1

Genetikk og psykiatri; akademisk interesse

eller klinisk relevans?

Psykiatriveka 2018, psykiater, 1. amanuensis Eva Albertsen Malt

2

Familie/

tvillingstudier

Helgenom

SNP studier

Autisme 0,74 0,24

ADHD 0,79 0,10

Schizofreni 0,77 0,26

Bipolar lidelse 0,68 0,21

Major

depression

0,45 0,11

Anorexia

nervosa

0,57 0,17

OCD 0,45 0,26

PTSD 0,38 0,15

Psykiske lidelser og

arvelighet (heritabilitet):

Hva har hendt?

Smoller, Jordan W., Andreassen, Ole A.,

Edenberg, Howard J., Faraone, Stephen V.,

Glatt, Stephen J. & Kendler, Kenneth S.

(2018). Psychiatric genetics and the structure

of psychopathology. Molecular Psychiatry.

doi:10.1038/s41380-017-0010-4

Hva kan dette skyldes?

• Tvilling/familie studier var biased (gale funn)?

• Tilsynelatende genetiske effekter er egentlig

epigenetikk?

• Genetiske effekter skyldes ikke de vanlige SNPene

som har vært undersøkt i kandidatgenstudier og

GWASer?

• Dårlig/ ulik diagnostisk praksis?

• Genetiske effekter medieres via vanlige SNPer som

virker additivt, men svært mange gener er involvert

(polygent)?

3

4

“Many geneticists suggest that many GWAS hits have no specific biological

relevance to disease. Rather, these 'peripheral' variants probably act through

complex biochemical regulatory networks to influence the activity of a few

‘core’ genes that are more directly connected to an illness”.

Boyle, E. A., Li, Y. I. & Pritchard, J. K. (2017). An Expanded View of Complex Traits: From

Polygenic to Omnigenic. Cell, 169(7), 1177-1186. doi:10.1016/j.cell.2017.05.038

Mysteriet «The Missing Heritability» i

helgenomstudier (GWAS)

Delt genetisk sårbarhet for ulike diagnoser

5

Jensen, Matthew & Girirajan, Santhosh. (2017). Mapping a shared genetic basis for

neurodevelopmental disorders. Genome Medicine, 9(1), 109. doi:10.1186/s13073-017-0503-4

Screen clipping taken: 21.02.2018 15:59

PubMed søk 13.3.18: Genetic* and Psychiatric disorders and 2018: 666 treff

6

Akademisk interesse- JA

7

Men hva med klinisk relevans?

8

PubMed

Hvilke kilder kan si oss noe om klinisk

relevans?

9

https://www.omim.org/

«Psychiatric disorders» 8076 treff

OMIM®

Online Mendelian Inheritance in Man®

An Online Catalog of Human Genes and Genetic Disorders

OMIM schizofreni 240 treff

10

Genetikkportalen

Genetikkportalen

Genetikkportalen schizofreni

11

Når skal klinikeren tenke på genetiske

analyser?

Når noe «skurrer»

Atypisk presentasjon av psykisk lidelse

Tidlig debuterende psykisk lidelse, f. eks. barneschizofreni

Sterk familiær opphopning av ulike nevropsykiatriske tilstander

Somatisk og psykiatrisk komorbiditet (f. eks. epilepsi,

endokrine sykdommer, hjertefeil)

Utviklingsforstyrrelser og utviklingshemming

Svingdørspasienter på Akuttavdelingen som «ikke passer inn»

Uvanlig utseende (syndrommistanke)

(Fibromyalgi?)

12

Hva, Hvordan, Hvorfor – Hvorfor ikke?

• Hva kan vi finne med genetiske analyser?

• Hvordan går vi frem rent praktisk?

• Hvilke konsekvenser har det?

• Bør vi ha betenkeligheter?

13

14

Hva kan vi finne?

Wilsons sykdom

Numeriske kromosomavvik i psykiatrien =

kjønnskromosom avvik

• Antall kjønnskromosomer ulikt XX eller XY

• Prevalens 0,4 % av befolkningen – vanligste form for

kromosomfeil

• Ofte ukjent for den enkelte

• Hvis Y-kromosom: mannlig kjønn – ellers kvinnelig

• Mange klarer seg greit, stor innbyrdes variasjon

Kjønnskromosomavvik på gruppenivå:

• Kvinner som mangler et X (Turner syndrom):

Språkvansker, angst, depresjon

• Kvinner med ekstra X (Trippel X syndrom) Noe

dårligere kognitiv funksjon, ekstra sårbarhet for

utviklingsforstyrrelser og psykiske lidelser

• Menn med ekstra Y («Supermale syndrome)

Normal intelligens, sårbarhet for

atferdsforstyrrelser, ADHD

• Menn med ekstra X (Klinfelter zyndrom) IQ i

nedre del av normalområdet, språkvansker,

depresjon

• XO: Økt grå substans i temporalregionen/ hjerneområder knyttet til

visuo-spatiale og kognitive prosesser

• Ekstra X: assosiert med økt grå substans volum i presentral,

postsentral og bakre parito-oksipitale regioner

• XXY: Redusert hippocampus volum, superior temporal gyrus;

kognisjon (verbal hukommelse) og auditiv prosessering

T test comparison between TS and KS groups using z-score maps relative to respective sex-matched controls. Increased GMV noted for the TS

group in frontotemporal regions (blue, TS females > KS males) and for the KS group in parietal regions (yellow, KS males > TS females).

Clusters are considered significant at p < 0.05 FWE, voxel-height p < 0.001. Covariates include total GMV, age, and FSIQ.

For lite og for mye X: Nevroanatomiske korrelater

Hong, D. S., Hoeft, F., Marzelli, M. J., Lepage, J. F., Roeltgen, D., Ross, J., & Reiss, A. L. (2014). Influence of

the X-chromosome on neuroanatomy: evidence from Turner and Klinefelter syndromes. J Neurosci, 34(10),

3509-3516. doi:10.1523/JNEUROSCI.2790-13.2014

• Mange gener på X-kromosomet regulerer ekspresjonen av

andre gener

• Disse er ofte knyttet til nevronal utvikling, celle-signalering,

gener assosiert med depresjon

• Bakgrunnen for mange syndromer med X-bundet mental

retardasjon hos gutter

Genomiske strukturelle avvik

• Mange varianter, men delesjoner og

duplikasjoner har størst betydning for

psykiske lidelser

• Delesjoner har oftest større

konsekvenser enn duplikasjoner

• Kan være små eller store

• Ses i lysmikroskop hvis mer enn 5-15

Mb, ellers bare ved molkylærteknikker

• Helt små delesjoner/duplikasjoner kalles

CNV (kopitallsvarianter)

CNV - kopitallsvarianter

1. Kan være normalvarianter (vi har alle slike)

2. Kan gi avvik, selv om friske foreldre kan ha samme

CNV.

a) Endret uttrykk i neste generasjon?

b) Betydning hvem av foreldrene man arver fra?

c) Andre DNA-forandringer i tillegg? Andre gener man

har arvet som spiller inn? (Polygen risiko)

3. Kan være en CNV som gir kjent avvik (100%

penetrans og høy ekspressivitet)

20

En rekke CNVer forbundet med

utviklingsforstyrrelser og psykiske lidelser

• CNVene inneholder (vanligvis) flere gener

• CNVene inneholder gener som er viktige for normal

utvikling og funksjon av nervesystemet f. eks.

–Synaptiske komponenter

–Kromatinregulering

• Ofte lite kunnskap om hvilke gener som er viktige for

utvikling av fenotypen

21

22

Lowther, C., Costain, G., Baribeau, D. A., & Bassett, A. S. (2017). Genomic Disorders in Psychiatry—What

Does the Clinician Need to Know? Curr Psychiatry Rep, 19(11), 82. doi:10.1007/s11920-017-0831-5

22q11 mikrodelesjon: DiGeorge syndrom

Økt risiko for et bredt spekter av psykiske lidelser.

23

Spesielt utseende, lærevansker, hypothyreose, nasal stemme, lavt s-kalsium

CNVer og mikro RNA som forståelsesmodell for

utviklingsforstyrrelser

24

Warnica, W., Merico, D.,

Costain, G., Alfred, S. E., Wei,

J., Marshall, C. R., . . .

Bassett, A. S. (2015). Copy

number variable microRNAs

in schizophrenia and their

neurodevelopmental gene

targets. Biol Psychiatry, 77(2),

158-166.

doi:10.1016/j.biopsych.2014.0

5.011

1p21.3

MicroRNA 137

Sakamoto, K., & Crowley, J. J.

(2018). A comprehensive

review of the genetic and

biological evidence supports a

role for MicroRNA-137 in the

etiology of schizophrenia. Am J

Med Genet B Neuropsychiatr

Genet, 177(2), 242-256.

doi:10.1002/ajmg.b.32554

Pasienten som var ut og inn på akuttavdelingen

• Aggresjon

• Ukritisk atferd

• Selvskading

• Suicidtrusler

• Samlemani (hoarding)

• Døgnrytmeforstyrrelser/

insomni

• Vagabondering

• Personlighetsforstyrrelse(??)

• Psykose?

• Kognisjon?

25

Smith-Mageni syndrom

• 1/20.000 fødsler (?)

• Tap (halv dose) av RAI1, transkripsjonsfaktor som regulerer hvordan andre gener blir utrykt.

–Spesielt viktig i regulering av gener knyttet til cirkadiane rytmer

• De fleste tilfellene skyldes delesjon på kromosom

17p11.2 (CNV)

• Minst 10 % skyldes mutasjon i selve RAI1 genet som gir tap av funksjon (enkeltgensykdom)

Enkeltgensykdommer

• Inborn errors of metabolism (IEM)

–OMIM: 29 tilstander assosiert med psykose,

• flere kan behandles

– Involverer små organeller

• Lysosymer, peroxiomer, mitokondrier

–Akkumulering av jern og kobber

–Defekter i metabolsk prosesser (hyperammonemi,

homocysteinemia)

–Metabolsk screeningundersøkelse i blod og urin

27

Trakadis, Y. J., Fulginiti, V., & Walterfang, M. (2017). Inborn errors of metabolism associated with

psychosis: literature review and case-control study using exome data from 5090 adult individuals. J Inherit

Metab Dis. doi:10.1007/s10545-017-0023-9

Fragilt X relaterte tilstander

28

29

FMR1 fullmutasjon: Fragilt X syndrom 1:5-8000 kvinner, 1:5000 menn

• Økt autonom aktivering,

lav stresstoleranse

• Sky/ sosial angst – stor

intimsone

• Dårlig øyekontakt

• Humørsvingninger

• Språkvansker

• Fysiske karakteristika

30

• Utviklingshemming/

lærevansker

• Autismespekterlidelse

• ADHD

• Sensorisk hypersensitivitet

(lyd, lys, lukt, taktilt)

Obs. jenter! Mindre affisert enn gutter

FMR1 premutasjon 1:200 kvinner, 1:500 menn

• Depresjon

• Angst

• ADHD

• Autistiske trekk

• (Lærevansker)

• Fibromyalgi

• Hypertensjon

• Restless legs

• Hypothyreose

• Tidlig overgangsalder

• Tidlig debuterene

Parkinsonlignende tilstand

(tremor/ataxi)

• Søvnapné

31

Gentest??

Koster ca. 60 kroner

Array CGH

SNP array

MLPA

FISH

Karyotyping

Eksomsekvensering

Sekvensering

Genstrengsanalyse

Homozygositetsmapping

Next generation sequencing

Dypsekvensering

High-throughput sekvensering 32

Tilstand avgjør valg av genetisk analyse

Copyright © American Psychiatric Association. All rights reserved.

Sullivan, P. F., Agrawal, A., Bulik, C. M., Andreassen, O. A., Borglum, A. D., Breen, G., . . . Psychiatric Genomics, C. (2018).

Psychiatric Genomics: An Update and an Agenda. Am J Psychiatry, 175(1), 15-27. doi:10.1176/appi.ajp.2017.17030283

34

• Schizofreni eller Asperger

syndrom:

• Dypsekvensering (HTS)

genpanel for

schizofreni/utviklings-

forstyrrelser (dekker vanlige

CNVer, men ikke DiGeorge

syndrom (22q11 delesjon)

• Molekylær

kromosomanalyse

• Dekker helgenom CNVer

• Syndrommistanke?

• Psykisk utviklingshemming

• Molekylær

kromosomanalyse

• Evt. TRIO (prøve av foreldre

og barn)

• Blodprøven blir lagret: nye

analyser krever ikke ny

prøve

•

VIKTIG med gode

kliniske

opplysninger!

X FMR1

X

X

35

• Tidlig utvikling

• Somatisk anamnese

• Psykiatrisk anamnese

• Beskriv det du ser!

• Ta en telefon til

Avdeling for

medisinsk genetikk

36

Medfødte metabolske

sykdommer:

Oslo universitetssykehus

har landsfunksjon

Genetisk diagnose- persontilpasset

behandling

• Kunnskap om risikoen for psykisk lidelse

• Mulighet til å begrense potensielle uheldige gen-miljø-

interaksjoner

• Kunnskap om andre (medisinske) manifestasjoner

• Tidlig diagnose/behandling av psykisk lidelse

• Foretrekke/unngå spesifikke medikamenter

• Begrense bruken av medikamenter med uheldig innvirkning

på medisinske manifestasjoner

• Koordinert multisystem behandling

37

Genetisk diagnose- psykososiale

konsekvenser

• Delvis svar på spørsmålet «Hvorfor meg»?

• Ingen har skyld

• Forklaring på tidligere problemer som f. eks. lærevansker,

klossethet

• Kunnskap om risikoen for psykisk lidelse

• Individuell genetisk veiledning for pasient og

familiemedlemmer om gjentagelsesrisiko

• Opplevelse av at tilstanden blir sett og forstått

Også rett til ikke å vite! (?)

38

Genetisk veiledning

39