GENETIČKA OPTEREĆENJAGENETIČKA OPTEREĆENJA(engl. (engl. genetic loadgenetic load))

Genetička opterećenja populacije (L) Genetička opterećenja populacije (L) predstavljaju smanjenjepredstavljaju smanjenje prosečne adaptivne prosečne adaptivne vrednosti populacije, uslovljeno prisustvom vrednosti populacije, uslovljeno prisustvom genetičke varijabilnostigenetičke varijabilnosti..

Svaka jedinka čiji je fitnes manji od Svaka jedinka čiji je fitnes manji od maksimalnog (W<1) je deo genetičkih maksimalnog (W<1) je deo genetičkih opterećenja populacije.opterećenja populacije.

Genetička opterećenja su mera prosečnog Genetička opterećenja su mera prosečnog individualnog odstupanja od optimalnog individualnog odstupanja od optimalnog fenotipa u konkretnim uslovima životne fenotipa u konkretnim uslovima životne sredine.sredine.

Matematička formulacija (Crow, 1958)Matematička formulacija (Crow, 1958)

Genetička opterećenja populacije (L) Genetička opterećenja populacije (L) predstavljaju proporciju smanjenja predstavljaju proporciju smanjenja prosečne adaptivne vrednosti populacije prosečne adaptivne vrednosti populacije u odnosu na genotip sa maksimalnim u odnosu na genotip sa maksimalnim fitnesom.fitnesom.

L = (WL = (Wmaxmax – W)/W – W)/Wmaxmax

WWmaxmax = 1 = 1 L = 1 - WL = 1 - W

Kategorije genetičkih Kategorije genetičkih opterećenjaopterećenja

1. 1. Ulazna (input) genetička opterećenjaUlazna (input) genetička opterećenja – – smanjenje prosečnog fitnesa usled uvođenja smanjenje prosečnog fitnesa usled uvođenja novih genetičkih varijanti, koje uslovljavaju novih genetičkih varijanti, koje uslovljavaju pojavu genotipova sa nižim fitnesom.pojavu genotipova sa nižim fitnesom.

- - Mutaciona genetička opterećenjaMutaciona genetička opterećenja – – mutacioni proces može održavati u mutacioni proces može održavati u populaciji populaciji alel koji svojim nosiocima alel koji svojim nosiocima smanjuje fitnes.smanjuje fitnes.

- - Migraciona genetička opterećenja Migraciona genetička opterećenja – – imigranti uvode u genski fond populacije imigranti uvode u genski fond populacije alele koji svojim nosiocima smanjuju fitnes.alele koji svojim nosiocima smanjuju fitnes.

2. 2. Balansna genetička opterećenjaBalansna genetička opterećenja – – smanjenje prosečnog fitnesa usled mehanizama smanjenje prosečnog fitnesa usled mehanizama koji održavaju genetičku varijabilnost populacije.koji održavaju genetičku varijabilnost populacije.

- - Segregaciona opterećenjaSegregaciona opterećenja – u slučaju – u slučaju heteroze, homozigoti imaju niži fitnes, a heteroze, homozigoti imaju niži fitnes, a uvek su uvek su prisutni u populaciji (segregacija – prisutni u populaciji (segregacija – Mendelova Mendelova pravila).pravila).

- - Rekombinaciona opterećenjaRekombinaciona opterećenja – – rekombinacije rekombinacije stvaraju nove kombinacije gena stvaraju nove kombinacije gena kojekoje mogu mogu imati niži fitnes.imati niži fitnes.

- - Heterogeno sredinska opterećenja – Heterogeno sredinska opterećenja – genotipovi žive i u mikrostaništima u kojima genotipovi žive i u mikrostaništima u kojima imaju niži fitnes.imaju niži fitnes.

3. 3. Supstituciona genetička opterećenjaSupstituciona genetička opterećenja (cena prirodne selekcije) – cena koju (cena prirodne selekcije) – cena koju populacija plaća da bi došlo do zamene populacija plaća da bi došlo do zamene jednog genskog alela drugim jednog genskog alela drugim (povoljnijim), tj. da bi povećala svoj (povoljnijim), tj. da bi povećala svoj prosečan fitnes.prosečan fitnes.

Genetička smrtGenetička smrtCena koju populacije plaćaju usled postojanja Cena koju populacije plaćaju usled postojanja homozigota u uslovima heteroze, okupiranja homozigota u uslovima heteroze, okupiranja različitih mikrostaništa, supstitucije alela različitih mikrostaništa, supstitucije alela delovanjem prirodne selekcije, itd., delovanjem prirodne selekcije, itd., manifestuje se preko tzv. manifestuje se preko tzv. genetičke smrtigenetičke smrti..

Genetička smrt ne podrazumeva isključivo Genetička smrt ne podrazumeva isključivo fizičku smrt jedinke, već može biti izražena fizičku smrt jedinke, već može biti izražena preko sterilnosti, smanjene fertilnosti, preko sterilnosti, smanjene fertilnosti, nemogućnosti pronalaženja partnera, ili bilo nemogućnosti pronalaženja partnera, ili bilo kojih uzroka smanjenja reproduktivne kojih uzroka smanjenja reproduktivne sposobnosti genotipova sa nižim fitnesom. sposobnosti genotipova sa nižim fitnesom.

Mutaciona genetička Mutaciona genetička opterećenjaopterećenja

Nastaju zbog prisustva genskih alela Nastaju zbog prisustva genskih alela koji se u populaciji održavaju putem koji se u populaciji održavaju putem balansa između stope mutacije (u) i balansa između stope mutacije (u) i koeficijenta selekcije (s).koeficijenta selekcije (s).

Ako su mutacije neutralne, tj. ne utiču Ako su mutacije neutralne, tj. ne utiču na fitnes svojih nosilaca, ne učestvuju na fitnes svojih nosilaca, ne učestvuju u genetičkim opterećenjima populacije.u genetičkim opterećenjima populacije.

Primer 1: recesivna mutacijaPrimer 1: recesivna mutacijaINPUT:INPUT: mutacioni proces A a mutacioni proces A a p q p q

učestalost alela učestalost alela aa raste za u raste za u··p.p.AUTPUT: selekcija teži da elimiše alel aAUTPUT: selekcija teži da elimiše alel a

ΔΔq = -spqq = -spq22/1-sq/1-sq22 1-sq1-sq2 2 = W= W (q je niska vrednost (q je niska vrednost ⇒⇒ W ≈ 1W ≈ 1))

ΔΔq = -spqq = -spq22

U ravnoteži: U ravnoteži: ΔΔq = 0 q = 0 ⇒⇒ spq spq2 2 = up q = √u/s= up q = √u/s

L = 1 – W = 1 – (1-sqL = 1 – W = 1 – (1-sq22) = sq) = sq22

U ravnoteži: L = sU ravnoteži: L = s··u/s u/s ⇒⇒ L = uL = u

SMA – spinalna mišićna atrofijaSMA – spinalna mišićna atrofija (druga najčešća letalna (druga najčešća letalna autozomalna recesivna bolest kod Kavkazoida)autozomalna recesivna bolest kod Kavkazoida)

- delecija u lokusu - delecija u lokusu telSMNtelSMN ((telomeric survival motor neuron telomeric survival motor neuron genegene))

- učestalost letalnog alela 0.01, procenjen s = učestalost letalnog alela 0.01, procenjen s = 0.90.9- Kako se održava taj alel pored tako jake selekcije?Kako se održava taj alel pored tako jake selekcije?

H:H: Balans između mutacija i selekcijeBalans između mutacija i selekcije- iz formule ravnoteže: u = 0.9 iz formule ravnoteže: u = 0.9 ·· 10 10 -4-4

- provera (Wirth et al., 1997): 340 pacijenata provera (Wirth et al., 1997): 340 pacijenata ++ rođaci rođaci- 7 od 340 pacijenata su nosili mutacije koje nisu imali 7 od 340 pacijenata su nosili mutacije koje nisu imali

njihovi roditeljinjihovi roditelji- procenjena stopa mutacija je 1.1 procenjena stopa mutacija je 1.1 ·· 10 10 -4-4

- potvrda hipoteze o balansu između selekcije i mutacijapotvrda hipoteze o balansu između selekcije i mutacija

Primer 2: kodominantne interakcije alelaPrimer 2: kodominantne interakcije alelaW = 1 – sq, q = 2u/sW = 1 – sq, q = 2u/s

L = sL = s··2u/s 2u/s L = 2uL = 2u

Zaključak za oba primera je da mutaciona Zaključak za oba primera je da mutaciona opterećenja zavise samo od stopa opterećenja zavise samo od stopa mutacija.mutacija.Za veći broj lokusa koji su međusobno Za veći broj lokusa koji su međusobno nezavisni, ukupno genetičko opterećenje nezavisni, ukupno genetičko opterećenje je:je:

L = nL = n··uu n – broj lokusa n – broj lokusa u – prosečna stopa mutacija u – prosečna stopa mutacija

po po lokusu lokusu

Segregaciona genetička Segregaciona genetička opterećenjaopterećenja

Na određenom lokusu postoji heteroza Na određenom lokusu postoji heteroza

WWAAAA = 1-s = 1-s11, W, WAaAa = 1, W = 1, Waaaa = 1-s = 1-s33

Homozigoti su deo genetičkih opterećenja Homozigoti su deo genetičkih opterećenja i uvek prisutni u populaciji zbog i uvek prisutni u populaciji zbog slobodnog kombinovanja i segregiranja slobodnog kombinovanja i segregiranja alela (Mendelova pravila).alela (Mendelova pravila).

W = 1 – sW = 1 – s11pp22 – s – s33qq22

U ravnoteži: q = sU ravnoteži: q = s11/(s/(s11+s+s33) p = s) p = s33/(s/(s11+s+s33))

W = 1 – sW = 1 – s11ss33/(s/(s11+s+s33) )

L = sL = s11ss33/(s/(s11+s+s33))

PrimerPrimer: srpasta anemija kod ljudi: srpasta anemija kod ljudiss11= 0.15, s= 0.15, s33= 1 = 1 ⇒⇒ L = 0.1 L = 0.110% ljudi u populaciji u ravnoteži umreće 10% ljudi u populaciji u ravnoteži umreće pre polne zrelosti ili od malarije ili od anemijepre polne zrelosti ili od malarije ili od anemijeili će imati smanjenu fertilnost (genetička smrt).ili će imati smanjenu fertilnost (genetička smrt).

Za veći broj nezavisnih alela sa heterozom efekat Za veći broj nezavisnih alela sa heterozom efekat genetičkih opterećenja bio bi ogroman.genetičkih opterećenja bio bi ogroman.

Npr. 20 nezavisnih gena, sNpr. 20 nezavisnih gena, s11 i s i s33 kao kod srpaste kao kod srpaste anemije, samo 0,9anemije, samo 0,92020= 12% jedinki bi preživelo.= 12% jedinki bi preživelo.

Npr. 1000 polimorfnih lokusa kod Npr. 1000 polimorfnih lokusa kod DrosophilaDrosophila, , ss11=s=s33=0.01.=0.01.Za jedan lokus L= 0.005, za 1000 lokusa preživelo bi Za jedan lokus L= 0.005, za 1000 lokusa preživelo bi 0.9950.99510001000= 0.7% jedinki.= 0.7% jedinki.

Ni jedna populacija ne bi mogla da podnese tako velika Ni jedna populacija ne bi mogla da podnese tako velika opterećenja. opterećenja.

Kako onda ipak postoji genetička varijabilnost u Kako onda ipak postoji genetička varijabilnost u prirodi?prirodi?

Supstituciona genetička Supstituciona genetička opterećenjaopterećenja

Haldane, 1957. “The Cost of Natural Haldane, 1957. “The Cost of Natural Selection”Selection”

1.1. Stanište koje naseljava jedna populacija se Stanište koje naseljava jedna populacija se značajno izmeni: velika količina kiše, pad značajno izmeni: velika količina kiše, pad temperature, pojava novog predatora ili novog temperature, pojava novog predatora ili novog patogena, naglo opadne količina hrane i slično.patogena, naglo opadne količina hrane i slično.

2.2. U populaciji postoje jedinke sa genetičkom U populaciji postoje jedinke sa genetičkom varijantom koja obezbeđuje preživljavanje u varijantom koja obezbeđuje preživljavanje u novim sredinskim uslovima. Npr. pri pojavi novog novim sredinskim uslovima. Npr. pri pojavi novog predatora, jedinke koje bolje vide, brže trče ili predatora, jedinke koje bolje vide, brže trče ili imaju bolju kamuflažu, bolje će preživljavati u imaju bolju kamuflažu, bolje će preživljavati u novim uslovima. Npr. pri velikom sniženju novim uslovima. Npr. pri velikom sniženju temperature, genetičke varijante koje uslovljavaju temperature, genetičke varijante koje uslovljavaju duže krzno, obezbediće bolje preživljavanje.duže krzno, obezbediće bolje preživljavanje.

33. . Pre promene sredine, takve genetičke varijante su Pre promene sredine, takve genetičke varijante su bile retke, jer nisu davale nikakvu prednost svojim bile retke, jer nisu davale nikakvu prednost svojim nosiocima, ili su čak bile štetne, a održavale su se u nosiocima, ili su čak bile štetne, a održavale su se u populaciji mutacionim procesom.populaciji mutacionim procesom.

4. Nakon promene sredine, takve genetičke varijante 4. Nakon promene sredine, takve genetičke varijante će povećavati svoju učestalost, jer će njihovi će povećavati svoju učestalost, jer će njihovi nosioci bolje preživljavati i ostavljati više potomaka nosioci bolje preživljavati i ostavljati više potomaka (selekcija favorizuje te varijante).(selekcija favorizuje te varijante).

5. Nakon X generacija, nove genetičke varijante biće 5. Nakon X generacija, nove genetičke varijante biće fiksirane, tj. zameniće stare (supstitucija).fiksirane, tj. zameniće stare (supstitucija).

6. Supstitucija podrazumeva da će tokom generacija 6. Supstitucija podrazumeva da će tokom generacija doći do velike “genetičke smrti” onih jedinki koje doći do velike “genetičke smrti” onih jedinki koje nemaju favorizovane alele. nemaju favorizovane alele.

7. Ove smrti, do kojih ne bi došlo bez promene 7. Ove smrti, do kojih ne bi došlo bez promene sredine, Holdejn je nazvao “cena supstitucije” sredine, Holdejn je nazvao “cena supstitucije” ili ili “cena prirodne selekcije”“cena prirodne selekcije”..

Svi genotipovi koji nemaju favorizovan alel su Svi genotipovi koji nemaju favorizovan alel su deo genetičkih opterećenja. deo genetičkih opterećenja.

Holdejn je pretpostavio da postoji određen Holdejn je pretpostavio da postoji određen procenat jedinki koje populacija procenat jedinki koje populacija možemože, u ovoj , u ovoj zameni, zameni, žrtvovatižrtvovati, a da nema opasnosti po , a da nema opasnosti po opstanak populacije. opstanak populacije.

To određuje brzinu kojom se zamena može To određuje brzinu kojom se zamena može odigrati, a ta brzina pozitivno zavisi i od odigrati, a ta brzina pozitivno zavisi i od reproduktivnog potencijala vrste.reproduktivnog potencijala vrste.

Holdejnova dilemaHoldejnova dilemaDa li su genetičke promene u Da li su genetičke promene u populaciji brže ako se dešavaju na populaciji brže ako se dešavaju na većem broju lokusa istovremeno?većem broju lokusa istovremeno?

Holdejnova dilemaHoldejnova dilemaOdgovor: NEOdgovor: NE

Do brzih genetičkih promena u populaciji može Do brzih genetičkih promena u populaciji može doći samo ako se zamene odvijaju istovremeno doći samo ako se zamene odvijaju istovremeno kod malog broja gena.kod malog broja gena.

Holdejn je smatrao da su geni međusobno Holdejn je smatrao da su geni međusobno nezavisni (nezavisni (genetika vreće pasuljagenetika vreće pasulja – Mayr), što – Mayr), što podrazumeva multiplikativni model genetičkih podrazumeva multiplikativni model genetičkih opterećenja (Lopterećenja (L11··LL22··LL33··.....L.....Lnn; n- broj lokusa). ; n- broj lokusa).

To podrazumeva ogromna genetička To podrazumeva ogromna genetička opterećenja; jedan genotip može nositi na opterećenja; jedan genotip može nositi na jednom lokusu povoljan alel, ali ne može biti jednom lokusu povoljan alel, ali ne može biti favorizovan zbog neto negativnog efekta na favorizovan zbog neto negativnog efekta na drugim lokusima.drugim lokusima.

Holdejnova dilemaHoldejnova dilemaPrema Holdejnu, reproduktivni potencijal Prema Holdejnu, reproduktivni potencijal većine vrsta je mali, pa je kod većine vrsta većine vrsta je mali, pa je kod većine vrsta evolucija spora.evolucija spora.

Kasnija tumačenja Holdejnove dileme Kasnija tumačenja Holdejnove dileme pokazuju da su genetička opterećenja manja i pokazuju da su genetička opterećenja manja i brzina supstitucije veća kada:brzina supstitucije veća kada:

- Nema drastičnih promena sredine, već se Nema drastičnih promena sredine, već se pojavi povoljna mutacija u populaciji;pojavi povoljna mutacija u populaciji;

- Kada se uzme u obzir selekcija zavisna od Kada se uzme u obzir selekcija zavisna od učestalosti;učestalosti;

- Kada se geni posmatraju u svojim Kada se geni posmatraju u svojim interakcijama.interakcijama.

Holdejnova matematikaHoldejnova matematikaNpr. selekcija protiv recesivnog alela (alel A Npr. selekcija protiv recesivnog alela (alel A

zamenjuje alel zamenjuje alel aa): W): WAAAA=1, W=1, WAaAa=1, W=1, Waaaa=1-s=1-s

W = 1 – sqW = 1 – sq22 L = sq L = sq22

- U narednoj generaciji biće eliminisano U narednoj generaciji biće eliminisano sqsq22NN jedinki jedinki- Ukupna smrtnostUkupna smrtnost D= D= ∑∑sqsq22 = -ln p = -ln p00

- Cena kompletne zamene iznosi: Cena kompletne zamene iznosi: DD··NN

Npr. korisna mutacija A, početna učestalost pNpr. korisna mutacija A, početna učestalost p00=5=5··1010--

55,,N = 100 N = 100 ⇒⇒ D = 9.9 D = 9.9 ≈ 10, D≈ 10, D··N = 1000N = 1000 Populacija mora da plati cenu zamene 10 puta veću Populacija mora da plati cenu zamene 10 puta veću

od svoje veličine.od svoje veličine.Pretpostavka je da populacija može da žrtvuje samo Pretpostavka je da populacija može da žrtvuje samo

10% svojih članova 10% svojih članova ⇒⇒ 100 generacija je potrebno 100 generacija je potrebno da se izvrši kompletna supstitucija.da se izvrši kompletna supstitucija.

Holdejnova matematikaHoldejnova matematika

Prema Holdejnu D ima vrednosti od 10 Prema Holdejnu D ima vrednosti od 10 do 100, a reprezentativna vrednost je do 100, a reprezentativna vrednost je 30.30.

Za D = 30, za zamenu alela na jednom Za D = 30, za zamenu alela na jednom lokusu je potrebno 300 generacija, a da lokusu je potrebno 300 generacija, a da bi 2 populacije potpuno divergirale po bi 2 populacije potpuno divergirale po 1000 lokusa potrebno je 300 000 1000 lokusa potrebno je 300 000 generacija.generacija.

Po Holdejnu, za formiranje vrsta je Po Holdejnu, za formiranje vrsta je potrebno 500 000 godina !!!!potrebno 500 000 godina !!!!

Problem genetičkih Problem genetičkih opterećenjaopterećenja

Prema prikazanim modelima, genetička Prema prikazanim modelima, genetička opterećenja su jako velika u opterećenja su jako velika u populacijama u kojima postoji populacijama u kojima postoji varijabilnost.varijabilnost.

Kako se u prirodnim populacijama Kako se u prirodnim populacijama održava genetička varijabilnost uz velika održava genetička varijabilnost uz velika genetička opterećenja?genetička opterećenja?

Koncepcija genetičkih opterećenja je bila Koncepcija genetičkih opterećenja je bila dobar argument “neutralistima” da je dobar argument “neutralistima” da je varijabilnost u prirodi selektivno varijabilnost u prirodi selektivno neutralna, tj. samo strukturna.neutralna, tj. samo strukturna.

Neutralisti Neutralisti vsvs. selekcionisti. selekcionisti

NEUTRALISTINEUTRALISTI SELEKCIONISTISELEKCIONISTIAleli najčešće nemaju Aleli najčešće nemaju fenotipski i selektivni fenotipski i selektivni efekatefekat

Aleli imaju fenotipski Aleli imaju fenotipski efekat na osnovu koga efekat na osnovu koga deluje selekcija, čak i deluje selekcija, čak i kada su njeni efekti malikada su njeni efekti mali

Genetički drift je Genetički drift je najvažniji za održavanje najvažniji za održavanje određene učestalosti određene učestalosti neutralnih alela kroz neutralnih alela kroz generacijegeneracije

Prirodna selekcija je Prirodna selekcija je najvažnija za najvažnija za determinaciju alelskih determinaciju alelskih učestalostiučestalosti

Genetička varijabilnost Genetička varijabilnost je samo strukturna je samo strukturna (neutralna)(neutralna)

Genetička varijabilnost Genetička varijabilnost je funkcionalna i je funkcionalna i neophodna za neophodna za evolucione promeneevolucione promene

Odbrana selekcionistaOdbrana selekcionistaKoeficijenti selekcije su mali.Koeficijenti selekcije su mali.

Geni nemaju samo akcije, već i Geni nemaju samo akcije, već i međusobne interakcije (suprotno međusobne interakcije (suprotno “genetici vreće pasulja”).“genetici vreće pasulja”).

Evolucioni mehanizmi (selekcija) deluju Evolucioni mehanizmi (selekcija) deluju na integrisane i koadaptirane na integrisane i koadaptirane genotipove, a ne na pojedinačne gene genotipove, a ne na pojedinačne gene

(suprotno multiplikativnom modelu).(suprotno multiplikativnom modelu).

Genetička opterećenja su mnogo manja.Genetička opterećenja su mnogo manja.