Įgimta antinksčių žievės hiperplazija sergančių vaikų

1

LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS

MEDICINOS FAKULTETAS

ENDOKRINOLOGIJOS KLINIKA

Ieva Auglytė

Įgimta antinksčių žievės hiperplazija sergančių vaikų gydymo ir stebėsenos

kokybės tyrimas

Magistrinis darbas

Biomedicinos mokslai, Medicina

Darbo mokslinė vadovė: Dr. G. Mockevičienė

Kaunas, 2016

2

TURINYS

1. Santrauka

2. Padėka, interesų konfliktas ir etikos komiteto leidimas

2.1 Padėka

2.2 Interesų konflitas

2.3 Etikos komiteto leidimas

3. Santrumpos

4. Sąvokos

5. Įvadas ir darbo mokslinis naujumas ir aktualumas

5.1 Įvadas

5.2 Darbo mokslinis naujumas ir aktualumas

6. Darbo tikslai ir uždaviniai

7. Literatūros apžvalga

7.1 ĮAŽH apibrėžimas ir paplitimas

7.2 Įgimtos antinksčių žievės hiperplazijos formos

7.3 Fiziologinė gliukokortikoidų ir mineralkortikoidų sintezė žmogaus organizme bei ĮAŽH

patofiziologija

7.4 ĮAŽH simptomai

7.4.1 Druskų netekimo forma

7.4.2 Virilinė forma

7.4.3 Neklasikinė forma

7.5 ĮAŽH diagnostikos rekomendacijos

7.5.1 Klinikiniai simptomai

7.5.2 Laboratorianiai tyrimai

7.6 ĮAŽH medikemantinio gydymo rekomendacijos

7.6.1 Gliukokortikoidai

7.6.2 Mineralkortokoidai

7.7 Ūgio ir ĮAŽH sąsajos

7.8 Antinksčių audinio intarpai sėklidėse, jų dažnis ir reikšmė

7.9 Genitoplastikos būdai ir išeitys mergaitėms, sergančioms ĮAŽH

7.10 ĮAŽH tyrimai Lietuvoje

8. Tyrimo metodai

8.1 Kontingento charakteristika

8.2 Tyrimo metodai

8.2.1 Simptomai

3

8.2.2 Laboratorinių tyrimų duomenys

8.2.3 Antorpometriniai rodikliai

8.2.4 Sėklidžių intarpai ir subrendimo laipsnis pagal Taner

8.2.5 Virilizacijos laipsniai pagal Prader

8.2.6 Išorinius lytinius organus koreguojančios operacijos

8.2.7 Anketinės apklausos

8.2.8 Statistinė analizė

9. Rezultatai

9.1 Seragamumas įgimta antinksčių žievės hiperplazija Lietuvoje

9.2 ĮAŽH fromų paplitimas

9.3 Sergančiųjų antropometriniai duomenys: ūgis ir svoris

9.4 Sėklidžių intarpų dažnis tarp berniukų, srgančių ĮAŽH

9.5 Mergaičių virilizacijos laipsnių paplitimas, išorinių lytinių organų operacijos

9.6 Psichoemocinė ĮAŽH sergančių asmenų būklė

10. Rezultatų aptarimas

11. Išvados

12. Literatūros sąrašas

13.Priedai

4

1. SANTRAUKA

Ieva Auglytė

Įgimta antinksčių žievės hiperplazija sergančių vaikų gydymo ir stebėsenos kokybės tyrimas

Tyrimo tikslas: Ištirti ĮAŽH sergančių vaikų gydymo ir stebėsenos kokybę.

Tyrimo uždaviniai: Nustatyti sergamumą ĮAŽH Lietuvoje bei ĮAŽH formų paplitimą, įvertinti

antropometrinius rodiklius, ištirti sėklidžių intarpų dažnį, jų priklausomybę nuo lytinės brandos, formos ir

amžiaus, mergaičių virilizacijos laipsnių paplitimą, genitoplastikos dažnį ir tipą, nustatyti serganęiųjų

psichoemocinę būklę.

Tyrimo metodai ir imtis: Tyrimui atlikti tirti 116 asmenų, kurie gimę Lietuvoje ir kuriems yra diagnozuota

bet kokios formos ĮAŽH. Išnagrinėta sergančiųjų medicininė dokumentacija, atlikti psichologinia testai.

Tyrimo rezultatai: apskaičiuotas ligos paplitimas buvo 3,04:100000 gyventojų. Dažniausiai diagnzouota

ligos forma buvo druskų netekimo - 67 pacientai. Mergaičių ir berniukų galutiniai ūgiai buvo reikšmingai

mažesni nei populiacijos ūglių vidurkis. Viso intarpų sėklidėse nustatyta 7 iš 45 berniukų. Klitorioplastika

buvo dažnausiai atliekma mergaitėms su virilizuotomis genitalijomis. Atlikus anketinę apklausą nuatstatyta,

kad reikšmigai palankiau savo apliką vertino sveiki asmenys, o vyresnio amžiaus asmenys patyrė didesnę

įtampą ir nerimą.

Tyrimo išvados: Ligos monitoravimas buvo pakankamas užtikrinti fizinę ir psichinę sergančių vaikų

gerovę.

Ieva Auglytė

Ivestigation of congenital adrenal hyperplasia sick children for treatment and monitoring quality

The aim: To investigate CAH sick children for treatment and monitoring quality.

Objectives of the study: To identify the incidence CAH Lithuania and distribution of CAH forms, to asses

antropometric data, investigate testicular inclusions frequency, their dependence on the age of puberty,

shape and age, virilising degrees of girls prevalence, frequency and type of genitoplastic surgery, psycho-

emotional state of CAH patients.

Methods and patients: 116 individuals were investugated who were born in Lithuania and who were

diagnosed with any form of CAH. We analyzed the medical records of patients and conducted psychological

tests.

Results: The estimated prevalence of the disease was 3.04:100000 inhabitants. The most common form of

the disease was salt wasting - 67 patients. Girls and boys final heght was significantly lower than the

average population height. Total inclusions in testicles were found in 7 out of 45 boys. The most popular

type of operation on girls with virilised genitals vas clitoris plastic operation. The questionnaire estimated

significant link between satisfaction by their environmental between healthy people and CAH patients

people. We also measured that older people experience greater stress and anxiety.

Conclusions: monitoring for the disease have been enough sufficient to ensure the physical and mental

well-being of CAH affected children.

5

2. PADĖKA, INTERESŲ KONFLIKTAS IR ETIKOS KOMITETO

LEIDIMAS

2.1 Padėka

Dėkoju savo mokslinio darbo vadovei dr. G. Mockevičienei už praktines bei teorines žinias ruošiant šį darbą

bei pagalbą renkant informaciją darbui. Taip pat dėkoju Endokrinologijos klinikos vadovei prof. R.

Verkauskienei už leidimą atlikti mokslinį baigiamąjį darbą. Už pagalbą statistikos srityje ir už pagalbą

atliekant anketinę asmenų apklausą dėkoju dr. L. Lašaitei.

2.2 Interesų konfliktas

Šis darbas buvo atliktas be interesų konflikto.

2.3 Etikos komiteto leidimas

Lietuvos sveikatos mokslų universiteto bioetikos centras pritarė magistrinio darbo “Įgimta antinksčių žievės

hiperplazija sergančių vaikų gydymo ir stebėsenos kokybės tyrimas” vykdymui. Nutarimo data – 2014-12-

05, numeris – BEC-MF-201.

6

3. SANTRUMPOS

ĮAŽH – įgimta antinksčių žievės hiperplazija

21-OHD – 21-hidroksilazė

17-OH-P – 17-hidroksiprogesteronas

AKTH – adrenokortikotropinis hormonas

cAMP - ciklinis adenozinmonofosfatas

Na – natris

K – kalis

IGF-1 - į insuliną panašus augimo faktorius 1

UG – ultragarsinis tyrima

MRT – magnetinio rezonanso tomografija

KMI – kūno masės indeksas

7

4. SĄVOKOS

17 – hidroksiprogesteronas – hormonas, produkuojamas antinksčių

21 – hidroksilazė – fermentas, kuris dalyvauja steroidinių hormonų ir aldosterono sintezėje

aldosteronas – hormonas, moneralkortokoidas, kurį gamina anktinsčių žievė

CYP21 – genas, kuris koduoja ferment 21 – hidroksilazės sintezę

hiperpigmentacija – odos ar nagų patamnsėjimas dėl padidėjusio melanino kiekio

Įgimta antiksčių žievės hiperplazija – grupė sutrikimų, paveldimų autosominiu recesyviniu būdu,

pasireiškiančių dėl vieno iš penkių fermentų stokos, reikalingų kortizolio sintezei antinksčių žievėje

Kortizolis – hormonas, gliukokortikoidas, produkuojamas antinkčių žievės

Prader stadjos – stadijos, naudojamos įvertinti išorinių lytinių organų virilizacijos laipsnį

Taner stadijos – stadijos, naudojamos įvertinti vaikų fizinį išsivystymą

Urogenitalinis sinusas – įgimta anomalija, pasireiškianti viena šlaplės ir vaginos anga

8

5. ĮVADAS IR DARBO MOKSLINIS NAUJUMAS IR AKTUALUMAS

5.1 Įvadas

ĮAŽH yra grupė sutrikimų, paveldimų autosominiu recesyviniu būdu, pasireiškiančių dėl fermento stokos,

reikalingų kortizolio sintezei antinksčių žievėje. Liga siejama su geno CYP21 mutacija. Dažniausiai liga

pasireiškia fermento 21-hidroksilazės stoka - apie 90% visų atvejų. 5-8% atvejų liga pasireiškia 11-β

hidroksilazės trūkumu. Liga yra skirstoma į klasikinę druskų netekimo formą – apie 75% visų atvejų,

klasikinę virilizuojančią forma – apie 20-25% visų ligos atvejų ir neklasikinę vėlyvąją formą, kuri

pasireiškia brendimo metu. Klasikinėmis formomis serga 1 iš 15000 naujagimių pasaulyje, o neklasikine

virilizuojančia forma 1 iš 1000 vaikų pasaulyje. Berniukams liga kliniškai pasireiškia hiperpigmentacija

areolių ar genitalijų srityse, o mergaitėms genitalijų virilizacija. Laboratoriniuose tyrimuose vyrauja

hiponatremija, hiperkalemija, hipoglikemija, būna padidėjęs 17-OH-P kiekis, sumažėję kortizolio, padidėję

testosterono ir AKTH, padidėjęs plazmos renino aktyvumas. Įgimta antiksčių hiperplazija gydoma

koreguojant hidrataciją, hipokalemiją ir hipoglikemiją, skiriama pakaitinė hormonų terapija hidrokortizonu

ir mineralkortikoidais. Labai svarbu laiku diagnozuoti šią ligą, nes ji gali sąlygoti ūmų antinksčių

nepakankamumą, kuris gali baigtis mirtimi.

Nepasisant to, kad pacientai gauna individualų gydymą, tyrimų rodikliai atitinka normas ne visiems

pacientams. Neadekvatus gydymas gliukortikoidais gali paveikti pacientų galutinį ūgį, svorį, vaisingumą,

kaulų metabolizmą, kognityvines funkcijas ir psichoemocinę būseną. Todėl labai svarbu sekti gydymo

kokybę tiriant paciento biocheminius rodiklius, atliekant instrumentinius tyrimus ir bei tiriant psichoemocinę

būseną.

5.2 Darbo mokslinis naujumas ir aktualumas

Šiuo metu Lietuvoje nėra vieningos nuomonės, kokius tyrimus ir kaip dažnai reikėtų atlikti vaikams,

sergantiems ĮAŽH, norint įvertinti ar gydymas yra efektyvus ir ar vaistų dozės nėra per didelės. Panašios

analizės mokslinėje medicininėje literatūroje aptikti neteko. Lietuvoje pirmą kartą atliktas tyrimas, kuriame

nagrinėjama įgimta antinksčių žievės hiperplazija sergančių vaikų gydymo kokybė. Iš šio darbo surinktų

duomenų apie visus Lietuvoje sergančiuosius ĮAŽH, bus sudaryta kohorta tolesniam pacientų stebėjimui,

gydymo efektyvumo vertinimui, žemaūgiškumo bei nutukimo paplitimui apskaičiavimui, nevaisingumo

prevencijai. Dėl ilgalaikės ĮAŽH sergančiųjų stebėsenos statstinių darbų, ateityje bus galima pagerinti ir

vertinti medicininės priežiūros poreikį bei laiku išvengti ligos komplikacijų.

6. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI

9

Darbo tikslas - ištirti ĮAŽH sergančių vaikų gydymo ir stebėsenos kokybę.

Darbo uždaviniai:

1. Nustatyti sergamumą ĮAŽH Lietuvoje.

2. Nustatyti, kada ir kokios ĮAŽH formos diagnozuotos.

3. Įvertinti antropometrinius rodiklius, pasiekus galutinį ūgį: ūgis, svoris, ūgio ryšys su taikininiu ūgiu

ir amžiumi, kada pasiektas galutinis ūgis.

4. Ištirti berniukus ir nustatyti sėklidžių intarpų dažnį, jų priklausomybę nuo lytinės brandos, formos ir

amžiaus.

5. Įvertinti mergaičių virilizacijos laipsnį ir paplitimą. Nustatyti genitoplastikos dažnį, kokiame amžiuje

ji atlikta mergaitėms ir kokios operacijos atliekamos.

6. Naudojant psichologinius testus nustatyti sergančių ĮAŽH psichoemocinę būseną.

10

7. LITERATŪROS APŽVALGA

7.1 ĮAŽH apibrėžimas ir paplitimas

ĮAŽH tai autosominiu recesyviniu būdu paveldima liga, atsirandanti dėl mutacijų genuose (CYP21A2,

CYP17A1, HSD3B2, CYP11B1), koduojančiuose steroidų apykaitą ir gliukokortikoidų sintezę. Fermento

21-hidroksilazės (21-OHD) stoka būna apie 90% visų atvejų. Apie 5-8% atvejų liga pasireiškia 11-β-

hidroksilazės trūkumu. Dažniausiai pacientams, sergantiems ĮAŽH, pasireiškia gliukokortokoidų trūkumo

simptomai, tačiau priklausomai nuo fermentų pažeidimo lygio gali vyrauti mineralkortikoidų stygiaus

sukelti simptomai arba lytinių hormonų pertekliaus požymiai. Šios ligos diagnozė grindžiama steroidinių

hormonų kiekio nustatymu kraujo serume ir šlapime.

Įgimta antinksčių hiperplazija pasireiškia vienam naujagimiui iš 11000, iš kurių beveik dviems trečdaliams

liga pasireiškia gyvybei pavojinga druskų netekimo forma (1).

Klasikinė ligos forma pasireiškia vienam iš 10000 naujagimių iš bendros populiacijos, o neklasikinė, kuri

yra daug retesnė, 1 iš 1000 (2,3). Ištyrus beveik 6.5 milijonus naujagimių, kuriems buvo atlikta visuotinė

patikra dėl ĮAŽH, buvo nustatyta, kad ligos dažnis Amerikoje ir Europoje svyruoja nuo 1:10000 iki 1:23000

naujagimių, Japonijoje 1:21000, (4) Naujoje Zelandijoje 1:23000 (5). Buvo nustatyta, kad didžiausias ĮAŽH

paplitimas yra tarp Ashkenazi žydų – net vienas iš 27 naujagimių (6).

Visuotinė naujagimių patikra Lietuvoje pradėta 2015 01 01 pagal LR SAM ministro įsakymą. Visiems

naujagimiams yra tiriamas 17-OH-P kiekis kraujyje.

Registro sergančiųjų ĮAŽH Lietuvoje dar nėra sukurta, tačiau jau renkami duomenys apie sergančiuosius

ĮAŽH.

7.2 Įgimtos antinksčių žievės hiperplazijos formos

Įgimta antinksčių žievės hiperplazija yra skiriama į klasikinę ir neklasikinę formas. Dažniausia, apie 95

proc. liga pasireiškia fermento 21-OHD trūkumu. Šios ligos sunkumas priklauso nuo fermento aktyvumo ir

jo kiekio pacientų organizme (7). Apie 75 proc. sergančiųjų klasikine ĮAŽH forma taip pat turi aldosterono

trūkumą, dėl kurio gali kilti gyvybei pavojinga antinksčių nepakankamumo krizė naujagimystėje. Pacientai,

sergantys klasikine forma, kurių organizmas sintezuoja šiek tiek aldosterono, ligos forma vadinama

virilizuojančia (8).

7.2.1 Lentelė. ĮAŽH formos ir pagrindiniai klinikiniai požymiai

POŽYMIS 21-OHD TRŪKUMAS

KLASIKINĖ FORMA NEKLASIKINĖ FORMA

Prenatalinė virilizacija Pasireiškia mergaitėms Nėra

Postnatalinė virilizacija Pasireiškia ir berniukams ir

mergaitėms

Pasireiškia įvairiai

Druskų netekimas ~75% visų individų Nėra

(9)

11

7.3 Fiziologinė gliukokortikoidų ir mineralkortikoidų sintezė žmogaus organizme bei ĮAŽH

patofiziologija

7.3.1 Schema. Gliukokortikoidų, mineralkortikoidų ir testosterono sintezės antinksčiuose

Kortizolio biosintezę antinksčiuose reguliuoja AKTH. AKTH prisijungia prie ląstelės membranos

receptorių, kurie yra susiję su G baltymu, taip stimuliuodamas citoplazminio cAMP padidėjimą. Pirmasis

prekursorius antinksčių hormonų sintezėje yra cholesterolis (10). 7.3.1 Schemoje pavaizduota

gliukokortikoidų, mineralkortikoidų ir testosterono sintezė antinksčiuose.

Hipotaliamo-hipofizės-antinksčių ašies atgalinis atsakas yra medijuojamas kraujo plazmoje esančio

kortizolio kiekiu. Pacientų, sergančių ĮAŽH, plazmoje yra sumažėjęs kortizolio kiekis, kuris stimuliuoja

antinksčius sintezuoti hormonus. Bet esant fermentų trūkumui (21-hidroksilazės) visi prekursoriai yra

verčiami lytiniais hormonais (11). Klinikinė ligos išraiška priklauso nuo to, kurių hormonų labiausiai trūksta

12

orgaizme ir kurių sintetinama per daug. Esant 21-hidroksilazės trūkumui, blokuojamas kortizolio sintezės

kelias, todėl 17-hidroksiprogesteronas akumuliuojasi organizme. Perteklinis 17-OHP kiekis keliauja į

androgenų sintezės kelią ir yra verčiamas androstenedionu, pagrindiniu antinksčių androgenu. Esant

mineralkortikoidų sintezės nepakankamumui ĮAŽH pasireiškia sunkia ir gyvybei pavojinga druskų netekimo

forma. Ne klasikine ligos forma sergantiems pacientams ĮAŽH pasireiškia tik nežymiu fermentų trūkumu.

7.4 ĮAŽH simptomai

Klinikinių simptomų pasireiškimas ir jų įvairovė priklauso nuo ĮAŽH formos bei paciento lyties. Mergaitės,

sergančioms ĮAŽH, dažniausiai gimsta virilizuotomis genitalijomis. 7.4.1 paveiksle pavaziduota išorinių

lytinių organų virilizacija pagal Prader.

Antinksčių žievė pradeda funkcionuoti 7-tą gestacijos savaitę, kuomet vyksta lytinių organų diferenciacija.

Tuo metu ĮAŽH sergančio vaisiaus antinksčiai išskiria didelį kiekį androgenų ir lytiniai organai virilizuojasi

– vystosi varputės ir lytinių lūpų hipertrofija. Išorinių lytinių organų virilizacija klasifikuojama į penkias

Prader stadijas. Vidiniai mergaičių lytiniai organai išsivysto normaliai.

7.4.1 paveikslas. Mergaičių išorinių lytinių organų virilizacijos stadijos pagal Prader

I stadija: klitoriomegalija. II stadija: klitoriomegalija ir užpakalinių lytinių lūpų susiliejimas. III stadija:

didesnis klitoriomegalijos laipsnis, viena urogenitalinė anga, beveik pilnas lytinių lūpų susiliejimas. IV

stadija: klitorius, panašus į mikropenį, klitoriaus pamate esantis urogenitalinis sinusas, panašus į šlaplę,

pilnai susilejusios lytinės lūpos. V: į penį panašus klitorius, kurio gale ativeria šlaplė ir į kapšelį panašos

lytinės lūpos (be čiuopiamų sėklidžių jose) (12).

Nediagnozavus ir negydant ligos, organizmas nuolatos gamina per didelį kiekį androgenų, kuris skatina

kūno plaukuotumo didėjimą, varputės ir varpos hipertrofiją, bei aknę.

13

7.4.1 Druskų netekimo forma

Kūdikiams, sergantiems druskų netekimo forma, liga pasireiškia vėmimu, svorio neaugimu, prasta mityba,

hipotenzija, hiponatremija, dehidratacija. Negydant vystosi hiperkalemija, metabolinė acidozė, galiausiai

atsiranda ūmus antinksčių nepakankamumas su šoku ir gali baigtis mirtimi. Antinksčių nepakankamumo

krizė dažniausiai pasireiškia iki 4 savaičių amžiaus. Berniukai, sergantys druskų netekimo forma turi

didesnę tikimybę patirti ūmaus antinksčių nepakankamumo krizę, nes gimimo metu jų genitalijos būna

normalios ir ligos diagnostika vėluoja.

7.4.2 Virilizuojanti forma

Klasikinės virilizuojančios ĮAŽH formos pagrindianiai požymiai yra: postnatalinė progresuojanti virilizacija,

maskulinizacija ir greitas epifizių užsidarymas, todėl pacientai lieka žemo ūgio. Nėra įrodymų, kad sergant

šia ligos forma pasireikštų mineralkortikoidų trūkumas, nes serumo elektrolitų koncentracijos dažnai būna

normalios. Daugumai mergaičių ši ligos forma diagnozuojama iškart – pastebimos virilizuotos genitalijos.

Kadangi berniukų išoriniai lytiniai organai būna normalūs, hiperpigmentacija dažnai būna vienintelis

klinikinis šios ligos formos požymis. Todėl berniukams yra ypač svarbu atlikti visuotinę patikrą

naujagimystėje.

7.4.3 Neklasikinė forma

Sergantieji neklasikine ĮAŽH forma turi tik labai nežymius hormoninius pokyčius. Liga kliniškai

pasireiškia hiperandrogenizmu paauglystėje ar suaugus: ankstyvu lytinių organų plaukuotumu, akne,

pagreitėjusiu kaulų augimu, žemu ūgiu, antriniu policistinių kiaušidžių sindromu moterims, plikimu ir

nevaisingumu vyrams.

7.5 ĮAŽH diagnostikos rekomendacijos

2014 metais buvo atnaujintos ĮAŽH diagnozavimo ir gydymo gairės. Jeigu visuotinės naujagimių patikros

metu nustatytas 17-OH-P kiekis serume padidėjęs, tuomet rekomenduojama naujagimį tyrinėti toliau,

nepasiant nesamų klinikinių požymių. ĮAŽH gali būti diagnozuota tiems naujagimias, kuriems pasireiškia

antinksčių nepakankamumo simptomai – nenoras valgyti, svorio neaugimas, vėmimas taip pat esant

hiponatremijai, hiperkalemijai, metabolinei acidozei, net neištyrus laboratorinių ligos markerių – 17-OH-P,

kortizolio, AKTH, plazmos renino aktyvumo, bei mineralų tyrimo – natrio (Na) ir kalio (K) (13).

14

7.5.1 Klinikiniai simptomai

ĮAŽH kliniškai pasireiškia urogenitaliniu sinusu, varputės hipertrofija mergaitėms, hiperpigmentacija,

dehidratacija, vėmimu, nenoru valgyti, atpylinėjimu abiems lytims. Pastebėjus viriluozatas mergaitės

išorines genitalijas reikėtų ištirti dėl galimos ĮAŽH (13). Berniukams, priešingai nei mergaitėms, sunku

vertinti virilizacijos laipsnį, todėl jiems ĮAŽH gali likti nediagnozuota po gimimo (14).

7.5.2 Laboratoriniai tyrimai

Esant virilizuotoms genitalijoms atliekamas privalomas kariotipo tyrimas, norint diferencijuoti kitas ligas.

Kraujo serumo 17-OH-P kiekis turėtų būti nustatytas visuotinės naujagimių patikros metu.

Norint nustatyti ligos sunkumą ir dehidratacijos laipsnį, galima atlikti eilę kitų biocheminių kraujo tyrimų:

AKTH, elektrolitų (Na, K), gliukozės, aldosterono kiekis kraujo plazmoje, plazmos renino aktyvumas ir

kraujo dujos. Šie laboratoriniai tyrimai padeda diferencijuoti druskų netekimo ir virilizuojančią formas ir

sekti paciento būklę (13,15,16,17).

7.6 ĮAŽH medikemantinio gydymo rekomendacijos

ĮAŽH gydyti rekomenduojama skirti gliukokortikoidus ir mineralkortikoidus. Pagrindinis vaistas gydyti

sergančiuosius klasikine ligos forma yra hidrokortizonas. Sergantieji druskų netekimo forma turėtų gauti

mineralkortikoidą fludrokortizoną. Labai svarbu parinkti atitinkamas dozes pagal vaiko svorį bei kūno

paviršiaus plotą.

7.6.1 Gliukokortikoidai

Europoje ir Amerikoje patvirtinti standaratai yra 25mg/m2 hidrokortizono per dieną pradiniam gydymui.

Palaikomasis gydymas turėtų būti tęsiamas naudojant 10-15mg/m2 hidrokortizono dozę per parą (17, 18,

19). Pacientai su ūmia antinksčių nepakankamumo krize turėtų gauti 100mg/m2 hidrokortizono boliusu.

Gydymui nepatartina naudoti prednizolono ar deksametazono, nes jie stipriau nei hidrokortizonas slopina

augimą (20, 21). Hidrokortizonas yra skiriamas tris kart dienoje, tačiau nėra pakankamai įrodymų, kad

vertėtų jo didžiausią dozę skirti ryte ar vakare (22).

15

7.6.2 Minealkortikoidai

Klasikinė druskų netekimo forma gydoma hidrokortizonu ir fludrokortizonu (13,17,23,24). Kadangi ši ligos

forma pasireiškia ryškiu natrio deficitu, turi būti papildomai skiriamas natrio chloridas. Dažniausiai jis

skiriamas peroraliai (13,17).

Fludrokortizono dozė nustatoma pagal plazmos renino aktyvumą ar koncentraciją bei elektrolitų kiekį kraujo

plazmoje. Paskyrus mineralkortikoidą svarbu stebėti ar neatsiranda šalutinių reiškinių tokių kaip padidėjęs

kraujospūdis ir edema (13).

7.7 Ūgio ir ĮAŽH sąsajos

Tyrimai rodo, kad sergantieji ĮAŽH nepasiekia taikininio ūgio ir lieka žemesni nei populiacijos vidutinis

ūgis (17,25).

Glutinį ūgį lemia daug veiksnių: amžius, kuomet diagozuota liga, gliukokortikoidų dozė, gydymo

adekvatumas ir ĮAŽH forma (26,27,28,29). Atlikus 1088 publikacijų metaanalizę buvo nustatyta, kad

sergančiųjų ĮAŽH ūgis yra 1,38 SDS mažesnis nei populiacijos vidurkis (30).

Gydymas gliukokortikoidais gali neigiamai paveikti augimą, padidinti svorio prieaugį, sukelti hipertenziją ir

kitus nepageidaujamus reiškinius. Kita vertus, negydant ĮAŽH sergančių vaikų hormonų terapija perteklinis

androgenų kiekis gali sukelti ankstyvą augimo zonų užsidarymą ir brendimą. Todėl yra labai svarbu

optimizuoti gydymą ir vaistų dozes.

Atlikus studijas su žmonėmis, perteklinis gliukortikoidų kiekis mažina augimo hormono atsaką ir didina

IGF-1 kiekį plazmoje. Taip sukuriamas rezistentiškumas augimo hormonui (31).

Gliukokortikoidai taip pat sutrikdo normalų kalcio balansą žarnyne ir insktuose, gali sąveikauti su

osteoklastais , osteoblastais ir chondrocitais (32). Įvertinus daugelio studijų duomenis, buvo nustatya, kad

hidrokortizono skyrimas 3 kart per dieną mažiausiai paveikia galutinį ūgį ir yra optimaliausias terapijai

(33). Viena studija įrodė, kad hidrokortizono dozė neturėtų būti didesnė negu 17mg/m2 norint optimizuoti

pubertatinio augimo šuolį (34).

7.8 Antinksčių audinio intarpai sėklidėse, jų dažnis ir reikšmė

Berniukams, sergantiems ĮAŽH, gali būti randami antiksčių audinio intarpai sėklidėse atlikus ultragarsinį

tyrimą. Šie intarpai yra dažniausia nevaisingumo priežastis vyrams, sergantiems ĮAŽH.

Todėl labais svarbu laiku nustatyti ir gydyti šiuos sėklindžių intarpus norint berniukus apsaugoti nuo

nevaisingumo (35, 36, 37).

Iki šiol nėra galutinai išaiškinta, kodėl antinksčių audinio intarpai atsiranda sėklidėse. Intarpai fiziologiškai

gali būti matomi 7,5-15 proc. naujagimių, tačiau kūdikystėje šie intarpai regresuoja be jokių liekamųjų

16

reiškinių (38,39,40). Intarpų dažnis sergntiesiems ĮAŽH atliktose studijose buvo nustatytas nuo 0proc. iki

94proc. Dažnis priklausė nuo atrinktų pacientų individualių savybių ir tyrimo metodo parinkimo: palpacija,

UG ar MRT (37,40,41,42). Visuotinės patikros metu rekomenduojama atlikti sėklidžių UG tyrimą, kadangi

tai yra greitas ir pigus tyrimas. Jo metu galima aptikti nuo 2mm diametro intarpus (40).

Tyrimais buvo įrodyta, kad pacientai, kuriems buvo rasti intarpai sėklidėse, turėjo blogą ligos kontrolę ir

pakitusias hormonų bei elektrolitų koncentracijas kraujo serume. Manoma, kad tai galėjo lemti intarpų

atsiradimą sėklidėse (43,44). Manoma, kad padidėjęs AKTH kiekis yra pagrindinis, veiksnys skatinantis

sėklidžių intarpų atsiradimą ir antiksčių audinio augimą (45,46). Intarpų gydymas iki šiol nėra galutinai

aiškus. Kelios studijos rekomenduoja padidinti hidrokortizono dozę norint sumažinti tumoro dydį

supresuojant AKTH sekreciją (47).

Tačiau adekvati AKTH supresija ir gerai parinkta hidrokortizono dozė nevisada sėkmingai sumažindavo

intarpų tūrį (48). Chirurginis intarpų pašalinimas nėra reikalingas, nes sėkldžių intarpai neturi piktybiškumo

požymių. 46).

Apibendrinus, berniukams, sergantiems ĮAŽH, reiktų atlikti sėklidžių UG kas 1-2 metus pradedant nuo

vaikystės (5-7 metai) ir kasmet paauglystėje (47).

7.9 Genitoplastikos būdai ir išeitys mergaitėms, sergančioms ĮAŽH

ĮAŽH yra pagrindinė priežastis netaisyklingai susiformavusioms išorinėms mergaičių gentalijoms.

Pagrindinis virilizuotų genitalijų gydymas yra chirurginis. Šiuolaikinės technologijos leidžia koreguoti

netaisylingas genitalijas. Europos vaikų chirurgų 2002 metais išleisti pagrindiniai ĮAŽH chirurginio gydymo

tikslai, tai yra: suformuotos lytį atitinkančios genitalijos, neobstruguota šlaplė be polinkio į infekcijas, gera

seksualinė ir reprodukcinė funkcijos (18).

Šiandieną klitorio plastika, kurios metu pašalinama dalis akytkunių ir sumažinamas klitoris, yra

populiariausia ir priimtiniausia technika gydyti ĮAŽH sergančias mergaites su virilizotomis genitalijomis

(18,49,50).

Atliktoje studijoje, net 78 proc. specialistų teigė atliekantys koreguojančią genitalijų plastiką mergaitėms iki

2 metų amžiaus. Apklausa rodo, kad populiariausias genitoplastiks būdas yra lopo panaudojimas ir

urogenitalinio sinuso mobilizavimas (51).

Šiuo metu daugėja įrodymų, kad operacijos atlikimo technika nėra svarbi, mergaitėms vis tiek reikės atlikti

makšties dilataciją ar reviziją sulaukus brendimo amžiaus. Dažnai dėl šios priežasties yra atidedamos

genitalijų plastikos operacijos (52,53).

Dviejų etapų operacija ar jos atidėjimas iki brendimo yra taikoma kai kuriose šalyse.

Dažnai feminizuojanti genitoplastika, nors ir atlikta techniskai taisyklingai, nepašalina psichosocialinių ir

seksualinių problemų mergaitėms, sergančioms ĮAŽH. Atliktose studijose pasitvirtino, kad sergančios ĮAŽH

moterys yra mažiau patyrsios lytiniame gyvenime ir patiria tam tikrų sunkumų lytiniuose santykiuose (54).

17

Taip pat mergaitėms, sergančioms ĮAŽH buvo nustatytas didesnis polinkis sirgti depresija. Jos taip pat turėjo

daugiau socialinių problemų, nesilaikė taisyklių, buvo agresyvesnės lygant su kontrolinėmis grupėmis (55).

Remiantis atliktomis studijomis ir jų rezultatais, sergantieji ĮAŽH vaikai ir ypač mergaitės, turėtų apsilankyti

pas psichologą, kad jis įvertintų jų psichosoacialinę būklę. Tai svarbu dėl tolesnio vystymosi ir augimo.

7.10 ĮAŽH tyrimai Lietuvoje

2002 metais benradarbiaujant Kopenhagos universiteto ligoninės Vaikų chirurgijos klinikai ir Kauno

medicinos universiteto (dabar LSMU – Lietuvos sveikatos mokslų universitetas) Vaikų chirurgijos klinikai

buvo atliktas tyrimas apie feminizuojančią genitalijų plastiką mergaitėms, sergančioms ĮAŽH. Viso buvo

apžvelgtos 47 pacientės. Zapareckaitė ir kt. išsiaiškino, kad ankstyva ir vienetapė genitalijų rekonstrukcija

turi daugaiu privalumų gydant ĮAŽH sergančias mergaites. Taip pat buvo nutarta, kad esant reikalui galima

sumažinti klitorį jo nepašalinant, nes klitorio rezekcja yra žalojanti operacija ir, kad norint išvengti makšties

stenozės privalu makšties dilatacijos programą taikyti 6-12 mėnesių (56). Kitų mokslinių darbų apie ĮAŽH

Lietuvoje nėra atlikta.

18

8. TYRIMO METODIKA

8.1 Kontingento charakteristika

Tyrimui atlikti tirti 116 asmenų, kurie gimę Lietuvoje ir kuriems yra diagnozuota bet kokios formos ĮAŽH

(TLK-10 kodas E25). Tyrimo metu buvo nagrinėtos stacionarinės ligos istorijos (forma 003/a) ir

ambulatorines sveikatos priežiūros kortelės (forma 025/a) paceintų, kurie nuo 1989.01.01 iki 2016.01.01

lankėsi LSMUL KK Endokrinologijos klinikoje.

Atmetimo kriterijai:

1. ĮAŽH diagnozuota anksčiau nei 1989 metais (2 vyrai ir 7 moterys);

2. Mirę asmenys (3 moterys ir 1 vyras);

3. Išvykę ir Lietuvoje šiuo metu negyvenantys asmenys (3 moterys).

Iš viso į tolimesni tyrimą neįtraukta 16 asmenų. Statistinė analizė atlikta 100 sergančiųjų.

Iš jų 55proc. buvo moterys ir 45proc. vyrai. Jų amžius svyravo nuo 1 iki 44 metų, o amžiaus vidurkis buvo

19,87±9,32 metų. Vyrų amžiaus vidurkis buvo buvo šiek tiek mažesnis nei moterų – 17,93±8,97 metų ir

atitinkamai moterų amžiaus vidurkis buvo 21,38±9,34 metų. Amžius tarp lyčių statistiškai reikšmingai

neiskyrė (p=0,073). Didžiausią tiriamųjų dalį sudarė 20 – 29 metų asmenys (40 proc.). Kitose amžiaus

grupėse tiriamieji pasiskirstė sekančiai: 1 – 9 metų amžiaus buvo 19 proc. asmenų, 10 – 19 metų 23 proc.,

30 ir daugaiu metų 18 proc.

8.1.1 Grafikas. Tirtųjų kontingento charakteristika: vyrų ir moterų amžiaus pasiskisrtymas

8.2 Tyrimo metodai

19

Atlikta retrospektyvinė duomenų analizė. Rinkti antropometriniai, klinikiniai, laboratorinių ir instrumentinių

tyrimų duomenys iš tirtųjų asmenų ambulatorinės sveikatos priežiūros kortelių bei stacionarinių ligos

istorijų, asmenų, kuriems yra diagnozuota bet kokia ĮAŽH forma ir kurie nuo 1989.01.01 iki 2016.01.01

metų lankėsi LSMUL KK Endokrinologijos klinikoje.

8.2.1 Simptomai

Diagnozės nustatymo metu vertinti simptomai simptomai: išorinių lytinių organų virilizacija, kūno

plaukuotumo padidėjimas, atpylinėjimas, nepakankamas svorio prieugis, nenoras valgyti, neiaški lytis,

hiperpigmentacija. Duomenys apie simptomus buvo renkami iš medicininėje dokumentacijoje esančių

gydytojų įrašų apie tuo metu buvusią pacientų būklę.

8.2.2 Laboratorinių tyrimų duomenys

Iš atliktų laboratorinių kraujo ir šlapimo tyrimų reagistruoti duomenys: natrio kiekis kraujo plazmoje

mmol/l, kalio kiekis kraujo plazmoje mmol/l, chloridų kiekis kraujo plazmoje mmol/l,

dehidroepiandrostarono kiekis kraujo plazmoje (DHEAS) mcmol/l, 17-hidroksiprogesterono kiekis kraujo

plazmoje (17-OH-P) nmol/l, testosterono kiekis kraujo plazmoje nmol/l, kortizolio kiekis kraujo plazmoje

nmol/l, adrenokortikotropinio (AKTH) hormono kiekis kraujo plazmoje pmol/l, kraujo plazmos renino

aktyvumas ng/l, ketosteroidai paros šlapime mcmol/24val. šlapime.

8.2.3 Antorpometriniai rodikliai

Registruoti antropometriniai rodmenys: svoris, KMI, galutinis ūgis, apskaičiuotas taikininis ūgis.

Mergaičių taikininis ūgis lygus sumai (tėvo ūgis (cm) + motinos ūgis (cm) – 13 cm), padalinta iš 2; berniukų

taikininis ūgis lygus sumai (tėvo ūgis (cm) + motinos ūgis (cm) + 13 cm), padalinta iš 2. Galutinio ūgio

nustatymo kriterijai: užsidariusios augimo zonos kairės plaštakos rentgenogramoje, augimo greitis mažesnis

nei 2cm per metus ir berniukų amžius plaštakos rentgenogramoje 16 metų ir daugiau bei mergaičių – 15

metų ir daugiau. Populiacijos ūgių vidurkis mergaitėms laikytas 165,6cm, berniukams 179,6cm.* Taip pat

apskaičiuotas kūno masės indeksas sergantiesiems – KMI = svoris (kg) /ugis (m)2. Populiacijos KMI

vidurkis moterų laikytas 20,88 kg/m2, vyrų 20,1 kg/m2.

* Tutkuvienė J. Vaikų augimo ir brendimo vertinimas. Vilnius: UAB—Meralas. 1995.

8.2.4 Sėklidžių intarpai ir subrendimo laipsnis pagal Taner

20

Sėklidžių intarpais laikyti bet kokie, taip pat ir neaškios kilmės heterogeniški dariniai, matyti sėklidžių

ultragarsinio tyrimo metu, atliktu LSMUL KK Rdiologijos klinikoje gydytojo radiologo. Berniukų

subrendimui vertinti naudota Tanerio skalė: G (genitalijų t.y. sėklidžių ir penio dydis), P (lytinių organų

plaukuotumas). P ir G graduoti nuo 1 iki 5 laipsnio. G1 – sėklidžių tūris mažiau nei 4 ml, penis 3 cm ir

mažiau, G2 - sėklidžių tūris tarp 4 ir 8 ml, kapšelio oda sustorėjusi, paraudusi, penio ilgis nepakitęs, G3 -

sėklidžių tūris tarp 8 ir 12 ml, kapšelio oda sustorėjusi, paraudusi, kapšelis padidėjęs, penio ilgis apie 6 cm,

G4 - sėklidžių tūris tarp 12 ir 20 ml, kapšelio oda sustorėjusi, patamsėjusi, penio ilgis apie 10 cm, G5 –

pilnas subrendimas, sėklidžių tūris daugiau kaip 20 ml, penio ilgis apie 15 cm. P1 – nėra plaukų ant lytinių

organų, P2 - mažas kiekis tiesių plaukų, su pigmentacijos požymiais ant penio šaknies ir kapšelio, P3 –

plaukai ant lytinių organų tamsėja, tampa garbanoti ir auga lateraliai, P4 - į suaugusio vyro plaukuotumą

panašėja, tačiau plaukai dar neauga ant vidinių šlaunų dalių, P5 – pilnas subrendimas, plauakai pastebimi ir

ant vidinių šlaunų dalių.*

* Marshall WA, Tanner JM. Variations in the pattern of pubertal changes in boys. Archives of disease in

childhood. 1970 Feb 1;45(239):13-23.

8.2.5 Virilizacijos laipsniai pagal Prader

Prader skalė naudojama išorinių lytinių organų virilizacijos laipsniui nustatyti. Dažniauisiai ši skalė

naudojama mergaičių išorinių lytinių organų virilizacijai nustatyti, kurios serga ĮAŽH. Skalę sudaro 5

skirtingi laipsniai: I stadija: klitoriomegalija. II stadija: klitoriomegalija ir užpakalinių lytinių lūpų

susiliejimas. III stadija: didesnis klitoriomegalijos laipsnis, viena urogenitalinė anga, bevaik pilnas lytinių

lūpų susiliejimas. IV stadija: klitorius, panašus į mikropenį, klitoriaus pamate esantis urogenitalinis sinusas,

panašus į šlaplę, pilnai susilejusios lytinės lūpos. V: į penį panašus klitorius, kurio gale ativeria šlaplė ir į

kapšelį panašos lytinės lūpos. (12).

8.2.6 Išorinius lytinius organus koreguojančios operacijos

Šiame darbe nagrinėti keturi operacijų tipai: klitorioplastika, vaginoplastika, vaginos dilatacija ir antro etapo

koreguojanti genitalijų plastika. Surinkta informacija apie operacijas iš stacionarinų ligos istorijų (forma

003/a) ir ambulatorinių sveikatos priežiūros kortelių (forma 025/a).

8.2.7 Anketinės apklausos

Keturias anketines apklausas tyrimo metu užpildė 7 sergantieji ĮAŽH ir 7 sveiki asmenys, atitinkamai

parinkti, kad atitiktų sergančiųjų lytį ir amžių. Anketinių apklausų metu buvo laikomasi konfidencialumo,

21

renkami asmeniniai duomeys – amžius, lytis ir ligos forma (sergantiesiems ĮAŽH). Tirtieji pildė PSO

gyvenimo kokybės testą, kurio metu turėjo atsakyti į 26 klausimus. Anketos rezultatai pateikti 4 subgrupėse,

apskaičiuotas pasitenkinimas savo fizine sveikata, psichologine sveikata, pasitenkinimas socialine sveikata

bei supančia aplinka. POMS (nuotaikų profilio) testo metu tirtieji turėjo kiekvienam parašytam būdvaržiui

parinkti nuo 0 iki 4 balų (0 – visiškai ne, 1 – truputį, 2 – vidutiniškai, 3 – ryškiai, 4 – labia ryškiai). Testo

rezultatai pateikti 6 subgrupėmis, kurių kiekvienai apskaičiuota balų suma: T (įtampa-nerimas), D

(depresiškumas), A (pyktis-priešiškumas), V (aktyvumas-energija), F (nuovargis-inercija), C (konfūzija-

suglumimas). Atsakinėdami į Patiriamo streso skalės anketą tirtieji turėjo atsakyti 10 klausimų apie mintis ir

jausmus per paskutinį mėnesį. Kiekvienam teginiui buvo galima pasirinkti atsakymą: niekada, beveik

niekada, kartais, dažnai, labai dažnai. Atsakinėdami į Rosenbergo pasitinkėjimo savimi testą, tiriamieji

turėjo pasirinkti atsakymą 10 teiginių: stipriai sutinku, sutinku, nesutinku, stipriai nesutinku. Kuo daugiau

balų tiriamasis surinko užpildęs šį testą, tuo jo pasitikėjimas savimi didesnis.

(Visi testų pavyzdžiai pridedami.)

8.2.8 Statistinė analizė

Skaičiavimai atlikti naudojant SPSS 23.0 for MAC bei Microsoft Excel 2011 statistiniais paketais.

Skaičiuotos vidutinės kiekybinių (x±SD) dydžių reikšmės, nominalieji dydžiai pateikti dažniais. Kokybinių

ožymių tarpusavio priklausomumui įvertinti naudotas χ2 kriterijus, t-testas – dviejų priklausomų populiacijų

vidurkių lyginimui. Neparametriniams dydžiams palyginti naudotas Mann–Whitney testas. Pasirinktas

reikšmingumo lygmuo p<0,05.

22

9. REZULTATAI

9.1 Seragamumas įgimta antinksčių žievės hiperplazija Lietuvoje

Šiuo metu Lietuvoje yra 100 asmenų, sergančių įvariomis ĮAŽH formomis.

Apskaičiuotas sergamumas ĮAŽH nuo 1989 iki 2016 metų buvo 3,04:100000 gyventojų, iš jų mergaičių –

1,68:100000, berniukų – 1,36:100000. Druskų netekimo formos sergamumas buvo 2,03:100000,

virilizuojančios formos – 0,92:100000, neklasikinės formos 0,3:100000 ir 17α-hidroksilazės deficito –

0,06:100000. Daugiausia ĮAŽH diagnozuota 1994 metais – net 11 atvejų. Vidutiniškai per metus ĮAŽH

diagnozuojama 3,8 pacientams: iš jų apie 2,5 atvejo sudaro druskų netekimo forma. 4.1.1 grafike

pavaizduoda, kaip kito ligos diagnozavimo dažnis nuo 1989 iki 2015 metų.

9.1.1 Grafikas. ĮAŽH avejų diagnozavimo pasiskirstymas nuo 1989 iki 2016 metų.

9.2 ĮAŽH fromų paplitimas

97 asmenims buvo nustaytos klasikinės ir 2 neklasikinės ĮAŽH formos ir vienas 17α-hidroksilazės deficitas,

diagnozuotas mergaitei. Druskų netekimo forma buvo nustatyta 67 pacientams, virilinė forma 30 pacientų,

dviems neklasikinė forma ir vienam pacientui – 17α-hidroksilazės deficitas. Neklasikinė ligos forma

nustayta po sinakteno mėginio, kuris atliktas dėl mėnesinių ciklo sutrikimų.

23

Pagal lytį formos pasiskirstė taip - 35 vyrams nustatyta mišri forma, 10 virilinė. 32 moterims nustatyta mišri

forma, virilinė nustatyta 20 pacienčių, dviems - neklasikinė forma ir vienai pacientei 17α-hidroksilazės

deficitas.

Darbo metu taip pat buvo apkaičiuota, kuri forma kokiam paciento amžiui esant nustatyta.

Vėliausiai nustatyta buvo neklasikinė forma – vidutiniškai esant 1394±882 savaitėms (26±5,54m.),

virilizuojanti – esant 332±288 (6,39±5,54 m.) savaitėms, druskų netekimo forma nustatyta paciento amžiui

esant vidutiniškai 3,92±3,24 savaitėms (0,075±0,062 m.) ir 17α-hidroksilazės deficitas nustatytas vienai

pacientei, jai esant 17 metų. Druskų netekimo formos diagnostikos amžiaus vidurkį pavyko apskaičiuoti 63

asmenims.

9.2.1 Grafikas. Klinikinių požymių pasiskirstymas pagal ligos formas.

Klinikiniai simptomai pasiskirstė taip: lytinių organų virilizacija vyravo 21 pacientui (15 moterių ir 5

vyrams), plaukuotumo padidėjimas buvo nustatytas 30 pacientų (15 moterų ir 15 vyrų), atpylinejimu

skundėsi 57 pacientai (20 moterų, 31 vyras), svorio kritimas ir svorio neaugimas pasireiškė 45 pacientams

(20 moterų ir 25 vyrams), neaiški lytis buvo nustatyta 4 moterims, hiperpigmentacija vyravo 13 pacientų (9

moterims, 4 vyrams). Klinikinių požymių pasiskirstymas pagal ligos formas pavaizduotas 9.2.1 lentelėje.

Laboratorinių tyrimų duomenys iš diagnozės nustatymo dienos pateikti 9.2.2 lentelėje. Nustatyta, kad tarp

lyčių reikšmingai skyrėsi kalio kiekio plazmoje rezultatas (p=0,048) ir ketosteroidų kiekis (p=0,042). Buvo

nustatytas raikšmingas testosterono kiekio kraujo serume skirtumas tarp berniukų ir mergaičių, sergančių

viriline ligos forma (p=0,045). Kiti laboratorinių tyrimų rezultatai buvo panašūs ir statistiškai reikšmingai

nesiskyrė tarp lyčių (p>0,05). Taip pat apskaičiuota, kad kalio kiekis plazmoje (p<0,001) ir plazmos renino

aktyvumas (p=0,038) reikšmigai skyrėsi tarp ligos formų (p<0,001).

24

9.2.2 lentelė .Laboratorinių tyrimų duomenys iš diagnozės nustatymo dienos

9.2 Sergančiųjų antropometriniai duomenys: ūgis ir svoris

Viso ištirti 38 vaikai. Apskaičiuotas mergaičių galutinis ūgis buvo 159,3±4,87cm, taikininis ūgis

166,24±4,33cm. Mergaičių, sergančių ĮAŽH, galutinis ūgis buvo reikšmimgai mažesnis nei mergaičių

populiacijos ūgių vidurkis (p=0,017, SN -1,003). Berniukų galutinis ūgis buvo 166,23±6,28cm,

taikininis ūgis 177,85±3,11cm. Berniukų, sergančių ĮAŽH galutinis ūgis buvo reikšmingai mažesnis nei

populiacijos ūgių vidurkis (p=0,006, SN -2,12). Mergaičių galutinio ir taikininio ūgio skirtumas buvo

6,47±4,3cm, berniukų – 11,65±5,54cm, šis skirtumas buvo statistiškai reikšmingas (p=0,005). Pasiekusių

galutinį ūgį amžius svyravo nuo 12 iki 17 metų, vidutinis amžius, kuomet mergaitės pasiekė galutinį ūgį

buvo 14,47±1,12 metų, berniukai galutinį ūgį pasiekė kiek vėliau – 14,76±1,6 metų. Nė vienas iš tirtųjų

nepasiekė taikininio ūgio.

KMI apskaičiuotas 37 pacientams. Pacientų, kurių KMI buvo tarp 16 ir 20 kg/m2 buvo 8 (5 moterys ir 3

vyrai), tarp 20 ir 25 kg/m2 (normalus svoris) – 18 vaikų (9 moterys ir 11 vyrų), tarp 25 ir 30 (viršvoris) –

7 vaikai (5 moterys ir 2 vyrai) ir du sergantieji buvo nutukę (KMI>32 kg/m2, pirmojo laipsnio

Berniukai

bendrai

(vidurkis)

Mergaitės

bendrai

(vidurkis)

Druskų

netekimo

forma

(vidurkis)

Druskų

netekimo

forma

mergaitės

(vidurkis)

Druskų

netekimo

forma

berniukai

(vidurkis)

Virilinė forma

(vidurkis)

Bendras vidurkis

Natris 125,87±6,

17

126,76±10

,01

125,37±7,

72

121,92±9,3

8

124,46±6,

15

129,8±10,19 126,36±8,46

Kalis 6,58±1,76 5,82±1,48 6,74±1,46 6,57±1,14 7,11±1,58 4,39±0,76 6.19±1,66

Chloridai 100,61±5,

15

100,64±6,

02

100,29±4,

6

101±3,91 99,62±5,0

9

101,64±7,95 100.62±5,53

Gliukozė 3,7±1,2 3,62±0,78 3,56±1,02 3±0,42 3,84±1,31 3,97±0,8 3.66±0,98

DHES 1,6±1,38 3,89±4,85 2,44±4,03 0,2±0,02 1,76±0,59 4,94±2,8 2.92±3,91

17-OH-P 153,9±25

8,85

94,49±170

,377

109,34±18

6,54

16±20,22 117,91±18

3,97

153,89±281,23 122.07±216

Ketosteroid

ai paros

šlapime

921,82±1

486,8

192,85±37

8,6

595,36±12

49,91

1,59±0,77 2,7±0,93 359,78±620,33

516.84±1077,16

Testosteron

as

11,14±17,

24

38,93±120

,98

34,27±107

,3

16,27±16,7

2

3,72±3,06 6,99±9,51 27.29±93,15

Kortizolis 262,18±1

77,57

392,98±32

6,7

278±229,1

9

143,28±55,

11

133,34±13

1,3

412,77±307,08 320.70±259,89

AKTH 37,55±35,

85

48,41±54,

22

41,14±48,

34

42,14±29,4

2

23,27±27,

64

50,92±40,84 43.4±46,39

Plazmos

renino

aktyvumas

162,44±1

57,56

51,28±71,

91

80,64±117

,07

32,84±48,2

9

82,38±87,

98

232,22±148,13

109.51±134,07

25

nutukimas). Tirtų moterų KMI vidurkis buvo 20,88 kg/m2, vyrų - 20,1 kg/m2. Nustatyta, kad KMI tarp

ligos formų statistiškai reikšmingai nesiskyrė (p>0,05). Įvertinus gydymą gliukokortikoidais ir

mineralkortikoidais, nustatyta, kad geresnius ūgio rezultatus pasiekė pacientai, vartoję hidrokortizoną

(p=0,046). Gydymas hormonine terapija nebuvo statistiškai reikšmingas KMI rezultatui (p>0,05).

9.4 Sėklidžių intarpų dažnis tarp berniukų, srgančių ĮAŽH

Viso intarpų sėklidėse nustatyta 7 iš 45 berniukų. Visi berniukai, kuriems buvo rasti intarpai sėklidėse, sirgo

druskų netekimo forma. Tai sudarė 15,55% iš visų tirtų berniukų. Vidutinis amžius, kuomet buvo nustatyti

intarpai sėklidėse buvo 17,83±2,4 metų. Intarpų nustatymo metu, Tanner subrendimo stadija buvo P3G2.

Nustatytas stiprus teigiamas intarpų atsiradimo ryšys su G (genitalijų: sėklidžių ir penio subrendimas) ir

amžiumi – kuo labiau subrendusios sėklidės (p=0,029) ir kuo berniukas vyresnis (p<0,001) tuo didesnė

tikimybė, kad ultragarsinio tyrimo metu bus rasti intarpai sėklidėse. Intarpų sėklidėse buvimas nuo gydymo

gliukokortikoidais, mineralkortikoidais ir ligos formos statistiškai reikšmingai nepriklausė (p>0,05).

9.5 Mergaičių virilizacijos laipsnių paplitimas, išorinių lytinių organų operacijos

Tyrimo metu vertinti 20 mergaičių virilizacijos laipsniai pagal Prader. Nustatyta, kad vidutiniškai virilizacija

buvo III laipsnio pagal Prader. Visoms mergaitėms buvo atliktas kariotipo tyrimas, kuris buvo 46,XX. 9.5.1

lentelėje pateiktas virilizacijos laipsnių pagal Prader paplitimas. Taip pat nustatyta, kada ir kokios išorinių

lytinių organų operacijos atliktos mergaitėms. Klitorioplastika atlikta 13 mergaičių, vaginoplastika 10

pacienčių, vaginos dilatacijos ir koreguojančios genitalijų palstikos atrojo etapo prireikė 5 mergaitėms.

Vidutiniškai 1,5 operacijos atlikta vienai mergaitei. 10 mergaičių pakako 1 operacijos, 8 – prireikė dviejų

operacijų ir 2 mergaitės buvo operuotos 3 kartus. Klitorioplastika atlikta vidutiniškai mergaitei esant

4,21±2,35 m., vaginoplastika 4,7±4,54m., vaginos dilatacija 6,8±3,42m. ir koreguojanti antro genitalijų

plastika 5,2±1,92m.

9.5.1 Lentelė. Virilizacijos laipsnių pagal Prader paplitimas

Prader

virilizacijos

laipsnis

I II III IV V

Mergaičių

skaičius

2 5 3 6 4

9.6 Psichoemocinė ĮAŽH sergančių asmenų būklė

Anketines apklausas tyrimo metu užpildė 7 sergantieji ĮAŽH ir 7 sveiki asmenys, atitinkamai parinkti, kad

atitiktų sergančiųjų lytį ir amžių. Atlikus anketinę PSO Gyvenimo kokybės įvertinimo anketą, nustatyta, kad

tiek sergantieji tiek ir sveiki asmenys yra vienodai patenkinti savo fizine, psichologine sveikata bei socialine

aplinka (p>0,05). Reikšmigai palankiau savo apliką vertino sveiki asmenys, kurių anketos balų vidurkis

26

buvo 15,21±1,03 lyginant su sergančiaisiais – 12,64±1,95 (p=0,026). PSO gyvenimo kokybės anketos

rezultatai nesiskyrė reikšmingai tarp lyčių (p>0,05). Atlikus POMS (nuotaikų profilio) testą sveikų ir

sergančių ĮAŽH rezultatai nesiskyrė, rezultatai taip pat nesiskyrė tarp lyčių (p>0,05). Įvertinus patiriamo

streso skalės bei Rosenbergo pasitikėjimo savimi testo rezultatus, nenustatyta rekšmingo skirtumo tarp

sveikų ir sergančiųjų bei tarp berniukų ir mergaičių (p>0,05). Apskaičiuota, kad visų atliktų testų rezultatai

nepriklauso nuo ligos formos (p>0,05). Nustatytas reikšmigas ryšys tarp vyresnio amžiaus ir didesnio

įtampos-nerimo laipsnio (p=0,048). Anketų rezultatai pateikti 9.6.1, 9.6.2 ir 9.6.3 lentelėse.

9.6.1 Lentelė. POMS testo rezultatai

NUOTAIKŲ

PROFILIO

SUBGRUPĖS

SVEIKI ASMENYS (balų vidurkis) SERGANTYS ASMENYS (balų

suma)

T (įtampa-nerimas) 5,57±2,69 5,28±2,36

D (depresiškumas) 8,85±3,84 13±5,56

A (pyktis-priešiškumas) 5,28±3,09 8,85±3,76

V (aktyvumas-energija) -13,85±4,87 -13±3,21

F (nuovargis-inercija) 7,57±2,22 9,14±2,79

C(konfūzija-

suglumimas)

3,42±2,07 3,57±2,65

9.6.2 Lentelė. PSO patiriamostreso klausimyno ir Rosenbergo skalės rezultatai

SVEIKI ASMENYS (streso balai) 12,85±3,8

SERGANTYS ASMENYS (streso balai) 15,42±5,74

SVEIKI ASMENYS (Rosenbergo skalės balai) 22±2,08

SERGANTYS ASMENYS (Rosenbergo skalės

balai)

19,14±2,91

27

9.6.3 Lentelė. PSO Gyvenimo kokybės klausimyno rezultatai

RODIKLIS SVEIKI ASMENYS (balų

vidurkis)

SERGANTYS ASMENYS (balų

vidurkis)

FIZINĖ SVEIKATA 16,73±1,26 14,12±2,44

PSICHOLOGINĖ SVEIKATA 14,17±1,91 12,85±2,16

SOCIALINĖ SVEIKATA 16,76±1,51 14,66±1,88

PASITENKINIMAS APLINKA 15,21±1,03 12,64±1,95

28

10. REZULTATŲ APTARIMAS

Šiuo metu yra pakankamai geros galimybės monitoruoti ĮAŽH sergančių vaikų ir suaugusių gydymą. Nors

liga nėra labai dažna, šių pacientų stebėsena yra sudėtinga ir kelianti daug iššūkių. Tiek ilgalaikis antinksčių

hormonų pakaitinis gydymas tiek ir per didelė androgenų sintezė gali paveikti gyvenimo kokybę ir sveikatos

būklę: sukelti osteoporozę, metabolinius pokyčius organizme, taip pat paveikti psichosocialinę būklę (57).

Phyllis W. Speiser ir kiti apskaičiavo, kad ĮAŽH paplitimas svyruoja nuo 1:10000 iki 1:20000 gyventojų.

(2). Jie taip pat nustatė, kad šios ligos neklasikinės formos pasireiškia apie 0,1 - 0,2 proc. bendroje

kaukaziečių rasės populiacijoje (6). Šio tyrimo metu nustaytas ĮAŽH paplitimas Lietuvoje yra 3,04:100000

gyventojų (apie 1:32000 gyventojų). Sergančiųjų skaičius Lietuvoje gali būti mažesnis nei kitose šalyse

todėl, kad iki 2015 metų Lietuvoje nebuvo reglamentuota visuotinė naujagimių patikra dėl ĮAŽH. Taip pat

ligos paplitimas gali būti mažesnis dėl dar nediagnozuotų neklasikinių ligos formų, kurios gali būti

nustatytos tik paauglystės metu prasidėjus brendimui ir atsiradus mėnesinių ciklo sutrikimui.

Svarbu žinoti ne tik bendrą ligos paplitimą, bet ir kokiais pirmaisiais požymiais pasireiškia. Tai ypač svarbu

skiriant tyrimus ir gydymą. Thilén A su kolegomis ištyrė 150 pacientų, sergančių ĮAŽH ir nustatė, kad net

38 iš 57 tirtų mergaičių pagrindinis simptomas buvo klitorio hipertrofija, o 15 mergaičių iki diagnozės

nustatymo buvo laikytos berniukais. Dėl pavėluoto diagnozavimo ir laiku nepaskirto gydymo mirė du

berniukai. Dviems trečdaliams tirtųjų buvo nustayta mišri (druskų netekimo) forma iki 3 mėnesių amžiaus.

Mišri forma šiems pacientams pasireiškė vangumu, nenoru valgyti, atpylinėjimu (58).

Mano darbe iš tirtų 55 mergaičių 4 iki diagnozės nustatymo buvo laikytos berniukais. Mišri ligos froma

nustatyta 67 pacientams, vidutiniškai amžiui esant 4 savaitėms. Panašius rezultatus skelbia ir kiti autoriai

(59, 60). Ilgesnis mišrios ĮAŽH formos diagnozės nustatymo amžius gali būti sietinas su tuo, kad tuo metu

ligos pirminė diagnostika rėmėsi klinikiniais duomenimis, nebuvo visuotinės naujagimių patikros dėl ĮAŽH

ir virilinė ĮAŽH forma būdavo diagnozuojama pavėluotai.

Kalpana Muthusamy ir kiti apibendrino 1088 publikacijas ir paskelbė metaanalizę, kurioje teigia, jog

sergantieji ĮAŽH yra net -1,38 SN žemesni nei populiacijos ūgio vidurkis. Tam įtakos turi anksti

užsidarančios kaulų augimo zonos ir gliukokortikoidų vartojimas. Taip pat nustayta, kad pacientai, vartoję ir

mineralkortokoidus pasiekė geresnį galutinį ūgį negu tie, kurie gydymui vartojo tik gliukokortokoidus (25).

Šiame tyrime mineralkortikoidų vartojimas neturėjo reikšmingo ryšio su geresniu galutiniu ūgiu, tačiau tie

pacientai, kurie vartojo hidrokortizoną, pasiekė geresnius rezultatus. Viena studija teigia, kad

rekomenduojama hidrokortizono dozė neturėtų viršyti 17mg/m2, norint optimizuoti augimą (34). Šiame

tyrime apskaičiuotas sergančiųjų ir populiacijos ūgių vidurkis berniukų buvo -2,12 SN ir mergaičių -1,003

SN buvo panašus į kitų autorių duomenis, tačiau nė vienas iš tirtųjų asmenų nepasiekė taikininio ūgio.

Augdami ĮAŽH sergantys berniukai susiduria su dar viena sveikatos problema – antinksčių audinio intarpais

sėklidėse. Todėl labai svarbu monitoruojant sergančius berniukus jiems sulaukus brendimo amžiaus atlikti

sėklidžių ultragarsinį tyrimą. Min Kyung Yu ir kiti 13 berniukų atliko sėklidžių UG ir 8 (61,5proc.) rado

intarpų. Vidutinis amžius, kuomet šiems berniukams buvo rasti intarpai sėklidėse buvo 20,2 metai (61). Kiti

29

autoriai (Esra Deniz Papatya Çakır ir kiti) gavo kiek geresnius rezultataus – intarpų sėklidėse buvo rasta

14,3 proc. berniukų (62). Mano atliktame tyrime 15,55proc. iš visų tirtų berniukų turėjo intarpus sėklidėse.

Vidutinis amžius, kuomet buvo nustatyti intarpai sėklidėse buvo 17,83±2,4 metų. Šiek tiek mažesnį intarpų

sėklidėse dažnį galima sieti su jaunesniu berniukų amžiumi, kuomet antinksčių audinio intarpai buvo rasti

sėklidėse ultragarsinio tyrimo metu. Labai svarbu laiku pastebėti intarpus sėklidėse, nes vyresniame amžiuje

jie gali sukleti nevaisingumą dėl normalaus sėklidžių audinio destrukcijos.

Taip pat svarbu stebėti ir mergaites, nes ĮAŽH yra pagrindinė priežastis netaisyklingai susiformavusioms

išorinėms mergaičių gentalijoms. Pagrindinis virilizuotų genitalijų gydymas yra chirurginis. Dažnai

mergaitei prireikia ne vienos, o net kelių operacijų, todėl labai svarbu kuo anksčiau pastebėti netaisyklingas

genitalijas ir jas gydyti operaciniu būdu. (49,50) Yankovic F ir kolegos atliko 162 vaikų chirurgų ir urologų

anketinę apklausą ir išsiaiškino, kad net 78 proc. respondentų operavo jaunesnes nei 2 metų mergaites ir

populiariausia operacija buvo klitorio kaverninių kūnų rezekcija bei klitorio plastika. Trečdaliui operuotų

mergaičių brendimo metu prireikė tolesnių procedūrų – vaginos dilatacijų sulaukus brendimo (62). Van der

Zwan YG ir kiti, ištyrę 36 ĮAŽH sergančias moteris nustatė, kad dveim trečdaliams turtųjų prireikė daugiau

nei vienos operacijos (63).

Šio tyrimo metu nustatyta, kad pusei mergaičių prireikė daugiau negu vienos operacijos ir lyginant su kitų

autorių duomenimis, pirmoji operacija buvo atlikta kiek vėliau – vidutiniškai mergaitei esant 4,5 metų

amžiaus. Tačiau lyginant su kitų šalių tyrimais pagridinis operacinis gydymo būdas taip pat buvo klitorio

plastika.

ĮAŽH yra sudėtinga liga, nes paveikia ne tik fizinę svaikatą, tačiau gali sukelti daugybę psichologinių

sutrikimų, tokių kaip depresija.

Mansi Kanhere ir kiti apklausę 27 ĮAŽH sergančius vaikus nustatė, kad daugyma vaikų turėjo gerą nuomonę

apie save, buvo savimi patenkinti, taip pat manė, kad gali atlikti darbus taip pat gerai kaip ir sveiki jų

bendraamžiai. Taip pat buvo apskaičiuota, kad apie 80 proc. respondentų jaučiasi laimingi. Mano tyrime

apklausti pavyko 7 sergančiuosius ĮAŽH ir 7 sveikus asmenis. Nustatyta, kad tiek sergantieji tiek ir sveiki

asmenys yra vienodai patenkinti savo fizine, psichologine sveikata bei socialine aplinka, tačiau labiau

patenkinti savo aplinka buvo sveiki asmenys. Kitų atliktų testų rezultatai tarp sveikų ir sergančių asmenų

nesiskyrė.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Papatya%20Cakijr%20ED%255Bauth%255D

30

11. IŠVADOS

1. Tyrimo metu nustatytas sergamumas ĮAŽH Lietuvoje buvo 3,04:100000 gyventojų.

2. Druskų netekimo forma buvo nustatyta 67 pacientams, virilizuojanti forma 30 pacientų, dviems

neklasikinė forma ir vienam pacientui – 17α-hidroksilazės deficitas.

3. Mergaičių ir berniukų galutinių ūgių vidurkiai buvo reikšmingai mažesni nei populiacijos ūgių vidurkiai.

Nė vienas iš tirtųjų nepasiekė taikininio ūgio.

4. Viso intarpų sėklidėse nustatyta 7 iš 45 berniukų. Nustatytas stiprus teigiamas intarpų atsiradimo ryšys su

G (genitalijų: sėklidžių ir penio subrendimas) ir amžiumi.

5. Nustatyta, kad vidutiniškai virilizacija buvo III laipsnio pagal Prader. Klitorioplastika atlikta daugaiu nei

pusei mergaičių. 50 proc. mergaičių prireikė daugiau nei vienos operacijos. Vidutinis mergaičių amžius,

kuomet atlikta pirma operacija buvo 4,5 metų.

6. Atlikus anketinę apklausą nuatstatyta, kad reikšmigai palankiau savo apliką vertino sveiki asmenys.

Nustatytas reikšmigas ryšys tarp vyresnio amžiaus ir didesnio įtampos-nerimo laipsnio.

31

12. LITERATŪROS SĄRAŠAS

1. Reisch, Nicole, Wiebke Arlt, and Nils Krone. "Health problems in congenital adrenal hyperplasia

due to 21-hydroxylase deficiency." Hormone Research in Paediatrics 76.2 (2011): 73-85.

2. White, Perrin C., and Phyllis W. Speiser. "Congenital Adrenal Hyperplasia due to 21-Hydroxylase

Deficiency 1." Endocrine reviews 21.3 (2000): 245-291.

3. Merke, Deborah P., and Stefan R. Bornstein. "Congenital adrenal hyperplasia." The Lancet 365.9477

(2005): 2125-2136.

4. Mikami, A., et al. "Newborn screening for congenital adrenal hyperplasia in Sapporo City: sixteen

years experience." The Southeast Asian journal of tropical medicine and public health 30 (1998):

100-102.

5. Lee, Hsien-Hsiung, et al. "Carrier Analysis and Prenatal Diagnosis of Congenital Adrenal

Hyperplasia Caused by 21-Hydroxylase Deficiency in Chinese 1." The Journal of Clinical

Endocrinology & Metabolism 85.2 (2000): 597-600.

6. Speiser, Phyllis W., et al. "High frequency of nonclassical steroid 21-hydroxylase deficiency."

American journal of human genetics 37.4 (1985): 650.

7. Finkielstain, Gabriela P., et al. "Clinical characteristics of a cohort of 244 patients with congenital

adrenal hyperplasia." The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 97.12 (2012): 4429-

4438.

8. Merke, Deborah P., and Dix P. Poppas. "Management of adolescents with congenital adrenal

hyperplasia." The Lancet Diabetes & Endocrinology 1.4 (2013): 341-352.

9. Witchel SF and Azziz R. Nonclassic Congenital Adrenal Hyperplasia. International Journal of

Pediatric Endocrinology. Volume 2010. pp 1-11.

10. Inomata, Akira, and Hironobu Sasano. "Practical approaches for evaluating adrenal toxicity in

nonclinical safety assessment." Journal of toxicologic pathology 28.3 (2015): 125.

11. New, Maria I., et al., eds. Genetic steroid disorders. Academic Press, 2013.

12. Prader, A. Helv Paediatr Acta, 1954. 9:230-248.

13. Mass Screening Committee. "Guidelines for diagnosis and treatment of 21-hydroxylase deficiency

(2014 revision)." Clinical Pediatric Endocrinology 24.3 (2015): 77.

14. Tajima, T., et al. "Neonatal screening for congenital adrenal hyperplasia in Japan." Pediatric

endocrinology reviews: PER 10 (2012): 72-78.

15. Homma, Keiko, et al. "Elevated urine pregnanetriolone definitively establishes the diagnosis of

classical 21-hydroxylase deficiency in term and preterm neonates." The Journal of Clinical

Endocrinology & Metabolism 89.12 (2004): 6087-6091.

32

16. Koyama, Yuhei, et al. "Two-step biochemical differential diagnosis of classic 21-hydroxylase

deficiency and cytochrome P450 oxidoreductase deficiency in Japanese infants by GC-MS

measurement of urinary pregnanetriolone/tetrahydroxycortisone ratio and 11β-

hydroxyandrosterone." Clinical chemistry 58.4 (2012): 741-747.

17. Speiser, Phyllis W., et al. "Congenital adrenal hyperplasia due to steroid 21-hydroxylase deficiency:

an Endocrine Society clinical practice guideline." The Journal of Clinical Endocrinology &

Metabolism 95.9 (2010): 4133-4160.

18. Clayton, P. E., et al. "Consensus statement on 21-hydroxylase deficiency from The Lawson Wilkins

Pediatric Endocrine Society and The European Society for Paediatric Endocrinology." Journal of

Clinical Endocrinology and Metabolism 87.9 (2002): 4048-4053.

19. Merke, Deborah P., et al. "Future directions in the study and management of congenital adrenal

hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency." Annals of internal medicine 136.4 (2002): 320-334.

20. Punthakee, Zubin, Laurent Legault, and Constantin Polychronakos. "Prednisolone in the treatment of

adrenal insufficiency: a re-evaluation of relative potency." The Journal of pediatrics 143.3 (2003):

402-405.

21. Rivkees, Scott A., and John D. Crawford. "Dexamethasone treatment of virilizing congenital adrenal

hyperplasia: the ability to achieve normal growth." Pediatrics 106.4 (2000): 767-773.

22. German, Alina, et al. "Control of childhood congenital adrenal hyperplasia and sleep activity and

quality with morning or evening glucocorticoid therapy." The Journal of Clinical Endocrinology &

Metabolism 93.12 (2008): 4707-4710.

23. Nimkarn, Saroj, et al. "Aldosterone-to-renin ratio as a marker for disease severity in 21-hydroxylase

deficiency congenital adrenal hyperplasia." The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism

92.1 (2007): 137-142.

24. Frisch, H., et al. "Salt wasting in simple virilizing congenital adrenal hyperplasia." Journal of

Pediatric Endocrinology and Metabolism 14.9 (2001): 1649-1656.

25. Muthusamy, Kalpana, et al. "Adult height in patients with congenital adrenal hyperplasia: a

systematic review and metaanalysis." The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 95.9

(2010): 4161-4172.

26. Jääskeläinen, Jarmo, and Raimo Voutilainen. "Growth of patients with 21-hydroxylase deficiency:

an analysis of the factors influencing adult height." Pediatric research 41.1 (1997): 30-33.

27. Grigorescu-Sido, Anca, et al. "Growth analysis in patients with 21-hydroxylase deficiency influence

of glucocorticoid dosage, age at diagnosis, phenotype and genotype on growth and height outcome."

Hormone Research in Paediatrics 60.2 (2003): 84-90.

28. KIRKLAND RT, KEENAN BS, HOLCOMBE JH, Kirkland JL, CLAYTON GW. The Effect of

Therapy on Mature Height in Congenital Adrenal Hyperplasia*. The Journal of Clinical

Endocrinology & Metabolism. 1978 Dec;47(6):1320-4.

33

29. Manoli I, Kanaka‐Gantenbein C, Voutetakis A, Maniati‐Christidi M, Dacou‐Voutetakis C. Early

growth, pubertal development, body mass index and final height of patients with congenital adrenal

hyperplasia: factors influencing the outcome. Clinical Endocrinology. 2002 Nov 1;57(5):669-76.

30. Muthusamy K, Elamin MB, Smushkin G, Murad MH, Lampropulos JF, Elamin KB, Abu Elnour

NO, Gallegos-Orozco JF, Fatourechi MM, Agrwal N, Lane MA. Adult height in patients with

congenital adrenal hyperplasia: a systematic review and metaanalysis. The Journal of Clinical

Endocrinology & Metabolism. 2010 Sep;95(9):4161-72.

31. Borges MS, Pinto AC, DiNinno FB, Camacho-Hübner C, Grossman A, Kater CE, Lengyel AM.

IGF-I levels rise and GH responses to GHRH decrease during long-term prednisone treatment in

man. Journal of endocrinological investigation. 1999 Jan 1;22(1):12-7.

32. Hochberg ZR. Mechanisms of steroid impairment of growth. Hormone Research in Paediatrics.

2002;58(Suppl. 1):33-8.

33. Bonfig W, Bechtold S, Schmidt H, Knorr D, Schwarz HP. Reduced final height outcome in

congenital adrenal hyperplasia under prednisone treatment: deceleration of growth velocity during

puberty. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2007 May;92(5):1635-9.

34. Bonfig W, Dalla Pozza SB, Schmidt H, Pagel P, Knorr D, Schwarz HP. Hydrocortisone dosing

during puberty in patients with classical congenital adrenal hyperplasia: an evidence-based

recommendation. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2009 Oct;94(10):3882-8.

35. Claahsen-van der Grinten HL, Otten BJ, Hermus AR, Sweep FC, Hulsbergen-van de Kaa CA.

Testicular adrenal rest tumors in patients with congenital adrenal hyperplasia can cause severe

testicular damage. Fertility and sterility. 2008 Mar 31;89(3):597-601

36. Reisch N, Flade L, Scherr M, Rottenkolber M, Pedrosa Gil F, Bidlingmaier M, Wolff H, Schwarz

HP, Quinkler M, Beuschlein F, Reincke M. High prevalence of reduced fecundity in men with

congenital adrenal hyperplasia. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2009

May;94(5):1665-70.

37. Stikkelbroeck NM, Otten BJ, Pasic A, Jager GJ, Sweep CF, Noordam K, Hermus AR. High

prevalence of testicular adrenal rest tumors, impaired spermatogenesis, and Leydig cell failure in

adolescent and adult males with congenital adrenal hyperplasia. The Journal of Clinical

Endocrinology & Metabolism. 2001 Dec 1;86(12):5721-8.

38. Barwick TD, Malhotra A, Webb JA, Savage MO, Reznek RH. Embryology of the adrenal glands and

its relevance to diagnostic imaging. Clinical radiology. 2005 Sep 30;60(9):953-9.

39. Murphy H, George C, De Kretser D, Judd S. Successful treatment with ICSI of infertility caused by

azoospermia associated with adrenal rests in the testes: case report. Human Reproduction. 2001 Feb

1;16(2):263-7.

34

40. Avila NA, Premkumar A, Shawker TH, Jones JV, Laue L, Cutler Jr GB. Testicular adrenal rest tissue

in congenital adrenal hyperplasia: findings at Gray-scale and color Doppler US. Radiology. 1996

Jan;198(1):99-104.

41. Willi U, Atares M, Prader A, Zachmann M. Testicular adrenal-like tissue (TALT) in congenital

adrenal hyperplasia: detection by ultrasonography. Pediatric radiology. 1991 May 1;21(4):284-7.

42. Speiser PW, White PC. Congenital adrenal hyperplasia. New England Journal of Medicine. 2003

Aug 21;349(8):776-88.

43. Stikkelbroeck NM, Hermus AR, Suliman HM, Jager GJ, Otten BJ. Asymptomatic testicular adrenal

rest tumours in adolescent and adult males with congenital adrenal hyperplasia: basal and follow-up

investigation after 2.6 years. Journal of Pediatric Endocrinology and Metabolism. 2004;17(4):645-

54.

44. Claahsen-van der Grinten HL, Otten BJ, Sweep FC, Hermus AR. Repeated successful induction of

fertility after replacing hydrocortisone with dexamethasone in a patient with congenital adrenal

hyperplasia and testicular adrenal rest tumors. Fertility and sterility. 2007 Sep 30;88(3):705-e5.

45. Claahsen-van der Grinten HL, Dehzad F, Kamphuis-van Ulzen K, de Korte CL. Increased

Prevalence of Testicular Adrenal Rest Tumours during Adolescence in Congenital Adrenal

Hyperplasia. Hormone Research in Paediatrics. 2014;82(4):238-44.

46. Bonaccorsi AC, Adler I, Figueiredo JG. Male infertility due to congenital adrenal hyperplasia:

testicular biopsy findings, hormonal evaluation, and therapeutic results in three patients. Fertility and

sterility. 1987 Apr;47(4):664-70.

47. Aycan Z, Bas VN, Cetinkaya S, Yilmaz Agladioglu S, Tiryaki T. Prevalence and long‐term

follow‐up outcomes of testicular adrenal rest tumours in children and adolescent males with

congenital adrenal hyperplasia. Clinical endocrinology. 2013 May 1;78(5):667-72.

48. Poyrazoglu S, Saka N, Agayev A, Yekeler E. Prevalence of testicular microlithiasis in males with

congenital adrenal hyperplasia and its association with testicular adrenal rest tumors. Hormone

research in paediatrics. 2010;73(6):443-8.

49. Lee PA, Houk CP, Ahmed SF, Hughes IA. Consensus statement on management of intersex

disorders. Pediatrics. 2006 Aug 1;118(2):e488-500.

50. Lee PA, Witchel SF. Genital surgery among females with congenital adrenal hyperplasia: changes

over the past five decades. Journal of Pediatric Endocrinology and Metabolism. 2002;15(9):1473-8.

51. Yankovic F, Cherian A, Steven L, Mathur A, Cuckow P. Current practice in feminizing surgery for

congenital adrenal hyperplasia; a specialist survey. Journal of pediatric urology. 2013 Dec

31;9(6):1103-7.

52. Escala JM, Cadena Y, Lopez PJ, Angel L, Retamal MG, Letelier N, Zubieta R. Feminizing

genitoplasty in adrenal congenital hyperplasia: one or two surgical steps. Arch Esp Urol. 2009

Nov;62(9):724-30.

35

53. Woodhouse CR. Intersex surgery in the adult. BJU international. 2004 May 1;93(s3):57-65.

54. May B, Boyle M, Grant D. A comparative study of sexual experiences women with diabetes and

women with congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. Journal of Health

Psychology. 1996 Oct 1;1(4):479-92.

55. Idris AN, Chandran V, Syed Zakaria SZ, Rasat R. Behavioural outcome in children with congenital

adrenal hyperplasia: experience of a single centre. International journal of endocrinology. 2014 Apr

1;2014.

56. Zapareckaitė I, et al. “Adrenogenitalinis sindromas: feminizuojanti genitalijų plastika, pooperaciniai

rezultatai.” Medicina 38.7 (2002): 706-711.\

57. Costa-Barbosa FA, Telles-Silveira M, Kater CE. Congenital adrenal hyperplasia in the adult women:

management of old and new challenges. Arquivos Brasileiros de Endocrinologia & Metabologia.

2014 Mar;58(2):124-31

58. Thilen A, Larsson A. Congenital Adrenal Hyperplasia in Sweden 1969‐1986 Prevalence, Symptoms

and Age at Diagnosis. Acta Paediatrica. 1990 Feb 1;79(2):168-75.

59. Mendes C, Matos IV, Ribeiro L, Oliveira MJ, Cardoso H, Borges T. Congenital Adrenal Hyperplasia

Due to 21-Hydroxylase Deficiency: Genotype-Phenotype Correlation. Acta medica portuguesa. 2015

Feb 27;28(1):56-62.

60. Alshabab LI, AlebrahIm A, Kaddoura A, Al-Fahoum S. Congenital adrenal hyperplasia due to 21-

hydroxylase deficiency: A five-year retrospective study in the Children's Hospital of Damascus,

Syria. Qatar medical journal. 2015;2015(1).

61. Yu MK, Jung MK, Kim KE, Kwon AR, Chae HW, Kim DH, Kim HS. Clinical manifestations of

testicular adrenal rest tumor in males with congenital adrenal hyperplasia. Annals of pediatric

endocrinology & metabolism. 2015 Sep 1;20(3):155-61.

62. Çakır ED, Mutlu FŞ, Eren E, Paşa AÖ, Sağlam H, Tarım Ö. Testicular adrenal rest tumors in patients

with congenital adrenal hyperplasia. J Clin Res Pediatr En docrinol. 2012 Jun;4(2):94-100.

63. van der Zwan YG, Janssen EH, Callens N, Wolffenbuttel KP, Cohen‐Kettenis PT, van den Berg M,

Drop SL, Dessens AB, Beerendonk C. Severity of Virilization Is Associated with Cosmetic

Appearance and Sexual Function in Women with Congenital Adrenal Hyperplasia: A

Cross‐Sectional Study. The journal of sexual medicine. 2013 Mar 1;10(3):866-75.

64. Kanhere M, Fuqua J, Rink R, Houk C, Mauger D, Lee PA. Psychosexual development and quality of

life outcomes in females with congenital adrenal hyperplasia. International journal of pediatric

endocrinology. 2015 Oct 15;2015(1):1.

36

13. PRIEDAI

Rosenbergo pasitikėjimo savimi skalė

Ši skalė yra dešimties teiginių Likerto skalė, į kuriuos galima atsakyti nuo stipriai sutinku iki stipriai

nesutinku.

Instrukcijos: žemiau yra teiginių, apie Jūsų bendrus jausmus, sąrašas. Jei Jūs stipriai sutinkate su teiginiu,

apibraukite SS. Jei sutinkate su teiginiu apibraukite S. Jei nesutinkate su teiginiu, apibraukite N. Jei stipriai

nesutinkate apibraukite SN.

1. Iš esmės, aš esu patenkintas savimi. SS S N SN

2.* Kartais, aš manau, kad esu nelabai kam tikęs. SS S N SN

3. Aš manau, kad turiu eilę gerų savybių. SS S N SN

4. Aš gebu atlikti užduotis taip gerai, kaip ir daugelis kitų žmonių. SS S N SN

5.* Aš jaučiu, kad nedaug kuo galiu kuo didžiuotis. SS S N SN

6.* Aš tikrai kartais jaučiuosi niekam tikęs. SS S N SN

7. Aš manau, kad esu vertingas žmogus, bent jau tame pačiame lygmenyje kaip kiti. SS S N SN

8*. Aš norėčiau turėti daugiau pagarbos sau. SS S N SN

9.* Apibendrinus, aš esu linkęs manyti, kad esu nevykęs. SS S N SN

10. Aš mąstau teigiamai apie save. SS S N SN

Rezultatai: SS-3 S-2 N-1 SN-0. Teiginams su žvaigždute: SS-0 S-1 N-2 SN-3. Susumuokite rezultatus.

Kuo didesnis rezultatas, tuo didesnis apsitikėjimas savimi

37

POMS

Žemiau pateikti žodžiai išreiškia įvairias žmonių savijautas.

Atidžiai perskaitykite juos ir apibraukite greta esantį skaitmenį,

TIKSLIAUSIAI ATSPINDINTĮ JŪSŲ SAVIJAUTĄ PER PASKUTINĘ SAVAITĘ.

Skaitmenys reiškia: 0 = visiškai ne

1 = truputį

2 = vidutiniškai

3 = ryškiai

4 = labai ryškiai

1. Draugiškas 0 1 2 3 4

2. Įsitempęs 0 1 2 3 4

3. Piktas 0 1 2 3 4

4. Išvargęs 0 1 2 3 4

5. Nelaimingas 0 1 2 3 4

6. Aiškaus proto 0 1 2 3 4

7. Gyvybingas 0 1 2 3 4

8. Pasimetęs 0 1 2 3 4

9. Besigailintis dėl

savo poelgių 0 1 2 3 4

10. Virpantis 0 1 2 3 4

11. Abejingas 0 1 2 3 4

12. Susierzinęs 0 1 2 3 4

13. Taktiškas 0 1 2 3 4

14. Liūdnas 0 1 2 3 4

15. Aktyvus 0 1 2 3 4

16. Nekantrus 0 1 2 3 4

17. Niurzgantis 0 1 2 3 4

18. Nusiminęs 0 1 2 3 4

19. Energingas 0 1 2 3 4

20. Apimtas panikos

0 1 2 3 4

21. Praradęs viltį 0 1 2 3 4

22. Atsipalaidavęs 0 1 2 3 4

23. Nevertingas 0 1 2 3 4

24. Piktavališkas 0 1 2 3 4

25. Simpatiškas 0 1 2 3 4

26. Susirūpinęs 0 1 2 3 4

27. Nenurimstantis 0 1 2 3 4

28. Negalintis 0 1 2 3 4

susikaupti

29. Pavargęs 0 1 2 3 4

30. Naudingas 0 1 2 3 4

31. Suirzęs 0 1 2 3 4

32. Nedrąsus 0 1 2 3 4

33. Kerštingas 0 1 2 3 4

34. Nervingas 0 1 2 3 4

35. Vienišas 0 1 2 3 4

36. Varganas 0 1 2 3 4

37. Nesupratingas 0 1 2 3 4

38. Laimingas 0 1 2 3 4

39. Nuožmus 0 1 2 3 4

40. Išsekęs 0 1 2 3 4

41. Neramus 0 1 2 3 4

42. Kovingas 0 1 2 3 4

43. Gero būdo 0 1 2 3 4

44. Niūrus 0 1 2 3 4

45. Nusivylęs 0 1 2 3 4

46. Tingus 0 1 2 3 4

47. Nepaklusnus 0 1 2 3 4

48. Bejėgis 0 1 2 3 4

49. Nuvargęs 0 1 2 3 4

50. Suglumęs 0 1 2 3 4

51. Budrus 0 1 2 3 4

52. Apgautas 0 1 2 3 4

53. Įsiutęs 0 1 2 3 4

54. Sumanus 0 1 2 3 4

55. Pasitikintis 0 1 2 3 4

56. Pilnas jėgų 0 1 2 3 4

57. Blogai

nusiteikęs 0 1 2 3 4

58. Niekam tikęs 0 1 2 3 4

59. Užmaršus 0 1 2 3 4

60. Nerūpestingas 0 1 2 3 4

61. Išsigandęs 0 1 2 3 4

62. Kaltas 0 1 2 3 4

63. Smarkus 0 1 2 3 4

64. Nepasitikintis 0 1 2 3 4

65. Neryžtingas 0 1 2 3 4

Pasitikrinkite, ar užpildėte visus atsakymus.

38

PSO Gyvenimo kokybė – Trumpa versija

Anketos numeris___________________________ Tyrimo data _________________

1. (G1) kaip vertinate savo gyvenimo kokybę?

Labai bloga Bloga Nei bloga nei gera Gera Labai gera

1 2 3 4 5

2. (G4) Ar esate patenkinta (s) savo sveikata?

Labai Nepatenkintas Nei patenkintas, Patenkintas Labai

Nepatenkintas nei nepatenkintas patenkintas

1 2 3 4 5

3. (F1.4) Ar labai skausmas kūne trukdo jums atlikti tai, ką manote esant reikalinga?

Visiškai ne Šiek tiek Vidutiniškai Labai Ypatingai

1 2 3 4 5

4. (F11.3) Ar jums reikia medicinos pagalbos, kad galėtumėte gyventi įprastą gyvenimą?


1 2 3 4 5

5. (F4.1) Ar džiaugiatės gyvenimu?


1 2 3 4 5

6. (F24.2) Ar jūsų gyvenimas prasmingas?


1 2 3 4 5

7. (F5.3) Ar pajėgiate susikaupti?


1 2 3 4 5

8. (F16.1) Ar kasdieniniame gyvenime jaučiatės saugus (i)?


1 2 3 4 5

9. (F22.1) Ar jūsų fizinė aplinka yra palanki jūsų sveikatai?


1 2 3 4 5

39

10. (F2.1) Ar jums pakanka energijos kasdieniniam gyvenimui?


1 2 3 4 5

11. (F7.1) Ar jus patenkina jūsų išvaizda?


1 2 3 4 5

12. (F18.1) Ar jums pakanka pinigų jūsų poreikiams patenkinti?


1 2 3 4 5

13. (F20.1) Ar jums prieinama informacija, reikalinga kasdieniniame gyvenime?


1 2 3 4 5

14. (F21.1) Ar turite laisvalaikio, kurį galite praleisti kaip tinkami?


1 2 3 4 5

15. (F9.1) Ar galite laisvai judėti?

Labai blogai Blogai Nei blogai, nei gerai Gerai Labai gerai

1 2 3 4 5

16. (F3.3) Ar esate patenkinta(s) savo miegu?



1 2 3 4 5

17. (F10.3) Ar esate patenkinta(s) savo sugebėjimu atlikti kasdieninius darbus?



1 2 3 4 5

18. F12.4) Ar esate patenkinta(s) savo darbingumu?



1 2 3 4 5

19. (F6.3) Ar esate patenkinta(s) savimi?



1 2 3 4 5

20. (F13.3) Ar esate patenkinta(s) savo santykiais su kitais žmonėmis?

40



1 2 3 4 5

21. (F15.3) Ar esate patenkinta(s) savo seksualiniu gyvenimu?



1 2 3 4 5

22. (F14.4) Ar esate patenkinta(s) savo draugų palaikymu?



1 2 3 4 5

23. (F17.3) Ar esate patenkinta(s) savo gyvenimo sąlygomis?



1 2 3 4 5

24. (F19.3) Ar esate patenkinta(s) sveikatos paslaugų prieinamumu?



1 2 3 4 5

25. (F23.3) Ar jūs patenkinta(s) transporto ar susisiekimo priemonėmis?



1 2 3 4 5

26. (F8.1) Ar dažnai jus užvaldo neigiami jausmai: prasta nuotaika, neviltis, nerimas, depresija?

Niekada Retai Gana dažnai Labai dažnai Visą laiką

1 2 3 4 5

41

Documents

Įgimta antinksčių žievės hiperplazija sergančių vaikų