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Capítulo VIII BIOSÍNTESIS de LÍPIDOS
BIOSÍNTESIS DE LÍPIDOS
INTRODUCCION
Los lípidos son componentes fundamentales de las células ya que no solo forman parte de
todas las membranas biológicas sino que muchos de ellos cumplen importantes funciones,
además de constituir un producto de reserva.
Hay que tener en cuenta la importancia de los lípidos en los alimentos ya que son necesarios
para la absorción y transporte de vitaminas liposolubles (A, D, E y K).
El colesterol es un lípido de gran interés, componente de las membranas y precursor de
biomoléculas como las hormonas esteroideas y varias moléculas señal.
A la inversa de los procesos de degradación, la biosíntesis es un proceso endergónico en el
cual se gasta energía en forma de ATP y utiliza un agente reductor, el NADPH.
En este capítulo se describe primeramente la biosíntesis de ácidos grasos y triglicéridos y
luego se considerará la biosíntesis de colesterol
Biosíntesis de ácidos grasos
Como en el caso del metabolismo del glucógeno que comienza y termina con glucosa-1-
fosfato, la biosíntesis y la degradación de los ácidos grasos también comienza y termina con
un mismo compuesto: Acetil CoA.
El principal producto formado en la biosíntesis de ácidos grasos es el palmitato libre, ácido
graso de 16 átomos de carbono.
Originalmente se pensó que la biosíntesis de ácidos grasos saturados se efectuaba en
la mitocondria por simple reversión de las etapas de beta oxidación. Sin embargo hoy se
conoce que la síntesis completa de ácidos grasos saturados a partir de acetato activo ocurre
en el citosol, en órganos tales como hígado, glándulas mamarias, tejido adiposo, riñón y
pulmón siendo mas activa en tejido adiposo.
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Capítulo VIII BIOSÍNTESIS de LÍPIDOS
Esta separación de compartimentos permite que tengan lugar simultáneamente los dos
procesos, degradación y síntesis, y provee un cuidadoso control de ambas.
Hubo además dos hechos experimentales que llamaron la atención:
1-El citrato intervenía en la reacción activándola, pero no se incorporaba como tal al ácido
graso sintetizado.
2-El sistema era también activado en presencia de bicarbonato (HCO3-), como fuente de
anhídrido carbónico pero tampoco se incorporaba al ácido graso.
Se encontró que el sistema de síntesis presentaba un componente diferente además de
acetil-CoA el cual aportaba los carbonos en la biosíntesis, descubriéndose que el compuesto
en cuestión era el malonil-CoA, esto contribuyó a aclarar la actividad del complejo de la
ácido graso sintasa.
Precursores de la síntesis
Los precursores de la biosíntesis de los ácidos grasos son:
a) Acetil CoA : Proveniente de carbohidratos, oxidación de ácidos grasos ó degradación
de aminoácidos.
b) Malonil CoA.: Compuesto que se sintetiza a partir de Acetil-CoA en una reacción que
requiere energía proveniente de la hidrólisis del ATP.
Dado que la molécula de Acetil CoA se encuentra en la mitocondria y los ácidos grasos
se sintetizan en el citosol, es necesario que la misma sea transferida al exterior de las
mitocondrias. La membrana mitocondrial interna no es permeable a acetil CoA, no
obstante la célula cuenta con una proteína transportadora (PT) en la membrana
mitocondrial, la cual permite el transporte de citrato (primer producto sintetizado en el
ciclo de Krebs), al citosol.
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Capítulo VIII BIOSÍNTESIS de LÍPIDOS
Una vez en el citosol, el citrato se convierte nuevamente en oxalacetato y acetil CoA a
traves de una reacción catalizada por la enzima citratoliasa, la reacción transcurre con gasto
de energía metabólico (ATP).
Citratoliasa
Citrato + CoA-SH Acetil CoA + Oxalacetato ATP ADP + Pi
El Acetil CoA es utilizado para la síntesis de los ácidos grasos. El oxalacetato, según las
necesidades de la célula, puede utilizarse para la gluconeogénesis u reducirse a malato para
luego, por acción de la enzima málica sintetizar NADPH necesario para la biosíntesis de
ácidos grasos y piruvato. El malato ó el piruvato pueden volver a la mitocondria a través de
un transportador específico. (Figura 8.1)
Figura.- 8.1: Transporte de citrato y destino de sus productos
Complejo multienzimático que interviene en la biosíntesis de ácidos grasos
La biosíntesis de ácidos grasos es llevada a cabo por un complejo multienzimático llamado
ácido graso sintasa, el que se encuentra en el citosol y está compuesto por un conjunto de
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MITOCONDRIA CITOSOL
Ciclo de Krebs Biosíntesis de ácidos grasos
Acetil CoA Citrato Citrato
Oxalacetato Malato Piruvato
Gluconeogénesis Mitocondria Mitocondria
Enzima málica
MDH
NADH NAD+ NADP+ NADPHPT
Capítulo VIII BIOSÍNTESIS de LÍPIDOS
enzimas que se unen a una proteína transportadora de restos acilos, denominada PTA o
según la sigla inglesa ACP (acyl carrier protein), quedando así constituido el complejo.
La ACP es una proteína termoestable, posee un grupo prostético, el 4´-fosfopantoteína, el
cual se encuentra fijado a un residuo de serina de la cadena polipeptídica. La ACP, al igual
que la Coenzima A tiene también un grupo mercaptoetilamina.
En bacterias (E. coli) las enzimas del complejo están asociadas alrededor de una molécula
central de ACP y se pueden separar en las diferentes enzimas conservando su actividad.
El grupo acilo en crecimiento es transportado de enzima en enzima, como en un montaje en
serie fijado al ACP tioéster.
En animales, la forma activa de la ácido graso sintasa es un dímero que al separarse en sus
dos partes pierde actividad.
En este dímero las dos subunidades idénticas tienen una orientación opuesta. Los dos
monómeros idénticos I y II están constituidos cada uno por 7 actividades enzimáticas
separadas y la proteína transportadora de acilos (ACP).
Uno de los grupos –SH pertenece al aminoácido cisteína de la enzima condensante y el otro
grupo –SH a la 4´fosfo pantoteína del ACP. Los dos grupos están en estrecha proximidad, lo
cual sugiere un ordenamiento “cabeza a cola” de los dos monómeros.
Aunque cada monómero contiene todas las actividades parciales de la secuencia de la
reacción, la unidad funcional eficaz consiste en la mitad de un monómero interactuando con
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HS – Mercaptoetilamina - alanina – Acido pantoténico - Cadena Polipeptídica
4’ fosfopantoteína
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la mitad complementaria del otro. De este modo se producen simultáneamente dos cadenas
de acilo.
Fig. 8.2- Esquema de la ácido graso sintasa. La línea de puntos indica la separación de funcionalidad, las dos subunidades interaccionan entre sí compartiendo parte de las enzimas.
Formación de Malonil CoA.
El malonil CoA necesario para la biosíntesis de los ácidos grasos se obtiene a partir del
Acetil CoA proveniente de la escisión del citrato.
En la reacción participa una molécula de CO2, la cual luego se libera en las reacciones de
biosíntesis, de manera que no forma parte del ácido graso.
La enzima que cataliza la reacción de biosíntesis de malonil-CoA es la acetil CoA
carboxilasa, enzima reguladora del proceso. La misma utiliza biotina (vitamina del complejo
B) como coenzima, actuando ésta como transportador de CO2.
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Acetil Malonil Hidratasa Enoil Cetoacil Tioesterasa Transacilasa Transacilasa reductasa reductasa
ACP Cetoacil Sintasa SUBUNIDAD I 4´Fosfopanteteína Cisteína SH SH
SH
SH Cisteína 4´Fosfopanteteína SUBUNIDAD II Cetoacil Sintasa ACP Cetoacil Enoil Hidratasa Malonil Acetil Reductasa Reductasa Transacilasa Transacilasa Tioesterasa
Capítulo VIII BIOSÍNTESIS de LÍPIDOS
Esta reacción es irreversible y limitante de la velocidad de biosíntesis de los ácidos grasos.
Etapas de la biosíntesis de Acidos Grasos
La biosíntesis de ácidos grasos es un proceso que ocurre en etapas. Comienza con la unión
de una molécula de acetil CoA a un resto de cisteína de la enzima condensante y luego la
adición repetida de malonil CoA y la pérdida de CO2.
Esto ocurre a través de un mecanismo mediante el cual, una vez reducida la molécula del
ácido graso que se va formando, hay un continuo traspaso de la misma a la enzima
condensante de manera que siempre el SH-ACP queda libre para recibir una nueva molécula
de malonil-CoA.
El ácido palmítico es el principal producto de este sistema. Los C16 y C15 son provistos por
la acetil CoA y los restantes 14 carbonos por la malonil CoA. Todos los demás ácidos grasos
de cadena larga saturados o no saturados, pueden originarse a partir del palmitato, con la
excepción de los ácidos grasos esenciales.
En un primer paso una molécula de Acetil CoA es transferida al grupo SH de cisteína de la
enzima condensante ó -cetoacil-ACP sintasa, la cual forma parte del complejo de la ácido
graso sintasa
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Reacción 1
Acetil CoA Malonil CoA
SCoA
acetil CoA carboxilasa-Biotina
+ CO2
ATP ADP + Pi
Acetil CoA
Acetil transacilasa+ HS-Econd.
S-Econd
Acetil-EC
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De esta manera el complejo queda cebado, permitiendo que el malonil se incorpore y active
el brazo de ACP para llevar a cabo la secuencia de reacción requeridas en el proceso de
prolongación.
La acetil transacilasa no es una enzima muy específica pudiendo reaccionar con otros acil-
CoA, como por ejemplo con propionil CoA, dando lugar en este caso a la síntesis de ácidos
grasos de número impar de átomos de carbono.
Reacción 2
El malonil CoA se une al grupo sulfhidrilo del ACP formando malonil ACP y liberando una
molécula de Coenzima A la cual queda disponible para la biosíntesis de otra molécula de
malonil CoA. La reacción es catalizada por la malonil transacilasa, enzima perteneciente al
complejo de la ácido graso sintasa.
O
Una vez activados los grupos acetilo y malonilo, los cuales se encuentran unidos al complejo de
la ácido graso sintasa, se produce la condensación de ambos por acción de la enzima
cetoacil-ACP sintasa ó enzima condensante y se sintetiza el Acetoacetil-S-ACP el cual
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Malonil CoA
SCoA
malonil transacilasa+ HS-ACP
SACP + CoASH
Malonil-ACP
Reacción 3
Capítulo VIII BIOSÍNTESIS de LÍPIDOS
a través de tres reacciones que implican: reducción, deshidratación y reducción, da lugar a la
formación de butiril-S-ACP y de esta forma comienza el alargamiento de la cadena por
repetición del ciclo, dando lugar a la síntesis completa del ácido graso.
El CO2 que ingresó para la biosíntesis de malonil CoA es liberado en esta reacción de
manera que la molécula no interviene en la síntesis neta del ácido graso.
Las siguientes reacciones (4, 5 y 6) corresponden a las tres etapas que permiten la reducción
del acetoacetil-S-ACP a butiril-S-ACP, repitiéndose nuevamente el ciclo desde la reacción 3,
hasta la formación del palmitoil-S-ACP.
Reacción 4: Primera reacción de reducción
En esta reacción ocurre la reducción del carbono beta y se consume el equivalente de
reducción de NADPH.
Reacción 5
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Acetil-S-Ec Malonil-S-ACP
CO2
S-Econd
SACP
+
cetoacil-ACP sintasa
Acetoacetil-S-ACP
-Cetoacil-reductasaCH3 -C- CH2 –C-SACP + NADPH + H+ CH3-C-CH2- C- SACP + NADP+
O O OH O
Acetoacetil-S-ACP -3-Hidroxibutiril-S-ACP
Acetoacetil-S-ACP D-3-Hidroxibutiril ACP
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Una vez reducido el carbono beta se produce la deshidratación del hidroxibutiril formándose
una doble ligadura y un compuesto trans.
Reacción 6
Se forma el butiril-ACP por acción de la enzima 2,3 trans-enoil-ACP reductasa que reduce el
doble enlace del crotonil-ACP.
El butiril ACP se transfiere al -SH- de cisteína de la enzima condensante en la subunidad
opuesta para dejar libre el -SH- del ACP y así se pueda incorporar otro malonil.
La unión del butiril-S-Ec al malonil-ACP, por el mismo mecanismo de la reacción 3, da
lugar a la formación del -ceto-Hexil-ACP, continuando el ciclo.
Después de 7 repeticiones del mismo se sintetiza palmitoil-ACP (Figura 8.3).
215
H 2,3-trans-enoil-ACPCH3-C=C- C - SACP NADPH +H + reductasa CH 3 –CH2 – CH2 - C - SACP + NADP+
H O O
2 trans butenoil ACP ó Butiril-ACP
Crotonil ACP
Acetoacetil-S-ACP D-3-Hidroxibutiril ACP
-3-Hidroxiacil deshidratasa HCH3-C-CH2- C- SACP CH3-C=C- C - SACP
OH O H2O H O
-3-Hidroxibutiril-S-ACP 2 trans butenoil ACP ó
Crotonil ACP
Acetoacetil-S-ACP D-3-Hidroxibutiril ACP
Capítulo VIII BIOSÍNTESIS de LÍPIDOS
Una vez finalizada la biosíntesis de palmitoil-ACP, debe liberarse el palmitato que se
encuentra unido al ACP, para ello se produce una hidrólisis a través de una reacción
catalizada por la enzima tioesterasa.
Antes de que pueda proseguir otra vía metabólica el palmitato debe ser activado a palmitoil-
CoA.
216
E : Complejo de la ácido graso sintasa
HS-Cis Acetil-S-CisAcetil-S-CoA + E CoASH + E HS-ACP HS-ACP
Acetil-S-Cis Acetil-S-Cis E + Malonil-CoA CoASH +
E HS-ACP Malonil-S-ACP
CO2
Acetil-S-Cis HS-Cis E E Malonil-S-ACP Acetoacetil-S-ACP
HS-Cis HS-Cis E E
Trans-2-butenoil-S-ACP D-3-OH-Butiril-S-ACP
HS-Cis Butiril-S-Cis E Butiril-S-ACP HS-ACP
Malonil-CoA
Deshidratasa
Sintetasa
reductasaNADPH
NADP+
H2O
NADPH
NADP+
Reductasa
TioesterasaPalmitoil-ACP Palmitato + ACP
Fig. 8.3.- Esquema de la biosíntesis de un ácido graso
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Los ácidos grasos de cadena corta son sintetizados en algunos tejidos como glándula
mamaria y donde la actividad de la tioesterasa es diferente, forma acil CoA cuya cadena
carbonada es de 8 a 12 átomos de carbono.
La principal vía productora del NADPH necesario para la biosíntesis de ácidos grasos, es la
vía de las pentosas, razón por la cual los tejidos que sintetizan activamente ácidos grasos,
como por ejemplo la glándula mamaria, hígado y tejido adiposo, poseen también muy activa
la vía de las pentosas.
Otra reacción que aporta NADPH es la catalizada por la enzima málica.
Balance de la biosíntesis
Resumen de la biosíntesis de palmitato:
- Se necesitan en total 8 moléculas de Acetil-CoA de las cuales 7 se utilizan
para la síntesis de malonil-CoA y una molécula ingresa como tal en la primer
reacción del ciclo.
- Para la síntesis de malonil-CoA se gasta una unión rica en energía
proveniente del ATP, como se requieren en total 7 moléculas de malonil-CoA
se gastan en total 7 ATP para la síntesis de una molécula de ácido palmítico
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Butiril -S-Cis HS-Cis E E Malonil-S-ACP (Hexil)-S-ACP
CO2
Palmítico (16 C)
Capítulo VIII BIOSÍNTESIS de LÍPIDOS
- Cada vez que se incorporan dos carbonos provenientes de malonil-ACP se
necesitan 2 moléculas de NADPH para la reducción del grupo ceto de
posición , necesitándose en total 14 moléculas de NADPH para los 7 ciclos
de reducción.
- Los carbonos 15 y 16 del ácido palmítico provienen de acetil CoA mientras
que los restantes provienen de malonil-CoA.
RESUMEN: B- REDUCCION, SINTESIS DE ACIDOS GRASOS. Es la producción de ácidos grasos, se lleva a cabo en el citosol de todas las células, sobre todo en las del hígado y de tejido adiposo.Se produce cuando en el metabolismo se encuentra niveles bajos de grasas, ácidos grasos y/o un alto nivel de carbohidratos. La mayoría de los ácidos grasos se sintetizan a partir de la Acetil-CoA.La forma en que sale la Acetil-CoA del citosol es la siguiente:La Acetil-CoA debe de transformarse en Oxalacetato convirtiéndose en Citrato para así poder pasar a la mitocondria.El citrato sale al citosol porque ahí un bajo requerimiento de este.Este citrato que salió de la mitocondria se vuelve a transformar a Acetil-CoA y a Oxalacetato, para así poder entrar al citosol.La reacción neta es la siguiente:8 Acetil - CoA + 14 NADPH + 14H + 7ATP
Palmitato + 14 NADP + 7ADP + 7Pi +8 CoASH + 6 H2O Para su síntesis se necesitan grandes cantidades de NADPH provenientes de Pentosas Fosfato, otras cantidades de este NADPH pero en porciones muy pequeñas provienen de la deshidrogenasa y de la enzima Málica.DIFERENCIAS ENTREB- Oxidación. B-Reducción.Se produce en la mitocondria. Se produce en el Citosol.CoA es el portador del grupo acilo. ACP es el portador del grupo Acilo.FAD acepta electrones. NADPH da los electrones.Se produce Acetil CoA. Se produce Malonil.
Las reacciones son las siguientes.1° Es Irreversible y su acción es por la Acetil CoA carboxilasa, es una de las reguladores de la velocidad de la reacción. Encontramos 2 tipos de Carboxilasa de Acetil CoA en mamíferos: * La ACC 1 en tejidos hepático, adiposo y mamario.* La ACC2 para el tejido del miocardio y musculo esquelético.2° La Acetil transacilaza cataliza la transferencia del grupo acético de la Acetil Co-A.3° Acetil CoA se convierte en Acetil ACP por la Acetil transacilasa.4° Se junta la Acetil ACP
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Capítulo VIII BIOSÍNTESIS de LÍPIDOS
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Capítulo VIII BIOSÍNTESIS de LÍPIDOS
Regulación de la Biosíntesis
La biosíntesis de ácidos grasos está regulada a nivel de la formación de malonil-CoA,
reacción catalizada por la acetil CoA carboxilasa.
La Acetil CoA carboxilasa es una enzima alostérica, cuya actividad aumenta cuando
aumentan los niveles de citrato e isocitrato y disminuye por aumento de ácidos grasos libres
y acil-CoA de cadena larga (palmitil CoA).
Acetil CoA + ATP Malonil CoA + ADP + Pi
( + ) Citrato e Isocitrato
( - ) Acidos grasos, Acidos grasos de cadena larga
Además de estar regulada alostéricamente, la acetil CoA carboxilasa modula su actividad
por la acción de hormonas y de la dieta.
La regulación hormonal produce un efecto inmediato, de corto tiempo, a través de un
mecanismo de fosforilación ó desfosforilación de la enzima, mientras que la dieta actúa a
nivel de la síntesis de la proteína enzimática por lo que el efecto es tardío ó mediato.
Así por ejemplo: a) una dieta rica en hidratos de carbono y/o proteínas, supera las
necesidades energéticas de la célula en consecuencia la acetil CoA que se produce en la
degradación de dichos compuestos se utiliza para la síntesis; b) una dieta pobre en grasas
no aporta la cantidad de lípidos suficientes para las distintas funciones celulares, en
consecuencia se favorece la síntesis de ácidos grasos.
Un resumen de la regulación total de la enzima se encuentra en la Fig. 8.4.-
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Acetil CoA Carboxilasa-Biotina
Fig. 8.4 Esquema General de la Regulación alostérica de la acetil CoA carboxilasa
Capítulo VIII BIOSÍNTESIS de LÍPIDOS
Elongación de ácidos grasos
La célula necesita de ácidos grasos de cadena larga, superiores a 16 átomos de carbonos,
como por ejemplo el ácido esteárico(18 C) y el ácido araquidónico (20 C), los cuales,
conjuntamente con los ácidos grasos insaturados, se encuentra formando parte de
membrana, influyendo sobre la fluidez de la misma.
Además éstos ácidos grasos son el punto de partida para la biosíntesis de otras sustancias
de interés biológico, como son la biosíntesis de cerebrósidos, sulfátidos, eicosanoides
(prostaglandinas y lecucotrienos), etc.
El proceso de biosíntesis de ácidos grasos que ocurre en citosol produce primordialmente
palmitato. En el tejido adiposo, hígado y otros tejidos, existen sistemas para elongar ácidos
grasos y obtener ácidos grasos de 18 y 20 átomos de carbono.
Este proceso de elongación ocurre por adición de unidades de 2 C y puede tener lugar en
dos compartimentos celulares diferentes: el retículo endoplásmico (microsomas) y, en menor
medida, en la mitocondria. En ambos casos primeramente se necesita activar el acilo
formándose acil-CoA.
Sistema microsomal
La mayor parte del alargamiento de ácidos grasos se realiza en los microsomas (retículo
endoplásmico), la misma se produce por la unión de unidades de dos carbonos provenientes
del malonil CoA.
Sistema mitocondrial
El acilo activado penetra a la mitocondria por el transportador de carnitina y luego se le
adicionan unidades de acetil CoA sobre el extremo carboxilo a través de un proceso que
implica una reversión de la beta oxidación.
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Capítulo VIII BIOSÍNTESIS de LÍPIDOS
Biosíntesis de Acidos Grasos no saturados
Los principales ácidos grasos monoinsaturados de los tejidos animales son el palmitoleato
(16:1, 9 ) y el oleato (18:1, 9 ) cuyos precursores son los ácidos grasos saturados:
palmitato y estearato. Las reacciones de desaturación de los ácidos grasos saturados tienen
lugar en el retículo endoplásmico.
En la síntesis de los ácidos grasos monoinsaturados: oléico y palmitoléico se le introduce
una doble ligadura entre los carbonos 9 y 10, previa activación del ácido grado con
Coenzima A.
En vertebrados y en la mayoría de los organismos aerobios, las enzimas que catalizan esta
reacción son microsomales y se denominan acil-CoA desaturasas o 9 desaturasas que es
en realidad un sistema de oxidasa de función mixta que necesita O2 y NAD(P)H. La reacción
final se esquematiza en la figura 8.5.
222
10 9
CH3-(CH2)14 -CO-CoA CH3-(CH2)5 -HC=CH-(CH2)7 –CO-CoA
Palmitato Palmitoleato (16:1, 9 )
9
CH3-(CH2)16 –CO-CoA CH3-(CH2)7 -HC=CH-(CH2)7 -CO-CoA
Estearato Oleato (18:1, 9 )
O2 2 H2O
Acido Graso saturado Acido Graso no saturado
NADPH NADP+
Fig. 8.5: Esquema de la reacción de biosíntesis de un ácido graso no saturado
Capítulo VIII BIOSÍNTESIS de LÍPIDOS
La reacción es compleja y durante la misma se produce una transferencia de electrones, a
través de una cadena transportadora de electrones formada por el citocromo b5, la
citocromo b5-reductasa (flavoproteína) y NADPH. Un átomo de oxígeno se combina con los 2
hidrógenos del ácido graso, y el otro con los 2 hidrógenos de la coenzima reducida (NADPH)
sintetizándose dos moléculas de agua.
Los vegetales tienen las enzimas necesarias para producir insaturaciones desde la posición
9 del ácido graso hacia el carbono (metilo terminal). Por ejemplo, a partir del ácido oléico
pueden sintetizar los ácidos: linoléico (18:2, 9.12) y linolénico (18:3, 9,12,15). Los mamíferos
no pueden sintetizarlos y por ello se consideran a los mismos, ácidos grasos esenciales
debiendo ser provistos por la dieta. El ácido araquidónico (20:4 5, 8, 11, 14) es parcialmente
indispensable ya que el organismo puede sintetizarlo si dispone de ácido linoleico. La nueva
doble unión se introduce entre la ya existente y el grupo carboxilo.
Los ácidos grasos poliinsaturados (esenciales) integran lípidos estructurales de membranas
principalmente mitocondrias, generalmente en la posición 2 de los glicerofosfolípidos. Son
precursores de las prostaglandinas, tromboxanos y leucotrienos, (moléculas de gran
actividad biológica); además participan en la formación de ésteres de colesterol.
Biosíntesis de Triglicéridos y Fosfoglicéridos
Los triglicéridos son sintetizados tanto por células animales como vegetales y principalmente
almacenados como reserva energética, en tejido adiposo (animales) o en semillas y frutos
(vegetales) para ser utilizados como combustible o durante el proceso de germinación.
Los fosfoglicéridos son componentes de membranas y su biosíntesis aumenta durante el
crecimiento.
Los organismos que no se encuentran en etapa de crecimiento tienden a disminuir la síntesis
de fosfolípidos y aumentar la síntesis de triglicéridos, los cuales se acumulan en el tejido
graso.
223
Capítulo VIII BIOSÍNTESIS de LÍPIDOS
Biosíntesis de Triglicéridos
Los precursores para la síntesis de triglicéridos son: Glicerol-3-fosfato y Acil-Coenzima A.
El glicerol-3-fosfato puede formarse a partir de dos vías diferentes.
En la vía glicolítica a partir del fosfato de dihidroxiacetona, en una reacción catalizada por la
glicerol-3-fosfato deshidrogenasa ó a partir del glicerol por acción de la glicerol quinasa.
224
vía glicolítica degradación de triglicéridos
glicerol-3-fosfato Fosfato de deshidrogenasa glicerol quinasadihidroxiacetona Glicerol-3-fosfato Glicerol NADH NAD+ ADP ATP Acil –CoA (R1) Acil transferasa CoA-SH
1-Monoglicérido
Acil –CoA (R2) Acil transferasa CoA-SH
Acido L--fosfatídico
H2O Fosfatasa
Pi
1,2-acildiglicérido
Acil –CoA (R3) Fosfatidilcolina Acil transferasa Fosfatidiletanolamina (glicerofosfolípidos) CoA-SH (glicerofosfolípidos)
Triacilglicerol ó Triglicérido
Fig. 8.6: Biosíntesis de triglicéridos
H2COH CO H2COPO3
Fosfato de dihidroxicetona
H2COH HCOH H2COPO3
Glicerol-3-Fosfato
H2COH HCOH H2COH
Glicerol
Capítulo VIII BIOSÍNTESIS de LÍPIDOS
Fosfolípidos
Los fosfolípidos se encuentran presentes principalmente en las membranas biológicas,
cumplen funciones vitales en la célula regulando la permeabilidad celular, interviniendo en la
solubilización de compuestos poco polares, en el proceso de coagulación sanguínea,
formando parte de la vaina de mielina de neuronas y de partículas transportadoras de
electrones, etc. Son lípidos compuestos por ésteres de ácidos grasos, fosfato y en general
de una base nitrogenada. Se pueden consideran dos grupos diferentes: Los
glicerofosfolípidos y las esfingomielinas en donde interviene, como molécula base para la
formación de los ésteres de ácidos grasos, el glicerol ó la esfingosina respectivamente.
.
Dentro de los glicerofosfolípidos existen una amplia variedad de compuestos, dependiendo
de la composición de los ácidos grasos así como de la base nitrogenada, pudiéndose
mencionar entre los más importantes, la fosfatidiletanolamina (cefalina) y fosfatidilserina.
225
TriglicéridoR1
R2
R3
Fig. .8.7: Estructuras de intermediarios de la biosíntesis de triglicéridos
H2CO R1
R2 OCH H2COPO3
Acido L--fosfatídico
O C
O C
Capítulo VIII BIOSÍNTESIS de LÍPIDOS
Los fosfolípidos como la lecitina (fosfatidilcolina) de soja y de la yema de huevo son utilizados
en la industria de alimentos como emulsionantes naturales para favorecer las emulsiones de
aceite en agua.
La lecitina se emplea en la fabricación de chocolates, helados, dulces y margarinas mientras
que la yema de huevo en la preparación de mayonesas y aliños para ensaladas.
La biosíntesis de los fosfolípidos utiliza como sustrato un diacilglicerol, ácido fosfórico y una
base nitrogenada. El diacilglicerol se activa con CDP formándose un CDP-diacilglicerol al
cual se une la base nitrogenada., se libera el CMP dando lugar a la formación final del
fosfolípido. Generalmente el ácido graso del diacilglicerol de posición 1 es saturado y se
encuentra en posición cis mientras que el ácido graso de posición 2 es insaturado, trans.
226
Fig.8.8: Esquema de estructura de glicerofosfolípidos
Bases nitrogenadas
-O-CH2-CH2-NH3 Fosfatidiletanolamina
+
NH3
-O-CH2-CH-COO- Fosfatidilserina
+
-O-CH2-CH2-N(CH3)3 Fosfatidilcolina
Base nitrogenada
Capítulo VIII BIOSÍNTESIS de LÍPIDOS
A partir de fosfatidilserina en una reacción catalizada por una descarboxilasa
específica, se sintetiza fosfatidiletanolamina y a partir de ésta última la fosfatidilcolina,
actuando en este caso la adenosilmetionina como dador de grupos metilos.
No toda la fosfatidiletanolamina y fosfatidicolina utilizan estas rutas biosintéticas, existen
rutas alternativas como por ejemplo a partir de fosfatidilserina intercambiando etanolamina
por serina se sintetiza fosfatidiletanolamina ó por reacción de un diacilglicerol con CDP-colina
se puede sintetizar fosfatidilcolina.
Los esfingolípidos (esfingomienlina, cerebrósidos y gangliósidos) se diferencian de los
fosfolípidos en que no posee glicerol en su molécula sino que el ácido graso forma un éster
con un aminoalcohol, la esfingosina. Los esfingolípidos no sólo son importantes
constituyentes de membranas sino también del SNC. Los gangliósidos abundan en la materia
gris del cerebro y también en otros tejidos diferentes de los nerviosos.
Biosíntesis de Colesterol
El colesterol es esencial para las funciones normales del organismo y para lograr un buen
estado de salud debido a que forma parte de las membranas, es precursor de la Vitamina D
y de las hormonas esteroideas (sexuales y adrenales).
227
Fig. 8.9: Esquema de la biosíntesis de fosfolípidos
PPi
1.- Etanolamina ó colina + ATP Fosforiletanolamina ó fosforilcolina
2.- Fosforiletanolamina ó fosforilcolina + CTP CDP-etanolamina ó CDP-colina
3.- CDP-etanolamina ó colina + 1,2-diacilglicerol Fosfatidiletanolamina ó colina + CMP
Quinasa
Citidil transferasa
Diacilglicerol transferasa
Capítulo VIII BIOSÍNTESIS de LÍPIDOS
El colesterol es un producto del metabolismo animal se encuentra en hígado, carne, yema
de huevo, sesos, etc. Una parte del colesterol del organismo proviene de la alimentación
(origen exógeno) y se incorpora a los quilomicrones (libre ó esterificado con ácido oleico);
luego se moviliza a través de los quilomicrones remanentes hacia el hígado. La mayor parte
del colesterol se sintetiza a partir de acetil CoA (origen endógeno).
Respecto al contenido de colesterol de algunos alimentos, se ha constatado que un vaso de
leche contiene 27 mg. de colesterol, un huevo grande 275 mg y, 100 grs. de pescado de
agua dulce, 70 mg. de colesterol.
Debido a que el colesterol se encuentra en la membrana del glóbulo graso, su concentración
en un alimento graso está relacionado con el contenido graso.
El colesterol circula en el plasma de dos formas: esterificado con ácido graso y libre en
proporción 3:1. El colesterol esterificado circula con las lipoproteínas, que es la forma en que
se encuentran los lípidos en plasma dado su insolubilidad.
La biosíntesis del colesterol ocurre en todos los órganos siendo más activa en hígado (que
elabora algo menos de la mitad), siguiendo en orden de importancia: intestino, glándulas
suprarrenales, gónadas, tejido muscular y adiposo. Un adulto normal puede producir
alrededor de 1g por día de colesterol.
Esquema General de la síntesis de colesterol
Las enzimas que participan en la síntesis del colesterol son citoplasmáticas, con la excepción
de la escualeno oxidasa que es microsomal. Todos los átomos de carbono del colesterol
provienen del grupo acetilo de la acil-CoA, utilizándose como agente reductor en las
reacciones de biosíntesis el NADPH.
Para fines prácticos se consideran tres etapas diferentes en la ruta de biosíntesis de
colesterol:
228
Capítulo VIII BIOSÍNTESIS de LÍPIDOS
1-Conversión de acetatos en mevalonato.
2-Transformación de mevalónico en escualeno.
3-Conversión de escualeno en colesterol.
La reacción catalizada por la hidroximetil glutaril-CoA (HMG-CoA) reductasa es la etapa
limitante de la velocidad de síntesis de colesterol.
229
Etapa 1
Tiolasa HMG CoA sintetasaAcetil-CoA + Acetil-CoA Acetoacetil-CoA 3-OH-3- Metilglutaril-CoA CoA Acetil-CoA HMG CoA
2 NADPH + H+ reductasa
2 NADP +
Acido Mevalónico
CH3 O
-OOC-CH2-C-CH2-C-S-CoA
OH HMG-CoA
CH3
-OOC-CH2-C-CH2-CH2OH-S-CoA
OH Acido Mevalónico
Capítulo VIII BIOSÍNTESIS de LÍPIDOS
COOH CH2 CH3
CH2 H3C-3- C H3 C- C
DESCARBOXILACION IZOMERIZACION
Geranil Pirofosfato (10 átomos
de Carbono)
Regulación de la síntesis de colesterol
Regulación de la síntesis de colesterol
230
Etapa 2 Quinasa Quinasa
Acido Mevalónico Fosfomevalonato 5-Pirofosfomevalonato ATP ADP ATP ADP
Descarboxilación
Isomerización
Condensación
Geranil Pirofosfato(10 átomos de carbono)
Geranil Farnesil
transferasa
transferasa
Geranil Pirofosfato Farnesil Pirofosfato Escualeno Isopentenil Pirofosfato Farnesil Pirofosfato
NADPH + H+ NADP+
CH3
(CH3)2- C = CH-(CH2)2-C=CH- CH2 O.PP Geranil Pirofosfato (GPP)
CH3
H2C = C- CH2 -CH2 O.PP Isopentenil Pirofosfato
Isopentenil pirofosfato
(CH3)2- C = CH-CH2-GPP Farnesil pirofosfato
Etapa 3
Escualeno Monooxigenasa Ciclasa Escualeno Lanosterol O2
NADPH + H+ NADP+ 19 reacciones
NADPH + H+
NADP+
ColesterolColesterol
Capítulo VIII BIOSÍNTESIS de LÍPIDOS
Regulación de la síntesis de colesterol
El colesterol de la dieta, liberado en hígado en forma de QM remanente inhibe la ruta de
biosíntesis hepática, a nivel de la HMG CoA reductasa. Asimismo, el colesterol que circula en
el plasma en forma de LDL (una lipoproteína) inhibe la biosíntesis de la reductasa.
Una dieta rica en ácidos grasos saturados, provoca un aumento de la concentración
plasmática de colesterol pero si se reemplazan las grasas saturadas por grasas ricas en
ácidos grasos poliinsaturados (ácido linoléico) o monoinsaturados (ácido oleico) disminuyen
la concentración plasmática de colesterol.
Las carnes y otros alimentos de consumo diario suelen contener bastante colesterol y grasas
saturadas.
Los productos vegetales por lo general son ricos en grasas poliinsaturadas y no contienen
colesterol.
Además del nivel de colesterol plasmático, la síntesis de colesterol hepático está controlada
por hormonas que actúan controlando la actividad de la enzima que cataliza la etapa
limitante de su biosíntesis. La Insulina y la hormona tiroidea aumentan la actividad de la HMG
CoA reductasa, mientras que glucagón y cortisol la disminuyen.
Oxidación de colesterol
En algunos productos procesados como por ejemplo huevo en polvo, productos cárnicos y
lácteos, alimentos fritos y grasas tratadas térmicamente, se han identificado productos de
oxidación de colesterol que, tienen efectos citotóxicos y carcinogénicos, por lo que de
consumirse en exceso son perjudiciales para la salud.
Ácidos Biliares, Biosíntesis y Funciones
El colesterol es el precursor de la biosíntesis de los ácidos biliares como así también de
esteroles fecales y hormonas esteroideas animales.
231
Capítulo VIII BIOSÍNTESIS de LÍPIDOS
Los ácidos biliares (cólico y quenodesoxicólico), se forman en el hígado, se conjugan con
aminoácidos (taurina y glicina) originando ácido taurocólico y glicocólico, luego pasan a la
vesícula biliar.
Puesto que la bilis contiene una cantidad importante de Na+ y K+ y el pH es alcalino, los
ácidos biliares se encuentran como sales biliares. Estas son secretadas al intestino delgado
donde actúan como emulsionantes facilitando la absorción de los lípidos. Otro ácido biliar
que se encuentra en los mamíferos es el ácido desoxicólico el cual se suele usar en el
laboratorio para la rotura de membranas biológicas.
232
Capítulo VIII BIOSÍNTESIS de LÍPIDOS
ÍndiceCapítulo VIII
Biosíntesis de lípidos pág. 207
Precursores de la síntesis pág. 208
Complejo multienzimático que interviene en la
biosíntesis de ácidos grasos pág. 210
Formación de Malonil CoA pág. 211
Etapas de la biosíntesis de Ácidos Grasos pág. 212
Balance de la biosíntesis pág. 218
Regulación de la Biosíntesis pág. 218
Elongación de ácidos grasos pág. 219
Sistema microsomal y mitocondrial pág. 220
Biosíntesis de Ácidos Grasos no saturados pág. 220
Biosíntesis de Triglicéridos y Fosfoglicéridos pág. 222
Biosíntesis de Triglicéridos pág. 222
Biosíntesis de Colesterol pág. 226
Esquema General de la síntesis de colesterol pág. 227 Regulación de la síntesis de colesterol pág. 230
Oxidación de colesterol pág. 230
Ácidos Biliares, Biosíntesis y Funciones pág. 230
Índice de figuras
Fig.- 8.1.- Transporte de citrato y destino de sus productos pág. 209
Fig.- 8.2.- Esquema de la ácido graso sintasa pág. 211
Fig.- 8.3.- Esquema de la biosíntesis de un ácido graso pág. 217
Fig.-8.4.- Esquema General de la Regulación alostérica de la
acetil CoA carboxilasa pág.218
Fig.- 8.5.- Esquema de la reacción de biosíntesis de un
ácido graso no saturado pág. 221
233
Capítulo VIII BIOSÍNTESIS de LÍPIDOS
Fig.- 8.6.- Biosíntesis de triglicéridos pág. 223
Fig.- 8.7.- Estructuras de intermediarios de la biosíntesis de triglicéridos pág. 224
Fig.8.8.- Esquema de estructura de glicerofosfolípidos pág. 225
Fig. 8.9.- Esquema de la biosíntesis de fosfolípidos pág. 226
234
