Giovanni Rolla Allergologia e Immunologia Clinica … · •Linfopenia 800 / mcl •ALT 261 •AST 111 •Rx torace: ndr •ECG tachicardia sinusale •Eco addome: epatomegalia, modesta

Il paziente con grande eosinofilia: come orientarsi

Giovanni RollaAllergologia e Immunologia Clinica

Università di TorinoA.O. Ordine Mauriziano di Torino

Bari, Agorà 2016, 18-20 febbraio 2016

Definizioni

Eosinofilia (> 500 cell/mcl) Ipereosinofilia: periferica (> 1500 e/o tessutale) Sindrome ipereosinofila: ipereosinofilia + danno

d'organo correlato Malattia di singolo organo associata ad

ipereosinofilia (criteri della sindrome ipereosinofila e danno limitato a un singolo organo)

Contemporary consensus proposal on criteria and classification of eosinophilic disorders and related syndromes JACI 2012

Contemporary consensus proposal on criteria and classification of eosinophilic disorders and related syndromes JACI 2012

Le priorità nell’approccio al paziente con ipereosinofilia• Immediata valutazione di eventuale danno d’organo

(cuore, polmone, cute, nervi periferici, gastrointestinale, vascolare etc)

• Immediata terapia se compromissione grave d’organo• Rapida diagnosi differenziale (reattiva, associata, overlap

singolo organo, primaria clonale mieloide o linfocitica clonale o no)

G. Rolla, M. Fornero 2015

Curtis C & Ogbogu P 2015

Eosinofilia secondaria (HER)

• Malattie allergiche:• Rinite, asma, dermatite atopica• Farmaci

• Malattie infettive parassitarie• Neoplasie :

• Linfomi (T, HL)• Tumori solidi: utero, polmone, stomaco, colon, vescica,

squamoso nasofaringe, genitali• Associata :

• Immunodeficienze / vasculiti• Embolia colesterinica• Insufficienza surrenalica

Riscontro di ipereosinofilia

• Se > 1500 :• Farmaci (DRESS)• Patologia allergica complicata• Es parassitologico delle feci + eventuali altri esami

specifici (anamnesi viaggi + sintomi)• Ricerca di clonalità mieloide e linfoide• Valutazione di compromissione d’organo (cute,

cuore, polmone, sistema nervoso, apparato GI)

Ragazzo di 15 anni ricoverato per edema del viso e diffusa eruzione cutanea eritrodermica

Bene fino a 10 gg prima

• Inizia a lamentare edema del viso ed eritema

• Febbre da 3 gg• Prescritta amoxicillina senza efficacia• In anamnesi:

• Iniziata terapia con carbamazepina (crisi del temporale) da 6 settimane

E.O.

• Edema viso, palpebre• Rash maculo-papulare diffuso con desquamazione,

pruriginoso• Adenomegalia sottomandibolare, laterocervicale,

inguinale• Epatomegalia

Laboratorio

• Eosinofilia 4000/mcl• Linfopenia 800 / mcl• ALT 261• AST 111• Rx torace: ndr• ECG tachicardia sinusale• Eco addome: epatomegalia, modesta

splenomegalia, ingrandimento linfonodi ilo epatico e mesenterici

Degenerazione dei cheratinociti basali, infiltrato lichenoide di linfociti, macrofagi, plasmacellule, ed eosinofili

Drug related eosinophilia with systemic symptoms (DRESS) quando sospettarla ?

• Almeno 3 dei seguenti:• Eruzione cutanea acuta• Febbre > 38 °C• Adenomegalia in almeno 2 sedi• Coinvolgimento di almeno 1 organo interno• Eosinofilia • Linfocitosi / linfopenia• Piastrinopenia

Kardaun SH et al Br J Dermatol 2007

Farmaci associati a DRESS

• Anticonvulsanti• Sulfones and sulfonamides • Allopurinolo

Riscontro di eosinofilia

• Se moderata o grave :• Farmaci (DRESS)• Patologia allergica complicata• Es parassitologico delle feci + eventuali altri esami



Ipereosinofilia (> 1500) in paziente asmatico

• Asma instabile

• Eosinofilia ++

• Sintomi nasali +++ (?)

• Anomalie Rx torace (vedi)

Bronchiectasie centrali, broncocele (freccia)

Criteri diagnostici dell’ABPA (Agarwal R et al CEA 2013)

• Condizione predisponente: asma, FC• Obbligatori: SPT + / sIgE e IgE tot > 1000 (se <

1000 debbono essere presenti tutti glialtri)• Almeno 2/3:

– Eosinofilia > 500 /mcl senza steroidi (anche dato anamnestico)

– Rx/HRCT compatibile– Precipitine o IgG specifiche

Bronchiectasie e impaccio di muco dentro le bronchiectasie a sx e fibrosi pleuropolmonare apicale

con bronchiectasie in basso

Riscontro di ipereosinofilia

• Se > 1500 :• Farmaci (DRESS)• Patologia allergica complicata• Es parassitologico delle feci + eventuali altri esami



Sierologie utili nel sospetto di elmintiasi

• Toxocara• Schistosomiasi• Trichinella• Strongiloides• Echinococco

Riscontro di ipereosinofilia (> 1500)con manifestazioni limitate ad un organo

• Polmone• Cute • Apparato gastrointestinale

a.52, da 2 mesi tosse, febbricola, eosinofili 2000 µl, Rx opacità periferiche bilaterali, BAL eosinofili 20 %; ottima

risposta agli steroidi)

Polmonite eosinofila cronica

• SINTOMI: tosse, espettorato mucoso, febbre,, sudorazione notturna, dimagramento, dispnea , sibilo toracico, dolore toracico, emottisi (può mimare la tbc !)

• LABORATORIO: eosinofilia ematica (90 %) , VES elevata, IgE normali o di poco aumentate (dd con ABPA !)

• BAL eosinofilia intorno a 25 %

ATTENZIONE !Manifestazioni extra-respiratorie

(cute, nervi periferici, rene, intestino, SNC…) in paziente con asma e importante eosinofilia

Warning non respiratory symptoms in asthma: catastrophic abdominal involvement in a case of

Churg-Strauss syndrome. Rolla G et al Ann Allergy Asthma Immunol 2007

• 55enne con asma e rinosinusite cronica • Da 2 mesi parestesie arti inferiori (scambiate per

“sciatica “, ma mononeurite multipla)

TAC: diffuso ispessimento della parete della colecistiColecistite acuta alitiasica

• Colecistectomia laparoscopica con netto miglioramento del dolore

• 3 gg dopo l’intervento: dolore addominale diffuso, di notevole intensità

• Perforazione intestinale• Bianchi 35000 (N 55 %, Eos 30 %)

Colecistite granulomatosa con vasculite eosinofila necrotizzante

Biopsia ileale: vasculite necrotizzante eosinofila e granulomatosa

Poliangite graulomatosa eosinofila (EGPA) (Sindrome di Churg-Strauss):

Criteri di classificazione• Asma• Eosinofilia > 10 %• Mono o polineuropatia

(distribuzione a calzini o a guanti)• Infiltrati polmonari migranti• Sinusite• Eosinofilia tessutale (biopsia)



Malattie cutanee con eosinofilia

• Fasciite eosinofila

• M. di Kimura(iperplasia angiolinfoide con eosinofilia)

• Sindrome di Wells



Uomo di 60 anni lamenta da alcuni mesi diarrea, calo ponderale, edema declive, aumento di volume dell'addome...

• Hb 12.2• Bianchi 6400 (eosinofili 2400)• Albumina 2.2 • VES nn• Es orine nn• ALT, INR nn• TSH nn• Alfa-1 AT fecale aumentata• Es parassitologico feci negativo

TAC addome: ispessimento delle anse (frecce) e ascite

(asterischi)

Wolpin BM et al. N Engl J Med 2009;361:1387-1392.

Biopsia intestinale: massiva infiltrazione eosinofila della tonaca propria e della sierosa

Wolpin BM et al. N Engl J Med 2009;361:1387-1392.

Riscontro di iperosinofilia

• Se > 1500 :• Patologia allergica complicata• Es parassitologico delle feci + eventuali altri esami

specifici (anamnesi viaggi + sintomi)• Ricerca di clonalità mieloide e linfoide• Valutazione di compromissione d’organo (cuore,

polmone, sistema nervoso)

E Cogan & F Roufosse . Expert Rev Hematol 2012Clinical management of the hypereosinophilic syndromes.

Elementi clinici suggestivi di variante mieloproliferativa di HES

• vit B12• Anemia trombocitopenia• Epato/splenomegalia• Precursori circolanti• Talora triptasi• Netta prevalenza maschile (fusione FIP1-

PDGFRA)

Copyright ©2004 American Society of Hematology. Copyright restrictions may apply.

Gotlib, J. et al. Blood 2004;103:2879-2891

Figure 2. Fusion of FIP1L1 to PDGFRA

Fusion of FIP1L1 to PDGFRA.

(A) Schematic representation of the FIP1L1, PDGFR{alpha}, and FIP1L1-PDGFR{alpha} fusion proteins.

(B) Schematic representation of the 4q12 chromosomal region around the FIP1L1 and PDGFRA genes.

(C) Detection of the del(4)(q12q12) in an HES case by interphase FISH using the BAC probes shown in panel B.

Clonalità mieloide

• Biopsia midollare con citogenetica, immunoistochimica per triptasi e immunofenotipizzazione delle mast cell (quelle neoplastiche esprimono CD25)

• La citogenetica convenzionale esplora diversi riarrangiamenti PDGFRB

• FISH e/o RT-PCR esplora i riarrangiamenti PDGFRA (sangue periferico)

Elementi clinici suggestivi di variante T linfocitaria di HES

• Coinvolgimento cutaneo preminente (placche, eritrodermia, orticaria)

• Ipergammaglobulinemia policlonale (anche iper IgE)

• Può progredire a linfoma T• Studiare riarrangiamento genico TCR (clonalità)

Clonalità linfoide

• CD3- CD4+ con riarrangiamento (TCR) secernenti IL-5 (Brugnoni 1996)

• CD4- CD8- con assenza funzionale del Fas receptor (Simon 1999)

• Espansione di T cell con fenotipi aberranti (riarrangiamento TCR o (Simon 1999)

• Popolazioni clonali CD3-CD4+ con anomalie cromosomiche (Roufosse 2000)

Esempio di L-HES sostenuta da espansione di linfociti CD3- CD4+

Donna di 51 anni con HES linfocitaria (eczema e adenopatia , eosinofli 3-4000/MCL) sostenuta da clone CD3-CD4+

31enne con ipereosinofilia (4500/mcl) eczema, tenosinovite estensori delle dita delle mani e clone CD3-CD4+

Valutazione della ipereosinofiliaSintomi e segni di coinvolgimento d’organo

• Cute:• Prurito• Papule eritematose• Noduli• Orticaria• Angioedema• Ulcere delle mucose• Cellulite

• Da richiedere: visita dermatologica con ev biopsia

Lesioni cutanee tipiche di HES-N: A- erosioni crostose periorali

B- croste emorragiche su erosioni del glande C- croste follicolari emorragiche

D- ipercheratosi subungueale e onicolisi


• Cuore:• Cardiomiopatia• Trombi murali• Fibrosi endocardica troponina siericaNT-proBNP

• Insufficienza valvolare (mitrale, tricuspide)

• Da richiedere sempre ecocardiogramma

Fazel R et al. N Engl J Med 2009;360:2005-2010

Transthoracic Echocardiogram

Ecocardiogramma che mostra trombosi endocavitaria apicale in un caso di HES

RMN cardiaca in un caso di HES (la freccia indica la fibrosi endomiocardica)


• Sistema nervoso:• Neuropatia sensitiva e motoria• Mononeurite multiplex (max nella vasculite)• Mielite trasversa• Meningite eosinofila• Infarto cerebrale

• Da richiedere EMG ENG RMN

Occlusione dell’aorta alla biforcazione in un caso di HES

Approach to the diagnosis and treatment of patients with hypereosinophilia

Roufosse F et al JACI 2010

Prednisone nella HES

• 1 mg/kg o 60 mg per 1-2 settimane è la terapia di prima scelta (FIP1L1-PDGFRA-negative HES)

• Ridurre gradualmente fino a 10 mg/die• Efficace nell’85% dei casi• Criteri di responder

• Eosinopenia prolungata dopo singola dose 60 mg• TARC > 10000/pg/ml ?• Angioedema / orticaria

Idrossiurea nella HES

• Spesso usata come steroid-sparing

• 1-2000 mg/die

Interferone alpha

• Raccomandato nella L-HES ma non da solo, sempre associato ai CS

• Inibisce la differenziazione /proliferazione degli eosinofili , inibisce la differenzizione Th2

• Dose iniziale 1-2 x 10 6 x 3 volte / settimana• Azione relativamente lenta

Mepolizumab as a corticosteroid-sparing agent in lymphocytic variant hypereosinophilic syndrome.

Roufosse F et al. JACI 2010

• Mepolizumab is an effective corticosteroid-sparing agent for patients with L-HES. In some cases however, eosinophil levels remain above 600/μl, suggesting incomplete neutralization of overproduced IL-5 or involvement of other eosinophilopoïetic factors

Efficacia della terapia addizionale agli steroidi nelle L-HES

Lefevre G et al Medicine 2014; 93: 255-266

HES reattive

Conclusioni

• Eosinofilia moderata-grave:• valutazione del danno d’organo (cute, cuore, nervi,

polmone, vascolare) • ricerca della causa secondaria• malattie associate• valutare se singolo organo• ricerca della clonalità mieloide e linfoide

Documents

Giovanni Rolla Allergologia e Immunologia Clinica … · •Linfopenia 800 / mcl •ALT 261 •AST 111 •Rx torace: ndr •ECG tachicardia sinusale •Eco addome: epatomegalia, modesta