ultragarso aparatu Picus Pro (Esaote, Nyderlandai) turinčio daugiadažnuminio ultragarsinio sekimo sistemą (angl. multiarray echo-tracking system) – ArtLab. Matavi-mai atlikti laikantis tarptautinių rekomendacijų [253, 254]. Norint sumažinti variabiliškumą tarp tyrėjų, visi matavimai buvo atlikti vieno tyrėjo. Visi matavimai atlikti aterosklerozinių plokštelių nepažeistose vietose.

ArtLab programoje įjungus standumo matavimo režimą buvo vertinamas paciento BMA distalinis segmentas (5.5.1 pav). Matavimai laikyti tinka-mais, jei standumo dydis kiekvieno širdies susitraukimo metu nesiskyrė daugiau nei 20 proc.

5.5.1 pav. Bendrųjų miego arterijų sienelių standumo matavimai ArtLab programa. Kairėje ekrano pusėje pateikiama miego arterijos skersmens

(mm) ir standumo (µm) duomenų lentelė, dešinėje – ultragarsinis arterijos vaizdas

42

ArtLab programoje perjungus IMS matavimo režimą, ultragarsiniame lange buvo matyti BMA spindis ir sienelės. Programa automatiškai parink-davo nutolusioje sienelėje atitinkamą IMS segmentą ir automatiškai šešiose vietose apskaičiuodavo reikšmes mikrometrais (µm) (5.5.2 pav.). Statistikos reikmėms buvo naudojamas šių reikšmių vidurkis.

5.5.2 pav. Bendrosios miego arterijos nutolusios sienelės intimos–medijos storio matavimai ArtLab programa. Kairėje ekrano pusėje

pateikiama su miego arterijos skersmens (mm) ir sienelės storio (µm) duomenų lentelė, dešinėje – ultragarsinis arterijos vaizdas

5.6. Kompiuterinė galvos tomografija Kompiuterinė galvos tomografija (KT) buvo atliekama LSMUL KK

Radiologijos klinikos tomografijų skyriuje ketvirtosios kartos spiraliniu KT aparatu Somatom Plus 4 (Siemens AG, Vokietija). Gydytojas psichiatras ir gydytojas neurologas konsiliumo metu nutardavo dėl galvos KT būtinumo pacientui ir užpildydavo formą (8 priedas).

Pacientai buvo tiriami pagal standartinį KT protokolą be kontrastinės medžiagos naudojimo. Pasirinktas vaizdo laukas 250 x 250 mm, matrikso dydis 512 x 512, vamzdžio srovė 250 mAs, įtampa 120–140 kV. Pamatinė

43

galvos dalis buvo nuskaitoma kas 3 mm pagal orbitomeatalinę plokštumą (5.6.1 pav.). Aukščiau smilkinkaulių piramidžių galvos smegenų vaizdai buvo gaunami kas 5 mm. Galvos KT vaizdus atskirai vertino 6 m. ir 15 m. patirtį turintys radiologai. Rezultatai aptarti kartu ir priimta galutinė radio-loginė išvada.

5.6.1 pav. Galvos pamatinės dalies kompiuterinės tomografijos vaizdas turkiškojo balno srityje su abipus labai apkalkėjusiomis vidinių miego

arterijų sifoninėmis dalimis (4 laipsnis)

5.7. Miego arterijų aterosklerozinių požymių vertinimas Miego arterijų ateroskleroziniai požymiai buvo vertinti naudojant ultra-

garsinius kaklo ir kompiuterinės galvos tomografijos tyrimus. Tiriamieji turintys ryškius miego arterijos aterosklerozinius pokyčius,

sukeliančius hemodinamiškai reikšmingus kraujotakos sutrikimus, į tyrimą neįtraukti. Todėl papildomai šiam moksliniam tyrimui sukurta ateroskle-rozinių požymių klasifikacija remiantis ultragarso tyrimu (5.7.1 lent.). Vi-zualiai vertinti BMA ir VMA dalių ateroskleroziniai pokyčiai. Remiantis šia klasifikacija, tiriamojo kairės arba dešinės pusių duomenys galėjo būti 0–3 balai. Vertintas tik skersinis aterosklerozinės plokštelės matmuo. Į išilginį aterosklerozinių plokštelių matmenį ir echoskopinį tankį nebuvo atsižvelgta.

44

5.7.1 lentelė. Lengvu kognityviniu sutrikimu sergančių pacientų miego arte-rijų BMA ir VMA dalių aterosklerozinių požymių laipsniai

Laipsniai Intimos–medijos storis

Aterosklerozinės plokštelės storis Scheminis vaizdas

0 ≤ 0,9 mm –

1 1,0–1,4 mm –

2 1,5–2,0 mm ≤ 2,0 mm

3 ≥ 2,1 mm ≥ 2,1 mm

Galvos KT metu buvo vertinami ateroskleroziniai VMAS pokyčiai (5.6.1

pav.). Analizę atskirai atlikto du radiologai, kurie neturėjo klinikinės infor-macijos apie tirtą pacientą.

Aterosklerozinė plokštelė apibrėžta kaip rentgenokontrastinė struktūra turinti daugiau nei 130 Hausfildo vienetų (HV) ≥ 1 mm2 plote. VMAS ateroskleroziniai požymiai vertinti smegenų audinio (plotis 80 HV, centras 40 HV) ir kaulinio langų (plotis 2500 HV, centras 480 HV). Pagal Babiarzo pasiūlytą klasifikaciją [15], VMAS ateroskleroziniai požymiai buvo suskirs-tyti į penkis laipsnius (5.7.2 lent.). Kiekvieno paciento buvo vertintas abiejų galvos pusių VMAS. Vienos pusės arterijos galutiniai duomenys yra 0–4 balai.

45

5.7.2 lentelė. Vidinės miego arterijos sifoninės dalies aterosklerozės požy-mių laipsniai[modifikuota pagal 15]

Laipsnis Aterosklerozės požymiai

Plokštelės storis (mm)

Arterijos scheminis vaizdas

0 Nėra 0

1 Taškinis 1

2 < 90o 2

3 90–< 270o 3

4 270–360o > 3

5.8. Statistiniai skaičiavimai Kintamųjų normalusis skirstinys vertintas pagal D'Agostino-Pirsono

(D'Agostino–Pearson) testą [51, 109]. Veiksnių, pasiskirsčiusių pagal normalios skirstinio dėsnį, aprašomoji statistika pateikta vartojant vidurkį (m) ir standartinį nuokrypį (SN). Jeigu kintamųjų skirstinys buvo nenor-malus ir norint išvengti išskirčių įtakos sklaidos matavimui, buvo varto-jamas tarpkvartilinis plotis (ang. interquartile range – IQR), kuris yra tarp trečiojo variacinės eilutės kvartilio (Q3) ir pirmojo kvartilio (Q1) skirtumas. Pateikiant rezultatus patogumo dėlei vietoj skirtumo nurodytos abi Q1 ir Q3 reikšmės [269].

Esant normaliajam kintamųjų skirstiniui, tarpusavio ryšiui ir jo stiprumui nustatyti vartotas Pirsono (angl. Pearson) koreliacijos koeficientas r. Esant nenormaliajam skirstiniui – Spirmano (angl. Spearman) ranginės korelia-cijos koeficientas rs. Koreliacijos koeficientų stiprumas vertintas atsižvel-giant į reikšmę: 0–0,3 – labai silpna koreliacija arba jokios; 0,3–0,5 – silpna tiesinė koreliacija; 0,5–0,7 – vidutinė tiesinė koreliacija; 0,7–0,9 – stipri tiesinė koreliacija; 0,9–1 – labai stipri tiesinė koreliacija.

Esant normaliam kintamųjų skirstiniui, ir jeigu buvo atliekami kartotiniai skaičiavimai, taikytas porinis Stjudento t testas, pateikiamas skirtumo dydis,

46

standartinė paklaida (SP), 95 proc. patikimumo intervalas (PI) ir p reikšmė. Kitais atvejais buvo apskaičiuojamas nepriklausomų imčių Stjudento t testas. Jeigu kintamieji pasiskirtė ne pagal normalųjį dėsnį, atitinkamai vartoti neparametriniai Vilkoksono (angl. Wilcoxon) ir Mano ir Vitnio U (angl. Mann–Withney U) testai turintys p reikšmes. Kruskalio ir Voliso (angl. Kruskal–Walis) testas naudotas lyginant tris nepriklausomas grupes, kuriose buvo nenormalieji kintamieji.

Kraujagyslių kraujotakos ir sienelių parametrų matavimo metodų jautrumui ir specifiškumui palyginti vartotos ROC (ang. Receiver Operating Characteristic) kreivės. Testo tikslumas vertintas atsižvelgiant į nustatytą plotą po ROC kreive (angl. Area Under the Curve – AUC) reikšmės (0,5–0,7 silpnas, 0,7–0,8 vidutiniškas, 0,8–0,9 geras ir 0,9–1,0 stiprus). Papil-domai buvo apskaičiuojamos ir pateikiamos parametrų prognozinės tei-giamo (PTTV) ir neigiamo testų vertės (PNTV).

Kokybinių požymių ryšiai vertinti taikant susijusių požymių lentelių metodą ir taikant chi kvadrato (χ²) testą. Jeigu vertinant kokybinius ryšius vienoje iš palyginamųjų grupių duomenys išdėstyti pagal tris ir daugiau rangų, tokiu atveju buvo apskaičiuojamas χ² testo rodiklis (trendas).

Rizikos veiksnių ir ultragarsinių matmenų vertė demencijos atsiradimui buvo vertinama vartojant šansų santykį (ŠS) (angl. odds ratio). Papildomai buvo naudojamas dvinarinės logistinės regresijos modelis. Jo metu pri-taikyta šalinamoji (angl. backward) žingsninė regresija: pradedant nuo modelio, turinčio visus regresorius, palaipsniui mažinamas jų skaičius, pa-šalinami statistiškai nereikšmingi [269]. Pagal 5.8.1 lentelėje nurodytus kri-terijus atrinkti patys reikšmingiausi regresoriai. 5.8.1 lentelė. Regresorių atrankos kriterijai [modifikuota pagal 269]

Nr. Kriterijai 1 χ² testo reikšmė p < 0,05 2 Regresorius statistiškai reikšmingas p < 0,05 3 Teisingai klasifikuojama > 50 proc. atvejų 4 Nedidelei imčai Hosmer–Lemešou statistikos p ≥ 0,05 5 Logistinės regresijos modelio AUC yra ≥ 0,7

AUC – plotas po ROC kreive. Statistiškai reikšmingais laikyti skirtumai, jei p reikšmė buvo < 0,05.

Statistiniai skaičiavimai atlikti vartojant MedCalc programą, skirtą Win-dows operacinei sistemai, versija 11.4.2.0 (MedCalc Software, Ostend, Bel-gium).

47

5.8.1. Tiriamųjų imties tūrio apskaičiavimas Imties tūris buvo apskaičiuojamas statistine programa PASS 12 (Hintze,

J. (2013). NCSS, LLC. Kaysville, Utah, USA. www.ncss.com.). Norint įvertinti optimaliausią imties tūrio ir tyrimo jėgos santykį, pirmosios rūšies klaidos tikimybė (alfa) buvo pasirinkta 0,05. Pagal literatūros duomenis progresavimo į demenciją tikimybė sergant LKS yra apie 1–30 proc., todėl pasirinkta optimaliausia reikšmė – 20 proc. [123, 137, 139, 142, 159, 160, 190]. Apskaičiuota, kad tyrimo 90 proc. galia gali būti pasiekta atliekant 110 matavimų (5.8.1.1 pav.). Mūsų tyrimo metu didžiausias kai kurių arterijų parametrų matavimų skaičius yra 152, tokiais atvejais tyrimo galia siekdavo 97 proc.

5.8.1.1 pav. Imties tūrio ir tyrimo jėgos santykio grafikas

48

6. REZULTATAI

6.1. Tiriamųjų bendri rezultatai Tyrimas perspektyviai atliktas 2011–2012 m. laikotarpiu Lietuvos

sveikatos mokslų universiteto ligoninės Kauno klinikose. Tyrimo metu 90 LKS sergančių pacientų buvo siųsti atlikti pilnutinį radiologinį tyrimą. Atsižvelgiant į iš anksto nustatytus kriterijus, į tyrimą įtraukti 76 pacientai (6.1.1 pav.). Kiti 14 pacientų (15,6 proc.) neatitiko įtraukimo kriterijų: 9 pacientai (64,3 proc.) turėjo kitų psichikos sutrikimų, sukeliančių pažinimo funkcijų blogėjimą, 1 pacientui (7,1 proc.) buvo nustatyta vidinės miego arterijos hemodinamiškai reikšminga stenozė, 4 pacientams (28,6 proc.) diagnozuotos kitos ligos, galinčios sukelti encefalopatiją arba simptominius pažinimo funkcijų sutrikimus.

6.1.1 pav. Lengvu kognityviniu sutrikimu (LKS) sergančių tiriamųjų

skirstinys pagal kriterijus ir pažinimo funkcijų sutrikimo progresavimą Po metų pacientai buvo tiriami pakartotinai. Demencijos požymiai pro-

gresavo 13 iš 53 tiriamųjų (24,5 proc.) (6.1 pav.): 6 (46,1 proc.) susirgo Alz-heimerio liga, 3 (23,1 proc.) – kraujagysline demencija ir 4 (30,8 proc.) – nepatikslinta demencija.

49

6.1.1. Demografinių ir klinikinių charakteristikų statistinė analizė

Moterys sudarė didžiausią tiriamųjų dalį (77,6 proc.). Vidutinis pacientų amžius buvo 68,0 ± 9,0 m. ir KMI – 29,2 ± 5,3 kg / m2. Žemesnį išsilavi-nimą turėjo 11 tiriamųjų (14,5 proc.), vidutinį – 32 (42,1 proc.) ir aukštą – 33 (43,4 proc.). Fiziškai aktyvūs buvo 26 tiriamieji iš 76 (34,2 proc.).

17 pacientų (22,4 proc.) rūkė. Visi 76 pacientai pagal alkoholio vartojimą priklausė žemam rizikos laipsniui (išgeriama mažiau nei 1–2 standartinių alkoholio vienetų (SAV) per dieną ir negeriama daugiau nei 3–4 SAV šven-čių metu), todėl į tolesnius statistinius apskaičiavimus šis žalingas įprotis neįtrauktas.

52 tiriamieji iš 75 (69,3 proc.) sirgo arterine hipertenzija (AH). 1 tiria-masis (1,3 proc.) nebuvo atlikęs AH tyrimų, todėl jo duomenys į dvinarę logistinę regresiją nebuvo įtraukti.

7 pacientai iš 73 (9,6 proc.) sirgo cukriniu diabetu (CD), iš jų 6 (85,7 proc.) vartojo geriamuosius vaistus, 1 (14,3 proc.) pacientas gydėsi dieta. 3 pacientai (3,9 proc.) dėl CD nesityrė, todėl jų duomenys į dvinarę logistinę regresiją neįtraukti.

37 pacientai iš 74 (50,0 proc.) sirgo išemine širdies liga (IŠL), iš kurių 7 (18,9 proc.) persirgo miokardo infarktu, 6 (16,2 proc.) buvo atliktos aortos veninių jungčių suformavimo operacijas. 2 pacientų (2,6 proc.) duomenys į dvinarę logistinę regresiją neįtraukti, nes dėl IŠL nebuvo tyręsi.

Vidutinė tiriamųjų surinkta MMSE balų suma buvo 25,4 ± 2,5.

6.1.2. Ekstrakranijinės kraujotakos parametrų statistinė analizė

EKSS metu pavyko įvertinti 152/152 (100 proc.) bendrąsias miego arterijas (BMA), 152/152 (100 proc.) vidines miego arterijas (VMA) ir 146/152 (96,05 proc.) slankstelines arterijas (SA). Iš viso iš 608 galimų ekstrakranijinių arterijų pavyko įvertinti 596 (98,0 proc.). Gauti arterijų kraujotakos parametrų duomenys pateikti 6.1.2.1 lentelėje.

50

6.1.2.1 lentelė. Ekstrakranijinių arterijų kraujotakos parametrų duomenys Arterijų

kraujotakos parametrai

Kairė pusė Dešinė pusė Abi pusės Reikšmių ribos, min.–maks.

BMA

n 76 76 152 DSG* 71,9 ± 12,1 70,2 ± 12,2 71,0 ± 12,1 43,0–99,0 GDG* 19,0

17,0–24,0 19,9 ± 5,6 19,0

17,0–24,0 7,0–37,0

VG* 37,8 ± 7,0 36,7 ± 7,1 37,3 ± 7,1 19,0–56,3 PI 0,71 ± 0,05 0,72 ± 0,06 0,71 ± 0,06 0,56–0,84 GI 1,36 ± 0,20 1,39 ± 0,22 1,38 ± 0,21 0,91–1,89

VMA

n 76 76 152 DSG* 58,8 ± 13,2 58,7 ± 13,2 58,8 ± 13,2 28,0–94,0 GDG* 22,0

18,5–24,5 22,4 ± 5,9 22,0

18,0–25,0 12,0–41,0

VG* 34,6 ± 7,7 34,5 ± 7,9 34,2 29,3–38,2

20,0–56,0

PI 0,62 ± 0,07 0,62 ± 0,07 0,62 ± 0,07 0,43–0,79 GI 1,03

0,93–1,16 1,06 ± 0,19 1,06 ± 0,19 0,60–1,68

SAV1

n 74 72 146 DSG* 52,0 ± 12,7 50,6 ± 11,0 51,3 ± 11,9 25,0–86,0 GDG* 15,3 ± 4,2 14,3 ± 3,4 14,0

12,0–17,0 7,0–26,0

VG* 27,5 ± 6,4 26,4 ± 5,3 27,0 ± 5,9 15,0–43,3 PI 0,70 ± 0,07 0,71 ± 0,06 0,7 ± 0,1 0,50–0,87 GI 1,34 ± 0,24 1,37 ± 0,22 1,4 ± 0,2 0,75–2,05

SAV2

n 74 72 146 DSG* 41,0 ± 10,0 41,0 ± 9,8 41,0 ± 9,9 15,0–72,0 GDG* 14,7 ± 3,8 14,0 ± 4,0 14,4 ± 3,9 5,0–24,0 VG* 23,5 ± 5,4 23,0 ± 5,4 23,2 ± 5,4 8,3–36,0

PI 0,64 ± 0,07 0,65 ± 0,07 0,6 ± 0,1 0,40–0,80 GI 1,13 ± 0,23 1,18 ± 0,22 1,2 ± 0,2 0,55–1,73

SA n 75 76 151

Skersmuo (mm)

3,29 ± 0,62 3,10 2,80–3,40

3,21 ± 0,63 1,1–5,1

*cm/s. Jeigu skirstinys normalusis, pateikiamas vidurkis ± standartinis nuokrypis, jei ne – mediana bei Q1 ir Q3 reikšmės. DSG – didžiausias sistolinis greitis, GDG – galinis diastolinis greitis, VG – vidutinis greitis, PI – Purseloto pasipriešinimo indeksas, GI – Goslingo pulsacijos indeksas, BMA – bendroji miego arterija, VMA – vidinė miego arterija, SAV1 – slankstelinės arterijos pirmasis segmentas, SAV2 – slankstelinės arterijos antrasis segmentas, SA – slankstelinė arterija.

51

6.1.3. Intrakranijinės kraujotakos parametrų statistinė analizė

Iš 684 galimų intrakranijinių arterijų pavyko įvertinti 602 (88,0 proc.), iš jų vidurinių smegenų arterijų (VSA) M1, 128/152 (84,2 proc.), priekinių smegenų arterijų (PSA) A1, 114/152 (75,0 proc.), užpakalinių smegenų arterijų (USA) 132/152 (86,8 proc.), pamatinės arterijos 76/76 (100 proc.) ir slankstelinių arterijų V4 152/152 (100,0 proc.) segmentus.

Garsui nelaidūs smilkinkaulio langai nustatyti 30/152 (19,7 proc.) tiria-mųjų. VSA M1 segmentas užrašytas 5,5 ± 0,3 cm, PSA A1 7,1 ± 0,5 cm, USA P1 6,6 ± 0,5 cm, USA P2 6,7 ± 0,4 cm, SAV4 6,1 ± 0,4 cm, PA proksimalioji dalis 7,9 ± 0,4 cm, PA distalioji dalis 9,9 ± 0,6 cm gyliuose. Įvertintų intrakranijinių arterijų rezultatai pateikti 6.1.3.1 lentelėje.

52

6.1.3.1 lentelė. Intrakranijinių arterijų kraujotakos parametrų duomenys Kraujotakos parametrai Kairė pusė Dešinė pusė Abi pusės Reikšmių ribos,

min.–maks.

VSA

n 62 66 128 DSG* 71,5

58,0–81,0 71,0

61,0–82,0 71,0

59,5–81,5 31,0–141,0

GDG* 32,5 24,5–37,5

31,4 ± 9,4 30,8 24,5–37,5

11,5–63,5

VG* 44,5 37,0–52,0

45,1 ± 11,3 43,5 37,0–51,5

18,0–85,0

PI 0,56 ± 0,07 0,57 ± 0,08 0,56 ± 0,08 0,39–0,78 GI 0,94 ± 0,16 1,00

0,82–1,10 0,94

0,83–1,10 0,63–1,60

PSA

n 53 61 114 DSG* 62,7 ± 20,2 65,0

48,8–78,5 61,0

49,0–76,0 24,0–130,0

GDG* 39,0 ± 12,4 28,2 ± 9,1 27,8 ± 9,1 10,5–56,5 VG* 27,2 ± 9,1 40,8 ± 12,4 40,0 ± 12,4 15,0–80,0 PI 0,56 ± 0,07 0,56 ± 0,08 0,57 ± 0,08 0,42–0,74 GI 0,92 ± 0,17 0,94 ± 0,20 0,91

0,79–1,00 0,64–1,50

USA

n 65 67 132 DSG* 47,9 ± 11,4 44,7 ± 10,8 46,3 ± 11,1 22,5–76,5 GDG* 21,5 ± 6,0 19,4 ± 4,9 19,5

16,5–23,63 9,6–38,0

VG* 30,3 ± 7,5 27,9 ± 6,6 29,1 ± 7,1 14,5–50,0 PI 0,55 ± 0,07 0,56 ± 0,06 0,55 ± 0,06 0,40–0,73 GI 0,92 ± 0,16 0,93 ± 0,16 0,92 ± 0,16 0,60–1,4

PA

n 76 DSG* 52,2 ± 13,4 21,0–81,0 GDG* 23,4 ± 6,6 8,2–43,5 VG* 33,0 ± 8,6 12,5–56,0 PI 0,55

0,51–0,59 0,30–0,68

GI 0,89 ± 0,16 0,55–1,25

SAV4

n 76 76 152 DSG* 41,0

34,0–49,5 41,6 ± 13,1 40,0

33,0–50,0 20,0–83,0

GDG* 20,1 ± 6,0 18,0 14,5–23,0

19,0 15,0–24,0

8,0–40,5

VG* 27,3 ± 8,5 26,8 ± 8,2 26,0 21,0–33,0

13,0–51,0

PI 0,53 ± 0,08 0,52 ± 0,08 0,53 ± 0,08 0,33–0,71 GI 0,92 ± 0,18 0,91 ± 0,17 0,92 ± 0,17 0,54–1,40

*cm/s. Jeigu skirstinys normalusis, pateikiamas vidurkis ± standartinis nuokrypis, jei ne – mediana bei Q1 ir Q3 reikšmės. DSG – didžiausias sistolinis greitis, GDG – galinis diastolinis greitis, VG – vidutinis greitis, PI – Purseloto pasipriešinimo indeksas, GI – Goslingo pulsacijos indeksas, VSA – vidurinė smegenų arterija, PSA – priekinė smegenų arterija, USA – užpakalinė smegenų arterija, PA – pamatinė arterija, SAV4 – slankstelinės arterijos ketvirtasis segmentas.

53

6.1.4. Miego arterijų sienelių parametrų statistinė analizė Iš viso atlikti 129/152 (84,9 proc.) MAS rezultatyvūs matavimai. Kai-

rės pusės MAS pavyko įvertinti 66 pacientams iš 76 (86,8 proc.), dešinės pusės – 63/76 (82,9 proc.). IMS iš viso pavyko pamatuoti 146 arterijose iš 152 (96,1 proc.), atitinkamai kairėje pusėje – 74/76 (97,4 proc.), dešinėje – 72/76 (94,7 proc.). Atliktų matavimų duomenys pateikti 6.1.4.1 lentelėje. 6.1.4.1 lentelė. Miego arterijų sienelių parametrų duomenys

Parametrai Kairė pusė Dešinė pusė Bendras vidurkis ± SN

Reikšmių ribos, min. – maks.

MAS (µm) 289 ± 74 302 ± 92 295 ± 83 143–531 IMS (µm) 795 ± 123 795 ± 120 796 ± 121 532–1162

MAS – miego arterijos standumas, IMS – intimos medijos storis, SN – standartinis nuokrypis.

6.1.5. Miego arterijų aterosklerozinių požymių statistinė analizė Visų 76 tiriamųjų (100 proc.) EKSS ir galvos KT metu pavyko įvertinti

BMA, VMA ir VMAS dalių aterosklerozinius požymius, kurių duomenys pateikti 6.1.5.1 lentelėje. 6.1.5.1 lentelė. Miego arterijų sienelių aterosklerozinių požymių laipsniai pagal EKSS ir KT duomenis

Parametrai Kairės pusės laipsniai

Dešinės pusės laipsniai

Bendras vidurkis ± SN

Laipsnių reikšmių ribos,

min. – maks.

BMA ir VMA 1,6 ± 1,0 1,8 ± 1,0 1,67 ± 1,0 0–3 VMAS 1,9 ± 1,1 1,9 ± 1,2 1,9 ± 1,2 0–4

BMA – bendroji miego arterija, VMA – vidinė miego arterija, VMAS – vidinės miego arterijos sifoninė dalis.

6.2. Tiriamųjų demografinių ir klinikinių charakteristikų ir LKS progresavimo į demenciją ryšys

Viena iš mūsų mokslinio tyrimo užduočių yra ištirti LKS sergančių

pacientų demografines ir klinikines charakteristikas bei įvertinti jų ryšį su progresavimu į demenciją, todėl statistinei analizei vartoti tik pirminio apsilankymo metu nustatyti duomenys. Pagal pažinimo funkcijų blogėjimą

54

pacientai buvo suskirstyti į dvi grupes: progresavimo (A grupė, n = 13) ir neprogresavimo į demenciją (B grupė, n = 40).

Pakartotinio apsilankymo metu moterys sudarė didžiausią dalį (kaip ir pirminio) (6.2.1 lent.). Amžius statistiškai patikimai buvo 8 metais mažesnis B grupėje nei A (SP – 2,55, 95 proc. PI 2,8752–13,1132, p = 0,0028).

6.2.1 lentelė. Pacientų demografinių ir klinikinių charakteristikų duomenų skirstinys tarp grupių

Charakteristikos Antrinis ištyrimas A grupė B grupė p

reikšmė

Moterys / Iš viso (proc.) 39/53 (73,6) 11/13 (84,6) 28/40 (70,0) –

Amžius (m.) 68,7 ± 8,6 74,8 ± 8,7 66,8 ± 7,8 0,0028

Kūno masės indeksas (kg/m2) 29,3 ± 4,5 28,9 ± 5,8 29,4 ± 4,1 0,7573

Išsilavinimo lygis (žemesnis / vidutinis / aukštas)

6/23/24 2/17/21 4/6/3 –

Rūkaliai / Iš viso (proc.) 11/53 (20,7) 1/13 (7,7) 10/40 (25,0) –

Fiziškai aktyvūs / Iš viso (proc.) 17/53 (32,1) 3/13 (23,1) 14/40 (35,0) –

Sergantys arterinė hipertenzija / Iš viso (proc.)

35/53 (66,0) 7/13 (53,8) 28/40 (70,0) –

Sergantys cukriniu diabetu / Iš viso (proc.)

6/51 (11,8) 0/12 (0,0) 6/39 (15,4) –

Sergantys išemine širdies liga / Iš viso (proc.)

26/51 (35,8) 7/13 (53,8) 19/38 (50,0) –

MMSE 25,2 ± 2,7 22,5 ± 2,8 26,2 ± 2,1 < 0,0001

MMSE buvo pasirinktas kaip vienas iš dažniausiai klinikinėje praktikoje

naudojamų neuropsichologinių testų [40, 65, 96, 116, 123]. Antrą kartą at-vykusių tiriamųjų (n = 53) MMSE vidurkis buvo 25,2 ± 2,7 ir nuo pirminio apsilankymo (n = 76) rezultatų reikšmingai nesiskyrė (p = 0,5834). Taikant Vilkoksono kriterijų statistiškai patikimo skirtumo tarp pirminių ir antrinių neprogresavusios grupės (n = 40) MMSE duomenų taip pat nenustatyta (p = 0,3877). Tačiau progresavimo grupės (n = 13) antrinio tiriamųjų apsi-lankymo metu nustatyti statistiškai patikimai mažesni MMSE balai nei pirminio (p = 0,0137). Nustatyta neigiamoji MMSE koreliacija su amžiumi (r = –0,3076, n = 76, p = 0,0069).

Atlikus amžiaus ROC kreivės analizę pagal LKS progresavimą į demen-ciją (n = 53, AUC – 0,796, 95 proc. PI 0,663 to 0,894, p < 0,0004) buvo nustatytas 71 m. slenkstis, kurio jautrumas ir specifiškumas atitinkamai yra

55

84,62 proc. ir 67,5 proc. Nustatyta, kad sergant LKS vyresnis nei 71 m. amžius didina LKS progresavimo į demenciją tikimybę 11,4 karto.

Pagal LKS progresavimą į demenciją buvo apskaičiuotas ir MMSE (n = 53, AUC – 0,850, 95 proc. PI 0,725–0,933, p < 0,0001), kurio slenkstis buvo 24 balai su 76,92 proc. jautrumu ir 85,00 proc. specifiškumu. Jeigu LKS pacientas surenka lygiai ar mažiau nei 24 balus, tikimybė susirgti de-mencija yra 18,9 karto didesnė (p = 0,0002).

Atlikus χ² testo rodiklio analizę nustatytas statistiškai patikimas ryšys tarp išsilavinimo ir LKS progresavimo į demencija (χ² rodiklis 6,631, laisvės laipsnių skaičius 1, p = 0,01). Be to, atlikus Kruskalio ir Voliso testą nu-statytas statistiškai reikšmingas MMSE balų skirtumas tarp skirtingų išsi-lavinimo lygių (p = 0,002).

Papildomai nustatėme, kad pacientai su didesniu KMI nei ≥ 25 kg / m2 (p = 0,0136) turėjo mažesnę tikimybę susirgti demencija. Kitos demogra-finės ir klinikinės charakteristikos reikšmingos įtakos neturėjo (6.2.2 lent.).

6.2.2 lentelė. Pacientų demografinių ir klinikinių charakteristikų ir LKS progresavimo į demenciją ryšys

Charakteristikos Šansų santykis 95 proc. PI p reikšmė

Lytis 2,3571 0,45–12,29 0,3089

Amžius (> 71 m.) 11,4 2,20–59,22 0,0037

Kūno masės indeksas (≥ 25 kg / m2) 0,13 0,026–0,66 0,0136

Išsilavinimo lygis

Žemesnis / vidutinis 1,4167 0,20–9,82 0,7243

Vidutinis / aukštesnis 0,4048 0,09–1,86 0,2455

Žemesnis / aukštesnis 0,07143 0,01–0,57 0,0131

Rūkymas 0,2500 0,03–2,17 0,2088

Fizinis aktyvumas 0,5571 0,13–2,36 0,4274

Arterinė hipertenzija 0,4274 0,14–1,80 0,2897

Cukrinis diabetas 0,2062 0,01–3,93 0,2939

Išeminė širdies liga 1,1667 0,33–4,12 0,8108

MMSE ≤ 24 18,9 3,99–89,44 0,0002

56

6.3. Tiriamųjų ekstrakranijinės kraujotakos parametrų ir LKS progresavimo į demenciją ryšys

Vertinant tiriamuosius pagal progresavimą į demenciją, nustatyta, kad

statistiškai patikimai kraujotakos parametrai (BMA GDG, VG, VMA DSG, GDG ir VG) A grupėje buvo statistiškai reikšmingai mažesni, o BMA ir VMA Goslingo pulsacijos ir pasipriešinimo indeksai didesni. Išsamūs duo-menys pateikti 6.3.1 lentelėje. 6.3.1 lentelė. Ekstrakranijinių arterijų kraujotakos parametrai ir jų skirstinys tarp grupių

Arterijų parametrai A grupė B grupė p reikšmė

BMA

n 26 80 DSG* 67,0 ± 11,7 71,9 ± 12,0 0,157 GDG* 17,2 ± 4,6 20,0 (17,0–24,0) 0,0023** VG* 33,8 ± 6,2 37,8 ± 6,5 0,021 PI 0,74 ± 0,06 0,71 ± 0,05 0,018 GI 1,49 ± 0,22 1,36 ± 0,19 0,018

VMA

n 26 80 DSG* 54,3 ± 13,0 61,0 ± 13,4 0,039 GDG* 19,0 ± 4,0 23,4 ± 5,8 0,0007 VG* 30,8 ± 6,3 35,9 ± 7,9 0,006 PI 0,64 ± 0,08 0,61 ± 0,06 0,047 GI 1,14 ± 0,23 1,04 (0,94–1,14) 0,0466**

SAV1

n 25 77 DSG* 48,4 ± 12,6 51,9 ± 11,9 0,101 GDG* 14,0 ± 4,1 15,2 ± 4,0 0,211 VG* 25,5 ± 6,0 27,5 ± 6,1 0,133 PI 0,70 ± 0,08 0,70 ± 0,06 0,910 GI 1,35 ± 0,29 1,34 ± 0,23 0,944

SAV2

n 26 75 DSG* 38,0 ± 7,9 41,4 ± 10,1 0,068 GDG* 13,2 ± 3,3 14,7 ± 3,7 0,115 VG* 21,5 ± 4,2 23,6 ± 5,3 0,055 PI 0,65 ± 0,08 0,64 ± 0,07 0,697 GI 1,16 ± 0,26 1,13 ± 0,23 0,703

SA n 26 79 Skersmuo (mm) 3,28 ± 0,74 3,22 ± 0,58 0,7238

*cm/s. Jeigu skirstinys normalusis, pateikiamas vidurkis ± standartinis nuokrypis, jei ne – mediana bei Q1 ir Q3 reikšmės. **Mano ir Vitnio U testas. Nepažymėtais atvejais nauvartotas nepriklausomų imčių Stjudento t testas. DSG – didžiausias sistolinis greitis, GDG – galinis diastolinis greitis, VG – vidutinis greitis, PI – Purseloto pasipriešinimo indeksas, GI – Goslingo pulsacijos indeksas, BMA – bendroji miego arterija, VMA – vidinė miego arterija, SAV1 – slankstelinės arterijos pirmasis segmentas, SAV2 – slankstelinės arterijos antrasis segmentas, SA – slankstelinė arterija.

57

Ieškant optimaliausio kraujotakos parametro, jautriausiai ir specifiš-kiausiai vertinančio LKS progresavimą į demenciją, didžiausias AUC reikšmes (0,699 ir 0,720) turėjo BMA GDG ir VMA GDG, o jautrumas ir specifiškumas buvo atitinkamai 80,77 proc. ir 51,25 proc. bei 53,85 ir 81,25 proc. Visų kraujotakos parametrų AUC reikšmės pateiktos 6.3.2 lentelėje, o jautrumas, specifiškumas, PTTV ir PNTV 6.3.3 lentelėje. 6.3.2 lentelė. LKS progresavimo į demenciją ekstrakranijinių arterijų ROC kreivių duomenys

Arterijų parametrai Bendra imtis

Progresavo/ neprogresavo

Plotas po kreive SP 95 proc. PI

BMA

DSG*

106 26/80

0,593 0,0643 0,493–0,687 GDG* 0,699 0,0600 0,603–0,785 VG* 0,652 0,0611 0,553–0,742 PI 0,655 0,0640 0,557–0,745 GI 0,655 0,0640 0,557–0,745

VMA

DSG*

106 26/80

0,635 0,0657 0,536–0,726 GDG* 0,720 0,0540 0,625–0,803 VG* 0,681 0,0601 0,583–0,768 PI 0,630 0,0727 0,531–0,722 GI 0,630 0,0727 0,531–0,722

SAV1

DSG*

102 25/77

0,609 0,0678 0,508–0,704 GDG* 0,583 0,0688 0,482–0,680 VG* 0,600 0,0675 0,499–0,696 PI 0,492 0,0694 0,392–0,593 GI 0,495 0,0697 0,395–0,596

SAV2

DSG*

101 26/75

0,620 0,0603 0,518–0,715 GDG* 0,604 0,0610 0,501–0,700 VG* 0,627 0,0597 0,525–0,721 PI 0,526 0,0707 0,424–0,626 GI 0,525 0,0705 0,423–0,625

SA Skersmuo (mm) 105 26/79 0,519 0,0695 0,420–0,618 SP – standartinė paklaida, DSG – didžiausias sistolinis greitis, GDG – galinis diastolinis greitis, VG – vidutinis greitis, PI – Purseloto pasipriešinimo indeksas, GI – Goslingo pulsacijos indeksas, BMA – bendroji miego arterija, VMA – vidinė miego arterija, SAV1 – slankstelinės arterijos pirmasis segmentas, SAV2 – slankstelinės arterijos antrasis segmentas, SA – slankstelinė arterija.

58

6.3.3 lentelė. Ekstrakranijinių arterijų kraujotakos parametrų jautrumas, specifiškumas, prognozinės teigiamo (PTTV) ir neigiamo testo vertės (PNTV)

Arterijų parametrai J, proc. S, proc. PTTV PNTV

BMA

DSG* 96,15 22,50 28,7 94,7 GDG* 80,77 51,25 35,0 89,1 VG* 84,62 38,75 31,0 88,6 PI 53,85 72,50 38,9 82,9 GI 53,85 72,50 38,9 82,9

VMA

DSG* 42,31 81,25 42,3 81,2 GDG* 53,85 81,25 48,3 84,4 VG* 65,38 70,00 41,5 86,2 PI 46,15 90,00 60,0 83,7 GI 46,15 90,00 60,0 83,7

SAV1

DSG* 76,00 53,25 34,6 87,2 GDG* 48,00 70,13 34,3 80,6 VG* 64,00 63,64 36,4 84,5 PI 24,00 87,01 37,5 77,9 GI 24,00 87,01 37,5 77,9

SAV2

DSG* 88,46 37,33 31,5 90,9 GDG* 76,92 41,33 29,9 84,6 VG* 84,62 42,67 32,4 89,5 PI 53,85 62,67 31,9 80,7 GI 53,85 62,67 31,9 80,7

SA Skersmuo (mm) 46,15 64,56 29,7 78,7 *cm/s. DSG – didžiausias sistolinis greitis, GDG – galinis diastolinis greitis, VG – vidutinis greitis, PI – Purseloto pasipriešinimo indeksas, GI – Goslingo pulsacijos indeksas, BMA – bendroji miego arterija, VMA – vidinė miego arterija, SAV1 – slankstelinės arterijos pirmasis segmentas, SAV2 – slankstelinės arterijos antrasis segmentas, SA – slankstelinė arterija, J – jautrumas, S – specifiškumas

Pagal nustatytus optimaliausius slenksčius visi kraujotakos parametrai

buvo atitinkamai suskirstytas į dvi grupes ir apskaičiuotas šansų santykis (6.3.4 lent.). Statistiškai reikšmingai su LKS progresavimu į demenciją koreliavo bei didesnę nei 3 kartai riziką turėjo BMA GDG, VG, GI, visi VMA parametrai, SAV1 DSG ir SAV2 DSG.

59

6.3.4 lentelė. Pacientų ekstrakranijinių arterijų kraujotakos parametrų ir LKS progresavimo į demencija ryšys

Arterijų parametrai Slenkstis Šansų santykis 95 proc. PI p reikšmė

BMA

DSG* ≤ 82 7,25 0,91–57,32 0,0601 GDG* ≤ 19 4,41 1,51–12,86 0,0065 VG* ≤ 39 3,47 1,09–11,06 0,0346 PI > 0,75 2,75 1,08–6,95 0,0532 GI > 1,49 3,07 1,23–7,67 0,0160

VMA

DSG* ≤ 48 3,17 1,21–8,29 0,0182 GDG* ≤ 18 5,05 1,94–13,12 0,0009 VG* ≤ 32 4,40 1,72–11,27 0,0020 PI > 0,68 7,71 2,66–22,31 0,0002 GI > 1,23 5,37 1,97–14,61 0,0010

SAV1

DSG* ≤ 52 3,60 1,29–10,01 0,0138 GDG* ≤ 12 2,16 0,86–5,46 0,1009 VG* ≤ 25 2,35 0,94–5,90 0,0672 PI > 0,76 2,11 0,68–6,57 0,1949 GI > 1,54 2,11 0,68–6,57 0,1949

SAV2

DSG* ≤ 45 4,56 1,25–16,60 0,0211 GDG* ≤ 15 2,34 0,84–6,52 0,1014 VG* ≤ 25 4,09 1,28–13,04 0,0172 PI > 0,65 1,95 0,79–4,82 0,1441 GI > 1,16 1,95 0,79–4,82 0,1441

SA Skersmuo (mm) > 3,3 1,56 0,63–3,83 0,3311 *cm/s, DSG – didžiausias sistolinis greitis, GDG – galinis diastolinis greitis, VG – vidutinis greitis, PI – Purseloto pasipriešinimo indeksas, GI – Goslingo pulsacijos indeksas, BMA – bendroji miego arterija, VMA – vidinė miego arterija, SAV1 – slankstelinės arterijos pirmasis segmentas, SAV2 – slankstelinės arterijos antrasis segmentas, SA – slankstelinė arterija.

6.4. Tiriamųjų intrakranijinės kraujotakos parametrų ir LKS progresavimo į demenciją ryšys

Vertinant intrakranijinių arterijų kraujotakos parametrus pagal progre-

savimą į demenciją, nustatyta, kad VSA DSG (U 430,5, p = 0,0278), VSA GDG (U 424,5, p = 0,0236) ir VSA VG (U 421,0, p = 0,0214) progresavimo grupės tiriamųjų jie buvo mažesni, o SAV4 PI 0,03 (p = 0,0373) ir GI 0,08 (p = 0,0354) – didesni. Matavimo rezultatai pateikti 6.4.1 lentelėje.

60

6.4.1 lentelė. Intrakranijinių arterijų kraujotakos parametrų skirstinys tarp grupių

Arterijų parametrai A grupė B grupė p reikšmė

VSA

n 20 64 DSG* 64,5 ± 17,0 74,0 (61,0–84,0) 0,0278** GDG* 27,0 ± 7,8 32,5 (25,5–40,0) 0,0236** VG* 39,5 ± 10,3 47,0 (38,0–53,5) 0,0214** PI 0,58 ± 0,08 0,56 ± 0,08 0,4019 GI 0,98 ± 0,17 0,96 ± 0,18 0,6777

PSA

n 16 59 DSG* 61,4 ± 20,9 61,0 (50,3–81,3) 0,4226** GDG* 26,1 ± 9,9 28,4 ± 9,0 0,4121 VG* 37,9 ± 13,2 41,2 ± 12,6 0,3794 PI 0,57 ± 0,08 0,56 ± 0,08 0,7592 GI 0,97 ± 0,20 0,90 (0,79–1,08) 0,4762**

USA

n 18 71 DSG* 44,610,8 46,111,5 0,5998 GDG* 19,8 ± 5,7 20,0 ± 5,1 0,8955 VG* 28,1 ± 7,1 28,7 ± 6,8 0,7322 PI 0,55 ± 0,07 0,56 ± 0,07 0,8215 GI 0,93 ± 0,18 0,94 ± 0,17 0,8402

PA

n 13 40 DSG* 50,0 ± 12,0 52,9 ± 15,3 0,4946 GDG* 21,8 ± 6,3 23,8 ± 7,4 0,3459 VG* 31,2 ± 7,90 33,5 ± 9,7 0,4001 PI 0,56 ± 0,06 0,54 ± 0,07 0,1888 GI 0,95 ± 0,16 0,87 ± 0,16 0,1714

SAV4

n 26 80 DSG* 38,5 ± 8,9 39,5 (31,5–50,0) 0,5062** GDG* 17,3 ± 4,8 19,0 (15,3–24,0) 0,1186** VG* 24,3 ± 6,0 25,5 (20,0–34,0) 0,2624** PI 0,56 ± 0,07 0,52 ± 0,08 0,0373 GI 0,98 ± 0,17 0,90 ± 0,16 0,0354

*cm/s. Jeigu skirstinys normalusis, pateikiamas vidurkis ± standartinis nuokrypis, jei ne – mediana bei Q1 ir Q3 reikšmės. **Mano ir Vitnio U testas. Nepažymėtais atvejais nauvartotas nepriklausomų imčių Stjudento t testas. DSG – didžiausias sistolinis greitis, GDG – galinis diastolinis greitis, VG – vidutinis greitis, PI – Purseloto pasipriešinimo indeksas, GI – Goslingo pulsacijos indeksas, VSA – vidurinė smegenų arterija, PSA – priekinė smegenų arterija, USA – užpakalinė smegenų arterija, PA – pamatinė arterija, SAV4 – slankstelinės arterijos ketvirtasis segmentas.

61

Didžiausią plotą po ROC kreive turėjo tik VSA GDG (0,668), o jautrumas ir specifiškumas atitinkamai buvo 55,0 proc. ir 73,4 proc. Visų intrakranijinių arterijų kraujotakos parametrų ROC kreivių rezultatai pateikti 6.4.2 lentelėje, o jautrumas, specifiškumas, PTTV ir PNTV – 6.4.3 lentelėje. 6.4.2 lentelė. LKS progresavimo į demenciją intrakranijinių arterijų ROC kreivių duomenys

Arterijų parametrai Bendra imtis

Progresavo/ neprogresavo

Plotas po kreive

SP 95 proc. PI

VSA

DSG*

84 20/64

0,664 0,0712 0,552–0,763 GDG* 0,668 0,0661 0,557–0,767 VG* 0,671 0,0671 0,560–0,770 PI 0,574 0,0737 0,461–0,681 GI 0,552 0,0736 0,439–0,661

PSA

DSG*

75 16/59

0,566 0,0859 0,446–0,680 GDG* 0,569 0,0918 0,449–0,683 VG* 0,575 0,0888 0,455–0,688 PI 0,539 0,0850 0,420–0,655 GI 0,558 0,0826 0,439–0,673

USA

DSG*

89 18/71

0,535 0,0749 0,426–0,642 GDG* 0,515 0,0804 0,407–0,623 VG* 0,515 0,0780 0,406–0,622 PI 0,500 0,0791 0,392–0,608 GI 0,507 0,0802 0,399–0,614

PA

DSG*

53 13/40

0,567 0,0845 0,424–0,703 GDG* 0,570 0,0920 0,427–0,705 VG* 0,565 0,0871 0,422–0,701 PI 0,615 0,0917 0,472–0,746 GI 0,633 0,0915 0,489–0,761

SAV4

DSG*

106 26/80

0,544 0,0606 0,444–0,641 GDG* 0,602 0,0604 0,502–0,696 VG* 0,573 0,0607 0,474–0,669 PI 0,647 0,0585 0,548–0,737 GI 0,652 0,0616 0,554–0,742

*cm/s. SP – standartinė paklaida, DSG – didžiausias sistolinis greitis, GDG – galinis diastolinis greitis, VG – vidutinis greitis, PI – Purseloto pasipriešinimo indeksas, GI – Goslingo pulsacijos indeksas, VSA – vidurinė smegenų arterijoa, PSA – priekinė smegenų arterija, USA – užpakalinė smegenų arterija, PA – pamatinė arterija, SAV4 – slankstelinės arterijos ketvirtasis segmentas.

62

6.4.3 lentelė. Intrakranijinių arterijų kraujotakos parametrų jautrumas, specifiškumas, prognozinės teigiamo (PTTV) ir neigiamo testo vertės (PNTV)

Arterijų parametrai J, proc. S, proc. PTTV PNTV

VSA

DSG* 60,00 68,75 38,4 84,1 GDG* 55,00 73,44 40,2 83,4 VG* 75,00 56,25 35,8 87,4 PI 75,00 54,69 35,0 87,1 GI 75,00 46,88 31,5 85,2

PSA

DSG* 18,75 98,31 78,2 78,8 GDG* 56,25 66,10 35,0 82,3 VG* 56,25 66,10 35,0 82,3 PI 50,00 69,49 34,8 81,0 GI 62,50 55,93 31,6 82,1

USA

DSG* 55,56 59,15 30,7 80,4 GDG* 72,22 45,07 29,9 83,3 VG* 66,67 49,30 29,9 82,0 PI 83,33 28,17 27,4 83,9 GI 66,67 45,07 28,3 80,6

PA

DSG* 92,31 35,00 31,6 93,3 GDG* 38,46 80,00 38,5 80,0 VG* 92,31 32,50 30,8 92,9 PI 61,54 67,50 38,1 84,4 GI 46,15 82,50 46,2 82,5

SAV4

DSG* 100,00 20,00 28,9 100,0 GDG* 92,31 27,50 29,3 91,7 VG* 96,15 27,50 30,1 95,7 PI 92,31 40,00 33,3 94,1 GI 84,62 45,00 33,3 90,0

*cm/s. DSG – didžiausias sistolinis greitis, GDG – galinis diastolinis greitis, VG – vidutinis greitis, PI – Purseloto pasipriešinimo indeksas, GI – Goslingo pulsacijos indeksas, VSA – vidurinė smegenų arterija, PSA – priekinė smegenų arterija, USA – užpakalinė smegenų arterija, PA – pamatinė arterija, SAV4 – slankstelinės arterijos ketvirtasis segmentas, J – jautrumas, S – specifiškumas

Ir ekstrakranijiniai, ir intrakranijiniai kraujotakos parametrai pagal nu-statytas optimaliausias ribas buvo suskirstyti į dvi grupes ir atitinkamai apskaičiuoti šansų santykiai (6.4.4 lent.). Su LKS progresavimu į demenciją koreliavo bei statistiškai patikimai didesnę nei 3,3 riziką turėjo VSA DSG, VG, PI bei PSA DSG, SAV4 DSG, VG, PI ir GI.

63

6.4.4 lentelė. Pacientų intrakranijinių arterijų kraujotakos parametrų ir LKS progresavimo į demenciją ryšys

Arterijų parametrai Slenkstis Šansų santykis

95 proc. PI p reikšmė

VSA

DSG* ≤ 64 3,30 1,16–9,32 0,0243 GDG* ≤ 26 2,68 0,96–7,51 0,0592 VG* ≤ 43 3,85 1,25–11,89 0,0188 PI > 0,56 3,62 1,17–11,15 0,0250 GI > 0,89 2,64 0,85–8,15 0,0899

PSA

DSG* ≤ 39 13,38 1,28–139,19 0,0299 GDG* ≤ 23 2,50 0,81–7,72 0,1094 VG* ≤ 34 2,50 0,81–7,72 0,1094 PI > 0,59 2,10 0,68–6,46 0,1934 GI > 0,91 2,11 0,67–6,58 0,1958

USA

DSG* ≤ 42 1,81 0,63–5,13 0,2648 GDG* > 18 0,73 0,25–2,10 0,5640 VG* ≤ 28 1,94 0,65–5,75 0,2296 PI > 0,51 1,69 0,44–6,55 0,4420 GI ≤ 0,97 1,55 0,52–4,59 0,4292

PA

DSG* ≤ 62 6,46 0,75–54,97 0,0876 GDG* ≤ 18 1,77 0,43–7,28 0,4238 VG* ≤ 40 5,77 0,67–49,33 0,1089 PI > 0,56 3,32 0,90–12,17 0,0699 GI > 1 4,04 1,03–15,77 0,0444

SAV4

DSG* ≤ 53 13,55 0,78–234,31 0,0730 GDG* ≤ 23 4,55 0,99–20,88 0,0512 VG* ≤ 32 9,48 1,21–74,26 0,0322 PI > 0,49 8,00 1,76–36,22 0,0070 GI > 0,85 4,50 1,42–14,25 0,0106

*cm/s. DSG – didžiausias sistolinis greitis, GDG – galinis diastolinis greitis, VG – vidutinis greitis, PI – Purseloto pasipriešinimo indeksas, GI – Goslingo pulsacijos indeksas, VSA – vidurinė smegenų arterija, PSA – priekinė smegenų arterija, USA – užpakalinė smegenų arterija, PA – pamatinė arterija, SAV4 – slankstelinės arterijos ketvirtasis segmentas.

64

6.5. Tiriamųjų miego arterijų sienelių parametrų ir LKS progresavimo į demenciją ryšys

Statistiškai reikšmingų IMS ir MAS skirtumų tarp grupių nenustatyta.

Duomenys pateikti 6.5.1 lentelėje.

6.5.1 lentelė. Miego arterijų sienelių parametrų duomenys ir jų skirstinys tarp grupių

Arterijų parametrai A grupė B grupė p reikšmė

MAS n 16 69 0,1673

µm 276,2 ± 85,0 309,7 ± 81,4

IMS n 24 78 0,3460

µm 809,5 ± 87,4 788,0 ± 121,8 MAS – miego arterijos standumas, IMS – intimos–medijos storis.

Pmatuotų MAS ir IMS plotas po ROC kreive buvo nereikšmingas ir

nesiekė 0,640 (6.5.2 lent.).

6.5.2 lentelė. Miego arterijų sienelių parametrų ROC kreivių duomenys

Parametrai Imtis Progresavo / neprogresavo

Plotas po kreive SP 95 proc. PI

MAS (µm) 85 16 / 69 0,631 0,0827 0,520–0,733 IMS (µm) 102 24 / 78 0,579 0,0642 0,478–0,676

SP – standartinė paklaida, MAS – miego arterijos standumas, IMS – intimos–medijos storis.

IMS optimaliausias jautrumo ir specifiškumo slenkstis buvo ties 799 µm riba (6.5.3 lent.). Pacientų miego arterijos buvo suskirstytos pagal šį slenkstį į dvi grupes (n = 57, > 799 µm ir n = 45 ≤ 799 µm). Taikant statistinį χ² metodą, nustatytas IMS ryšys su progresavimu į demenciją (p = 0,0209). Apskaičiuota 3,4 karto didesnė rizika susirgti demencija (ŠS 3,37, 95 proc. PI 1,28–8,86, p = 0,0134). Atitinkamai buvo vertinamas ir MAS, kurio slenkstis ≤ 229 µm. Suskirsčius pacientus į dvi grupes (n = 67, ≤229 µm ir n = 18 > 229 µm) χ² testas taip pat rodė statistinę MAS ir progresavimo į demenciją priklausomumą (p = 0,0346). Tikimybė susirgti demencija, jei MAS ≤ 229 µm, yra 4,1 karto didesnė (ŠS 4,101, 95 proc. PI 1,26–13,34, p = 0,019).

65

6.5.3 lentelė. Miego arterijų sienelių parametrų jautrumas, specifiškumas, prognozinės teigiamojo (PTTV) ir neigiamojo testo vertės (PNTV)

Parametrai Slenkstis J, proc. S, proc. PTTV PNTV MAS (µm) ≤ 229 43,75 84,06 47,1 82,1 IMS (µm) > 799 66,67 62,82 36,8 85,3

MAS – miego arterijos standumas, IMS – intimos–medijos storis, J – jautrumas, S – specifiškumas

6.6. Tiriamųjų miego arterijų aterosklerozinių požymių ir LKS progresavimo į demenciją ryšys

Statistiškai patikimo skirtumo tarp A ir B grupių pagal aterosklerozinius

požymius nenustatyta (6.6.1 lent.). 6.6.1 lentelė. Miego arterijų sienelių aterosklerozinių požymių laipsniai ir jų skirstinys tarp grupių

Arterijų parametrai A grupė B grupė p reikšmė

BMA ir VMA n 26 80 0,7110

Laipsniai 1,7 ± 1,0 1,8 ± 1,0

VMAS n 26 80 0,5640

Laipsniai 2,1 ± 1,0 2,0 ± 1,2 BMA – bendroji miego arterija, VMA – vidinė miego arterija, VMAS – vidinės miego arterijos sifoninė dalis.

Analizuojant kraujagyslių aterosklerozinius pokyčius plotai po ROC kreivėmis buvo maži (6.6.2 lent.). 6.6.2 lentelė. Miego arterijų sienelių aterosklerozinių požymių laipsnių ROC kreivių duomenys

Arterijos Imtis Progresavo / neprogresavo

Plotas po ROC kreive SP 95 proc. PI

BMA ir VMA 106 26 / 80 0,524 0,06 0,424–0,621 VMAS 106 26 / 80 0,528 0,06 0,428– 0,625

SP – standartinė paklaida, BMA – bendroji miego arterija, VMA – vidinė miego arterija, VMAS – vidinės miego arterijos sifoninė dalis

Skaičiuojant aterosklerozinių požymių ir LKS progresavimo į demenciją ryšį buvo vartojamas χ² testo rodiklis (trendas), tačiau gauti duomenys statistiškai nepatikimi (BMA ir VMA p = 0,7136; VMAS p = 0,5844).

66

Abiejų BMA, VMA ir VMAS aterosklerozinių požymių jautrumas prog-nozuojant demenciją buvo dideli, tačiau specifiškumas mažas (6.6.3 lent.). 6.6.3 lentelė. Miego arterijų sienelių aterosklerozinio išreikštumo laipsnių jautrumo, specifiškumo, prognozinių teigiamojo (PTTV) ir neigiamojo testų vertė (PNTV)

Parametrai Slenkstis J, proc. S, proc. PTTV PNTV BMA ir VMA ≤ 2 76,9 31,2 26,7 80,6

VMAS > 0 100,00 11,25 26,8 100,0 BMA – bendroji miego arterija, VMA – vidinė miego arterija, VMAS – vidinės miego arterijos sifoninė dalis, J – jautrumas, S – specifiškumas

6.7. Tiriamųjų demografinių ir klinikinių charakteristikų bei neurosonografinių parametrų reikšmė prognozuojant demenciją

Duomenų dvinarė logistinė regresinė analizė buvo atliekama trimis eta-

pais. Iš pradžių į pirmąjį modelį buvo įtrauktos tik demografinės ir klini-kinės pacientų charakteristikos (MMSE, lytis, amžius, KMI, išsilavinimas, rūkymas, fizinis aktyvumas, AH, CD, IŠL). Gauto pirminio modulio imtis buvo 49, χ² 16,087, p = 0,0001, taisyklingai klasifikuotų atvejų skaičius 85,71 proc., AUC 0,834 (95 proc. PI 0,701–0,925). Atlikus išsamią modelio analizę paaiškėjo, kad statistiškai reikšmingą įtaką demencijai atsirasti turėjo tik MMSE (koeficientas (–0,57), ŠS 0,56, 95 proc. PI 0,39–0,80).

Antrajame etape buvo tikrinama, ar kuris nors neurosonografinis pa-rametras turi pridėtinės vertės prognozuojant demenciją. Į kiekvieną modelį buvo įtraukiamas tik vienas kraujotakos parametras, tokiu būdu išvengiama multikolinearumo problemos, t. y. regresoriai negali tarpusavyje stipriai koreliuoti, nes iškraipo modelio ryšius. 6.7.1 lentelėje pateikti statistiškai reikšmingi parametrai ir jų modelių charakteristikos.

Miego arterijų sienelių standumas (p = 0,8948), intimos–medijos storis (p = 0,9484) ir kaklo srities miego arterijų (p = 0,5376) ir vidinių miego ar-terijų sifoninių dalių (p = 0,4149) aterosklerozinių požymių laipsniai prog-nozinės reikšmės neturėjo.

Galutinio etapo metu buvo kuriami modeliai, sudaryti iš dviejų regreso-rių: MMSE ir vieno iš atrinktų neurosonografinių parametrų. Logistinės regresijos modelių charakteristikos pateiktos 6.7.2 lentelėje, o reikšmingiau-sių neurosonografinių parametrų reikšmės 6.7.3 lentelėje.

67

6.7.1 lentelė. Modelių, turinčių vieną neurosonografinį parametrą charak-teristikos

Kraujotakos parametras n p reikšmė χ² Taisyklingai

klasifikuota, proc. AUC

BMA GDG 106 0,0038 10,79 77,36 0,699 BMA VG 106 0,0107 7,66 78,30 0,652 BMA GI 106 0,0109 7,18 77,36 0,655 BMA PI 106 0,0148 6,77 76,42 0,655

VMA GDG 106 0,0012 13,11 74,53 0,720 VMA DSG 106 0,0339 4,92 74,53 0,635 VMA VG 106 0,0051 9,22 76,42 0,681 VMA GI 106 0,0446 4,20 74,53 0,630

VSA GSG 84 0,0207 6,45 78,57 0,668 VSA DSG 84 0,0310 5,75 77,38 0,664 VSA VG 84 0,0190 6,81 77,38 0,671 SAV4 GI 106 0,0320 4,88 75,47 0,652 SAV4 PI 106 0,0446 4,28 75,47 0,647

BMA – bendroji miego arterija, VMA – vidinė miego arterija, VSA – vidurinė smegenų arterija, SAV4 – slankstelinės arterijos ketvirtasis segmentas, DSG – didžiausias sistolinis greitis, GDG – galinis diastolinis greitis, VG – vidutinis greitis, GI – Goslingo pulsacijos indeksas, PI – Purseloto pasipriešinimo indeksas. 6.7.2 lentelė. Modelių, turinčių MMSE ir vieną atrinktą neurosonografinį parametrą charakteristikos

Kraujotakos parametras n χ² Taisyklingai klasifikuota, proc. AUC

BMA GDG 106 45,63 86,79 0,892 BMA VG 106 46,86 86,79 0,888

VMA GDG 106 54,13 85,85 0,903 VMA DSG 106 42,67 87,74 0,858 VMA VG 106 47,98 90,57 0,880 VMA GI 106 43,10 84,91 0,886 SAV4 GI 106 42,30 85,85 0,886

BMA – bendroji miego arterija, VMA – vidinė miego arterija, SAV4 – slankstelinės arterijos ketvirtasis segmentas, DSG – didžiausias sistolinis greitis, GDG – galinis diastolinis greitis, VG – vidutinis greitis, GI – Goslingo pulsacijos indeksas.

68

6.7.3 lentelė. Neurosonografinių parametrų reikšmės 6.22 lentelėje pateiktuose modeliuose

Kraujotakos parametrai

Parametrų reikšmės modelyje

p reikšmė Koeficientas Šansų santykis Šansų santykio 95 proc. PI

BMA GDG 0,0174 –0,18 0,83 0,71–0,96 BMA VG 0,0130 –0,16 0,84 0,73–0,96

VMA GDG 0,0013 –0,28 0,7531 0,63–0,89 VMA DSG 0,0436 –0,05 0,9520 0,90–0,99 VMA VG 0,0055 –0,14 0,86 0,78–0,95 VMA GI 0,0309 3,27 26,44 1,35–517,47 SAV4 GI 0,0466 3,30 27,19 1,05–703,86

BMA – bendroji miego arterija, VMA – vidinė miego arterija, SAV4 – slankstelinės arterijos ketvirtasis segmentas, DSG – didžiausias sistolinis greitis, GDG – galinis diastolinis greitis, VG – vidutinis greitis, GI – Goslingo pulsacijos indeksas.

69

7. REZULTATŲ APTARIMAS Lietuvos, Europos ir viso pasaulio žmonija sensta. Pažinimo sutrikimas

yra vienas dažniausių vyresnio amžiaus žmonių neurologinių sindromų. Todėl labai svarbu yra laiku nustatyti tuos žmones, kuriems yra padidėjusi rizika susirgti demencija. Lengvas kognityvinis sutrikimas yra tarpinė sta-dija, iš kurios atsiranda AL ir kitos demencijos. Žinant, kas sukelia paži-nimo funkcijų blogėjimą, ateityje būtų galima užkirsti kelią ligos sunkė-jimui.

7.1. Demografinių ir klinikinių charakteristikų vertės prognozuojant lengvo kognityvinio sutrikimo progresavimą į demenciją aptarimas

Kraujagyslinių rizikos veiksnių ir demencijos ryšys yra aptarinėjamas

plačiai, tačiau aiškių išvadų nėra. Ankstesni tyrimai parodė, kad krauja-gysliniai rizikos veiksniai lemia ir AL, ir kraujagyslinės demencijos atsi-radimą. Be to, kraujagysliniai rizikos veiksniai vaidina turi didelę įtaką LKS heterogeniškumui atsirasti [139]. Žinoma, kad širdies ir kraujagyslių ligos dažniau nustatoms LKS ir AL sergantiems pacientams nei bendrajai po-puliacijai [88]. Kai kurie mokslininkai teigia, kad kraujagysliniai veiksniai yra tik kibirkštis neurodegeneraciniam procui, ypač jei jie atsiranda 20–30 metų prieš pirmuosius demencijos požymius [141, 199, 213]. Vadinasi, tik ilgalaikis kraujagyslinių rizikos veiksnių poveikis gali lemti demenciją.

7.1.1. Amžius

Tyrimo metu nustatėme, kad LKS pacientams amžius yra vienas iš

reikšmingų demencijos rizikos veiksnių. Pagal mūsų rezultatus, amžius susijęs su MMSE balais ir statistiškai patikimai skiriasi tarp grupių. Amžius neturėjo didelės įtakos regresijos modeliams, tačiau mes nustatėme, kad rizika susirgti demencija yra apie 11,4 karto didesnė, jeigu LKS pacientas yra vyresnis nei 71 m.

Mūsų rezultatai atitinka daugelio tyrimų rezultatus [88, 126, 160, 242, 276]. Metams bėgant didėjantis LKS sirgimo dažnis nėra netikėtas reiš-kinys, nes vyresnio amžiaus žmonėms demencija taip pat diagnozuojama dažniau [143]. Tačiau amžiaus įtaka pažinimo funkcijų blogėjimo atsira-dimui ir AL vystymuisi iki galo nėra aiški. Žinoma, kad AL metu galvos smegenyse kaupiasi neuritinės plokštelės ir neurofibriliniai rezginiai. Tad logiška, kad nykstantis nervinis audinys nesugebės kovoti su patologiškais

70

baltymais ir pažinimo sutrikimai AL sergantiems ligoniams progresuos [126]. Moksliniai tyrimai parodė, kad senoliams (> 85 m.) AL metu nervinio audinio pažeidimai yra mažesni, ir priešingai – pažinimo sutrikimai ir struktūriniai galvos smegenų pokyčiai ryškesni jaunesnių pacientų nei vyresnių [100, 225, 245].

7.1.2. Kūno masės indeksas

Vyresnio amžiaus žmonėms kūno masės mažėjimas yra vienas iš so-matinių pokyčių, pasireiškiančių dar prieš klinikinius demencijos požymius [41, 49, 105]. Mūsų tyrimo duomenys patvirtina šiuos faktus. Nustatėme, kad mažėjantis KMI yra vienas iš galimų rizikos veiksnių, susijusių su LKS turinčių pacientų progresavimu į demenciją. Mažėjančios kūno masės įtakos įrodymų LKS progresavimui nepakanka [43], todėl galima iškelti hipotezę – tik abiejų būklių buvimas skatina greitesnį progresavimą į demenciją. Tačiau, ar pakitusi kūno masė sukelia LKS, ar su LKS veiksniai susiję turi įtakos kūno sudėčiai, iki šiol nėra aišku [49]. Viena iš priežasčių galėtų būti mitybos įpročių pasikeitimas. Kita priežastis – galvos smegenų sričių, atsakingų už kūno masės reguliavimą, pažeidimas dėl pakitusios kraujotakos [43]. Kita vertus, didesnis KMI sulaukus vyresnio amžiaus apsaugo sme-genis nuo pažinimo funkcijų blogėjimo dėl didesnio insulino augimo fak-toriaus, leptino ir estrogenų lygio [105].

7.1.3. Išsilavinimo lygis

Tyrimo metu nustatėme statistiškai patikimus MMSE skirtumus tarp

išsilavinimo lygių (p = 0,002). Be to, pacientų išsilavinimas koreliavo su rizika susirgti demencija. Šansų santykis taip pat buvo reikšmingas tarp žemesnio ir aukštesnio išsilavinimo lygių (p = 0,0131). Šie mūsų statistiniai duomenys patvirtina: išsilavinimas turi įtakos blogėjant pažinimo funk-cijoms iš LKS būklės į demenciją, nors logistinės regresijos analizės metu išsilavinimas nenustatytas kaip nepriklausomas rizikos veiksnys. Mūsų rezultatai patvirtina daugelį tyimų, kuriuose išsilavinimas vertinamas kaip neuroprotekcinis veiksnys [13, 143, 203, 258]. Teigiamas išsilavinimo po-veikis grindžiamas smegenų rezervo teorija, kuri aiškina: aukštesnio išsi-lavinimo žmonės turi mažesnę riziką susirgti demencija, nes jie turi didesnį pažinimo rezervą. Tačiau atsiradus klinikiniams AL požymiams, šiems as-menims nustatomi ryškesni neuropatologiniai pokyčiai, todėl ir pažinimo funkcijos daug greičiau blogėja nei asmenims, turintiems žemesnį išsilavi-nimo lygį [143].

71

7.1.4. Neuropsichologinis MMSE testas

LKS diagnozė dažniausiai nustatoma neuropsichologiniais testais, tačiau iki šiol vienintelės ir visuotinai pripažintos priemonės nėra. Vienu testu patikimai nustatyti LKS neįmanoma, todėl dažnai vartojami keli [40]. Mūsų tyrimo metu pacientams taip pat buvo atliekama daug neuropsichologinių testų, tačiau išsamiai analizei pasirinktas MMSE. Noris ir turi trūkumų, MMSE išlieka vienas dažniausiai atliekamų testų vertinant LKS progresa-vimą į demenciją [65, 240, 242].

Įvarių mokslinių tyrimų MMSE slenkstis prognozuojant demenciją kinta 23–26, tačiau dauguma pažymi 24 balus [40, 96, 116, 131, 195, 247, 248, 266]. Nustatėme, kad optimaliausas MMSE slenkstis yra ties 24 balais (jautrumas 76,92 proc., specifiškumas 85,00 proc., PTTV 62,5 proc., PNTV 91,9 proc.). Neseniai atliktoje kitų autorių metaanalizėje nustatyta, kad specializuotose neuropsichiatrijos ligoninėse MMSE jautrumas – 79,8 proc., specifiškumas – 81,3 proc., PTTV – 86,3 proc. ir PNTV – 73,0 proc., o bendrojo profilio gydymo įstaigose atitinkamai – 71,1 proc., 95,6 proc., 94,2 proc. ir 76,4 proc. [162]. Autorių duomenimis, palyginti su sveikų tiriamųjų kontrolinėmis grupėmis, MMSE turi ribotą vertę nustatant ir vidutinę vertę atmetant LKS diagnozę. Vadinasi, MMSE yra tinkamiausias paneigiant de-mencijos diagnozę, kitais atvejais būtina naudoti papildomas neuropsicho-logijos priemones [147]. Apibendrinant, pacientą turintį LKS, mažiausiai kartą per metus rekomenduotina įvertinti neuropsichologiniais testais, taip stebint gydymo veiksmingumą ir LKS progresavimą demenciją [26, 27, 138].

7.2. Galvos ir kaklo arterijų kraujotakos parametrų vertės prognozuojant lengvo kognityvinio sutrikimo progresavimą

į demenciją aptarimas Vertindami ekstrakranijinę kraujotaką suradome nemažai parametrų,

susijusių su pažinimo funkcijų progresavimu. Jau tarpgrupinėje analizėje pacientams, turintiems blogesnius pažinimo duomenis, išryškėjo mažesni BMA galinis diastolinis ir vidutinis greičiai bei didesni kraujagyslinio pasipriešinimo ir Goslingo pulsacijos indeksai. Visi penki VMA parametrai buvo reikšmingi. Be to, beveik visi išvardinti kraujotakos parametrai kartu su SAV1 DSG, SAV2 DSG ir VG turėjo statistiškai patikimą ryšį su LKS progresavimu į demenciją apskaičiuojant šansų santykį. Vadinasi, ekstra-kranijinės kraujotakos parametrai turi pridėtinės vertės prognozuojant demenciją.

72

Mūsų duomenys patvirtina užsienio autorių duomenis, tačiau juos lyginti sudėtinga, nes tyrimų metodikos labai skiriasi. Viename iš pirmųjų LKS turinčių pacientų tyrimų, Akkavi ir kt. vertino ekstrakranijinių arterijų krau-jotakos tėkmę (angl. cerebral blood flow). Ji apskaičiuota pagal suvidurkintą kraujotakos greitį (angl. time-averaged mean velocity) ir arterijos skersmenį [146]. Lygindami LKS progresavimo ir neprogresavimo pacientų grupes, autoriai nustatytė statistiškai patikimai lėtesnę kraujotaką pirmosios grupės pacientams. Anot autorių, LKS pacientų kraujotakos tėkmės reikšmės yra tarpinės tarp sveikų ir AL. Panaši kraujotakos vertinimo metodika atlikta Liu ir kt. tyrime, analizuojančiame amnezinio tipo LKS pacientus [135]. Statistiškai patikimo skirtumo tarp vidutinio kraujotakos greičio ir arterijos skersmens nenustatyta. Tačiau, palyginę su kontroline grupe, autoriai LKS pacientams nustatė mažesnę galvos smegenų perfuziją ir deguonies apykaitą bei didesnį smegenų kraujagyslių pasipriešinimą. Taip nustatyta pažeista smegenų hemodinamika jau ankstyvomis AL stadijomis.

Roheris ir kt. lygino AL, LKS sergančių pacientų ir kontrolinės grupės ekstrakranijinius ir intrakranijinius kraujotakos parametrus [212]. Autoriai nustatė lėtesnę BMA ir VMA kraujotaką tik tarp AL ir kontrolinės grupės (atitinkamai p = 0,01 ir p = 0,002), tačiau statistiškai patikimų rezultatų LKS grupėje nerado. Tai galėjo būti dėl keleto priežasčių. Pirma, autoriai vertinto tik vidutinį greitį ir GI, be to, LKS grupė buvo maža (n = 11). Kitame tyrime Fu ir kt. lygino abiejų pusių BMA DSG ir GDG su neuropsi-chologinių testų duomenimis [85]. Autoriai, pacientus suskirstė į dvi grupes (MMSE ≥ 24, n = 241 ir MMSE < 24, n = 166). Nustatė, kad pacientai, kurių MMSE mažesni balai, turi lėtesnę kraujotaką. Be to, nustatytas ryšys tarp dešinės pusės BMA DSG ir MMSE. Tačiau tyrimo metu nebuvo išskirtos nei LKS, nei AL grupės. Be to, nė vienam pacientui nebuvo atlikti KT ar MRT tyrimai.

Reikšmingų intrakranijinių kraujotakos parametrų mūsų tyrimo metu nustatyta mažiau nei ekstrakranijinių. Tarpgrupinėje analizėje lėtesnė kraujotaka nustatyta VSA DSG, GDG, VG bei didesni PI ir GI užrayšta SAV4 segmente. Vertinant šansų stantykį statistiškai reikšmingi buvo šie kraujotakos parametrai: VSA DSG, VG, RI, GI; PA GI, SAV4 DSG, VG, PI ir GI. Mūsų tyrimo metu užrašyta sulėtėjusi ekstra- ir intrakranijinė krau-jotaka atitinka daugelio užsienio autorių duomenis. Sunas ir kt. lygino LKS pacientų VSA ir PSA kraujotaką su kontroline grupe ir nustatė lėtesnius DSG, GDG ir VG [246]. Išsamiame Roherio ir kt. tyrime lyginti AL, LKS ir kontrolinės grupių transkranijniai užrašyti VSA, PSA, USA, SA ir VMA kraujotakos parametrai – VG ir GI [212]. Deja, autoriai reikšmingų LKS grupės kraujotakos parametrų skirtumų nenustatė. Tai galėjo būti dėl mažos LKS imties (n = 11). Anzola ir kt., transkranialiai tyrinėdami LKS pacientų

73

VSA VG, statistiškai patikimo skirtumo tarp jų ir kontrolinės grupės nenustatė [10]. Viola ir kt. atliktame tyrime transkranialiai tyrinėti tik VSA VG ir GI [267]. Autoriai, lygindami LKS ir kontrolinę grupes, nustatė statistiškai patikimą skirtumą tik tarp Goslingo pulsacijos indekso.

Apibendrinami mūsų ir literatūroje rastas ekstra- ir intrakranijinės krau-jotakos parametrų reikšmes galime daryti išvadą, kad LKS metu galvos ir kaklo pagrindinių arterijų kraujotaka linkusi lėtėti (7.2.1 pav.). Priešingai nei sergant demencija, LKS turintiems pacientams difuzinė smegenų hipoperfuzija nėra būdinga. Galvos ir kaklo arterijose kraujotaka pradeda lėtėti skirtingu metu. Tai dar kartą patvirtina faktą, kad LKS yra hetero-geninė būklė. Vienas iš lėtėjančios ekstrakranijinės kraujotakos mechaniz-mų yra susijęs su sienelių elastiškumo praradimu ir didėjančiu rigidiškumu, nulemtu progresuojančios aterosklerozės [85, 212]. Kita priežastis galėtų būti mažėjantis kraujotakos poreikis galvos smegenyse dėl atrofinių pokyčių [119]. Greičiausiai patofiziologinis ryšys tarp lėtėjančios kraujotakos ir blogėjančių pažinimo funkcijų pirmiausia atsiranda mikrocirkuliacijos lyg-

7.2.1 pav. Hipotetinė diagrama, iliustruojanti ekstrakranjiinės spalvinės

duplekssonografijos (EKSS) ir transkranijinio doplerio (TKD) metu užrašomų pakitusių kraujotakos parametrų ir pažinimo funkcijų sutrikimo

progresavimo ryšį Vientisa linija atspindi literatūroje pateiktus, brūkšninė linija – mūsų tyrimo duomenis.

Aukščiau slenksčio esantys duomenys yra statistiškai patikimi. Atkreiptinas dėmesys į EKSS ir TKD linijas, kurios pereina slenkstį atitinkamai ties lengvu kognityviniu sutrikimu

dėl skirtingų statistinių duomenų.

74

meniu, kurį nustatyti įprastinis TKD metodas nėra pakankamai jautrus. Remiantis Viola ir kt. tyrimais, LKS turintiems pacientams nustatyti su-mažėjusi kaktinių ir smilkininių skilčių žievės saturavimas deguonimi bei padidėjęs VSA GI [267]. Vadinasi, hipoperfuzija ir lėtinė deguonies stoka yra vieni pagrindinių veiksnių, sukeliančių progresavimą į demenciją, todėl tikslesnei diagnostikai reikėtų taikyti brangesnius ir sunkiau pasiekiamus tyrimus, pvz., PET ar SPEKT [59, 212, 268].

7.3. Bendrosios miego arterijos standumo vertės prognozuojant lengvo kognityvinio sutrikimo progresavimą į demenciją aptarimas

Sisteminio standumo matavimas IBG yra laikomas aukso standartu, ta-

čiau jis gali ne visiškai tiksliai atspindėti tikrąją patofiziologinę kraujagyslių sistemos būklę. Pirma, IBG matuojančio prietaiso davikliai dedami rankiniu būdu, todėl nuotolis dėl anatominių priežasčių gali būti netikslus. Antra, kraujagyslių senėjimas yra heterogeniškos kilmės, pvz., kolageninių skai-dulų kaupimasis aortoje ir miego arterijose skiriasi [128]. Vietiško arterijų standumo matavimas tokių trūkumų neturi. Didžiausias šios neinvazyvios metodikos privalumas yra tiesioginis arterijos sienelės elastiškumo ir IMS santykio įvertinimas [17, 22, 253].

Mūsų tyrimo metu nustatytas MAS dydis (295 ± 83µm) nuo kitų autorių šiek tiek skyrėsi (363 ± 162 µm – 458 ± 176 µm [178], 544 ± 167 µm – 474 ± 174 µm [22]). Tačiau šiuos duomenis palyginti sudėtinga, nes nėra visuotinai priimtų ir pripažintų matavimo standartų, skiriasi naudojama aparatūra bei demografinės ir klinikinės tiriamųjų charakteristikos. Pagal rekomendacijas vietiško arterijų standumo matavimas turėtų būti atliekamas tyrinėjant patofiziologinius mechanizmus ir / ar vertinant gydymo poveikį, bet ne epidemiologinių tyrimų metu [2].

Mums pavyko rasti tik keletą publikacijų, kuriose autoriai vertino MAS pažinimo sutrikimais sergantiems pacientams. Roterdamo tyrimo metu atlikus 7983 pacientų duomenų analizę gauti prieštaringi duomenys [194]. Autoriai ryšio tarp aortos IBG, MAS ir demencijos nenustatė. Tačiau išvadose pripažino, kad tyrimas turėjo trūkumų ir arterijų standumas gali lemti pažinimo funkcijų blogėjimo progresavimą. Jurasicas ir kt. statistiškai patikimai nustatė didesnį MAS AL ir kraujagysinės demencijos sergantiems pacientams palyginti su kontroline grupe [117], tačiau autoriai netyrinėjo LKS turinčių pacientų.

Taigi galima teigti, kad mes pirmieji nustatėme – LKS turintiems pa-cientams tiesiogiai pamatuotas vietiškas miego arterijų standumas turi įtakos

75

prognozuojant demenciją. 7.3.1 paveiksle, remiantis literatūros duomenimis ir gautais rezultatais, pateiktas hipotetinis turinčių pažinimo funkcijų sutri-kimų arterijų standumo modelis.

7.3.1 pav. Hipotetinė diagrama, iliustruojanti sisteminį (SS) ir vietišką

miego arterijų standumą (MAS) progresuojant pažinimo funkcijų sutrikimams

Vientisa linija atspindi literatūroje pateiktus, brūkšninė linija – mūsų tyrimo duomenis. Aukščiau slenksčio esantys duomenys yra statistiškai patikimi.

Mūsų gautus MAS duomenis galima taip vertinti. Stambiosios arterijos

atsakingos ne tik už kraujo perdavimą į periferiją, bet ir pulsinio spaudimo energijos sugėrimą, atsiradusį sistolės metu. Smegenų kraujotaka mažai priešinasi (žemo rezistentiškumo), t. y. kraujas teka tiek sistolės, tiek diastolės metu, todėl mikrocirkuliacija yra ypač jautri padidėjusiam pul-siniam spaudimui [198].

Standėjančioje arterijoje pirmiausia pradeda didėti sistolinis, vėliau mažėti diastolinis kraujospūdžiai. Padarinys – pulsinis spaudimas didėja. Aortoje nustatomi pradiniai standumo pokyčiai, kurie vėliau pasireiškia jos šakose [198]. Arterijų standėjimo metu vyksta struktūriniai sienelės poky-čiai, apimantys fibrozę, lygiųjų raumenų ląstelių nekrozę, elastinių skaidulų plyšimą, kalcifikaciją ir makromolekulių difuzinį išplitimą. Šie pokyčiai stebimi ir galvos smegenų smulkiose kraujagyslėse [256]. Intrakranijinės mikrocirkuliacijos sutrikimas gali būti vienas iš patofiziologinių mecha-nizmų, lemiančių pažinimo funkcijų blogėjimą [119, 220].

76

Tačiau MAS duomenis reikėtų vertinti atsargiai. Pirmiausia, mūsų tyri-mo metu MAS reikšmė logistinės regresijos modeliui nebuvo reikšminga (p = 0,8948), todėl kaip nepriklausomo prognozinio veiksnio MAS vertinti negalime.

Antra atsargaus vertinimo priežastis yra ultragarsinio aparato Picus Pro programinė įranga. ArtLab programoje elastinės arterijos sienelės savybės yra analizuojamos vartojant Jungo (Young‘s) modulį, fizikinį dydį, skirtą standumui vertinti. Teoriniame modelyje arterijos spindis yra idealaus žiedo formos, o sienelė vienalytė. ArtLab standumą apskaičiuoja pagal miego arterijos sienelės storį. Tačiau tikrovėje arterijos sienelė yra heterogeniška. Už sienelės standumą yra atsakingos elastinės ir kolageninės skaidulos, iš-sidėsčiusios medijoje. Jų santykis ir ryškumas priklauso nuo arterijos vietos ir amžiaus. Intimos hiperplazija yra daugiausia susijusi su didėjančiu IMS. Deja, echoskopijos metu intimos nuo medijos atskirti neįmanoma. Taigi Jungo modulis gali pateikti skirtingas reikšmes ir sienelės standumą įvertinti netiksliai [2]. Papildomų klausimų iškėlė neseniai atliktas Palombo ir kt. mokslinis tyrimas, kuris lygino dviejų skirtingų kompanijų ultragarsinius aparatus, turinčius panašią į ArtLab arterijų standumo matavimo metodiką. Ištyrę 105 pacientus autoriai nustatė statistiškai reikšmingai skirtingus standumo duomenis [178].

Apibendrinant, yra daugybė įrodymų, kad arterijų standumas susijęs su pažinimo funkcijų sutrikimo progresavimu. Pagal mūsų rezultatus stebimas padidėjęs MAS net LKS turintiems pacientams. Tad standėjimo procesas jau išplitęs už aortos ribų. Vadinasi, ne tik aortos standumas, bet ir MAS galėtų būti vienas iš prognozinių LKS progresavimo į demenciją veiksnių [117, 256]. Rekomenduotina atlikti palyginamuosius metodų tyrimus aiškinantis IBG ir vietiško MAS matavimo prognozinę reikšmę atsirandant pažinimo sutrikimams.

7.4. Bendrosios miego arterijos intimos–medijos storio vertės prognozuojant lengvo kognityvinio sutrikimo progresavimą į demenciją

aptarimas

Echoskopu galima vizualizuoti ir įvertinti keletą aterosklerozės atsira-dimo etapų: 1) difuzinis intimos–medijos sustorėjimas; 2) vietiškas intimos–medijos sustorėjimas; 3) ateromos susidarymas ir 4) arterijos sienelės kalcinozė. Aterosklerozės metu labiausiai pažeidžiamas intimos sluoksnis, tačiau echoskopu vidinio nuo vidurinio sluoksnių atskirti neįmanoma, todėl vertinamas bendras storis – IMS [11, 151, 219].

77

Miego arterijos IMS galima vertinti keliais būdais: rankiniu, pusiau auto-matiniu ir automatiniu [84, 165, 211]. Rankinis būdas labai priklauso nuo tyrėjo patirties, turi dideles vertinimo paklaidas ir ilgai užtrunka. Pusiau automatinis būdas yra iš dalies lemiamas tyrėjo ir atliekamas greičiau. Visiškai automatinė IMS tyrimo metodika yra klinikinių tyrimų stadijoje, reikalinga atskira brangi programinė įranga, pasiekiama tik specializuotuose centruose. Didžioji dalis šių metodikų remiasi vienodu principu – jos ana-lizuoja statinį miego arterijos sienelių vaizdą. Vadinasi vertinimo duomenys vis tiek iš dalies priklauso nuo tyrėjo [84]. Šiuo metu pasaulinio dėmesio sulaukė daugiau privalumų turintis radiodažninis dinaminis IMS matavimo metodas, kurį mes naudojome tyrimo metu [22, 42, 229]. Jis pasižymi akimirksniniu arterijos sienelės stebėjimu ir IMS rezultatų pateikimu, tai leidžia sumažinti matavimo paklaidas iki minimumo [165]. Daugėja apie IMS ir pažinimo funkcijų blogėjimo ryšio įrodymų, tačiau tyrimų naudo-jančių pastarąją metodiką, nustatyti nepavyko.

Sveikų vidutinio amžiaus žmonių bendrosios miego arterijos intimos–medijos storis 600–700 µm [175, 176]. Miego arterijos ančio IMS šiek tiek didesnis, o VMA – duomenys tarpiniai. Panašių duomenų galima surasti ir Lietuvos literatūroje. Dženkevičiūtės ir kt. atliktame tyrime 54 ± 6 m. sveikų tiriamųjų (n = 951) kairėje pusėje IMS – 632 ± 169 µm, dešinėje – 611 ± 145 µm [70]. Dar viename Gustienės ir kt. tyrime 38,8 ± 0,3 m. sveikų vyrų (n = 58) BMA IMS buvo 580 ± 90µm, moterų (n = 74) – 540 ± 60 µm [94]. Mūsų tyrimo metu vidutinis IMS storis buvo lygus 796 ± 121µm. Deja, mes neturėjome palyginti kontrolinės panašaus amžiaus grupės, tačiau akivaizdu, kad LKS turinčių pacientų IMS didesnis nei sveikos populiacijos. Remiantis literatūros duomenimis patologiškas intimos–medijos sustorėjimas yra didesnis kai 900 µm arba 1000µm [175, 176, 268]. Tačiau Manheimo miego arterijų ultragarsinio vertinimo rekomendacijose normalus IMS nenurody-tas. Autoriai teigia, kad sveikų įvairių šalių žmonių populiacijų skirtingos IMS reikšmės yra susijusios su skirtingomis matavimo metodikomis, amžiaus grupėmis ir širdies ir kraujagyslių rizikos veiksniais [254].

Tyrimo metu nustatėme, kad didesnis nei 799 µm IMS susijęs su 3,4 kar-to padidėjusia rizika susirgti demencija (95 proc. PI 1,28–8,86, p = 0,0134). Viticchi ir kt., taip pat tyrinėdami LKS ir IMS, nustatė panašią 3,08 dydžio riziką (95 proc. PI 1,02–9,33, p < 0.05) [268]. Zhongas ir kt. 10 m. trukusiame tyrime nustatė, kad IMS 100 µm padidėjimas susijęs su 0,07 MMSE balo sumažėjimu (p < 0,04) [285]. Atlikę 2 m. tyrinėjimus su 3386 pacientais, Sanderis ir kt. IMS pripažino kaip nepriklausomą rizikos veiksnį [223]. Mūsų tyrimo metu taikėme logistinės regresijos modelį, tačiau IMS –

78

kaip nepriklausomas rizikos veiksnys – neišryškėjo (p = 0,9484). Tačiau visiškai atmesti IMS ir pažinimo funkcijų ryšio negalime (7.4.1 pav.).

7.4.1 pav. Hipotetinė diagrama, iliustruojanti bendrosios miego arterijos

intimos–medijos storį (IMS), ekstrakranijinių miego arterijų (EMA At) ir vidinės miego arterijos sifoninės dalies (VMAS) aterosklerozinius požymius

progresuojant pažinimo funkcijų sutrikimams Vientisa linija atspindi literatūroje pateiktus, brūkšninė linija – mūsų tyrimo duomenis.

Iš taškų sudaryta linija – rezultatų literatūroje rasti nepavyko. Aukščiau slenksčio esantys duomenys yra statistiškai patikimi. Atkreiptinas dėmesys į IMS ir EMA At linijas, kurios pereina slenkstį atitinkamai ties lengvu kognityviniu sutrikimu ir demencija dėl skirtingų

statistinių duomenų.

IMS ir pažinimo funkcijų ryšys nėra iki galo suprastas. Intimos–medijos storėjimas yra difuzinis arterinės sistemos požymis, todėl ekstrakranijinis IMS netiesiogiai atspindi intrakranijinių arterijų IMS. Storėjančios galvos smegenų smulkių arterijų sienelės trikdo mikrocirkuliaciją, atsiranda hipo-perfuzija ir lėtinė hipoksija, skatinantu neurodegeneracinius procesus [59, 60, 268, 274, 285]. IMS didėjimas demencija sergantiems pacientams yra gretutinis procesas, t. y. blogėjant pažinimo funkcijoms kraujagyslių poky-čiai proporcingai ryškėja [274].

79

7.5. Miego arterijų aterosklerozinių požymių vertės prognozuojant lengvo kognityvinio sutrikimo progresavimą į demenciją aptarimas

Aterosklerozė yra nevienalytis arterijos sienelės pažeidimas, iš pradžių

pasireiškiantis židininiais vidinio (intimos) sluoksnio sustorėjimais – atero-sklerozinėmis plokštelėmis [9]. Vėliau į degeneracinį procesą gali būti įtrauktas vidurinis lygiųjų raumenų sluoksnis, kuris veša kaip atsakas į kintamą sienelės standumą, kraujo tėkmę ir greitį [11, 268].

Ultragarsinis kaklo kraujagyslių tyrimas leidžia tiksliai įvertinti intimos–medijos storį (IMS), aterosklerozinių plokštelių išsidėstymą, dydį, kontūrus, tankį ir nustatyti arterijos stenozės laipsnį [54, 60, 219]. Aterosklerozinis arterijos ryškumas yra nevienalytis, todėl jo vertinimas prognozuojant demenciją yra sunkus: dalis autorių tyrinėja tik IMS [223, 274], dalis – tik aterosklerozines plokšteles [112]. Yra mažai tyrimų, kuriuose IMS ir ate-rosklerozinės plokštelės būtų vertintos kartu [268, 285].

Tyrimo metu ekstra- ir intrakranijinių arterijų segmentų aterosklerozinius požymius vertinome dvejomis atskiromis klasifikacijomis: VMAS – pagal Babiarzo galvos KT skirtus kriterijus [15, 102], o BMA ir VMA – pagal pa-čių sukurtus ultragarso kriterijus, apimančius ir IMS, ir aterosklerozinių plokštelių dydį.

Deja, atlikę statistinius apskaičiavimus nenustatime ryšio tarp LKS turinčių pacientų ir bendro arterijų aterosklerozinio ryškumo (7.3 pav.). Tai patvirtina kitų tyrimų, kuriuose buvo tiriami ir LKS [268], ir demencija sergantys pacientai [80, 196] rezultatus. Bos ir kt. atliktame 2414 pacientų tyrime nustatė, kad ryškesnė miego arterijų kalcinozė yra susijusi su pras-tesnėmis pažinimo funkcijomis [24]. Tačiau autoriai atskirai nenagrinėjo nei LKS, nei demencija sergančių pacientų. Todėl akivaizdžių apie ateroskle-rozinių plokštelių įtaką AL demencijos patogenezei įrodymų trūksta. Norkienės ir kt. atliktame tyrime vertintos pažinimo funkcijos po širdies vainikinių arterijų jungčių operacijų [173]. Atlikę multivariacinę analizę autoriai nustatė, kad amžius, besimptominis miego arterijos susiaurėjimas > 50 proc. ir operacijos trukmė yra nepriklausomai susiję su pažinimo pokyčiais. Tyrime buvo naudojami įvairūs neuropsichologiniai testai, tačiau LKS kriterijai nebuvo taikomi. Be to, mažesnius nei 27 MMSE balus tu-rintys pacientai į tyrimą neįtraukti. Panašu, kad didesnė tyrimo pacientų dalis atitiko kraujagyslinės demencijos pradžios (prodrominę) stadiją.

Nors mūsų sukurti BMA ir VMA aterosklerozinių požymių kriterijai ir skyrėsi nuo kitų autorių (neskaičiavome ateromų tūrio [80], nevertinome plokštelių indekso [268], vietos [112, 285], tankio [285], neįtraukėme ste-nozės atvejų [80, 173, 232]), tačiau aterosklerozinės plokštelės galbūt neturi didelės įtakos Alzheimerio ligos progresavimui [285]. Tai galima būtų

80

paaiškinti keliais patofiziologiniais mechanizmais. Pirma, ryškios ateroskle-rozės metu atplyšusios plokštelės užkemša smegenų arterijas ir sukelia įvairaus dydžio ir vietos išeminius pokyčius, tačiau pastarieji labiau būdingi kraujagyslinei demencijai [196]. Apie AL ir KD bendrą pasireiškimą dis-kutuojama ne viename literatūros šaltinyje, tačiau aiškių šių ligų atskyrimo kriterijų iki šiol nėra [45, 55, 64, 116, 119, 183, 199, 200, 220]. Antra, miego arterijų aterosklerozė gali sukelti besimptomius tyliuosius insultus, pažeidžiančius smegenų audinį ir galinčius sukelti pažinimo sutrikimus. Ir trečia, lėtinė smegenų hipoperfuzija ir išemija gali tiesiogiai pažeisti nervinį audinį [55, 285].

Ryšio tarp VMAS aterosklerozinių požymių ir LKS progresavimo į demenciją nenustatėme. KT metu galima įvertinti aterosklerozės ryškumą, jos išplitimą aplink arterijos spindį. Tačiau trūksta duomenų apie tikrąją arterijos spindžio būklę, galimą susiaurėjimą dėl patologiškų intimos pa-kyčių [15, 102]. Mums nepavyko rasti panašių tyrimų, kuriuose nagrinėjama VMAS aterosklerozė ir pažinimo funkcijų blogėjimo progresavimas. Norint išsamiau išsiaiškinti VMAS aterosklerozės ryškumą, reikėtų naudoti papil-domus KT rekonstrukcijos algoritmus arba MRT [57, 219].

Apibendrinant galima teigti, kad neatsižvelgiant į vietą ir tankį, mažos aterosklerozinės plokštelės veikiau yra kaip gretutiniai arterijų pokyčiai nei pirminė demencijos priežastis. Didesnę įtaką turi padidėjęs IMS. Galbūt aterosklerozės progresavimas gali pasunkinti AL eigą [232, 285].

7.6. Demografinių ir klinikinių charakteristikų bei ultragarsinių parametrų bendros diagnostinės vertės prognozuojant lengvo kognityvinio sutrikimo progresavimą į demenciją aptarimas

Atlikę dvinarinės logistinės regresijos analizę mes nustatėme, kad iš

demografinių ir klininikinių charakteristikų tik MMSE buvo reikšmingas prognozuojant demenciją. Iš neurosonografinių parametrų buvo reikšmingi BMA GDG ir VG, VMA DSG, GDG, VG, GI ir PI, VSA DSG, GDG ir VG, PSA DSG, SAV4 DSG, VG, PI ir GI. Remdamiesi nustatytais duo-menimis ir literatūros šaltiniais, 7.6.1 paveiksle pateikiame apibendrintą hipotetinę mūsų vertintos IMS, MAS, kraujotakos ir aterosklerozinių po-žymių diagramą.

81

7.6.1 pav. Hipotetinė diagrama, iliustruojanti bendrosios miego arterijos

intimos–medijos storio (IMS), standumo, ekstra- ir intrakranijinės kraujotakos bei aterosklerozės požymių pokyčius progresuojant pažinimo

funkcijų sutrikimams Apibendrinę literatūros ir mūsų duomenis, teigiame, kad vieną didžiausių

įtakų LKS progresavimo į demenciją daro trinkanti galvos smegenų kraujotaka [10, 33, 59, 119, 133, 134, 213, 220, 259, 265, 267, 268]. Į šį procesą yra įtraukta daugybė veiksnių (7.6.2 pav.). Kraujotakos mažėjimas galbūt susijęs su siaurėjančiais smulkių kraujagyslių spindžiais dėl progre-suojančių sienelių pažeidimų, kuriuos sukelia širdies ir kraujagyslių rizikos veiksniai arba Aβ kaupimasis.

82

7.6.2 pav. Pažinimo sutrikimų patogenezės schema, kurioje didžiausią įtaką

turi lėtinė smegenų hipoperfuzija IMS – miego arterijos intimos–medijos storis, MAS – miego arterijos standumas

Mikrovaskulinės pažaidos hipotezę patvirtina ir AL demencija sergančių

pacientų didėjančios GI reikšmės [29, 125, 265]. GI didėjimą daugiausia lemia GDG mažėjimas dėl didėjančio periferinio pasipriešinimo. Periferinis pasipriešinimas savo ruožtu didėja dėl vazokonstrikcijos, sukeltos atero-sklerozinių ir amiloidinių smulkių arterijų pokyčių [119]. Vadinasi, GI gali suteikti duomenų apie mikroangiopatijos progresavimą visoms demencijos formomis sergančiam pacientui. Be to, pažinimo sutrikimų metu dėl pra-dinių neuroanatominių ir neurocheminių pokyčių gali atsirasti ir auto-nominiai disfunkciniai pokyčiai, pvz., praeinantys hipotenzijos epizodai, ortostatinė hipotenzija ir miego ančio jautrumo sindromas. Šie procesai galėtų būti papildomi parametrai vertinant LKS progresavimą į demenciją [47].

Pastaraisiais metais atlikti moksliniai tyrimai atskleidė, kad smegenų hipoperfuzija sukelia HIF1A veiksnio (angl. hypoxia-inducible factor-1 al-pha) išsiskyrimą. Jis skatina BACE1 (angl. beta secretase cleavage enzi-me-1) ir Aβ koncentracijos didėjimą [16, 45, 95]. Tai trūkstama patogenezės grandis, įrodanti tiesioginį kraujotakos sutrikimų ir amiloidozės, lemiančios AL atsiradimą, ryšį [129, 169, 212, 267].

83

IŠVADOS 1. Vyresnis amžius, mažesnis kūno masės indeksas ir mažesni MMSE

balai turėjo didžiausią ryšį su lengvo kognityvinio sutrikimo progre-savimu į demenciją.

2. Iš ekstrakranijinių kraujotakos parametrų didžiausią ryšį su lengvo kognityvinio sutrikimo progresavimu į demenciją turėjo: bendrosios miego arterijos galinis diastolinis ir vidutinis greičiai, Goslingo pulsa-cijos indeksas; vidinės miego arterijos didžiausias sistolinis, galinis diastolinis ir vidutinis greičiai bei Goslingo pulsacijos ir pasipriešinimo indeksai; slankstelinių arterijų pirmajame ir antrajame segmentuose pamatuoti didžiausi sistoliniai greičiai. Lėtesni ekstrakranijinės kraujo-takos greičiai bei didesni indeksai yra susiję su didesne demencijos atsiradimo tikimybe.

3. Iš intrakranijinių kraujotakos parametrų didžiausią ryšį su lengvo kognityvinio sutrikimo progresavimu į demenciją turėjo: vidurinės sme-genų arterijos didžiausias sistolinis ir vidutinis greičiai, pasipriešinimo indeksas; priekinės smegenų arterijos didžiausias sistolinis greitis; slankstelinės arterijos ketvirtojo segmento didžiausias sistolinis, viduti-nis greičiai bei Goslingo pulsacijos ir pasipriešinimo indeksai. Lėtesni intrakranijinės kraujotakos greičiai bei didesni indeksai yra susiję su didesne demencijos atsiradimo tikimybe.

4. Nustatytas lengvo kognityvinio sutrikimo progresavimo į demenciją ir abiejų miego arterijų sienelių parametrų (intimos–medijos storio ir standumo) ryšys. Didesnis nei 799 µm intimos–medijos storis yra susijęs 3,4 karto didesne rizika susirgti demencija, atitinkamai ≤ 229 µm stan-dumas – 4,1 karto.

5. Ryšys tarp aterosklerozinių miego arterijų požymių ir lengvo kogni-tyvinio sutrikimo progresavimo į demenciją nenustatytas.

6. Didžiausią reikšmę iš demografinių ir klinikinių charakteristikų progon-zuojant demenciją turėjo mažėjantis MMSE, o iš neurosonografinių parametrų – mažėjantys bendrosios miego arterijos galinis diastolinis ir vidutinis greičiai, vidinės miego arterijos didžiausias sistolinis, galinis diastolinis ir vidutinis greičiai bei didėjantis vidinės miego arterijos ir slankstelinės arterijos ketvirtojo segmento Goslingo pulsacijos indeksas.

84

PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS Ultragarsiniai ekstra- ir intrakranijiniai kraujagyslių tyrimai yra saugūs,

neinvazyvūs, greiti ir pigūs, neturintys kontraindikacijų. Mokslinio tyrimo metu įrodėme arterijų kraujotakos ir sienelių parametrų vertę prognozuojant demenciją. Todėl pacientui, atitikusiam lengvo kognityvinio sutrikimo kri-terijus, būtina atlikti ekstrakranijinę spalvinę duplekssonografiją ir trans-kranijinę doplerografiją. Esant galimybėms, rekomenduotina atlikti papildo-mus miego arterijos intimos–medijos storio ir arterijų standumo matavimus. Be to, neurosonografiniai parametrai gali kisti atsižvelgiant į gydymą arba pasikeitusią paciento gyvenseną, todėl tikslinga bent kartą per metus ištirti arterijų kraujotakos greičius, kurių lėtėjimas atspindi lengvo kognityvinio sutrikimo progresavimą į demenciją.

.

85

PUBLIKUOTŲ STRAIPSNIŲ SĄRAŠAS

Pagrindinės mokslinės su disertacija susijusios publikacijos Straipsniai tarptautinėse duomenų bazėse referuojamuose leidiniuose

1. Rutkauskas, Saulius; Stepanavičius, Žilvinas; Laučkaitė, Kristina; Luko-ševičius, Saulius; Basevičius, Algidas. Lengvas kognityvinis sutrikimas ir vertebrobazilinis baseinas: 77 pacientų ultragarsinė studija / S. Rut-kauskas, Ž. Stepanavičius, K. Laučkaitė, S. Lukoševičius, A. Basevičius // Gerontologija. (Mokslinis straipsnis). ISSN 1392-9062. 2012, t. 13, Nr. 4, p. 214-220 : lent. Prieiga per internetą: <http://www.gerontologija.lt/ files/edit_files/ File/pdf/2012 /nr_4/ 2012_214_220.pdf>. [Index Coper nicus].

Straipsniai kituose periodiniuose leidiniuose 1. Rutkauskas, Saulius; Laučkaitė, Kristina; Stepanavičius, Žilvinas;

Vidžiūnaitė, Aistė; Lukoševičius, Saulius; Basevičius, Algidas. Ekstra-kranijinių miego arterijų ultragarsinių tyrimų vertė sergantiems lengvu pažinimo funkcijų sutrikimu = The Value of extracranial arteries ultra-sonography in patients with mild cognitive impairment / Saulius Rut-kauskas, Kristina Laučkaitė, Žilvinas Stepanavičius, Aistė Vidžiūnaitė, Saulius Lukoševičius, Algidas Basevičius // Lietuvos bendrosios prak-tikos gydytojas. Kaunas : Vitae Litera. (Moksliniai darbai). ISSN 1392-3218. 2013, t. 17, Nr. 5, p. 318-324 : pav, lent.

Recenzuojamų konferencijų pranešimų medžiaga 1. Rutkauskas, Saulius; Lukoševičius, Saulius; Basevičius, Algidas; Lauč-

kaitė, Kristina; Stepanavičius, Žilvinas; Bradulskaitė, D; Sakalauskas, R. The New mathematical model based carotid intima-media thickness and mild cognitive impairment: comparison of manual and semi-automated measurement techniques / S. Rutkauskas, S. Lukosevicius, A. Basevicius, K. Lauckaite, Z. Stepanavicius, D. Bradulskaite, R. Sakalauskas // Jour-nal of Measurements in Engineering (JME). Kaunas : Public Establish-ment "Vibroengineering". ISSN 2335-2124. 2013, vol. 1, no. 2, p. 121-7.[Indėlis: 0.143]

2. Rutkauskas, Saulius; Lukoševičius, Saulius; Basevičius, Algidas; Lau-čkaitė, Kristina; Stepanavičius, Žilvinas. Measurement of carotid intima-media thickness in patients with cognitive decline using imagej software

86

/ S. Rutkauskas, S. Lukoševičius, A. Basevičius, K. Laučkaitė, Z. Ste-panavičius // Biomedical engineering - 2011 : Proceedings of Interna-tional Conference : 27, 28 October 2011 / Kaunas University of Tech-nology ; [Org. committee: A. Lukoševičius, A. Kriščiukaitis]. Kaunas : Technologija. ISSN 2029-3380. 2011, p. 107-110 : pav, lent.

3. Rutkauskas, Saulius; Lukoševičius, Saulius; Basevičius, Algidas; Lauč-kaitė, Kristina; Stepanavičius, Žilvinas. The role of carotid stiffness as a biomarker in assessment of cognitive impairment : S. Rutkauskas, S. Lukosevicius, A. Basevicius, K. Lauckaite, Z. Stepanavicius // ECR 2012 - 24th European Congress of Radiology [elektroninis išteklius] : March 1–5, Vienna, Austria / European Society of Radiology. Vienna : European Society of Radiology, 2012. (Scientific Exhibit.). 1 skelb, no. C-0041, [8 p.] : pav. Prieiga per internetą: http://ipp.myesr.org/esr/ecr 2012/index.php?v = posterd&poid = 100236&ippwwwsid = frc841s89 pk7i79vf7octkqau0>

4. Rutkauskas, Saulius; Lukoševičius, Saulius; Basevičius, Algidas; Lauč-kaitė, Kristina; Stepanavičius, Žilvinas. Presence and severity of carotid siphon calcification on computed tomography images in mild cognitive impairment : S. Rutkauskas, S. Lukosevicius, A. Basevicius, K. Lauc-kaite, Z. Stepanavicius // ECR 2013 - European Congress of Radiology 2013 [elektroninis išteklius]. The annual meeting of the European Society of Radiology : EPOS™ Electronic presentation online systems : 07 March 2013-11 March 2013, Vienna, Austria / ESR - European Society of Radiology. Vienna : European Society of Radiology, 2013. (Type: Scientific Exhibit.). 1 skelb, p. 1-7, no. C-2117 : pav. Prieiga per internetą: <http://posterng.netkey.at/ esr/ online_viewing/ index.php? module = view_postercoverpage&task = viewcoverpage&start = 0&ls = search&searchKey = 4285cf33e4eb9fed2607e8962642f3ca&pi = 117337 &rn = 1>.

Kitos publikacijos 1. Bartaševič, Beata; Rutkauskas, Saulius. Bendrųjų miego arterijų sienelių

storio matavimas, naudojant Imagei programą / Beata Bartaševič, Saulius Rutkauskas ; Vadovas: Saulius Lukoševičius // Lietuvos sveikatos moks-lų universiteto Studentų mokslinės draugijos „Jaunųjų mokslininkų ir tyrėjų konferencija 2012 m.“ : darbų tezės : II knyga / Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Studentų mokslinės draugija. Kaunas : Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Leidybos namai, 2012. (Radiologijos sek-cija.). p. 174, Nr. 4.

2. Rutkauskas, Saulius; Lukoševičius, Saulius; Basevičius, Algidas; Lauč-kaitė, Kristina; Sadauskas, Ignas; Zimarinas, Kirilas. Galvos smegenų

87

arterijų priekinio baseino kraujotaka ir lengvas kognityvinis sutrikimas: 61 paciento perspektyvusis tyrimas / S. Rutkauskas, S. Lukoševičius, A. Basevičius, K. Laučkaitė, I. Sadauskas, K. Zimarinas // 4-asis Lietuvos kraujagyslių chirurgų ir angiologų suvažiavimas : 2012 m. gegužės mėn. 4-5 d, Vilnius : Tezių knyga / Lietuvos kraujagyslių chirurgijos draugija. Vilnius : UAB ViaConventus ; Vilniaus Universiteto medicinos fakul-tetas, 2012. ISBN 978-609-95399-0-4. p. 30-31. Prieiga per internetą: <http://www.litvasc.org/congress>.

3. Rutkauskas, Saulius; Lukoševičius, Saulius; Basevičius, Algidas; Lauč-kaitė, Kristina; Stepanavičius, Žilvinas. Posterior circulation and mild cognitive impairment: an assessment of ultrasonographic correlates / S. Rutkauskas, S. Lukosevicius, A. Basevicius, K. Lauckaite, Z. Stepa-navicius // Cerebrovascular diseases : 17th Meeting of the European Society of Neurosonology and Cerebral Hemodynamics : Abstracts : Venice, Italy, May 17-20, 2012 / Guest editors: C. Baracchini, G. Meneghetti, D. Russell, L. Csiba ; Editor-in-chief: M.G. Hennerici. Basel : Karger. (Poster Session II-3: Functional US, Cervical Vessels Disease.). ISSN 1015-9770 ; ISBN 978-3-318-02117-2. 2012, vol. 33, suppl. 1, p. 73, no. P72. Prieiga per internetą: <http://content.karger.com/Produkte DB/produkte.asp?Aktion = ShowPDF&ArtikelNr = 338951&Ausgabe = 257015&ProduktNr = 224153&filename = 338951.pdf>.

4. Kolosova, Kristina; Rutkauskas, Saulius. Ryšio nustatymas tarp ekstrakranijinių kraujagyslių kraujotakos parametrų ir kognityvinio sutrikimo / Kristina Kolosova, Saulius Rutkauskas ; Vadovas: Saulius Lukoševičius // Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Studentų moks-linės draugijos „Jaunųjų mokslininkų ir tyrėjų konferencija 2012 m.“ : darbų tezės : II knyga / Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Studentų mokslinės draugija. Kaunas : Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Lei-dybos namai, 2012. (Radiologijos sekcija.). p. 173, Nr. 3.

5. Rutkauskas, Saulius; Laučkaitė, Kristina; Stepanavičius, Žilvinas; Vidžiūnaitė, Aistė; Lukoševičius, Saulius; Basevičius, Algidas; Gleiz-nienė, Rymantė. The relation between mild cognitive impairment and vertebrobasilar circulation : Rutkauskas Saulius, Lauckaite Kristina, Ste-panavicius Zilvinas, Vidziunaite Aiste, Lukosevicius Saulius, Basevicius Algidas, Gleizniene Rymante // BCR 2012 - 4th Baltic congress of radiology [elektroninis išteklius] : Vilnius, Lithuania, October 11–13, 2012 : CD of abstracts / Lithuanian radiologists association. Latvijas radiologu asociācija. Eesti radioloogia ühing ; President: Jurate Demen-taviciene ; Chair: Algirdas Tamosiunas. [Vilnius] : Lithuanian radiolo-gists association, Latvian association of radiology, Estonian society of radiology, 2012. (Oral presentations.). 1 skelb, p. 39.

88

Kitos su disertacijos tema nesusijusios publikacijos Straipsniai Mokslinės informacijos instituto (ISI) pagrindinio sąrašo leidiniuose

1. Ragauskas, Arminas; Daubaris, Gediminas; Žakelis, Rolandas; Rut-kauskas, Saulius; Krutulytė, Gražina; Kalasauskienė, Aurija. Non-invasive Absolute Intracranial Pressure Measurement without Problem of Calibration: Healthy Volunteer Study / A. Ragauskas, G. Daubaris, R. Žakelis, S. Rutkauskas, G. Krutulytė, A. Kalasauskienė // Elektronika ir elektrotechnika = Electronics and electrical engineering = Электро-ника и электротехника. Kaunas : Technologija. (T 115 Medicine technology = Medicinos technologija). ISSN 1392-1215. 2009, Nr. 7(95), p. 103-106. Prieiga per internetą: <http://www.ktu.lt/lt/mokslas/ zurnalai/elektros_z/z95/24_ISSN_1392-1215_Non-invasive%20Absolute%20Intracranial%20Pressure%20Measurement%20without%20Problem%20of%20Calibration.pdf>. [Science Citation Index Expanded (Web of Science); CSA / ASCE Civil Engineering Abstracts; Current Abstracts; INSPEC; VINITI]. IF: 0,439.

2. Bartušis, Laimonas; Žakelis, Rolandas; Daubaris, Gediminas; Ragauskas, Arminas; Rutkauskas, Saulius; Matijošaitis, Vaidas; Preiksaitis, A. Ophthalmic Artery as a Sensor for Non-invasive Intracranial Pressure Measurement Electronic System / L. Bartusis, R. Zakelis, G. Daubaris, A. Ragauskas, S. Rutkauskas, V. Matijosaitis, A. Preiksaitis // Elekt-ronika ir elektrotechnika = Electronics and electrical engineering. Kaunas : Technologija. (T 170 Electronics = Elektronika). ISSN 1392-1215. 2012, no. 6(122), p. 45-48 : pav, lent. Prieiga per internetą: <http://www.eejournal.ktu.lt/index.php/elt/article/view/1194>. [Science Citation Index Expanded (Web of Science); CSA / ASCE Civil Engi-neering Abstracts; Current Abstracts; INSPEC; VINITI]. IF: 0.913 (2011) (M).

3. Sakalauskas, Andrius; Lukoševičius, Arūnas; Laučkaitė, Kristina; Jege-levičius, Darius; Rutkauskas, Saulius. Automated segmentation of trans-cranial sonographic images in the diagnostics of Parkinson’s disease / Sakalauskas A, Lukoševičius A, Laučkaitė K, Jegelevičius D, Rut-kauskas S // Ultrasonics. Amsterdam : Elsevier Science. ISSN 0041-624X. 2013, vol. 53, no. 10, p. 111-121 : pav, lent. Prieiga per internetą: <http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22578750>. [Science Citation Index Expanded (Web of Science); MEDLINE]. IF: 1.838 (2011) (M).

89

Straipsniai tarptautinėse duomenų bazėse referuojamuose leidiniuose

1. Rutkauskas, Saulius. Radiologinė klubo vystymosi displazijos diagnos-tika / Saulius Rutkauskas // Vaikų pulmonologija ir alergologija. Vilnius : Vilniaus universiteto leidykla. ISSN 1392-5261. 2013, t. 17, Nr. 1, p. 103(5247)-110(5254) : pav, lent. [Index Copernicus].

Recenzuojamų konferencijų pranešimų medžiaga 1. Sakalauskas, Andrius; Lukoševičius, Arūnas; Laučkaitė, Kristina; Rut-

kauskas, Saulius; Rastenytė, Daiva. Automatic segmentation of subs-tantia nigra area in transcranial sonography images / A. Sakalauskas, A. Lukoševičius, K. Laučkaitė, S.Rutkauskas, D. Rastenytė // Biomedical engineering - 2011 : Proceedings of International Conference : 27, 28 October 2011 / Kaunas University of Technology ; [Org. committee: A. Lukoševičius, A. Kriščiukaitis]. Kaunas : Technologija. ISSN 2029-3380. 2011, p. 46-52 : pav, lent.

Kitos publikacijos

1. Aželis, Vidmantas; Gedrimas, Vytautas Leonas; Rutkauskas, Saulius. Morphometric Characteristics of the Optic Canal and Intracranial Portion of the Ophthalmic Artery / V. Azelis, V. Gedrimas, S. Rutkauskas // Baltic Morphology 2009 [Abstracts of the 5th Biannual Scientific Conference] : August 27-28 2009, Kaunas, Lithuania / Kaunas University of Medicine, institute of Anatomy. Kaunas : Lututė, 2009. (Poster Session.). ISBN 9789955370864. p. 14.

2. Rutkauskas, Saulius; Lukoševičius, Saulius; Basevičius, Algidas; Ra-gauskas, Arminas; Daubaris, Gediminas. Non-invasive absolute ICP measurements: ophthalmic artery study by MRI / S. Rutkauskas, S. Lukosevicius, A. Basevicius, A. Ragauskas, G. Daubaras // 14th Euro-academia Multidisciplinaria Neurotraumatologica Congress : 4-6th June, 2009, Kaunas, Lithuania : Abstract book / EMN. Kaunas, 2009. lap. [57] : iliustr.

3. Ragauskas, Arminas; Petkus, Vytautas; Žakelis, Rolandas; Matijošaitis, Vaidas; Rutkauskas, Saulius. Non-invasive absolute intracranial pressure measurement without calibration problem: Clinical study / A. Ragauskas, V. Petkus, R. Zakelis, V. Matijosaitis, S. Rutkauskas // 14th International Conference on Intracranial Pressure and Brain Monitoring plus special session "Monitoring Child's Injured Brain" : September 12-16, 2010, Tübingen, Germany : Program. Abstracts / Eberhard-Karls-Universität Tübingen. Tübingen : Eberhard-Karls-Universität Tübingen, 2010. (Abs-tracts Oral Presentations.). p. 109, no. O 65 : pav.

90

4. Laučkaitė, Kristina; Rastenytė, Daiva; Šurkienė, Danguolė; Vaitkus, Antanas; Sakalauskas, Andrius; Lukoševičius, Arūnas; Rutkauskas, Saulius. Methamphetamine Abuse and Parkinsonism: The Role of Transcranial Ultrasonography as the Evidence for Possible Link / K. Lauckaite, D. Rastenyte, D. Surkiene, A. Vaitkus, A. Sakalauskas, A. Lukosevicius, S. Rutkauskas // Neuroradiology : 35th European Society of Neuroradiology Annual Meeting, 19th Advanced Course in Diagnostic Neuroradiology and 3rd Advanced Course in Interventional Neurora-diology : September 21-25, 2011, Antwerp, Belgium / Universiteit Antwerpen ; Presidents : Paul M. Parizel, Johan Van Goethem. Berlin, New York : Springer-Verlag. (Scientific paper poster session (original and unedited texts as received by the authors).). ISSN 0028-3940. 2011, vol. 53, suppl. 1, September, p. S90, no. 35. Prieiga per internetą: <http://www.springerlink.com/content/c82j342825r211v3/fulltext.pdf>.

5. Rutkauskas, Saulius; Gedrimas, Vytautas Leonas; Lukoševičius, Sau-lius; Basevičius, Algidas; Aželis, Vidmantas; Abramavičius, Ignas; Jur-kevičius, Lukas. Postmortem brain fixation: can magnetic resonance imaging still be useful in assessing anatomical structures? / S. Rut-kauskas, V. Gedrimas, S. Lukosevičius, A. Basevicius, V. Azelis, I. Arbamavicius, L. Jurkevicius // Baltic Morphology VI : Conference programme, Abstracts of Presentations : Tartu, September 22-23, 2011 / Department of Anatomy University of Tartu et al. Tartu : The Institute of Veterinary Medicine and Animal Sciences of the Estonian University of Life Sciences, 2011. (Section of Morphology.). p. 27.

6. Laučkaitė, Kristina; Rastenytė, Daiva; Šurkienė, Danguolė; Vaitkus, Antanas; Sakalauskas, Andrius; Lukoševičius, Arūnas; Rutkauskas, Saulius. Transcranial Ultrasonography in Stiff Person Syndrome With Positive Anti-Gad Antibodies / K. Lauckaite, D. Rastenyte, D. Surkiene, A. Vaitkus, A. Sakalauskas, A. Lukosevicius, S. Rutkauskas // Neuro-radiology : 35th European Society of Neuroradiology Annual Meeting, 19th Advanced Course in Diagnostic Neuroradiology and 3rd Advanced Course in Interventional Neuroradiology : September 21-25, 2011, Ant-werp, Belgium / Universiteit Antwerpen ; Presidents : Paul M. Parizel, Johan Van Goethem. Berlin, New York : Springer-Verlag. (Scientific paper poster session (original and unedited texts as received by the authors).). ISSN 0028-3940. 2011, vol. 53, suppl. 1, September, p. S89-S90, no. 34. Prieiga per internetą: <http://www.springerlink.com/ content/c82j342825r211v3/fulltext.pdf>.

7. Laučkaitė, Kristina; Žemgulytė, Gintarė; Šniokaitė, Ieva; Šileikytė, Vto-kirija; Šurkienė, Danguolė; Vaitkus, Antanas; Rastenytė, Daiva; Rutkaus-kas, Saulius. Cerebrovaskulinė liga ir Parkinsono liga: 2009–2010 metais

91

hospitalizuotų pacientų į Kauno klinikų Neurologijos skyrių retro-spektyvusis tyrimas / K. Laučkaitė, G. Žemgulytė, I. Šniokaitė, V. Ši-leikytė, D. Šurkienė, A. Vaitkus, D. Rastenytė, S. Rutkauskas // 4-asis Lietuvos kraujagyslių chirurgų ir angiologų suvažiavimas : 2012 m. gegužės mėn. 4–5 d, Vilnius : Tezių knyga / Lietuvos kraujagyslių chi-rurgijos draugija. Vilnius : UAB ViaConventus ; Vilniaus Universiteto medicinos fakultetas, 2012. ISBN 978-609-95399-0-4. p. 22-23. Prieiga per internetą: <http://www.litvasc.org/congress>.

92

BIBLIOGRAFIJOS SĄRAŠAS 1. Adachi H, Shinagawa S, Komori K, Toyota Y, Mori T, Matsumoto T

et al. Comparison of the utility of everyday memory test and the Alzheimer's Disease Assessment Scale-Cognitive part for evaluation of mild cognitive impairment and very mild Alzheimer's disease. Psychiatry Clin Neurosci 2013;67(3):148-53.

2. Adji A, O'Rourke MF, Namasivayam M. Arterial stiffness, its assess-ment, prognostic value, and implications for treatment. Am J Hyper-tens 2011;24(1):5-17.

3. Ahmed S, de Jager C, Wilcock G. A comparison of screening tools for the assessment of mild cognitive impairment: preliminary findings. Neurocase 2012;18(4):336-51.

4. Ahn SS, Nam HS, Heo JH, Kim YD, Lee SK, Han K, Kim EY. Quantification of intracranial internal carotid artery calcification on brain unenhanced CT: evaluation of its feasibility and assessment of the reliability of visual grading scales. Eur Radiol 2013;23(1):20-7.

5. Aksu Y, Miller DJ, Kesidis G, Bigler DC, Yang QX. An MRI-derived definition of MCI-to-AD conversion for long-term, automatic prognosis of MCI patients. PloS One 2011;6(10):e25074.

6. Albert MS, DeKosky ST, Dickson D, Dubois B, Feldman HH, Fox NC et al. The diagnosis of mild cognitive impairment due to Alz-heimer's disease: recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer's Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer's disease. Alzheimers Dement 2011;7(3):270-9.

7. Alencar RC, Cobas RA, Gomes MB. Assessment of cognitive status in patients with type 2 diabetes through the Mini-Mental Status Exa-mination: a cross-sectional study. Diabetol Metab Syndr 2010;2:10.

8. Annerbo S, Lökk J. A Clinical Review of the Association of Thyroid Stimulating Hormone and Cognitive Impairment. ISRN Endocrinol. 2013;2013:856017.

9. Antuševas A, Babarskienė R, Bakšytė G, Bandzaitienė RD, Baraus-kienė V, Benetis R ir kt. Širdies ligos. Kaunas: UAB Kardiologijos projektai; 2009.

10. Anzola GP, Galluzzi S, Mazzucco S, Frisoni GB. Autonomic dys-function in mild cognitive impairment: a transcranial Doppler study. Acta Neurol Scand 2011;124(6):403-9.

11. Arntzen KA, Mathiesen EB. Subclinical carotid atherosclerosis and cognitive function. Acta Neurol Scand Suppl 2011;(191):18-22.

93

12. Arntzen KA, Schirmer H, Wilsgaard T, Mathiesen EB. Impact of cardiovascular risk factors on cognitive function: the Tromsø study. Eur J Neurol 2011;18(5):737-43.

13. Artero S, Ancelin ML, Portet F, Dupuy A, Berr C, Dartigues JF et al. Risk profiles for mild cognitive impairment and progression to de-mentia are gender specific. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2008; 79(9):979-84.

14. Artero S, Petersen R, Touchon J, Ritchie K. Revised criteria for mild cognitive impairment: validation within a longitudinal population study. Dement Geriatr Cogn Disord 2006;22(5-6):465-70.

15. Babiarz LS, Yousem DM, Bilker W, Wasserman BA. Middle cerebral artery infarction: relationship of cavernous carotid artery calcification. AJNR Am J Neuroradiol 2005;26(6):1505-11.

16. Ballard C, Gauthier S, Corbett A, Brayne C, Aarsland D, Jones E. Alzheimer's disease. Lancet 2011;377(9770):1019-31.

17. Baltgaile G. Arterial wall dynamics. Perspectives in Medicine 2012; 1(1–12):146–151.

18. Beck TW. The importance of a priori sample size estimation in strength and conditioning research. J Strength Cond Res 2013;27(8): 2323-37

19. Beeri MS, Ravona-Springer R, Silverman JM, Haroutunian V. The effects of cardiovascular risk factors on cognitive compromise. Dialogues Clin Neurosci 2009;11(2):201-12.

20. Beydoun MA, Beason-Held LL, Kitner-Triolo MH, Beydoun HA, Ferrucci L, Resnick SM et al. Statins and serum cholesterol's asso-ciations with incident dementia and mild cognitive impairment. J Epidemiol Community Health 2011;65(11):949-57.

21. Besser LM, Gill DP, Monsell SE, Brenowitz W, Meranus DH, Kukull W et al. Body Mass Index, Weight Change, and Clinical Progression in Mild Cognitive Impairment and Alzheimer Disease. Alzheimer Dis Assoc Disord 2014;28(1):36-43.

22. Bianchini E, Bozec E, Gemignani V, Faita F, Giannarelli C, Ghiadoni L et al. Assessment of carotid stiffness and intima-media thickness from ultrasound data: comparison between two methods. J Ultrasound Med 2010;29(8):1169-75.

23. Booij BB, Lindahl T, Wetterberg P, Skaane NV, Sæbø S, Feten G et al. A gene expression pattern in blood for the early detection of Alzheimer's disease. J Alzheimers Dis 2011;23(1):109-19.

24. Bos D, Vernooij MW, Elias-Smale SE, Verhaaren BF, Vrooman HA, Hofman A et al. Atherosclerotic calcification relates to cognitive

94

function and to brain changes on magnetic resonance imaging. Alz-heimers Dement 2012;8(5 Suppl):S104-11.

25. Buchhave P, Minthon L, Zetterberg H, Wallin AK, Blennow K, Hansson O. Cerebrospinal fluid levels of β-amyloid 1-42, but not of tau, are fully changed already 5 to 10 years before the onset of Alzheimer dementia. Arch Gen Psychiatry 2012;69(1):98-106.

26. Budson AE, Solomon PR. New criteria for Alzheimer disease and mild cognitive impairment: implications for the practicing clinician. Neurologist 2012;18(6):356-63.

27. Budson AE, Solomon PR. New diagnostic criteria for Alzheimer's disease and mild cognitive impairment for the practical neurologist. Pract Neurol 2012;12(2):88-96.

28. Bunevicius R. Protinės būklės mini tyrimas. Biologinė psichiatrija ir psichofarmakologija 2000; 2(1):13-16

29. Burns A, Iliffe S. Dementia BMJ 2009;338:b75. 30. Caamaño J, Gómez MJ, Cacabelos R. Transcranial Doppler ultra-

sonography in senile dementia: neuropsychological correlations. Met-hods Find Exp Clin Pharmacol 1993;15(3):193-9.

31. Cairns NJ, Ikonomovic MD, Benzinger T, Storandt M, Fagan AM, Shah AR et al. Absence of Pittsburgh compound B detection of cerebral amyloid beta in a patient with clinical, cognitive, and cere-brospinal fluid markers of Alzheimer disease: a case report. Arch Neurol 2009;66(12):1557-62.

32. Cano SJ, Posner HB, Moline ML, Hurt SW, Swartz J, Hsu T et al. The ADAS-cog in Alzheimer's disease clinical trials: psychometric evaluation of the sum and its parts. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2010;81(12):1363-8.

33. Cantin S, Villien M, Moreaud O, Tropres I, Keignart S, Chipon E et al. Impaired cerebral vasoreactivity to CO2 in Alzheimer's disease using BOLD fMRI. Neuroimage 2011;58(2):579-87.

34. Carlsson CM. Type 2 diabetes mellitus, dyslipidemia, and Alzheimer's disease. J Alzheimers Dis 2010;20(3):711-22.

35. Cataldo JK, Prochaska JJ, Glantz SA. Cigarette smoking is a risk factor for Alzheimer's Disease: an analysis controlling for tobacco industry affiliation. J Alzheimers Di. 2010;19(2):465-80.

36. Ceresini G, Lauretani F, Maggio M, Ceda GP, Morganti S, Usberti E et al. Thyroid function abnormalities and cognitive impairment in elderly people: results of the Invecchiare in Chianti study. J Am Geriatr Soc 2009;57(1):89-93.

95

37. Chen R, Wilson K, Chen Y, Zhang D, Qin X, He M et al. Association between environmental tobacco smoke exposure and dementia syndromes. Occup Environ Med 2013;70(1):63-9.

38. Chen R. Association of environmental tobacco smoke with dementia and Alzheimer's disease among never smokers. Alzheimers Dement 2012;8(6):590-5.

39. Cheng Y, Wang YJ, Yan JC, Zhou R, Zhou HD. Effects of carotid artery stenting on cognitive function in patients with mild cognitive impairment and carotid stenosis. Exp Ther Med 2013;5(4):1019-1024.

40. Christa Maree Stephan B, Minett T, Pagett E, Siervo M, Brayne C, McKeith IG. Diagnosing Mild Cognitive Impairment (MCI) in clinical trials: a systematic revieicaw. BMJ Open 2013;3(2).

41. Chu LW, Tam S, Lee PW, Yik PY, Song Y, Cheung BM et al. Late-life body mass index and waist circumference in amnestic mild cogni-tive impairment and Alzheimer's disease. J Alzheimers Dis 2009; 17(1):223-32.

42. Ciccone MM, Scicchitano P, Zito A, Agati L, Gesualdo M, Mandolesi S et al. Correlation between coronary artery disease severity, left ventricular mass index and carotid intima media thickness, assessed by radio-frequency. Cardiovasc Ultrasound. 2011;9:32.

43. Ciobica A, Padurariu M, Bild W, Stefanescu C. Cardiovascular risk factors as potential markers for mild cognitive impairment and Alzheimer's disease. Psychiatr Danub 2011;23(4):340-6.

44. Clinical and neuropathological criteria for frontotemporal dementia. The Lund and Manchester Groups. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1994;57(4):416-8

45. Cole SL, Vassar R. Linking vascular disorders and Alzheimer's disea-se: potential involvement of BACE1. Neurobiol Aging 2009;30(10): 1535-44.

46. Collins N, Sachs-Ericsson N, Preacher KJ, Sheffield KM, Markides K. Smoking increases risk for cognitive decline among community-dwelling older Mexican Americans. Am J Geriatr Psychiatry 2009;17(11):934-42.

47. Collins O, Dillon S, Finucane C, Lawlor B, Kenny RA. Parasym-pathetic autonomic dysfunction is common in mild cognitive impair-ment. Neurobiol Aging 2012;33(10):2324-33.

48. Corrada MM, Brookmeyer R, Paganini-Hill A, Berlau D, Kawas CH. Dementia incidence continues to increase with age in the oldest old: the 90+ study. Ann Neurol. 2010;67(1):114-21.

96

49. Cronk BB, Johnson DK, Burns JM; Alzheimer's Disease Neuroimag-ing Initiative. Body mass index and cognitive decline in mild cogni-tive impairment. Alzheimer Dis Assoc Disord 2010;24(2):126-30.

50. Cui Y, Liu B, Luo S, Zhen X, Fan M, Liu T et al. Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative. Identification of conversion from mild cog-nitive impairment to Alzheimer's disease using multivariate predictors. PLoS One 2011;6(7):e21896.

51. D'agostino RB, Belanger A, D'agostino RBJr. A suggestion for using powerful and informative tests of normality. The American Statis-tician 1990;44(4):316-321.

52. Davatzikos C, Xu F, An Y, Fan Y, Resnick SM. Longitudinal pro-gression of Alzheimer's-like patterns of atrophy in normal older adults: the SPARE-AD index. Brai. 2009;132(Pt 8):2026.

53. Davis JC, Hsiung GY, Liu-Ambrose T. Challenges moving forward with economic evaluations of exercise intervention strategies aimed at combating cognitive impairment and dementia. Br J Sports Med 2011;45(6):470-2.

54. de la Torre JC. Carotid artery ultrasound and echocardiography testing to lower the prevalence of Alzheimer's disease. J Stroke Cerebrovasc Dis 2009;18(4):319-28.

55. de la Torre JC. Vascular risk factor detection and control may prevent Alzheimer's disease. Ageing Res Rev. 2010 Jul;9(3):218-25.

56. de Riva N, Budohoski KP, Smielewski P, Kasprowicz M, Zweifel C, Steiner LA et al. Transcranial Doppler pulsatility index: what it is and what it isn't. Neurocrit Care 2012;17(1):58-66.

57. de Weert TT, Cakir H, Rozie S, Cretier S, Meijering E, Dippel DW et al. Intracranial internal carotid artery calcifications: association with vascular risk factors and ischemic cerebrovascular disease. AJNR Am J Neuroradiol 2009;30(1):177-84.

58. Delano-Wood L, Bondi MW, Sacco J, Abeles N, Jak AJ, Libon DJ et al. Heterogeneity in mild cognitive impairment: differences in neuro-psychological profile and associated white matter lesion pathology. J Int Neuropsychol Soc 2009;15(6):906-14.

59. Demarin V, Kes VB, Morović S, Zavoreo I. Evaluation of aging vs dementia by means of neurosonology. J Neurol Sci 2009;283(1-2):9-12.

60. Demarin V, Zavoreo I, Kes VB. Carotid artery disease and cognitive impairment. J Neurol Sci 2012;322(1-2):107-11.

61. Demencijų diagnostiniai kriterijai ir vertinimo skalės. Neurologijos seminarai 2000;2(10):18–9.

97

62. den Heijer T, van der Lijn F, Koudstaal PJ, Hofman A, van der Lugt A, Krestin GP et al. A 10-year follow-up of hippocampal volume on magnetic resonance imaging in early dementia and cognitive decline. Brain 2010;133(Pt 4):1163.

63. Desikan RS, Cabral HJ, Hess CP, Dillon WP, Glastonbury CM, Weiner MW et al. Automated MRI measures identify individuals with mild cognitive impairment and Alzheimer's disease. Brain 2009; 132(Pt 8):2048.

64. Doepp F, Valdueza JM, Schreiber SJ. Transcranial and extracranial ultrasound assessment of cerebral hemodynamics in vascular and Alzheimer's dementia. Neurol Res 2006;28(6):645-9.

65. Doi T, Shimada H, Makizako H, Yoshida D, Shimokata H, Ito K et al. Characteristics of cognitive function in early and late stages of amnestic mild cognitive impairment. Geriatr Gerontol Int 2013;13(1): 83-9.

66. Dong Y, Lee WY, Basri NA, Collinson SL, Merchant RA, Ven-ketasubramanian N et al. The Montreal Cognitive Assessment is superior to the Mini-Mental State Examination in detecting patients at higher risk of dementia. Int Psychogeriatr 2012;24(11):1749-55.

67. Douglas VC, Neuhaus J, Johnson JK, Racine CA, Miller BL, Josephson SA. Dementia = (MC)2: a 4-item screening test for mild cognitive impairment and dementia. Alzheimer Dis Assoc Disord 2011;25(3):220-4.

68. Dubois B, Feldman HH, Jacova C, Cummings JL, Dekosky ST, Barberger-Gateau P et al. Revising the definition of Alzheimer's disease: a new lexicon. Lancet Neurol 2010;9(11):1118-27.

69. Dutra AP. Cognitive function and carotid stenosis. Dement Neuro-psychol 2012;6(3):127-130.

70. Dženkevičiūtė V, Šapoka V, Petrulionienė Ž. Arterijų struktūriniai ir funkciniai kitimai didelės širdies ir kraujagyslių ligų rizikos asme-nims, turintiems ir neturintiems metabolinį sindromą Gerontologija 2010;11(2):84–94.

71. Elias-Sonnenschein LS, Viechtbauer W, Ramakers IH, Verhey FR, Visser PJ. Predictive value of APOE-ε4 allele for progression from MCI to AD-type dementia: a meta-analysis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2011;82(10):1149-56.

72. Eng J. Sample size estimation: how many individuals should be studied? Radiology 2003;227(2):309-13.

73. Etgen T, Bickel H, Förstl H. Metabolic and endocrine factors in mild cognitive impairment. Ageing Res Rev 2010;9(3):280-8.

98

74. Etgen T, Sander D, Bickel H, Förstl H Mild cognitive impairment and dementia: the importance of modifiable risk factors. Dtsch Arztebl Int 2011;108(44):743-50.

75. Etgen T, Sander D, Huntgeburth U, Poppert H, Förstl H, Bickel H. Physical activity and incident cognitive impairment in elderly persons: the INVADE study. Arch Intern Med 2010;170(2):186-93.

76. Ettorre E, Cerra E, Marigliano B, Vigliotta M, Vulcano A, Fossati C et al. Role of cardiovascular risk factors (CRF) in the patients with mild cognitive impairment (MCI). Arch Gerontol Geriatr 2012;54(2): 330-2.

77. Ewers M, Sperling RA, Klunk WE, Weiner MW, Hampel H. Neuro-imaging markers for the prediction and early diagnosis of Alzheimer's disease dementia. Trends Neurosci 2011;34(8):430-42.

78. Fehlbaum-Beurdeley P, Jarrige-Le Prado AC, Pallares D, Carrière J, Guihal C, Soucaille C et al. Toward an Alzheimer's disease diagnosis via high-resolution blood gene expression. Alzheimers Dement 2010; 6(1):25-38.

79. Fellows L, Bergman H, Wolfson C, Chertkow H. Can clinical data predict progression to dementia in amnestic mild cognitive impair-ment? Can J Neurol Sci 2008;35(3):314-22.

80. Fergenbaum JH, Bruce S, Spence JD, Lou W, Hanley AJ, Greenwood C, Young TK. Carotid atherosclerosis and a reduced likelihood for lowered cognitive performance in a Canadian First Nations popu-lation. Neuroepidemiology 2009;33(4):321-8.

81. Fitzpatrick AL, Kuller LH, Lopez OL, Diehr P, O'Meara ES, Longstreth WT Jr et al. Midlife and late-life obesity and the risk of dementia: cardiovascular health study. Arch Neurol 2009;66(3):336-42.

82. Flicker C, Ferris SH, Reisberg B. Mild cognitive impairment in the elderly: predictor of dementia. Neurology 1991;41(7):1006–1009.

83. Forlenza OV, Diniz BS, Nunes PV, Memória CM, Yassuda MS, Gattaz WF. Diagnostic transitions in mild cognitive impairment subtypes. Int Psychogeriatr 2009;21(6):1088-95.

84. Freire CM, Ribeiro AL, Barbosa FB, Nogueira AI, de Almeida MC, Barbosa MM et al. Comparison between automated and manual measurements of carotid intima-media thickness in clinical practice. Vasc Health Risk Manag 2009;5:811-7.

85. Fu GX, Miao Y, Yan H, Zhong Y. Common carotid flow velocity is associated with cognition in older adults. Can J Neurol Sci 2012; 39(4):502-7.

99

86. Fuentes P. Clinical diagnosis in preclinical stage of Alzheimer's disease.Arch Med Res 2012;43(8):667-70.

87. Gamba P, Testa G, Sottero B, Gargiulo S, Poli G, Leonarduzzi G. The link between altered cholesterol metabolism and Alzheimer's disease. Ann N Y Acad Sci 2012;1259:54-64.

88. Ganguli M, Fu B, Snitz BE, Hughes TF, Chang CC. Mild cognitive impairment: incidence and vascular risk factors in a population-based cohort. Neurology 2013;80(23):2112-20.

89. Gauthier S, Reisberg B, Zaudig M, Petersen RC, Ritchie K, Broich K et al. International Psychogeriatric Association Expert Conference on mild cognitive impairment. Mild cognitive impairment. Lancet 2006; 367(9518):1262-70.

90. Geda YE. Mild cognitive impairment in older adults. Curr Psychiatry Rep 2012;14(4):320-7.

91. Goldstein FC, Levey AI, Steenland NK. High blood pressure and cognitive decline in mild cognitive impairment. J Am Geriatr Soc 2013;61(1):67-73.

92. Gommer ED, Martens EG, Aalten P, Shijaku E, Verhey FR, Mess WH et al. Dynamic cerebral autoregulation in subjects with Alzheimer's disease, mild cognitive impairment, and controls: evidence for increased peripheral vascular resistance with possible predictive value. J Alzheimers Dis 2012;30(4):805-13.

93. Grunkemeier GL, Jin R. Power and sample size: how many patients do I need? Ann Thorac Surg 2007;83(6):1934-9.

94. Gustienė O, Šlapikas R, Marcinkevičienė J, Petrauskienė I, Mila-šauskienė Ž, Griškevičiūtė R ir kt. Ryšys tarp metabolinio sindromo, endotelio funkcijos, intimos ir medijos storio bei paciento amžiaus. Medicina 2005;41(10):825-836.

95. Hampel H, Shen Y. Beta-site amyloid precursor protein cleaving enzyme 1 (BACE1) as a biological candidate marker of Alzheimer's disease. Scand J Clin Lab Invest 2009;69(1):8-12.

96. Han JW, Kim TH, Lee SB, Park JH, Lee JJ, Huh Y et al. Predictive validity and diagnostic stability of mild cognitive impairment subtypes. Alzheimers Dement 2012;8(6):553-9.

97. Healey WE. Mild cognitive impairment and aging. Topics in Geriatric Rehabilitation  2012;28(3):157-162.

98. Henderson TA. The diagnosis and evaluation of dementia and mild cognitive impairment with emphasis on SPECT perfusion neuroimag-ing. CNS Spectr 2012;17(4):176-206.

99. Henneman WJ, Sluimer JD, Barnes J, van der Flier WM, Sluimer IC, Fox NC et al. Hippocampal atrophy rates in Alzheimer disease: added

100

value over whole brain volume measures. Neurology 2009;72(11): 999.

100. Holland D, Desikan RS, Dale AM, McEvoy LK. Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative. Rates of decline in Alzheimer disease decrease with age. PLoS One 2012;7(8):e42325.

101. Hölttä M, Hansson O, Andreasson U, Hertze J, Minthon L, Nägga K et al. Evaluating amyloid-β oligomers in cerebrospinal fluid as a biomarker for Alzheimer's disease. PLoS One 2013;8(6):e66381.

102. Hong NR, Seo HS, Lee YH, Kim JH, Seol HY, Lee NJ et al. The correlation between carotid siphon calcification and lacunar infarction. Neuroradiology 2011;53(9):643-9.

103. Hort J, O'Brien JT, Gainotti G, Pirttila T, Popescu BO, Rektorova I et al. EFNS Scientist Panel on Dementia. EFNS guidelines for the diagnosis and management of Alzheimer's disease. Eur J Neurol 2010;17(10):1236-48.

104. Hu WT, Holtzman DM, Fagan AM, Shaw LM, Perrin R, Arnold SE et al. Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative. Plasma multianalyte profiling in mild cognitive impairment and Alzheimer disease. Neurology 2012;79(9):897-905.

105. Hughes TF, Borenstein AR, Schofield E, Wu Y, Larson EB. Association between late-life body mass index and dementia: The Kame Project. Neurology 2009;72(20):1741-6.

106. Ihl R, Ferris S, Robert P, Winblad B, Gauthier S, Tennigkeit F. Detecting treatment effects with combinations of the ADAS-cog items in patients with mild and moderate Alzheimer's disease. Int J Geriatr Psychiatry 2012;27(1):15-21.

107. Ijsselstijn L, Papma JM, Dekker LJ, Calame W, Stingl C, Koudstaal PJ et al. Serum proteomics in amnestic mild cognitive impairment. Proteomics 2013;13(16):2526-33.

108. Yang X, Tan MZ, Qiu A. CSF and brain structural imaging markers of the Alzheimer's pathological cascade. PLoS One 2012;7(12):e47406.

109. Yapa BW, Simb CH. Comparisons of various types of normality tests. JSCS 2011;81(12):2141-55

110. Yarchoan M, Xie SX, Kling MA, Toledo JB, Wolk DA, Lee EB et al. Cerebrovascular atherosclerosis correlates with Alzheimer pathology in neurodegenerative dementias. Brain 2012;135(Pt 12):3749-56.

111. Young J, Meagher D, Maclullich A. Cognitive assessment of older people. BMJ 2011;343:d5042.

112. Yuan J, Wen G, Li Y, Liu C. The occurrence of cerebrovascular atherosclerosis in Alzheimer's disease patients. Clin Interv Aging 2013;8:581-4.

101

113. Yukutake T, Yamada M, Fukutani N, Nishiguchi S, Kayama H, Tanigawa T et al. Arterial Stiffness Determined According to the Cardio-Ankle Vascular Index (CAVI) is Associated with Mild Cog-nitive Decline in Community-Dwelling Elderly Subjects. J Athero-scler Thromb. 2014;21(1):49-55.

114. Jahng GH, Xu S, Weiner MW, Meyerhoff DJ, Park S, Schuff N. DTI studies in patients with Alzheimer's disease, mild cognitive impairment, or normal cognition with evaluation of the intrinsic background gradients. Neuroradiology 2011;53(10):749-62.

115. Jicha GA, Abner EL, Schmitt FA, Kryscio RJ, Riley KP, Cooper GE et al. Preclinical AD Workgroup staging: pathological correlates and potential challenges. Neurobiol Aging 2012;33(3):622.e1-622.e16.

116. Jungwirth S, Zehetmayer S, Hinterberger M, Tragl KH, Fischer P. The validity of amnestic MCI and non-amnestic MCI at age 75 in the prediction of Alzheimer's dementia and vascular dementia. Int Psychogeriatr 2012;24(6):959-66.

117. Jurasic MJ, Popovic IM, Morovic S, Trkanjec Z, Seric V, Demarin V. Can beta stiffness index be proposed as risk factor for dementia. J Neurol Sci 2009;283(1-2):13-6.

118. Kantarci K. Proton MRS in mild cognitive impairment. J Magn Reson Imaging 2013;37(4):770-7.

119. Keage HA, Churches OF, Kohler M, Pomeroy D, Luppino R, Bartolo ML et al. Cerebrovascular function in aging and dementia: a systematic review of transcranial Doppler studies. Dement Geriatr Cogn Dis Extra 2012;2(1):258-70

120. Kim J, Basak JM, Holtzman DM. The role of apolipoprotein E in Alzheimer's disease. Neuron 2009;63(3):287-303.

121. Kim JM, Stewart R, Kim SW, Shin IS, Yang SJ, Shin HY et al. Changes in folate, vitamin B12 and homocysteine associated with incident dementia. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2008;79(8):864-8.

122. Knopman DS, Mosley TH, Catellier DJ, Coker LH. Atherosclerosis Risk in Communities Study Brain MRI Study. Fourteen-year longi-tudinal study of vascular risk factors, APOE genotype, and cognition: the ARIC MRI Study. Alzheimers Dement 2009;5(3):207-14.

123. Koepsell TD, Monsell SE. Reversion from mild cognitive impairment to normal or near-normal cognition: risk factors and prognosis. Neurology 2012;79(15):1591-8.

124. Koivunen J, Scheinin N, Virta JR, Aalto S, Vahlberg T, Någren K et al. Amyloid PET imaging in patients with mild cognitive impairment: a 2-year follow-up study. Neurology 2011;76(12):1085.

102

125. Kwater A, Gasowski J, Gryglewska B, Wizner B, Grodzicki T. Is blood flow in the middle cerebral artery determined by systemic arterial stiffness? Blood Press 2009;18(3):130-4.

126. Lazarczyk MJ, Hof PR, Bouras C, Giannakopoulos P. Preclinical Alzheimer disease: identification of cases at risk among cognitively intact older individuals. BMC Med 2012;10:127.

127. Leal SL, Yassa MA. Perturbations of neural circuitry in aging, mild cognitive impairment, and Alzheimer's disease. Ageing Res Rev 2013; 12(3):823-31.

128. Lee HY, Oh BH. Aging and arterial stiffness. Circ J 2010;74(11): 2257-62.

129. Lee JE, Han PL. An update of animal models of Alzheimer disease with a reevaluation of plaque depositions. Exp Neurobiol 2013;22(2):84-95.

130. Lesher EL, Berryhill JS. Validation of the Geriatric Depression Scale – Short Form among inpatients. J Clin Psychol 1994;50(2):256-60.

131. Libon DJ, Xie SX, Eppig J, Wicas G, Lamar M, Lippa C et al. The heterogeneity of mild cognitive impairment: a neuropsychological analysis. J Int Neuropsychol Soc 2010;16(1):84-93.

132. Lin PJ, Neumann PJ. The economics of mild cognitive impairment. Alzheimers Dement 2013;9(1):58-62.

133. Liu H, Xing A, Wang X, Liu G, Li L. Regulation of β-amyloid level in the brain of rats with cerebrovascular hypoperfusion. Neurobiol Aging 2012;33(4):826.e31-42.

134. Liu H, Zhang J. Cerebral hypoperfusion and cognitive impairment: the pathogenic role of vascular oxidative stress. Int J Neurosci 2012; 122(9):494-9.

135. Liu J, Zhu YS, Khan MA, Brunk E, Martin-Cook K, Weiner MF, Cullum CM et al. Global brain heypoperfusion and oxygenation in amnestic mild cognitive impairment. Alzheimers Dement 2014;10(2): 162-70.

136. Lo RY, Hubbard AE, Shaw LM, Trojanowski JQ, Petersen RC, Aisen PS et al, Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative. Longitudinal change of biomarkers in cognitive decline. Arch Neurol 2011;68(10): 1257-66.

137. Lonie JA, Parra-Rodriguez MA, Tierney KM, Herrmann LL, Donaghey C, O'Carroll RE et al. Predicting outcome in mild cognitive impairment: 4-year follow-up study. Br J Psychiatry 2010;197(2):135-40.

103

138. Lonie JA, Tierney KM, Ebmeier KP. Screening for mild cognitive impairment: a systematic review. Int J Geriatr Psychiatry 2009;24(9): 902-15.

139. Lopez OL, Becker JT, Chang YF, Sweet RA, DeKosky ST, Gach MH et al. Incidence of mild cognitive impairment in the Pittsburgh Cardiovascular Health Study-Cognition Study. Neurology 2012; 79(15):1599-606.

140. Lopez OL, McDade E, Riverol M, Becker JT. Evolution of the diagnostic criteria for degenerative and cognitive disorders. Curr Opin Neurol 2011;24(6):532-41.

141. Luchsinger JA, Brickman AM, Reitz C, Cho SJ, Schupf N, Manly JJ et al. Subclinical cerebrovascular disease in mild cognitive impairment. Neurology 2009;73(6):450-6.

142. Luck T, Luppa M, Briel S, Matschinger H, König HH, Bleich S et al. Mild cognitive impairment: incidence and risk factors: results of the Leipzig longitudinal study of the aged. J Am Geriatr Soc 2010; 58(10):1903-10.

143. Luck T, Luppa M, Briel S, Riedel-Heller SG. Incidence of mild cognitive impairment: a systematic review. Dement Geriatr Cogn Disord 2010;29(2):164-75.

144. Luckhaus C, Jänner M, Cohnen M, Flüss MO, Teipel SJ, Grothe M et al. A novel MRI-biomarker candidate for Alzheimer's disease com-posed of regional brain volume and perfusion variables. Eur J Neurol 2010;17(12):1437-44.

145. Luoto TM, Haikonen S, Haapasalo H, Goebeler S, Huhtala H, Erkinjuntti T et al. Large vessel cerebral atherosclerosis is not in direct association with neuropathological lesions of Alzheimer's disease. Eur Neurol 2009;62(2):93-8.

146. Maalikjy Akkawi N, Borroni B, Agosti C, Magoni M, Broli M, Pezzini A et al. Volume cerebral blood flow reduction in pre-clinical stage of Alzheimer disease: evidence from an ultrasonographic study. J Neurol 2005;252(5):559-63.

147. Margevičiūtė R, Bagdonas A, Butkus K, Kuzmickienė J, Vaitkevičius A, Kaubrys GF, Bak TH. Adenbruko kognityvinio tyrimo metodikos – taisytos adaptacija lietuviškai kalbantiems gyventojams (ACE-RLT). Neurologijos seminarai 2013;17(55):29-36.

148. Martinić-Popović I, Lovrenčić-Huzjan A, Demarin V. Advanced asymptomatic carotid disease and cognitive impairment: an under-stated link? Stroke Res Treat 2012;2012:981416.

149. Mathew A, Yoshida Y, Maekawa T, Kumar DS. Alzheimer's disease: cholesterol a menace? Brain Res Bull 2011;86(1-2):1-12.

104

150. Mathiesen EB, Johnsen SH. Ultrasonographic measurements of subclinical carotid atherosclerosis in prediction of ischemic stroke. Acta Neurol Scand Suppl 2009;(189):68-72.

151. Matsuo H, Taniguchi N, Ozaki T, Kaneda S, Ennda E, Nagatsuka K et al. Standard method for ultrasound evaluation of carotid artery lesions 2009;36(4):219-226

152. Matteis M, Bivona U, Catani S, Pasqualetti P, Formisano R, Vernieri F et al. Functional transcranial Doppler assessment of cerebral blood flow velocities changes during attention tasks. Eur J Neurol 2009; 16(1):81-7.

153. McEvoy LK, Fennema-Notestine C, Roddey JC, Hagler DJ Jr, Holland D, Karow DS et al. Alzheimer disease: quantitative structural neuroimaging for detection and prediction of clinical and structural changes in mild cognitive impairment. Radiology 2009;251(1):195

154. McKeith IG. Consensus guidelines for the clinical and pathologic diagnosis of dementia with Lewy bodies (DLB): report of the Consortium on DLB International Workshop. J Alzheimers Dis 2006; 9(3 Suppl):417-23

155. McKhann G, Drachman D, Folstein M, Katzman R, Price D, Stadlan EM. Clinical diagnosis of Alzheimer’s disease: report of the NINCDS-ADRDAWork Group under the auspices of Department of Health and Human Services Task Force on Alzheimer’s disease. Neurology 1984;34:939–44.

156. McKhann GM, Knopman DS, Chertkow H, Hyman BT, Jack CR Jr, Kawas CH et al. The diagnosis of dementia due to Alzheimer's disease: recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer's Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer's disease. Alzheimers Dement 2011;7(3):263-9.

157. Middleton LE, Yaffe K. Promising strategies for the prevention of dementia. Arch Neurol 2009;66(10):1210-5.

158. Misteli M, Duschek S, Richter A, Grimm S, Rezk M, Kraehenmann R et al. Gender characteristics of cerebral hemodynamics during complex cognitive functioning. Brain Cogn 2011;76(1):123-30.

159. Mitchell AJ, Monge-Argilés JA, Sánchez-Paya J. Do CSF biomarkers help clinicians predict the progression of mild cognitive impairment to dementia? Pract Neurol 2010;10(4):202-7

160. Mitchell AJ, Shiri-Feshki M. Rate of progression of mild cognitive impairment to dementia--meta-analysis of 41 robust inception cohort studies. Acta Psychiatr Scand 2009;119(4):252-65.

105

161. Mitchell AJ, Shiri-Feshki M. Temporal trends in the long term risk of progression of mild cognitive impairment: a pooled analysis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2008;79(12):1386-91.

162. Mitchell AJ. A meta-analysis of the accuracy of the mini-mental state examination in the detection of dementia and mild cognitive impairment. J Psychiatr Res 2009;43(4):411-31.

163. Mitchell AJ. CSF phosphorylated tau in the diagnosis and prognosis of mild cognitive impairment and Alzheimer's disease: a meta-analysis of 51 studies. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2009;80(9):966-75.

164. Mitchell GF, van Buchem MA, Sigurdsson S, Gotal JD, Jonsdottir MK, Kjartansson Ó et al. Arterial stiffness, pressure and flow pulsa-tility and brain structure and function: the Age, Gene/Environment Susceptibility--Reykjavik study. Brain 2011;134(Pt 11):3398-407.

165. Molinari F, Zeng G, Suri JS. A state of the art review on intima-media thickness (IMT) measurement and wall segmentation techniques for carotid ultrasound. Comput Methods Programs Biomed 2010;100(3): 201-21.

166. Morris JC. Revised criteria for mild cognitive impairment may com-promise the diagnosis of Alzheimer disease dementia. Arch Neurol 2012;69(6):700-8.

167. Morris JC. The Clinical Dementia Rating (CDR): current version and scoring rules. Neurology 1993;43(11):2412-2414.

168. Mortimer AM, Likeman M, Lewis TT. Neuroimaging in dementia: a practical guide. Pract Neurol 2013;13(2):92-103.

169. Mufson EJ, Binder L, Counts SE, DeKosky ST, de Toledo-Morrell L, Ginsberg SD et al. Mild cognitive impairment: pathology and mechanisms. Acta Neuropathol 2012;123(1):13-30.

170. Mura T, Proust-Lima C, Jacqmin-Gadda H, Akbaraly TN, Touchon J, Dubois B et al. Measuring cognitive change in subjects with prod-romal Alzheimer's disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2014;85(4): 363-70.

171. Nagai M, Hoshide S, Kario K. Hypertension and dementia. Am J Hypertens 2010;23(2):116-24.

172. Neugroschl J, Wang S. Alzheimer's disease: diagnosis and treatment across the spectrum of disease severity. Mt Sinai J Med 2011;78(4): 596-612.

173. Norkienė I, Budrys V, Kaubrys G, Ivaškevičius J. Ankstyvas kog-nityvinių funkcijų pakenkimas po vainikinių arterijų apeinamųjų jungčių suformavimo operacijų, rizikos veiksniai ir asimptominės miego arterijos stenozės įtaka. Neurologijos seminarai 2010;14(43): 35-39.

106

174. Novak V, Hajjar I. The relationship between blood pressure and cognitive function. Nat Rev Cardiol 2010;7(12):686-98.

175. O'Leary DH, Bots ML. Imaging of atherosclerosis: carotid intima-media thickness. Eur Heart J 2010;31(14):1682-9.

176. Onut R, Balanescu AP, Constantinescu D, Calmac L, Marinescu M, Dorobantu PM. Imaging Atherosclerosis by Carotid Intima-media Thickness in vivo: How to, Where and in Whom ? Maedica (Buchar) 2012;7(2):153-62.

177. Palmqvist S, Hertze J, Minthon L, Wattmo C, Zetterberg H, Blennow K et al. Comparison of brief cognitive tests and CSF biomarkers in predicting Alzheimer's disease in mild cognitive impairment: six-year follow-up study. PLoS One 2012;7(6):e38639.

178. Palombo C, Kozakova M, Guraschi N, Bini G, Cesana F, Castoldi G et al. Radiofrequency-based carotid wall tracking: a comparison between two different systems. J Hypertens 2012;30(8):1614-9

179. Panza F, D'Introno A, Colacicco AM, Capurso C, Del Parigi A, Caselli RJ et al. Current epidemiology of mild cognitive impairment and other predementia syndromes. Am J Geriatr Psychiatry. 2005; 13(8):633-44.

180. Panza F, Frisardi V, Seripa D, Logroscino G, Santamato A, Imbimbo BP et al. Alcohol consumption in mild cognitive impairment and dementia: harmful or neuroprotective? Int J Geriatr Psychiatry 2012; 27(12):1218-38.

181. Park YJ, Lee EJ, Lee YJ, Choi SH, Park JH, Lee SB et al. Subclinical hypothyroidism (SCH) is not associated with metabolic derangement, cognitive impairment, depression or poor quality of life (QoL) in elderly subjects. Arch Gerontol Geriatr 2010;50(3):e68-73.

182. Pase MP, Herbert A, Grima NA, Pipingas A, O'Rourke MF. Arterial stiffness as a cause of cognitive decline and dementia: a systematic review and meta-analysis. Intern Med J 2012;42(7):808-15.

183. Pendlebury ST, Mariz J, Bull L, Mehta Z, Rothwell PM. MoCA, ACE-R, and MMSE versus the National Institute of Neurological Disorders and Stroke-Canadian Stroke Network Vascular Cognitive Impairment Harmonization Standards Neuropsychological Battery after TIA and stroke. Stroke 2012;43(2):464-9.

184. Pendlebury ST, Rothwell PM. Prevalence, incidence, and factors associated with pre-stroke and post-stroke dementia: a systematic review and meta-analysis. Lancet Neurol 2009;8(11):1006-18.

185. Perrin RJ, Craig-Schapiro R, Malone JP, Shah AR, Gilmore P, Davis AE et al. Identification and validation of novel cerebrospinal fluid

107

biomarkers for staging early Alzheimer's disease. PLoS One 2011; 6(1):e16032.

186. Petersen RC, Doody R, Kurz A, Mohs RC, Morris JC, Rabins PV et al. Current concepts in mild cognitive impairment. Arch Neurol 2001;58(12):1985-92.

187. Petersen RC, Negash S. Mild cognitive impairment: an overview. CNS Spectr 2008;13(1):45-53.

188. Petersen RC, Roberts RO, Knopman DS, Boeve BF, Geda YE, Ivnik RJ et al. Mild cognitive impairment: ten years later. Arch Neurol 2009;66(12):1447-55.

189. Petersen RC, Roberts RO, Knopman DS, Geda YE, Cha RH, Pankratz VS et al. Prevalence of mild cognitive impairment is higher in men. The Mayo Clinic study of aging. Neurology 2010;75:889–97.

190. Petersen RC, Smith GE, Waring SC, Ivnik RJ, Tangalos EG, Kokmen E. Mild cognitive impairment: clinical characterization and outcome. Arch Neurol 1999;56(3):303-308.

191. Petersen RC. Mild cognitive impairment as a diagnostic entity. J Intern Med 2004;256(3):183-94.

192. Petersen RC. New clinical criteria for the Alzheimer's disease spec-trum. Minn Med 2012;95(1):42-5.

193. Petrella JR, Coleman RE, Doraiswamy PM. Neuroimaging and early diagnosis of Alzheimer disease: a look to the future. Radiology 2003;226(2):315-36.

194. Poels MM, van Oijen M, Mattace-Raso FU, Hofman A, Koudstaal PJ, Witteman JC et al. Arterial stiffness, cognitive decline, and risk of dementia: the Rotterdam study. Stroke 2007;38(3):888-92.

195. Pozueta A, Rodríguez-Rodríguez E, Vazquez-Higuera JL, Mateo I, Sánchez-Juan P, González-Perez S et al. Detection of early Alzheimer's disease in MCI patients by the combination of MMSE and an episodic memory test. BMC Neurol 2011;11:78.

196. Purandare N, Burns A, Morris J, Perry EP, Wren J, McCollum C. Association of cerebral emboli with accelerated cognitive deteriora-tion in Alzheimer's disease and vascular dementia. Am J Psychiatry 2012;169(3):300-8.

197. Quigley H, Colloby SJ, O'Brien JT. PET imaging of brain amyloid in dementia: a review. Int J Geriatr Psychiatry 2011;26(10):991-9.

198. Quinn U, Tomlinson LA, Cockcroft JR. Arterial stiffness. R Soc Med Cardiovasc Dis 2012;1:18.

199. Rabkin SW, Jarvie G. Comparison of vascular stiffness in vascular dementia, Alzheimer dementia and cognitive impairment. Blood Press 2011;20(5):274-83.

108

200. Rabkin SW, Jarvie G. Comparison of vascular stiffness in vascular dementia, Alzheimer dementia and cognitive impairment. Blood Press 2011;20(5):274-83

201. Rabkin SW. Arterial stiffness: detection and consequences in cog-nitive impairment and dementia of the elderly. J Alzheimers Dis 2012; 32(3):541-9.

202. Raghavan N, Samtani MN, Farnum M, Yang E, Novak G, Grundman M et al, Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative. The ADAS-Cog revisited: novel composite scales based on ADAS-Cog to improve efficiency in MCI and early AD trials. Alzheimers Dement 2013;9(1 Suppl):S21-31.

203. Ramlall S, Chipps J, Pillay BJ, Bhigjee AL. Mild cognitive im-pairment and dementia in a heterogeneous elderly population: prevalence and risk profile. Afr J Psychiatry (Johannesbg) 2013;16(6).

204. Rasquin SM, Lodder J, Visser PJ, Lousberg R, Verhey FR. Predictive accuracy of MCI subtypes for Alzheimer's disease and vascular dementia in subjects with mild cognitive impairment: a 2-year follow-up study. Dement Geriatr Cogn Disord 2005;19(2-3):113-9.

205. Reisberg B, Ferris S, de Leon MJ, Franssen ESM, Kluger A, Mir P et al. Stage-specific behavioral, cognitive, and in vivo changes in community residing subjects with age-associated memory impairment and primary degenerative dementia of the Alzheimer type. Drug Dev Res 1988;15(2-3):101-114.

206. Reitz C, Honig L, Vonsattel JP, Tang MX, Mayeux R. Memory performance is related to amyloid and tau pathology in the hippocampus. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2009;80(7):715-21.

207. Risacher SL, Kim S, Shen L, Nho K, Foroud T, Green RC et al. Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative (ADNI). The role of apolipoprotein E (APOE) genotype in early mild cognitive impairment (E-MCI). Front Aging Neurosci 2013;5:11.

208. Ritchie K, Ritchie CW. Mild cognitive impairment (MCI) twenty years on. Int Psychogeriatr 2012;24(1):1-5.

209. Roberts RO, Geda YE, Knopman DS, Cha RH, Boeve BF, Ivnik RJ et al. Metabolic syndrome, inflammation, and nonamnestic mild cog-nitive impairment in older persons: a population-based study. Al-zheimer Dis Assoc Disord 2010;24(1):11-8.

210. Roberts RO, Geda YE, Knopman DS, Cha RH, Pankratz VS, Boeve BF et al. The incidence of MCI differs by subtype and is higher in men: the Mayo Clinic study of aging. Neurology 2012;78:342–51.

109

211. Rocha R, Campilho A, Silva J, Azevedo E, Santos R. Segmentation of the carotid intima-media region in B-mode ultrasound images. Image and Vision Computing 2010;28(4):614–625

212. Roher AE, Garami Z, Tyas SL, Maarouf CL, Kokjohn TA, Be-lohlavek M et al. Transcranial doppler ultrasound blood flow velocity and pulsatility index as systemic indicators for Alzheimer's disease. Alzheimers Dement 2011;7(4):445-55.

213. Roher AE, Tyas SL, Maarouf CL, Daugs ID, Kokjohn TA, Emmerling MR et al. Intracranial atherosclerosis as a contributing factor to Alzheimer's disease dementia. Alzheimers Dement 2011;7(4):436-44.

214. Romero JR, Beiser A, Seshadri S, Benjamin EJ, Polak JF, Vasan RS et al. Carotid artery atherosclerosis, MRI indices of brain ischemia, aging, and cognitive impairment: the Framingham study. Stroke 2009;40(5):1590-6.

215. Rosén C, Hansson O, Blennow K, Zetterberg H. Fluid biomarkers in Alzheimer's disease – current concepts. Mol Neurodegener 2013;8:20.

216. Rosenberg JB, Shiloh AL, Savel RH, Eisen LA. Non-invasive methods of estimating intracranial pressure. Neurocrit Care 2011; 15(3):599-608.

217. Rosenberg PB, Johnston D, Lyketsos CG. A clinical approach to mild cognitive impairment. Am J Psychiatry 2006;163(11):1884-90.

218. Rosenmann H. CSF biomarkers for amyloid and tau pathology in Alzheimer's disease. J Mol Neurosci 2012;47(1):1-14.

219. Saba L, Sanfilippo R, Montisci R, Mallarini G. Carotid artery wall thickness: comparison between sonography and multi-detector row CT angiography. Neuroradiology 2010;52(2):75-82.

220. Sabayan B, Jansen S, Oleksik AM, van Osch MJ, van Buchem MA, van Vliet P et al. Cerebrovascular hemodynamics in Alzheimer's disease and vascular dementia: a meta-analysis of transcranial Doppler studies. Ageing Res Rev 2012;11(2):271-7.

221. Sabayan B, Oleksik AM, Maier AB, van Buchem MA, Poortvliet RK, de Ruijter W et al. High blood pressure and resilience to physical and cognitive decline in the oldest old: the Leiden 85-plus Study. J Am Geriatr Soc 2012;60(11):2014-9.

222. Sachdev PS, Lipnicki DM, Crawford J, Reppermund S, Kochan NA, Trollor JN et al. Sydney Memory, Ageing Study Team. Factors prie-dicting reversion from mild cognitive impairment to normal cognitive functioning: a population-based study. PLoS One 2013;8(3):e59649.

223. Sander K, Bickel H, Förstl H, Etgen T, Briesenick C, Poppert H et al. Carotid- intima media thickness is independently associated with

110

cognitive decline. The INVADE study. Int J Geriatr Psychiatry 2010;25(4):389-94.

224. Sano M, Raman R, Emond J, Thomas RG, Petersen R, Schneider LS et al. Adding delayed recall to the Alzheimer Disease Assessment Scale is useful in studies of mild cognitive impairment but not Alz-heimer disease. Alzheimer Dis Assoc Disord 2011;25(2):122-7.

225. Savva GM, Wharton SB, Ince PG, Forster G, Matthews FE, Brayne C. Medical Research Council Cognitive Function and Ageing Study. Age, neuropathology, and dementia. N Engl J Med 2009;360(22): 2302-9.

226. Saxton J, Snitz BE, Lopez OL, Ives DG, Dunn LO, Fitzpatrick A et al. Functional and cognitive criteria produce different rates of mild cognitive impairment and conversion to dementia. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2009;80(7):737-43.

227. Schinka JA, Loewenstein DA, Raj A, Schoenberg MR, Banko JL, Potter H et al. Defining mild cognitive impairment: impact of varying decision criteria on neuropsychological diagnostic frequencies and correlates. Am J Geriatr Psychiatry 2010;18(8):684-91.

228. Schott JM, Warren JD, Barkhof F, Rossor MN, Fox NC. Suspected early dementia. BMJ 2011;343:d5568.

229. Schreuder FH, Graf M, Hameleers JM, Mess WH, Hoeks AP. Measurement of common carotid artery intima-media thickness in clinical practice: comparison of B-mode and RF-based technique. Ultraschall Med 2009;30(5):459-65.

230. Shuba N, Karan. Assessment of the cognitive status in diabetes mellitus. J Clin Diagn Res 2012;6(10):1658-62.

231. Sierra C, Doménech M, Camafort M, Coca A. Hypertension and mild cognitive impairment. Curr Hypertens Rep 2012;14(6):548-55.

232. Silvestrini M, Viticchi G, Falsetti L, Balucani C, Vernieri F, Cerqua R, et al. The role of carotid atherosclerosis in Alzheimer's disease progression. J Alzheimers Dis 2011;25(4):719-26.

233. Siuda J, Gorzkowska A, Patalong-Ogiewa M, Krzystanek E, Czech E, Wiechuła B et al. From mild cognitive impairment to Alzheimer's disease – influence of homocysteine, vitamin B12 and folate on cognition over time: results from one-year follow-up. Neurol Neuro-chir Pol 2009;43(4):321-9.

234. Smith GE, Petersen RC, Parisi JE, Ivnik RJ, Kokmen E, Tangalos EG. Definition, course and outcome of mild cognitive impairment. Ageing Neuropsychol Cogn 1996;3(2):141–147.

111

235. Snyder PJ, Jackson CE, Petersen RC, Khachaturian AS, Kaye J, Albert MS et al. Assessment of cognition in mild cognitive timpai-rment: a comparative study. Alzheimers Dement 2011;7(3):338-55.

236. Sofi F, Valecchi D, Bacci D, Abbate R, Gensini GF, Casini A, Macchi C. Physical activity and risk of cognitive decline: a meta-analysis of prospective studies. J Intern Med 2011;269(1):107-17.

237. Sperling RA, Aisen PS, Beckett LA, Bennett DA, Craft S, Fagan AM et al. Toward defining the preclinical stages of Alzheimer's disease: recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer's Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer's disease. Alzheimers Dement 2011;7(3):280-92.

238. Stepanavičius Ž, Adomaitienė V, Keraitė I. Lengvo kognityvinio sutrikimo reikšmė Alzheimerio ligos ankstyvoje diagnostikoje. Svei-katos mokslai 2011;21(2):71-74.

239. Stepanavičius Ž, Adomatienė V. Atminties sutrikimų palyginimas esant amneziniam lengvam kognityviniam sutrikimui ir Alzheimerio ligai. Sveikatos mokslai 2012;22(5):141-145.

240. Stepanavičius Ž, Adomatienė V. Bendrųjų kognityvinių funkcijų vertinimo skalių reikšmė lengvo kognityvinio sutrikimo vertinimui ir Alzheimerio ligos prognozei. Sveikatos mokslai 2012;22(5):137-140.

241. Stephan BC, Hunter S, Harris D, Llewellyn DJ, Siervo M, Matthews FE et al. The neuropathological profile of mild cognitive impairment (MCI): a systematic review. Mol Psychiatry 2012;17(11):1056-76.

242. Stephan BC, Savva GM, Brayne C, Bond J, McKeith IG, Matthews FE; Medical Research Council Cognitive Function and Ageing Study (MRC CFAS). Optimizing mild cognitive impairment for discri-minating dementia risk in the general older population. Am J Geriatr Psychiatry 2010;18(8):662-73.

243. Stern Y. Cognitive Reserve: Implications for Assessment and Intervention. Folia Phoniatr Logop 2013;65(2):49-54.

244. Stewart R. Mild cognitive impairment--the continuing challenge of its “real-world” detection and diagnosis. Arch Med Res 2012;43(8):609-14.

245. Stricker NH, Chang YL, Fennema-Notestine C, Delano-Wood L, Sal-mon DP, Bondi MW, Dale AM; Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative. Distinct profiles of brain and cognitive changes in the very old with Alzheimer disease. Neurology 2011;77(8):713-21

246. Sun ZW, Zhu YX, Liu HY, Liu J, Zhu XQ, Zhou JN et al. Decreased cerebral blood flow velocity in apolipoprotein E epsilon4 allele carriers with mild cognitive impairment. Eur J Neurol 2007;14(2): 150-5.

112

247. Tabert MH, Manly JJ, Liu X, Pelton GH, Rosenblum S, Jacobs M et al. Neuropsychological prediction of conversion to Alzheimer disease in patients with mild cognitive impairment. Arch Gen Psychiatry 2006;63(8):916-24.

248. Takayama Y. A delayed recall battery as a sensitive screening for mild cognitive impairment: follow-up study of memory clinic patients after 10 years. J Med Dent Sc. 2010;57(2):177-84.

249. Takao H, Abe O, Ohtomo K. Computational analysis of cerebral cortex. Neuroradiology 2010;52(8):691-8.

250. Tamulaitienė M, Zareckaja I, Alekna V, Juocevičius A. Amžiaus įtaka sergančiųjų Alzheimerio liga gyvenimo kokybei. Gerontologija 2010;11(3):135–140.

251. Thies W, Bleiler L; Alzheimer's Association. 2013 Alzheimer's disease facts and figures. Alzheimers Dement 2013;9(2):208-45.

252. Thomason ME, Thompson PM. Diffusion imaging, white matter, and psychopathology. Annu Rev Clin Psychol 2011;7:63-85.

253. Tomlinson LA. Methods for assessing arterial stiffness: technical considerations. Curr Opin Nephrol Hypertens 2012;21(6):655-60.

254. Touboul PJ, Hennerici MG, Meairs S, Adams H, Amarenco P, Bornstein N et al. Mannheim Carotid Intima-Media Thickness and Plaque Consensus (2004-2006-2011). An Update on Behalf of the Advisory Board of the 3rd, 4th and 5th Watching the Risk Symposia, at the 13th, 15th and 20th European Stroke Conferences, Mannheim, Germany, 2004, Brussels, Belgium, 2006, and Hamburg, Germany, 2011. Cerebrovasc Dis 2012;34(4):290-296.

255. Trzepacz PT, Yu P, Sun J, Schuh K, Case M, Witte MM et al. Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative. Comparison of neuro-imaging modalities for the prediction of conversion from mild cog-nitive impairment to Alzheimer's dementia. Neurobiol Aging 2014; 35(1):143-51.

256. Tsuchikura S, Shoji T, Kimoto E, Shinohara K, Hatsuda S, Koyama H et al. Central versus peripheral arterial stiffness in association with coronary, cerebral and peripheral arterial disease. Atherosclerosis 2010;211(2):480-5.

257. Tukiainen T, Jylänki P, Mäkinen VP, Gröhn O, Hallikainen M, Soininen H et al. Mild cognitive impairment associates with con-current decreases in serum cholesterol and cholesterol-related lipo-protein subclasses. J Nutr Health Aging 2012;16(7):631-5.

258. Vadikolias K, Tsiakiri-Vatamidis A, Tripsianis G, Tsivgoulis G, Ioannidis P, Serdari A et al. Mild cognitive impairment: effect of

113

education on the verbal and nonverbal tasks performance decline. Brain Behav 2012;2(5):620-7.

259. van Beek AH, Lagro J, Olde-Rikkert MG, Zhang R, Claassen JA. Oscillations in cerebral blood flow and cortical oxygenation in Alzheimer's disease. Neurobiol Aging 2012;33(2):428.e21-31.

260. van der Flier WM, Pijnenburg YA, Fox NC, Scheltens P. Early-onset versus late-onset Alzheimer's disease: the case of the missing APOE ɛ4 allele. Lancet Neurol 2011;10(3):280-8.

261. van Rooden S, Goos JD, van Opstal AM, Versluis MJ, Webb AG, Blauw GJ, van der Flier WM, Scheltens P, Barkhof F, van Buchem MA, van der Grond J. Increased Number of Microinfarcts in Al-zheimer Disease at 7-T MR Imaging. Radiology 2014;270(1):205-11.

262. Vemuri P, Wiste HJ, Weigand SD, Knopman DS, Trojanowski JQ, Shaw LM et al. Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative. Serial MRI and CSF biomarkers in normal aging, MCI, and AD. Neurology 2010;75(2):143-51.

263. Verdelho A, Madureira S, Moleiro C, Ferro JM, Santos CO, Erkin-juntti T et al. White matter changes and diabetes predict cognitive decline in the elderly: the LADIS study. Neurology 2010;75(2):160.

264. Verghese PB, Castellano JM, Holtzman DM. Apolipoprotein E in Alzheimer's disease and other neurological disorders. Lancet Neurol 2011;10(3):241-52.

265. Vicenzini E, Ricciardi MC, Altieri M, Puccinelli F, Bonaffini N, Di Piero V et al. Cerebrovascular Reactivity in Degenerative and Vas-cular Dementia: A Transcranial Doppler Study. Eur Neurol 2007; 58(2):84-9.

266. Viesulaitė B, Kaubrys G, Audronytė E, Žalienė S. Lengvo kog-nityvinio sutrikimo diagnostika Vilniaus universiteto ligoninės San-tariškių klinikose 2003–2009 metais. Neurologijos seminarai 2010; 14(46):250-256.

267. Viola S, Viola P, Buongarzone MP, Fiorelli L, Litterio P. Tissue oxygen saturation and pulsatility index as markers for amnestic mild cognitive impairment: NIRS and TCD study. Clin Neurophysiol 2013; 124(5):851-6.

268. Viticchi G, Falsetti L, Vernieri F, Altamura C, Bartolini M, Luzzi S et al. Vascular predictors of cognitive decline in patients with mild cognitive impairment. Neurobiol Aging 2012;33(6):1127.e1-9.

269. Vydas Čekanavičius. Taikomoji regresinė analizė socialiniuose tyri-muose. Kaunas: Projektas „Lietuvos HSM duomenų archyvo LiDA plėtra“; 2011.

114

270. Wang CC, Lu TH, Liao WC, Yuan SC, Kuo PC, Chuang HL et al. Cigarette smoking and cognitive impairment: a 10-year cohort study in Taiwan. Arch Gerontol Geriatr 2010;51(2):143-8.

271. Wang PN, Hong CJ, Lin KN, Liu HC, Chen WT. APOE ε4 increases the risk of progression from amnestic mild cognitive impairment to Alzheimer's disease among ethnic Chinese in Taiwan. J Neurol Neu-rosurg Psychiatry 2011;82(2):165-9.

272. Wang T, Xiao S, Li X, Ding B, Ling H, Chen K et al. Using proton magnetic resonance spectroscopy to identify mild cognitive impair-ment. Int Psychogeriatr 2012;24(1):19-27.

273. Watson NL, Sutton-Tyrrell K, Rosano C, Boudreau RM, Hardy SE, Simonsick EM et al. Arterial stiffness and cognitive decline in well-functioning older adults. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2011;66(12): 1336-42.

274. Wendell CR, Zonderman AB, Metter EJ, Najjar SS, Waldstein SR. Carotid intimal medial thickness predicts cognitive decline among adults without clinical vascular disease. Stroke 2009;40(10):3180-5.

275. Whitmer RA, Karter AJ, Yaffe K, Quesenberry CP Jr, Selby JV. Hypoglycemic episodes and risk of dementia in older patients with type 2 diabetes mellitus. JAMA 2009;301(15):1565-72.

276. Wijsman LW, de Craen AJ, Trompet S, Gussekloo J, Stott DJ, Rodondi N et al. Subclinical thyroid dysfunction and cognitive decline in old age. PLoS One 2013;8(3):e59199.

277. Willie CK, Colino FL, Bailey DM, Tzeng YC, Binsted G, Jones LW et al. Utility of transcranial Doppler ultrasound for the integrative assessment of cerebrovascular function. J Neurosci Methods 2011; 196(2):221-37.

278. Wilson RS, Leurgans SE, Boyle PA, Bennett DA. Cognitive decline in prodromal Alzheimer disease and mild cognitive impairment. Arch Neurol 2011;68(3):351-6.

279. Wimo A, Jonsson L, Gustavsson A, McDaid D, Ersek K, Georges J et al. The economic impact of dementia in Europe in 2008—cost estimates from the Eurocode project. Int J Geriatr Psychiatry 2011; 26:825-832.

280. Wolf AB, Valla J, Bu G, Kim J, Ladu MJ, Reiman EM et al. Apolipoprotein E as a β-amyloid-independent factor in Alzheimer's disease. Alzheimers Res Ther 2013;5(5):38.

281. Woodford HJ, George J. Neurological and cognitive impairments detected in older people without a diagnosis of neurological or cognitive disease. Postgrad Med J 2011;87(1025):199-206.

115

282. Xu G, Liu X, Yin Q, Zhu W, Zhang R, Fan X. Alcohol consumption and transition of mild cognitive impairment to dementia. Psychiatry Clin Neurosci 2009;63(1):43-9.

283. Zeki Al, Hazzouri A, Newman AB, Simonsick E, Sink KM, Sutton Tyrrell K et al. Health ABC Study. Pulse wave velocity and cognitive decline in elders: the Health, Aging, and Body Composition study. Stroke 2013;44(2):388-93.

284. Zhang Y, Schuff N, Camacho M, Chao LL, Fletcher TP, Yaffe K et al. MRI markers for mild cognitive impairment: comparisons between white matter integrity and gray matter volume measurements. PLoS One 2013;8(6):e66367.

285. Zhong W, Cruickshanks KJ, Schubert CR, Acher CW, Carlsson CM, Klein BE et al. Carotid atherosclerosis and 10-year changes in cognitive function. Atherosclerosis 2012;224(2):506-10.

116

PRIEDAI 1 priedas

117

2 priedas

118

3 priedas

ASMENS INFORMAVIMO FORMA

Data: 2011 06 17 Versija Nr.: 1

Tyrimo pavadinimas: „Lengvas kognityvinis sutrikimas: intra- ir ekstra-kranijinių arterijų kraujotakos bei galvos smegenų kompiuterinės tomo-grafijos pakitimų ryšys“ Asmens informavimo formos tikslas ir paskirtis Šioje formoje pateikta Jums skirta informacija apie Lietuvos Sveikatos Mokslų Universiteto (toliau-LSMU) Radiologijos klinikoje vykdomą (biomedicininį) tyrimą. Pasirašydami ją Jūs sutinkate dalyvauti moksliniame tyrime. Šioje formoje aptariamos tyrimo atlikimo priežastys, mokslinio tyrimo procedūros, nauda, rizika, galimi nepatogumai ir kita svarbi infor-macija. Jei nuspręsite dalyvauti, paprašysime Jūsų pasirašyti šią sutikimo formą. Pasirašydami, Jūs sutinkate tyrimo metu vykdyti gydytojo tyrėjo bei tyrimo komandos nurodymus. Neskubėkite ir atidžiai perskaitykite šį dokumentą, jei nesupratote kokio nors žodžio ar teiginio, būtinai užduokite visus iškilusius klausimus tyrimo gydytojui ar kitiems tyrimo komandos nariams. Prieš priimdami sprendimą, galite pasitarti su šeimos nariais ar draugais. Planuojamo biomedicininio tyrimo sritis, tikslas, pagrindimas ir kita svarbi informacija apie tyrimą Šio tyrimo tikslas yra radiologiniais tyrimo metodais įvertinti paciento kraujagyslių būklę ir galvos smegenų struktūrinius pakitimus esant lengvam kognityviniam sutrikimui ir analizuoti šių tyrimo metodų prognozines gali-mybes. Lengvas pažinimo sutrikimas yra mažai ištirta vidutinio ir vyresnio amžiaus paciento būklė, kuri gali toliau vystytis į sunkesnes neurologines ligas, pvz., Alzheimerio ligą, Parkinsono ligą ar kitos kilmės demenciją. Yra pastebėta, kad galvos ir kaklo kraujagyslių kraujotakos bei sienelių struk-tūriniai pokyčiai yra susiję su minėtomis patologijomis. Todėl labai svarbu kuo ankščiau išsiaiškinti kraujagyslių sienelių pakitimus ar kraujotakos sutrikimus ir užkirsti negrįžtamų galvos smegenų pažeidimų vystymuisi. Tyrimo trukmė Šio tyrimo trukmė yra vieneri metai. Tačiau Jūs busite ištirti vieno apsi-lankymo metu, t. y. per 2–3 valandas Jums bus atliekami visi reikalingi tyri-mai. Tai įprastiniai radiologiniai tyrimai, kurie atliekami nustatant neurode-generacinius susirgimus. Kontroliniai tyrimai šio biomedicininio tyrimo metu atliekami nebus.

119

Tiriamųjų skaičius ir šalys Tyrime dalyvauja iki 100–150 pacientų, kuriems gydytojas psichiatras psichologiniais testais nustatyti lengvo pažinimo sutrikimą. Po neurologo ištyrimo Jūs atvyksite į LSMU MA Radiologijos kliniką. Čia Jums bus atliekamas galvos kompiuterinės tomografijos tyrimas, struktūriniams gal-vos smegenų pakitimams įvertinti. Pagal LSMU MA Radiologijos klinikoje priimtus kaklo kraujagyslių ir transkranijinio doplerio ištyrimo protokolus, bus vertinamos Jūsų galvos ir kaklo kraujagyslių būklė bei kraujotakos ypatumai. Esant galimybėms tyrimai gali būti kartojami po tam tikro laikotarpio. Tyrimo užsakovas Šio biomedicininio tyrimo užsakovas yra LSMU Radiologijos klinika. Mokslinis tiriamasis planuojamo tyrimo pobūdis Įvadas Svarbu suprasti, kad šio biomedicininio tyrimo metu tiriamiesiems bus atliekami įprastiniai radiologiniai tyrimai ir taikomas įprastinis gydymas kaip ir nedalyvaujantiems tyrime pacientams. Tai yra bus taikomi įprastiniai kaklo ir galvos smegenų arterijų ultragarsiniai tyrimai, galvos smegenų kompiuterinė tomografija. Tačiau sutikus dalyvauti tyrime, skirtingai nuo nedalyvaujančiųjų, Jums bus vienos dienos bėgyje atlikti tyrimai, pateiktas detalesnis ir vientisas kraujagyslių būklės įvertinimas. Pagrindinis šio biomedicininio tyrimo tikslas yra gauti naujų medicinos mokslo žinių, kurios ateityje gali pasitarnauti kitų šia liga sergančių pacientų sveikatai. Kitaip tariant, tiesioginė nauda Jūsų sveikatai nėra pagrindinis šio tyrimo tikslas. Kokie asmenys pasirenkami dalyvauti tyrime (pagrindiniai įtraukimo kriterijai) Kviečiame Jus dalyvauti šiame tyrime, nes neuropsichologiniu požiūriu Jums yra nustatytas lengvas pažinimo sutrikimas ir atitinkate įtraukimo į tyrimą kriterijus. Pagrindiniai įtraukimo į šį tyrimą kriterijai yra šie: pa-cientų amžius nuo 45 iki 90 metų, pakankama rega ir klausa, kad atlikti kognityvinius testus, neuropsichologinių testų vertinimas atitinkantis lengvo pažinimo sutrikimą, neatitinka TLK-10 demencijos kriterijų Tikimybė patekti į skirtingas tiriamųjų grupes bei dalyvavimo šiose grupėse ypatybės Šiame tyrime dalyvaujantys asmenys bus suskirstyti į keletą grupių, pri-klausomai nuo atliktų neuropsichologinių testų ir radiologinių tyrimų re-zultatų. Į vieną grupę pateks pacientai, kurių pažinimo funkcija sutrikusi labiau, į antrą grupę, kurių pažinimo funkcija nesutrikusi, arba sutrikusi nežymiai. Tarp šių dviejų grupių bus lyginami radiologinių tyrimų rezul-tatai. Suskirstymas į grupes reikalingas norint išsiaiškinti radiologinių

120

tyrimų jautrumą ir specifiškumą. Anksčiau nustačius kraujagyslių ir galvo smegenų pažeidimus bus galima skirti gydymą, išvengiant ligos progre-savimo. Visi radiologiniai tyrimai yra pripažinti ir naudojami LSMU Ra-diologijos klinikoje. Ar ir kuo planuojamas tyrimas gali būti naudingas tiriamajam Dalyvavimas šioje klinikinėje studijoje bus naudingas Jums. Jums bus atliekama eilė moderniausių radiologinių tyrimų, kurių metu bus įvertinta Jūsų galvos ir kaklo kraujagyslės, galvos smegenų struktūriniai pakitimai. Nustačius kraujagyslių pažeidimus bus galima skirti gydymą, išvengiant ligos progresavimo. Šio tyrimo metu gauta informacija gali turėti papildo-mos visuomeninės naudos, nes bus gauta mokslinių duomenų, kurie gali pasitarnauti ankstyvai neurologinių ligų diagnostikai. Tiriamojo teisė atsisakyti dalyvauti tyrime arba bet kuriuo metu pasi-traukti iš tyrimo nepatiriant jokios neigiamos įtakos jo sveikatos prie-žiūrai Dalyvavimas tyrime yra savanoriškas. Jūs turite teisę atsisakyti dalyvauti tyrime, o pradėjęs dalyvauti, galite bet kada iš jo pasitraukti. Jūsų sprenk-dimas atsisakyti dalyvauti ar nutraukti dalyvavimą niekaip neįtakos Jums teikiamos sveikatos priežiūros. Galimi gydymo būdai, jei asmuo atsisakytų dalyvauti tyrime (alterna-tyva) Jūs neprivalote dalyvauti šiame tyrime tam, kad gautumėte pagalbą. Tyrimo metu naudojami įprastiniai tyrimo metodai Šio tyrimo metu papildomų radiologinių tyrimų, lyginant su neįtrauktais į studiją pacientais, nebus taikoma. Jūsų sprendimas dalyvauti ar nedalyvauti tyrime neįtakos toli-mesnio Jūsų gydymo ar gydytojo požiūrio į Jus. Tiriamojo asmens dalyvavimas tyrime Tyrimo metu bus atliekamos šios procedūros: tiesioginė apklausa su stan-dartiniu klausimynu, ekstrakranijinių kraujagyslių spalvinė duplekssono-grafija (EKSS), kaklo arterijų standumo ir intimos medios komplekso ma-tavimai, transkranijinė doplerografija (TKD), galvos smegenų nekontrastinė kompiuterinė tomografija (KT), (galvos smegenų KT tyrimas atliekamas remiantis priimtomis tarptautinėmis demencijų ir lengvo kognityvinio sutrikimo diagnostikos rekomendacijomis). Visi tyrimai yra taikomi ir įprastinių, į tyrimą neįtrauktų pacientų atvejais. Galimi tyrimo nepatogumai ir žala Su tyrimu susijusi rizika yra minimali, kadangi visais atvejais Jums bus taikomi standartiniai tyrimai. Galvos smegenų kompiuterinės tomografijos metu yra naudojami rentgeno spinduliai. Vieno tyrimo metu pacientas gauna apie 2 mSv radiacinės dozės. Tai atitinka tokią radiacinę dozę, kuria žmogus vidutiniškai gauna iš

121

aplinkos apytiksliai per 8 mėnesius. Atliekant rentgenologinį tyrimą visada yra rizika susirgti vėžiu, tačiau ji yra labai minimali. Moterys prieš tyrimą turi visada įspėti apie nėštumą. Taip pat prieš tyrimą pacientai turėtų įspėti jeigu serga klaustrofobija (uždarų patalpų baimė). Ultragarsiniai tyrimai (galvos ir kaklo kraujagyslių, arterijų standumo ma-tavimai) yra visiškai nežalingi organizmui, nes veikia garso bangų sklidimo per audiniu pagrindu. Kontraindikacijų šiems tyrimams nėra. Pacientas gali kartais jausti spaudimą tyrimo vietoje (pvz., kakle), tačiau tai trunka trumpai ir yra nežalingas. Kompensacija ar užmokestis tiriamajam už dalyvavimą tyrime Tyrime dalyvaujantiems pacientams už dalyvavimą tyrime kompensacijos nėra numatytos. Jūsų dalyvavimas tyrime Jums nieko papildomai nekainuos. Pašalinimo iš tyrimo aplinkybės ir kriterijai Tyrimo gydytojas ar užsakovas turi teisę bet kuriuo metu sustabdyti tyrimą (pvz.: pacientui susirgus su atliekamais tyrimais nesusijusia liga) ar Jūsų dalyvavimą jame. Taip pat tyrimas bus nutrauktas, jei Jūs nuspręsite nebedalyvauti jame. Tiriamųjų konfidencialumas ir asmens duomenų apsauga Jei sutiksite dalyvauti šiame tyrime, gydytojas tyrėjas rinks (tiek iš Jūsų, tiek iš medicinos dokumentų) ir naudos tyrimui atlikti reikalingą informaciją apie Jus (vardas, pavardė, amžius, lytis, diagnozė, tyrimų rezultatai). Visa informacija bus užrašoma specialiai klinikiniam tyrimui sudaromuose elektroniniuose ir „popieriniuose“ dokumentuose ir saugoma tyrimo centre 15 metų po tyrimo pabaigos. Tiek laiko saugoti duomenis įpareigoja teisės aktai dėl duomenų kokybės ir kontrolės užtikrinimo. Vėliau Jūsų asmens duomenys bus sunaikinti tyrimo centro nustatyta tvarka. Pasirašydami šią formą jūs sutinkate, kad tyrimo centro tyrėjai, tyrimus kontroliuojančios institucijos, prižiūrintys tyrimą, galės susipažinti su visa šio tyrimo tikslais apie Jus surinkta informacija. Visiems kitiems asmenims ar įmonėms bus teikiami tik užkoduoti sveikatos duomenys, neleidžiantys tiesiogiai nustatyti Jūsų tapatybės. („Užkoduoti“ reiškia, kad dokumentuose bus nurodomas ne Jūsų vardas ir pavardė, o specialus numeris, kurį susieti su Jūsų asmeniu galės tik gydytojas tyrėjas). Tyrimo gydytojai surinktus duomenis naudos tik šio klinikinio tyrimo tikslais. Tyrimo užsakovas gali naudoti užkoduotus sveikatos duomenis atliekant mokslinį tyrimą. Jūs turite teisę susipažinti, kokie duomenys apie jus buvo surinkti, taip pat galite reikalauti ištaisyti, sunaikinti ar sustabdyti savo asmens duomenų tvarkymo veiksmus, jei nuspręsite pasitraukti iš tyrimo. Informacija kontaktams Jūs turite teisę bet kuriuo metu užduoti su tyrimu susijusius klausimus –

122

nedvejodami kreipkitės į gydytoją–tyrėją ar kitą tyrimo komandos narį. Gydytojui-tyrėjui LSMU Radiologijos klinikos prof. Sauliui Lukoševičiui galite paskambinti telefonu 837 326292 ir gyd. Sauliui Rutkauskui telefonu 861 295059. Dėl savo, kaip tyrimo dalyvio teisių, galite kreiptis į Lietuvos bioetikos komitetą, tel. (8~5) 2124565, Kauno regioninį biomedicininių tyrimų etikos komitetą, tel. (8~37) 326901

123

4 priedas ASMENS SUTIKIMO FORMA

Data: 2011 06 17

Versija Nr.: 1 Tyrimo pavadinimas “Lengvas kognityvinis sutrikimas: intra- ir

ekstrakranijinių arterijų kraujotakos bei galvos smegenų kompiuterinės tomografijos pakitimų ryšys“ Mane informavo žodžiu apie minėtą tyrimą, taip pat perskaičiau kartu pateiktą paciento informavimo formą. Galėjau aptarti tyrimą su tyrėju ir užduoti jam klausimus. Tyrėjas paaiškino tyrimo esmę bei tikslą ir aš suprantu, kas man yra siūloma. Aš informuotas, kad mano dalyvavimas tyrime yra savanoriškas, kad aš galiu atsisakyti dalyvauti ar nutraukti dalyvavimą tyrime bet kuriuo metu, be jokių nuobaudų ir sveikatos priežiūros pablogėjimo. Man paaiškinta ir apie galimą radiacinės apšvitos riziką atliekant galvos smegenų kompiuterinės tomografijos tyrimą. Esu informuotas, apie ultragarsinių kraujagyslių tyrimų poveikį mano sveikatai. Suprantu, kad šiuo tyrimu, kuris yra patvirtintas biomedicininių tyrimų etikos komitete, siekiama pagerinti medicinos paslaugų kokybę. Suprantu, kad mano dalyvavimas tyrime ir individualūs tyrimo duomenys liks paslaptyje. Pasinaudoti šiais duomenimis galės tik tyrėjai. Sąmoningai ir laisva valia sutinku, dalyvauti tyrime, kuris man buvo išsamiai išaiškintas. Tiriamojo vardas, pavardė:___________________________

Parašas ________________________ Data ________________

Adresas:______________________Tel. Nr.________________

Aš, tyrėjas, patvirtinu, kad paaiškinau anksčiau minėto paciento atstovui būsimo tyrimo esmę ir tikslą. Gyd. radiologas SAULIUS RUTKAUSKAS (tel. 861295059) Data_____________ Spaudas __________________ Parašas _______________________ Jeigu Jums iškilo klausimų ar problemų dėl šio tyrimo, prašome pranešti pagrindiniam tyrėjui Prof.S. Lukoševičiui, tel. 8 37 326292.

124

5 priedas. Pacientų demografinių ir klinikinių charakteristikų registravimo anketa

125

6 priedas. Ekstrakranijinių arterijų spalvinės duplekssonografijos tyrimo protokolas

126

7 priedas. Transkranijinės doplerografijos tyrimo protokolas

127

8 priedas Konsiliumas dėl galvos kompiuterinės tomografijos atlikimo