GLOMERULOPATIAS E PROGRESSÃO DA LESÃO RENAL

Professora Ana Cristina Simões e Silva

UNIDADE DE NEFROLOGIA PEDIÁTRICA – FM – UFMG

Classificação etiológica das Doenças Renais

Mecanismos primários das Doenças Renais

RimRim RimRim

DOENÇASDOENÇAS INTRÍNSECASINTRÍNSECAS

DOENÇASDOENÇAS INTRÍNSECASINTRÍNSECAS

LESÕES DOS LESÕES DOS GLOMÉRULOS,GLOMÉRULOS,VASOS, VASOS, TÚBULOS E TÚBULOS E INTERSTÍCIOINTERSTÍCIO

LESÕES DOS LESÕES DOS GLOMÉRULOS,GLOMÉRULOS,VASOS, VASOS, TÚBULOS E TÚBULOS E INTERSTÍCIOINTERSTÍCIO

Mecanismos primários das Doenças Renais

RimRim RimRim

DOENÇASDOENÇAS EXTRÍNSECASEXTRÍNSECAS

DOENÇASDOENÇAS EXTRÍNSECASEXTRÍNSECAS

COMPROMETEMCOMPROMETEMO FLUXO DE SANGUE O FLUXO DE SANGUE OU A SAIDA DE OU A SAIDA DE URINA DO RIMURINA DO RIM

COMPROMETEMCOMPROMETEMO FLUXO DE SANGUE O FLUXO DE SANGUE OU A SAIDA DE OU A SAIDA DE URINA DO RIMURINA DO RIM

Mecanismos primários das Doenças Renais

Doenças Glomerulares (Glomerulopatias)

Grupo de doenças heterogêneas que acometem predominantemente o glomérulo.

Dividem-se em: Glomerulopatias primárias Glomerulopatias secundárias (podem ser manifestação de doenças

sistêmicas, vasculares, metabólicas ou genéticas, que afetam também outros órgãos)

Os mecanismos de lesão glomerular são complexos: A resposta imune está envolvida nas fases iniciais da grande maioria das

glomerulopatias

Classificação Etiológica

Classificação Histológica

Classificação Histológica

Filtração glomerular

Patogenia das Glomerulopatias

• Mecanismos imunológicos de lesão renal

• Mecanismos não-imunológicos de lesão renal

C3

PP

PP

P

Patogenia das Glomerulopatias

A lesão renal depende de: Tipo e intensidade da resposta imunológica e localização dos antígenos

Mecanismos imunopatológicos Citotoxicidade mediada por anticorpos Lesão mediada por imunocomplexos Lesão imunológica mediada por células (Hipersensibilidade tardia) Lesão por ativação do complemento e por mediadores inflamatórios

Outros mecanismos: Lesão por toxinas Alterações metabólicas Lesões por estiramento mecânico

Citotoxicidade mediada por anticorpos(Hipersensibilidade tipo II)

Ocorre quando os anticorpos interagem com antígenos na superfície celular Mecanismos de citotoxicidade:

Ac promovem a destruição celular por citotoxicidade direta (ADCC) Ac ligam-se à superfície celular promovem a destruição das células-alvo

via ativação do complemento (CDC)

Lesão mediada por imunocomplexos (Hipersensibilidade tipo III)

Anticorpos circulantes reagem com antígenos endógenos ou exógenos circulantes e formam imunocomplexos circulantes

A formação excessiva de imunocomplexos in situ ou a deposição tecidual de imunocomplexos circulantes induz a ativação do complemento, promove a resposta inflamatória e induz lesão tecidual

A resposta inflamatória leva a formação de microtrombos e aumento da permeabilidade vascular

Distribuição dos Imunocomplexos

Grau de lesão por imunocomplexos O grau de lesão depende da quantidade e da distribuição dos

imunocomplexos:

Lesão mediada por células (Hipersensibilidade tardia ou tipo IV)

Células apresentadoras de antígeno processam o antígeno localmente e migram para linfonodos regionais, onde ativam linfócitos T

Linfócitos T sensibilizados migram para o tecido renal, onde produzem citocinas. Estas citocinas atraem macrófagos que produzem lesão tecidual

O infiltrado de células mononucleares pode se acumular no sítio de concentração do antígeno e produzir lesão tecidual, através da liberação de mediadores inflamatórios

ATIVAÇÃO/PROLIFERAÇÃO DE LINFÓCITOS T

MACRÓFAGOS

FIBROBLASTOS/MIOFIBROBLASTOS

ESTÍMULO ANTIGÊNICO

ATIVAÇÃO DO COMPLEMENTO

RESPOSTA HUMORAL RESPOSTA CELULAR

PERDA DE NÉFRONS

ATIVAÇÃO DE MOLÉCULAS DE ADESÃO EFEITO QUIMIOTÁTICO

CÉLULAS MESANGIAIS

INFLAMAÇÃO INTERSTICIALGLOMERULOSCLEROSE

MATRIZ EXTRACELULAR

Mediadores inflamatórios das glomerulopatias

Fatores solúveis secretados por células residentes (mesangial, endotelial e epitelial - podócito) e células imunes (linfócitos T, monócitos e macrófagos) que se infiltram no glomérulo

Principais mediadores Inflamatórios: Citocinas

Linfócito Th1 (IL-2 e INF) Linfócito Th2 (IL-4, IL-5, IL-10 e IL-13) Monócitos/macrófagos (IL-1, IL-6 e TNF)

Quimiocinas IL-8, MCP-1, RANTES

Fatores de crescimento PDGF, TGF-beta, FGF-beta, EGF

Objetivo:

Medir mediadores imunológicos no sangue e na urina de 24 horas de pacientes com síndrome nefrótica, comparando com controles saudáveis

Alterações inflamatórias nas glomerulopatias

Glomerulopatia proliferativa

Hiperplasia do epitélio e endotélio

Hipercelularidade mesangial

Edema celular

Infiltrado Inflamatório

Hipertrofia glomerular

Redução da superfície de filtração

Lesão podocitária

Glomeruloesclerose

Progressão da glomeruloesclerose

Alterações fisiopatológicas nas glomerulopatias

A redução significativa da superfície de filtração leva a redução da filtração e excreção de líquidos, pequenos solutos, eletrólitos (↓S » ↓Kf) → SÍNDROME NEFRÍTICA

O aumento difuso da permeabilidade da barreira de filtração glomerular leva perda de proteínas (↑K » ↑Kf) → SÍNDROME NEFRÓTICA

As GLOMERULOPATIAS freqüentemente produzem associação de Síndrome Nefrítica e Síndrome Nefrótica em diferentes níveis, dependendo de vários fatores, tais como: etiologia, tipo de resposta imune e tipo de célula acometida.

Redução da Superfície de Filtração

Leva à insuficiência renal de intensidade variável Inflamação hematúria e proteinúria (variável)

Glomérulo Normal Glomérulo Inflamado

Redução da Superfície de Filtração

Glomérulo Normal Inflamação glomerular

S = Kf

Conseqüências do processo inflamatório

O processo inflamatório causa pontos de ruptura no capilar glomerular, com saída de hemácias e leucócitos para o espaço urinário → hematúria e leucocitúria

Aumento da permeabilidade da barreira de filtração

Alteração na carga elétrica da barreira de filtração glomerular Alteração no tamanho e/ou número dos poros

Aumento da Condutividade Hidráulica

K = Kf

Progressão da lesão renal

Doença renal crônica

Independente da doença primária, a Doença Renal Crônica, uma vez estabelecida, é progressiva e evolui para IRCT

Contribuintes para a progressão da lesão renal Doença renal primária:

Extensão da lesão inicial

Fatores secundários: Hipertensão sistêmica Hipertensão glomerular Ativação do SRA Proteinúria Ingestão de proteínas elevada Anemia Obesidade Tabagismo Raça, sexo, fatores genéticos, número reduzido de néfrons ao

nascimento

Contribuintes para a progressão da lesão renal

• Hipertensão glomerular

• Hipertrofia glomerular

• Disfunção primária dos podócitos

• Quebra da barreira glomerular

• Alterações metabólicas

TGF Angio II

Moléculas de adesão

Produtos da CoxPP

PP

P

Estiramento mesangial

Proliferação/inflamação mesangial

PP

PP

P

Sinéquias, inflamação periglomerular

Lesão do podócito

Receptor AGE

Mediadores inflamatórios

AGE

PRODUTOS DE GLICOSILAÇÃO NÃO ENZIMÁTICA

FIBROBLASTOS/MIOFIBROBLASTOS CÉLULAS MESANGIAIS

INFLAMAÇÃO INTERSTICIALGLOMERULOSCLEROSE

MATRIZ EXTRACELULAR

PERDA DE NÉFRONS

+ESTIRAMENTO MECÂNICO

ATIVAÇÃO/PROLIFERAÇÃO DE CÉLULAS T

MACRÓFAGOS

LESÃO DA BARREIRA GLOMERULAR

ALTERAÇÕES BIOQUÍMICASLESÃO PRIMÁRIA DO PODÓCITO

Mecanismos de progressão da lesão renal

Mecanismos de progressão da lesão renal

Persistência da lesão glomerular Hipertensão glomerular Proteinúria acentuada Resposta Imunológica e mediadores inflamatórios Produção e recrutamento de fibroblastos Deposição de matriz extracelular Lesão acelular cicatricial, isquemia, atrofia tubular e

fibrose intersticial

Persistência da lesão glomerular

Hipertensão glomerular

Integração da hipótese da pré-programação (Barker) com a hipótese da hiperfiltração (Brenner)

Hipertensão glomerular e SRA

Lesão túbulo-intersticial e fibrose intersticial

Recrutamento de fibroblastos e fibrose intersticial

Fibrose intersticial

SUMÁRIO

A maioria das glomerulopatias produzem lesões através de mecanismos imunopatológicos

A progressão da lesão renal ocorre a partir da resposta imunológica, que produz inflamação e fibrose

Independente da doença primária, a Doença Renal Crônica, uma vez estabelecida, é sempre progressiva e evolui para IRCT

Estratégias para prevenir a progressão da Doença Renal Crônica são essenciais para impedir a perda contínua da função renal = RENOPROTEÇÃO

A Doença Renal Crônica pode ser revertida?