Genişlemiş Spektrumlu ve İndüklenebilirBeta Laktamaz Salgılayan Gram Olumsuz

Bakteri İnfeksiyonları; Epidemiyoloji, Patogenez ve Tanısı

Dr. Oral ÖncülGATA Haydarpaşa Eğitim Hastanesi

Enfeksiyon Hst. Kl. Mik. Srv.

Beta Laktam Antibiyotikler İçin DirençMekanizmaları

• Hücre içindeki B.laktam antibiyotiğin konsantrasyon azalması– Porin kaybı– Pompa sistemi

• Hedef bölgesindeki PBP değişimi– Mevcut PBP değişimi– Dışarıdan yeni PBP alımı

• B.laktam antibiyotiğin parçalanması– Beta-laktamaz üretiminin artışı– Mevcut Beta-laktamaz yapısında mutasyon gelişimi– Farklı spektrumda yeni Beta-laktamazların alınması

GSBL Evrimi

TEM-1 (1965)

TEM-2 (1970)

CTX-M (1987)

2 aminoasit

Geniş spektrumlu beta-laktam

1 aminoasit Penisilin ve I.kuşak SS

OXA EnzimleriSerinD

Kromozomal Amp-CSerinC

S.maltophilia (Kromozomal) P.aeruginosa (IMP-1)

ÇinkoB

Tüm plazmid kökenlienzimler, Klebsiella sp.

Proteus sp. PER-1

SerinA

ÖrnekAktif BölgeSınıf

Ambler RP, 1980

E.Coli ve K.pneumoniae’da Beta-Laktamazlar

BAD

0++++

GSBL + sefamisinler+ karbapenem

IMP, VIM, GIM-1, SPM-1(MBL)KPC-1, 2, 3OXA-23, 24, 25..

Karbapenemaz

C0GSBL + sefamisinlerACC-1, ACT-1, CFE-1, CMY..

Amp C

ADA

+++++++++++++

Pen, Monobaktam, SS..Sefepim

TEM, SHVCTX-MOXADiğer (BES-1, VEB-1..)

GSBL

AD

+++Penisilinler, SS (darspektrum)Oksasilin..

TEM-1, TEM-2, SHV-1OXA

Genişspektrumlu

SınıfKlavulanatayanıt

AntibiyotiklerÖrnekBeta-Laktamaz

Jacoby GA, et al. N Engl J Med, 2005; 352: 380-91

GSBL’nin Güncel Boyutu

• TEM ve SHV grubundan fonksiyonel 2be elemanları

• TEM ve SHV mutantları (CTX-M ve VEB türleri)

• TEM ve SHV mutantları, sınırlı GSBL aktivitesi (TEM-12)

• OXA Beta-Laktamazlar ve mutant AmpC tipi (2be dışında)

Livermore DM, Clin Microbiol Infect Dis, 2008; 14: 3-10

GSBL Varlığını DüşündürenLaboratuar İpuçları

• Etkili antibiyotiklerde saptanan sürpriz duyarlılık azalması• İnokülum etkisi (5x107) ile MIK değerinde 100-500 kat artış• Çoklu ilaç direnç bulguları (Gentamisin, TMP/SMX)• Çeşitli antibiyotik zon çapı ve MIK değerlerinde artış

– Aztreonam ve III.kuşak SS ≥ 2 µg/ml– Seftazidim inhibisyon zon çapı ≤ 22 mm– Aztroenam ve sefotaksim ≤ 27 mm– Seftriakson inhibisyon zon çapı ≤ 25 mm

Bradford PA. Clin Microbiol Rev 2001; 933-51

GSBL İçin Tarama Testi Olarak Önerilenİnhibisyon Zon Çapları ve MIK Değerleri

NCCLS Criteria, 2001

≥ 2≤ 27Aztroenam

≥ 8≤ 17Sefpodoksim

≥ 2≤ 22Seftazidim

≥ 2≤ 25Seftriakson

≥ 2≤ 27Sefotaksim

MIK (mg/L)İnhibisyon Zonu (mm)Antibiyotik

GSBL Doğrulama Testleri

• Kombine Disk Yöntemi– Sefotaksim (30 µg) + klavul.asid– Seftazidim (30 µg) (10 µg)

• Çift Disk Sinerji Yöntemi• E Test Yöntemi• Mikrodilüsyon Yöntemi• Üç boyutlu Test• Ticari kitler• Moleküler yöntemler

Kombine Disk Yöntemi, GSBL Doğrulama Testi

Sefotaksim (30 µg) Sefotaksim + klavulonik asid (10 µg)

≥ 5 mmSeftazidim (30 µg) Seftazidim + klavulonik asid (10 µg)

Kombine Disk Yöntemi

Çift Disk Sinerji Yöntemi

• AMC (20/10 mg)• CAZ• CRO• CTX• ATM• POD• İnhibisyon zon

genişlemesi

E Test Yöntemi

• Seftazidim• Seftazidim klavulonat• Sefotaksim• Sefotaksim klavulonat• MIK ≥ 8 kat artış

Mikrodilüsyon Yöntemi

• Seftazidim• Sefotaksim• Klavulonik asit• MIK ≥ 3 log2 (8) kat

artış

Üç Boyutlu Test

• Besiyerinde yarık

• Yarık içi sıvı besiyeri

• Diskler 3 mm mesafe

• İnhibisyon zon bozulması

GSBL TanımlanmasındaKarşılaşılan Sorunlar

• İnokulum yoğunluğuna bağlı sorunlar• Bakteri türüne bağlı sorunlar

– Proteus mirabilis (40 mm) – Enterobacter cloacae (20 mm)

• Besiyeri kalınlığına bağlı sorunlar• Disk aralıklarından kaynaklanan sorunlar• Antibiyotik türlerinden kaynaklanan sorunlar• Isı, pH ve diğer kimyasallar..

GSBL TanımlanmasındaSorunlar

Düşük inokulum etkisine bağlı sorunlar– TEM-1 salgılayan suşlar 105-106 cfu/ml

– GSBL için Y. Negatif sonuç (CTX-M 10, TEM-3, 10, 28..)

• Yüksek inokulum etkisine bağlı sorunlar– MIK değerlerinde yaklaşık 4 kat artış (TEM-28, 43, SHV-

5, 18, K-1..)

Queenan AM, et al. J Clin Microbiol, 2004: 269-75

GSBL Salgılayan Suşların KlinikÖnemi

• Geniş spektrumlu SS ve Aztroenam direnci• Beta laktam dışı çoklu antibakteriyel direnç• Hastane ortamında daha yaygın• Toplum kökenli suşlarda artış• Yetersiz raporlanma ve uygunsuz antibiyotik• Hastane kökenli salgın riski• Mortalite, morbidite ve yatış süresine olumsuz etki• Maliyet artırıcı etki..

GSBL Riski

• Geniş spektrumlu antibiyotik kullanımı• Uzun süreli hastanede yatış• İnvaziv girişimler• Parenteral beslenme• Altta yatan ciddi hastalıklar• Uygunsuz cerrahi proflaksi• Cerrahi girişim• Dekübitis ülserleri• Hastane florası (GSBL varlığı)• Fekal taşıyıcılık

Scwaber MJ. Emerg Infect Dis 2004; 94-9

NNIS, 1986-2003. Clin Infect Dis, 2005; 41: 848

GSBL Salgılayan E.coli ve Klebsiella Suşları

Hastane Enfeksiyonlarında Etken Dağılımı

11,3

6,9

1,2

17,9

10,3

7,7

34,8

3,5

5,3

10,3 11

,6

2

16,6

10 10,4

26,3

4,6 5,

5

19,6 21

3,6

15,2

2,9

18,4

11,4

3,9

1,3

23

10,8

1,3

25

5,7

15,7

4

9,5

5,3

20,3

7,5

4,9

16,8

5,3

31,4

6,6

4,1

2,9

19,9

9,3

4,6

15,9

6,3

30,4

8,2

2,3 3,

1

24,6

10,4

3,0

12,3

12,4

19,5

9,0

5,0

3,8

8,3

3,2

14,9

13,4

15,5

9,1

7,0

5,5

23,2

0

5

10

15

20

25

30

35

40

Ecoli Klebsiellaspp.

Proteus spp. Pseudomonasspp

Acinetobacterspp.

KNS S.aureus Enterococcus Diğer

19992000200120032004200520062007

GATA H.Paşa GSBL Oranları

17,8

4,5

11,7

19,3

29

1,94,9

2,6

14,9

8,7

1,70

5

10

15

20

25

30

35

1996 1999 2004 2005 2006 2007

E.coliKlebsiella

GSB

L O

ran

GSB

L O

ran ıı

%%

Aktif H

E K

ontrol Uygulam

asA

ktif HE

Kontrol U

ygulamas ıı

Antibiyotik Kullanım OranlarındakiDeğişim

2484

1851

1022

2578

1056 11

2145

427

06

2376

3318

1041 12

26

420 64

474

272

0

288

1205

176

825

864

1836

931

1120

1240

8 1299

910

080

6743

432

7107

5261

5117

025

264

2 16

1198

856

4041

7716

11

348

2240

651

1698

0

2000

4000

6000

8000

10000

12000

14000

GP KRB AG Kinolon PİP/TZB AMP/SLB SS 1.KSS 2.KSS 3/4. KSS DİĞER

1999-2000200120032007G

TD

GT

D

Sefalosporin Kullanımında Kısıtlama ileGSBL Kontrolü

+PIP/TAZ71SeftazidimPatterson2000

+SAM, PIP/TAZ

89SeftazidimLandman1999

+IMP80Tüm SSRahal1998

+PIP/TAZ833.Kuşak SSPena1998

+PIP/TAZ50SeftazidimRice1996

+IMP73SeftazidimMeyer1993

GSBL Kontrolü

Kullanılanantibiyotik

Kısıtlamaoranı (%)

AntibiyotikAraştırmacıYıl

Karbepenem-PİP/TZB Kullanımında Artış

0123456789

10

GSBL KRBP PİP/TZB

20072004

GSBL oranlarında 8 kat artışKarbapenem kullanımında 6 kat artış

Aygıt Kullanım Oranlarında Artış?

0,32

0,71 0,70 0,710,75

0,34 0,33

0,27

0,33 0,340,32

0,20

0,00

0,10

0,20

0,30

0,40

0,50

0,60

0,70

0,80

2004 2005 2006 2007

Üriner Kateter

Santral Kateter

Ventilatör

GSBL (+) SuşlarServislere Göre Dağılımı

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

DAH GNC NÖR ORTP KRD NEF ÜRO FTR ÇOC

E.coli (176)Klebsiella spp (31)

Hasta Yatış Gününde Artış?

12040

1086411108

10669

3.92.3

14.9

16

9500

10000

10500

11000

11500

12000

12500

2004 2005 2006 2007024681012141618

Hasta Gün Sayısı GSBL Oranı

TaTaşışınma

nma

Hastane Enfeksiyon İnsidansDansitesinde Artış

3,9

2,3

14,916

26,41

15,92

10,5310,78

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

2004 2005 2006 2007

GSB

L O

ranı

0

5

10

15

20

25

30

Enfe

ksiy

on İn

sida

nsı

GSBL OranıEnfeksiyon İnsidansı

GSBL (+) Suşlarİzole Edildiği Klinik Örnekler

95

19

36

5

21

4

14

19

0 0 2 1 00

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

İDRAR KAN YARA APSE AKC BOS DİĞER

E.coli (176)Klebsiella spp (31)

GSBL Artışı (NNIS)•NNIS Report, Am J Infect Control, 2004; 32: 470-85

1998-2002 Yılları arasında direnç artışıK.pneumoniae %47E.coli %2

1998-2002 Yılları arasında direnç artışıK.pneumoniae %47E.coli %2

%20.6

%5.8

3.Kuşak SSE.coli

K.pneumoniae

GSBL Düzeyleri (SENTRY 1997-2000)

• Latin Amerika Akciğer infeksiyon etkenleri

• K.pneumoniae %44

• E.coli %29

Gales A.C, et al. Diagn Microbiol Infect Dis, 2002; 44: 301-11

GSBL Salgılayan E.coli / K.pneumoniae

Suşları-Türkiye ve Diğer Ülkeler

Paterson DL, et al. Ann Intern Med, 2004; 14: 26-32

GSBL (+) E.coli ve K.pneumoniae izolatları diğer ülkelere oranla Türkiye’de daha fazla görülüyor

GSBL (+) E.coli ve K.pneumoniae izolatları diğer ülkelere oranla Türkiye’de daha fazla görülüyor

Risk Faktörleri: (OR)Oksimino beta laktamaz kullanımı : 3.33 K.pneumoniae infeksiyonu (2 hf): 2.56Çok lümenli kateter: 1.88TPN kullanımı: 1.72Yanık: 2.78Renal Yetmezlik: 1.92Yoğun bakımda bulunma: 1.67

Risk Faktörleri: (OR)Oksimino beta laktamaz kullanımı : 3.33 K.pneumoniae infeksiyonu (2 hf): 2.56Çok lümenli kateter: 1.88TPN kullanımı: 1.72Yanık: 2.78Renal Yetmezlik: 1.92Yoğun bakımda bulunma: 1.67

Türkiye (%78)

Arjantin (%59)

G.Afrika (%37)

ABD (%36)

Belçika (%25)

Avustralya (%12)

Tayvan (%7)

61,8

-12,1

4750

38

15,4

14,3

-12

-20,9

-1,1-6,7-12,4

-30

-20

-10

0

10

20

30

40

50

60

70

Akıcı O, 2006 Özgüneş I,2005

Yaman A,2004

Oncul O, 2002 Durmaz R,2001

Günseren F,1999

E.coliK.pneumoniae

GSBL Salgılayan E.coli / K.pneumoniaeSuşları-Türkiye

GSBL Oluşturan E.coli ve K.pneumoniae Suşları(Türkiye 2002-2005)

7.6-72.237.8K.pneumoniae

5-6324.5E. coli

Direnç Aralığı(%)

GSBL Direnci(%)

Bakteriler

Kandemir Ö ve ark. XIII. KLİMİK Kongresi, Antalya- 2007

GSBL ve Diğer Antibiyotik Dirençleri

Paterson DL, Am J Med, 2006; 119: 20-8

•SulfonamidAminoglikozid Yüksek düzey kinolon

GSBL (+) E.coli/K.pneumoniaeİnfeksiyonlarında Tedavi

• Kinolonlar• Paterson DL, et al. Clin Infect Dis, 2004; 39: 31-7

• TMP-SMX

• Aminoglikozidler• Paterson DL, Am J Med, 2006; 119: 20-8

• Sefepim• Zanetti G, et al. Antimicrob Agents Chemother, 2003; 47: 3442-7

• Beta laktam/Beta laktamaz• Martinez-Martinez L, et al. Antimicrob Agents Chemother. 1996; 40: 342-8

Kinolon dirençli E.coli/K.pneumoniaesuşlarında GSBL oranı

%60%18

GSBL Sagılayan Suşlararasında

SAYI

Paterson DL, et al. Clin Infect Dis, 2000; 30: 473-8

GSBL (+) E.coli/K.pneumoniae İnfeksiyonlarındaKinolon Direnci

7 Ülke ve 12 hastane kaynaklı çalışma

8

GSBL (+) E.coli/K.pneumoniae İnfeksiyonlarındaTedavi Yanıtları: KİNOLON

• GSBL (+) K.pneumoniae infeksiyonu: 14 günlük mortalite oranları:– Karbapenem (2/42) – Kinolon ya da beta laktam (8/29)

Paterson DL, et al. Clin Infect Dis, 2004; 39: 31-7

4.8

27.79.8

0

5

10

15

20

25

30

Mortalite (%)

Karbapenem

Kinolon

Kinolon Direncide Artış

p<0,0001 p<0,0001 p<0,0001 p=0,0447 p=0,2651 p=0,0006

84 88 86

41 36 36

0

1020

30

40

5060

70

8090

100

CIP LEV NOR

E.coli GSBL (+) E.coli GSBL(-)

39 43

69

22 1924

0

10

20

30

40

50

60

70

80

CIP LEV NOR

Klebsiella spp. GSBL (+) Klebsiella spp. GSBL(-)

E.coli/K.pneumoniae Kinolon Direnci EARS 2006

E.E.colicoli Kinolon DirenciKinolon Direnci K. K. pneumoniaepneumoniae KinolonKinolon Direnci Direnci

GSBL (+) E.coli/K.pneumoniaeİnfeksiyonlarında Tedavi Yanıtları: SEFEPİM

Zanetti G, et al. Antimicrob Agents Chemother, 2003; 47: 3442-7

Sefepim tedavisi yetersiizklinik sonuç veriyorSefepim tedavisi yetersiiz

klinik sonuç veriyor

İmipenem tedavisi alanların %100’ü, Sefepim tedavisi alanlaların%69’unda tedavi yanıtı alındı

İmipenem tedavisi alanların %100’ü, Sefepim tedavisi alanlaların%69’unda tedavi yanıtı alındı

69

100

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Yanıt

İmipenemSefepim

İmipenem: 10 / 10 hasta

Sefepim: 9 / 13 hasta

Aminoglikozid Direncinde Artış

p=0,3379p<0,0001 p<0,0001

35

10

42

2219

814

5

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

GEN AK TOB NET

Klebsiella spp. GSBL (+) Klebsiella spp. GSBL (-)

47

8

85

15

28

6

25

60

10

20

30

40

50

60

70

80

90

GEN AK TOB NET

E.coli GSBL (+) E.coli GSBL (-)

p<0,0447 p<0,8947 p<0,0013 p<0,0046P=0,0004

E.coli/K.pneumoniae AG Direnci EARS 2006

E.E.colicoli Aminoglikozid Direnci Aminoglikozid Direnci K.K.pneumoniaepneumoniae Aminoglikozid Direnci Aminoglikozid Direnci

GSBL (+) Suşlarla Gelişen İnfeksiyonlarınTedavi Yanıtları

54 (15/28)Toplam

18 (2/11)27 (3/11)≤1

0 (0/3)33 (1/3)2

0 (0/3)67 (2/3)4

33 (2/6)100 (6/6)8

14 gün içindebakteremi ile ölüm

SS Tedavi başarısızlığıMIK (µg/mL)

Hasta, % (sayı)

Paterson DL, et al. J Clin Microbiol, 2001; 39: 2206-12

Toplum Kökenli GSBL SalgılayanE.coli / K.pneumoniae Suşları

• Sık üriner infeksiyon geçiren yaşlı bayan hastalar• 65 yaş üstü prostat infeksiyonlu yaşlı erkekler• CTX-M beta-laktamaz salgılayan E.coli• Çoklu antibiyotik direnci fazla

• Siprofloksasin• TMP / SMX• Gentamisin• Seftriakson

• Rodriguez Bano, JCM 2004

Toplum Kökenli GSBL SalgılayanE.coli / K.pneumoniae Suşları

Toplum kökenli E.coli suşlarında GSBL varlığı

İspanyaRodriguez B, JCM 2004

İsrailPitout, CID 2004

İngiltereMunday, JAC 2004

Kanada’dan bildirildiWoodbord, JAC 2004

Toplum Kökenli GSBL Gelişiminde Risk Faktörleri

(3.6)

(1.8)

(0)

•Colodner R, et al. Eur J Clin Microiol Infect Dis. 2004; 23: 163-•Rodriguez-Bano J, et al. J Clin Microbiol. 2004; 42: 1089-94

Diabetes Mellitus

Önceden Antibiyotik kullanımı

Tekrarlayan Üriner İnfeksiyon

Hastanede yatış öyküsü (2.5)

>60 yaş ve erkek cinsiyet

Rodriguez-Bano J, et al. (OR)

Colodner R, et al.(OR)

K.pneumoniae kaynaklı infeksiyon

(2.3)

(1.5)

(2.9)

(1.2)

(2.4)

(1.9)

(1.6)

(1.7)

S: 272

S: 164

0

20

40

60

Ayaktan hasta%15.4

Sağlıklı kontrol%13.1

Yatan hasta%26.1

GSBL Üreten E.coli ve K.pneumonia suşlarınınFekal Taşıyıcılığı

S: 426

Kader A, et al. Infect Control Hosp Epidemiol, 2007

GSBL ve Amp-C Dirençleri

GSBL Amp-C• 3.Kuşak SS’e etkisi +++ +++• Sefoksitine etkisi - +++• İmipeneme etkisi - -• Klavulonata etkisi - +++• Klebsiella’da bulunma +++ +• Enterobacter’de bulunma + +++

Kromozomal AmpC Beta-laktamazlar

• Escherichia coli• Shigella• Enterobacter spp.• C.freundii• M.morganii• Providencia spp.• Serratia spp.

İndüklenebilir AmpC . Düşük düzeyde

Plazmid Kaynaklı Amp C

• Çoğunlukla Klebsiella, E.coli, Salmonella ve Proteus..• Biyokimyasal özellikler kromozomal AmpC ile aynı• Epidemiyolojik olarak tehlike potansiyeli daha fazla• GSBL ile mozaik direnç yapı oluşumu• Penisilin, SS, monobaktam hidrolizi• OMP geçirgenlik azalması ile karbapenem direnci

Rodriguez Bano, JCM 2004

Plazmid Kaynaklı AmpC Türleri

• MIR• CMY (11)• DHA (2)• MOX (2)• FOX (5)• BIL• LAT (4)• ACC• ACT...

K.pneumoniae Suşlarında ÇokluAntibiyotik Direnci

• ACT-1 a (Dış Membran protein kaybı) + Amp-C Beta-Laktamaz (Plazmid)

– Patricia A, et al. Antimicrob Agents Chemother, 1997; 41: 561-9

• VIM-1 (MBL) aktiviteli IMP-dirençli K.pneumoniae suşu

– Giaokoupi P, et al. Journal Clin Microbiol, 2003; 41: 3893-6

• Kmr-A geni (Çoklu direnç pompa sistemi)

– Ogawa W, et al. Biol Pharm Bull, 2006; 29: 550-3

• VIM-1, SHV-5 (MBL) aktiviteli IMP-dirençli 8 K.pneumoniae salgını (Fransa)

– Kassis-Chikhani N, et al. JAC, 2006; 57: 142-5

3

18

K.pneumoniae

Plazmid kaynaklı AMP-C Beta Laktamaz (ACT-1)Dış Membran Porin kaybı

Plazmid kaynaklı AMP-C Beta Laktamaz (ACT-1)Dış Membran Porin kaybı

İmipenem MIK: 8-32 µg/mlİmipenem MIK: 8-32 µg/ml

18 GSBL (+)18 GSBL (+)

GSBL (+) E.coli/K.pneumoniaeİnfeksiyonlarında Karbapenem Direnci

• Dış membran porin kaybı(KPC-1, 2, 3)

• Sınıf B beta-laktamaz (MBL)

10 New York Hastanesi’nde izole edilen 96 izolatın %80’inde KPC enzim üreten K.pneumoniae izoleedildi. Bu suşlar tek genotipik kaynaklıydı

10 New York Hastanesi’nde izole edilen 96 izolatın %80’inde KPC enzim üreten K.pneumoniae izoleedildi. Bu suşlar tek genotipik kaynaklıydı

Bratu S, et al. J Antimicrobi Chemother, 2005; 56: 128-32

İspanya’da Karbapeneme dirençli CTX-M kökenli ilk K.pneumoniae suşu saptandıİspanya’da Karbapeneme dirençli CTX-M kökenli ilk K.pneumoniae suşu saptandı

2002-2005 yılları arasında51 çoklu antibiyotik dirençli K.pneumoniae2 suş karbapenem dirençli (MIK=8-32 mg/L) (Omp-K36)

GSBL (+) E.coli/K.pneumoniaeİnfeksiyonlarında Gelinen Nokta..

• Toplum kökenli GSBL kökenlerinde artış

• Çoklu antibiyotik direnç gelişimi

• Yüksek mortalite, morbidite ve maliyet

• Tedavi seçeneklerinin azalması

• Salmonella, Shigella spp., V.cholerae için kaynak

• Hemen her hastane için ciddi tehdit..

Korunma• İdari önlemler..• Eğitim• El yıkama• Sürveyansın sürdürülmesi• Çevresel dekontaminasyon• Akılcı antibiyotik kullanımı• İzolasyon• Bilgi işlem merkezi ile koordinasyon• İnfeksiyon kontrol önlemleri

Nasıl Tedavi Edelim ?

• Üriner infeksiyonların uygun tedavisi– Nitrofrontain

– Fosfomisin

• Temas izolasyonları

• GSBL taşıyıcılarının erken belirlenmesi

• İnfeksiyon Kontrol Önlemleri

• Teşekkürler..