UNIVERSIDAD NACIONAL AUTONOMA DE HONDURAS
FACULTAD DE CIENCIAS MDICAS
DEPARTAMENTO DE FISIOLOGIA
BIOQUIMICA BQ 113
BIOQUIMICA DE LA GOTA
GRUPO. N. 8
1 20021009701Jos Alexander Zavala.
2 20032003218Maryury Vernica Bardales Nez.
11 20082500078Yansy Yolanda Herrera Palma.
39 20102400020Andrea Jos Soto Herrera.47 20111003830Daniel
Alfredo Sandoval Sierra.
49 20111004150Jenifer Xiomara Lozano Valdez..52
20111004355Katheryne Gabriela Aguilar Hernndez.
DOCENTE: Cinthya Bonilla
TEGUCIGALPA, MDC. FRANCISCO MORAZAN.
FECHA. 2 de julio de 2013
OBJETIVOS
Explicar el concepto bioqumico de la gota
Definir cada una de las etapas de la enfermedad de la gota y sus
caractersticas.
Dar a conocer el desarrollo de la sntesis de purinas y como su
producto final en concentraciones elevadas ocasiona gota.
INTRODUCCIONBIOQUIMICA DE LA GOTA
Gota, es un vocablo que proviene de la palabra latina gutta, que
representa la cada del veneno en forma de gotas dentro de las
articulaciones afectadas, es una enfermedad inflamatoria crnica,
producida por una anormalidad en el metabolismo de cido rico
(acumulacin de cristales de urato). Fue descrita desde la era de
los egipcios (2,000 A. de C) y se menciona en textos como el Papiro
de Ebers, donde se afirmaba que afecta al dedo gordo del pie. En
1848, el mdicoAlfred Baring Garrodide un test de uso prctico para
comprobar los niveles de cido rico en la sangre de los enfermos, lo
que signific un gran adelanto para el diagnstico de la enfermedad,
ya en los aos de 1988 George H. Hitchings, James W. Black y
Gertrude B. Elion ganaron el premio nobel de medicina por sus
trabajos farmacolgicos sobre diversas patologas dentro de las
cuales se encontraba la gota.
Es una enfermedad que es predominante en el hombre de 40-60 aos,
esto se debe a que los hombres poseen niveles ms elevados de urato
srico en todas las edades (esto se debe a una acumulacin de hierro,
el cual contiene xantina oxidasa, la cual al ser catalizada da
lugar al cido rico y una disminucin de testosterona), en las
mujeres pude llegar a presentarse despus de la menopausia, debido a
la perdida de estrgenos que ocurre en esta etapa, ocasionando una
reduccin en la excrecin renal de cido rico, en relacin a esto se
dice que solo 5% de los casos registrados son mujeres post
menopusicas, teniendo una proporcin de 3 hombres a 1 mujer.
Existen varios factores que estn relacionados con la aparicin de
la gota como edad avanzada, dieta, obesidad, hipertensin, el uso de
diurticos (compuestos que eliminan agua y sodio a travs de la
orina) y de cido acetilsaliclico(comnmente conocido como aspirina
usado comoantiinflamatorio,analgsico,antipirticopara reducir
lafiebre) en dosis bajas, sexo (gnero), trasplantes de rganos e
hiperuricemia; que es donde se inicia la formacin de cristales de
urato mono sdico (UMS), de la cual solo un pequeo porcentaje de
pacientes que la padecen desarrollaran gota.
Una de las mayores importancias del estudio bioqumico de esta
enfermedad es que si se desarrolla de manera crnica puede conducir
a una importante destruccin articular y por ende a una
discapacidad, ya que es la causa ms comn de artritis
inflamatoria.
Al comienzo de la enfermedad o mientras estn presentes los
cristales de uratos en las articulaciones pueden presentarse
ataques de gota para los que existen tratamientos muy eficaces como
el alopurinol, entre otros. Estos tratamientos pueden disolver
estos cristales de urato mono sdico, y de esta manara los ataques
de gota desaparecen. Tras la desaparicin de los cristales de
uratos, los niveles de cido rico en sangre deben mantenerse en el
rango normal, para evitar la formacin de nuevos cristales y con
ello la reaparicin de las manifestaciones de gota.
BIOQUIMICA DE LA GOTA
La gota es una enfermedad que provoca inflamacin en las
articulaciones; debido a la acumulacin de cido rico, las cuales se
asocian a una disminucin en la excrecin renal de uratos o un
incremento en la produccin de este compuesto. El factor fundamental
que causa la gota es la hiperuricemia (aumento de los niveles de
cido rico en sangre). Si la hiperuricemia no se corrige su depsito
contina, de manera que; con el paso del tiempo la carga total de
cristales de uratos va aumentando y como consecuencia y sin tener
un tratamiento adecuado los ataques de gota se hacen ms frecuentes
e intensos. Inicialmente las articulaciones afectadas por esta
enfermedad son las articulaciones del dedo gordo del pie (podagra)
pero tambin puede incidir en el empeine, tobillo, taln, rodilla,
mueca, dedos (en general), codo y regiones periartiulares.
Factores de riesgo:
1. Hipertensin. 1. Obesidad, diabetes. 1. Edad avanzada. 1. Sexo
(gnero).1. Trasplantes de rganos (renal, cardiaco y heptico), la
gota es un problema en los pacientes sometidos a trasplantes de
rganos y tratados con inhibidores de la calcineurina (ciclosporina
o tacrolimus) que elevan la concentracin de urato en sangre,
ocasionan hipertensin y reducen la filtracin glomerular,
provocandorechazo al transplante.6. Sndromes metablicos.7.
Enfermedades renales terminales.8. Niveles de cido rico
elevados.
Otro factor de riesgo es la estrecha relacin entre la
hiperuricemia y el envejecimiento femenino, esto se da ya que en
edades avanzadas existe una prdida paulatina en la funcin
reproductora debido a que decae considerablemente la secrecin de
hormonas sexuales, en ste caso seran los estrgenos los cuales son
hormonas esteroides a las que se les atribuye una actividad
uricosrica (aumento de la excrecin decido ricoa travs de
laorina).
La concentracin de uratos en el plasma se mantiene prcticamente
constante por su balance en produccin y excrecin. La creatinina es
una sustancia estimuladora para el funcionamiento renal, en
especial para la filtracin glomerular; si hay un desbalance en la
concentracin srica de este compuesto da como resultado un mal
funcionamiento en los riones. Cuando se presenta una elevada
produccin de cido rico y disminuye su excrecin renal; esto da como
resultado una hiperuricemia en casi un 80-90% de los casos, en los
casos restantes 10-20% su acumulacin se da por la sobreproduccin en
la sntesis de purinas, una pequea cantidad es eliminada va
intestinal y degradado por las bacterias.Los riones juegan un papel
muy importante en la excrecin ya que gran cantidad del cido rico
plasmtico es filtrado por el glomrulo, luego es reabsorbido por el
tbulo proximal y otra parte vuelve a ser secretado a la luz tubular
para volver en una pequea fraccin a ser reabsorbido en segmentos ms
distales.
La elevada cifra de pacientes mayores de 65 aos con todo lo
anteriormente dicho, justifica el deterioro renal y con ello el
incremento plasmtico de las concentraciones sricas de creatinina y
cido rico.
Hay cuatro estadios en el desarrollo de la gota:
1. Hiperuricemia asintomtica2. Gota aguda3. Gota crnica 4. Gota
tofcea.
HIPERURICEMIA
Es la concentracin elevada de cido rico en sangre y es
asintomtica, cuando ocurre un aumento de cido rico por encima de
7mg/dl, en hombres y en mujeres, sin que se presenten
manifestaciones de gota; los niveles de cido rico normales son
entre 2,4 y 6 mg/dL (161 y 403 M) en las mujeres, y entre 3,4 y 7
mg/dL (228 y 470 M) en los hombres. Cuando el nivel de cido rico es
superior a 7 mg/dL (470 M), se habla de hiperuricemia, menos de un
tercio de los pacientes que presentan hiperuricemia asintomtica
llegan a desarrollar artritis gotosa, pero hay mayor riesgo
dependiendo de la edad y el grado de hiperuricemia. Esta etapa
tiene una duracin de 10 a 15 aos aproximadamente. El aumento de la
uricemia en hombres se eleva con la pubertad y luego aumenta
gradualmente, mientras que en las mujeres el aumento sucede despus
de la menopausia con ello la explicacin de la incidencia de 3
hombres/1 mujer. Cualquier factor que aumente el riesgo de
hiperuricemia tambin aumenta el riesgo de padecer gota.
Causas de hiperuricemia:1. Enfermedades hereditarias con
defectos en enzimas que metabolizan purinas.1. Funcin renal
disminuida.1. Drogas que elevan la concentracin de cido rico debido
a la disminucin en el aclaramiento renal. Ej: diurticos tiazidicos,
solicilatos1. Algunos alimentos o sustancias que contienen elevados
contenidos de purinas. Ej: alcohol que contiene guanina que luego
es degradado a cido rico.
Cuando la gota aparece en personas menores de 30 aos, se debe
sospechar un defecto enzimtico; deficiencia de la transferasa de
hipoxantin-guanin-fosforribosil-pirosfosfato, transferasa del
fosforribosil-pirofosfato, o aumento de la actividad de la
sintetasa del fosforribosil-pirofosfato.La presencia de factores
locales, como cambios de pH ocasionados por la cetosis, disminucin
en la temperatura corporal nocturna y deshidratacin en las
articulaciones, contribuyen al depsito de cristales de uratos. Por
lo tanto, es importante el reconocimiento de los factores de riesgo
modificables como ser una dieta rica en purinas, la obesidad, el
consumo de alcohol y el uso de diurticos.
GOTA AGUDA
Es la primera manifestacin de la gota, en un 85-90% de los casos
es mono articular aunque puede aparecer como poli articular. No hay
articulacin exenta a padecer esta enfermedad, aunque es ms comn en
los miembros inferiores en un 75% de los casos y de este porcentaje
ms del 50% involucra la articulacin metatarso falngica en especial
ambos dedos gordos y el 25% restante en las diferentes
articulaciones del cuerpo; la duracin de esta etapa es de
aproximadamente de 10-15 aos.
Es habitual que las primeras manifestaciones de gota tengan un
comienzo agudo en ocasiones nocturnos, las cuales pueden
manifestarse por edemas (inflamacin por acumulacin de lquidos),
calor, eritemas (Inflamacin superficial de la piel, caracterizada
por manchas rojas) y limitaciones motoras. Sus manifestaciones y
molestias son sutiles, el dolor puede durar das y hasta semanas
seguidas, estos sntomas pueden estar inducidos por situaciones
estresantes. En esta etapa de la enfermedad los sntomas pueden
cesar sin recibir atencin mdica y un segundo brote puede tardar
meses o incluso aos en producirse.
GOTA CRNICA
Tras el cese de la primera manifestacin de gota aguda espontnea
o tras tratamiento el paciente queda totalmente asintomtico
(algunos presentan cierta rigidez articular), periodo conocido como
periodo intercrtico, la evolucin de los pacientes es diversa;
mientras en algunos el primer ataque ser el nico que sufrirn, otros
padecern nuevas crisis meses despus e incluso aos, aunque la mayor
parte experimentan episodios recurrentes con progresivos
acortamientos de los periodos intercrticos.
Una vez que los ataques comienzan a repetirse estos son cada vez
ms severos afectando un mayor nmero de articulaciones, se vuelven
febriles y las articulaciones afectadas nunca recuperarn del todo
su funcionamiento normal, es aqu donde comienza la fase de gota
crnica que resulta ser poli articular sin periodos intercrticos;
libres de dolor lo cual puede llegar a confundirse con artritis
reumatoide u osteoporosis, ya que sufrirn claros cambios seos.
Raras veces esta enfermedad puede seguir un curso fulminante o de
incapacidad si se trata a tiempo, ya que un 24% de los pacientes
pueden llegar hasta esta fase crnica puesto que debern pasar casi
20 aos despus de su primer ataque.
La aparicin de los sntomas crnicos coincide con la aparicin de
los tofos, es as que la gota crnica pasa a ser gota tofcea, nueva
fase de la enfermedad. Sin tratamiento el 50-70% de los pacientes
gotosos crnicos desarrollan tofos visibles despus de un periodo de
10 aos.
GOTA TOFACEA
Los tofos son depsitos palpables de cristales de uratos mono
sdicos rodeados de una reaccin granulomatosa. Por lo que se define
como una complicacin tarda de la hiperuricemia, muy raramente puede
aparecer sin un aviso previo, es decir, como gota aguda. Los tofos
crecen lentamente por aposicin de nuevos cristales, si se han
mantenido elevados los niveles sricos de cido rico, es por eso que
pueden ser palpables. Cuando la uricemia se normaliza los cristales
depositados en los tofos se disuelven paulatinamente, disminuyendo
su tamao hasta llegar a desaparecer por completo. Se presentan
dentro o alrededor de las articulaciones o en tejido subcutneo
comnmente en lo codos.
Entre las complicaciones pueden incluir dolor, deformidad sea y
sndrome de tnel carpiano. Los tofos intra y peri articulares pueden
llegar a causar erosin en las articulaciones finalizando en una
artritis degenerativa.La gota tofcea crnica es la fase ms
incapacitante de la gota, ocurre en enfermos con hiperuricemia
grave y prolongada. Cuando se presentan los tofos hay dao articular
radiolgico provocando destruccin articular.
Estos depsitos estn mezclados con matriz proteica (placas) que
contiene inmunoglobulinas y pueden estar rodeados por fibrosis
(exceso de tejido conectivo) y clulas inflamatorias, sin embargo
son habitualmente asintomticos a no ser que produzcan molestias por
su tamao. Generalmente los tofos se localizan en los tejidos
blandos como tendones, grasa subcutnea y pabellones auriculares
aunque se han reportado tofos en localizaciones poco comunes como
ser vlvulas cardacas, mdula espinal, esclertica, senos y aun en
estras abdominales.
Se ha encontrado que raramente se presentan depsitos
intradrmicos de uratos mono sdicos (UMS) que producen hper
pigmentacin en muslos, piernas y manos. Los tofos pueden ulcerarse
(lesin abierta de la piel). Los genes pueden agravar esta condicin
ya que juegan un papel importante para determinar el riesgo que
tiene una persona en padecer esta enfermedad. Entre el 6% y 18% de
los pacientes gotosos tienen un antecedente familiar con esta
anomala. Otro aspecto no tan comn en el desarrollo de esta
enfermedad es la exposicin medioambiental al plomo.
METABOLISMO DEL ACIDO URICO
El cido ricoes el producto final del metabolismo de las
nucleoprotenas o purinas y la sntesis de Novo, los cidos nucleicos,
ADN y ARN. La xantina se obtiene como resultado de la sntesis de
AMP, IMP, XMP, la xantina por accin de la enzimaxantina oxidasa
(XO) genera acido urico. Se sintetiza en el hgado y los niveles en
sangre dependen bsicamente de la sntesis, del catabolismo endgeno
de las purinas (contenidas en los tejidos y que pasan a la sangre
cuando estas se
descomponen) y de la ingesta de purinas exgenas (a travs de la
dieta). El cido rico se excreta fundamentalmente por los riones a
travs de la orina, del cual el 90% del cido rico es filtrado
libremente por el glomrulo y reabsorbido posteriormente por un
co-transportador, conocido como URAT1 (transportador de urato 1),
que se localiza en el lado apical de la clula del tbulo renal
proximal.
La disminucin en la excrecin renal del cido rico, es el
mecanismo principal de accin de la gota, mientras que en el 10% de
los casos se debe a una excesiva produccin del mismo.
Su causa puede ser exgena; por la ingesta de alimentos
particularmente ricos en nucleoprotenas como carnes rojas, vsceras
de animales, embutidos, mariscos, frutos secos, carne de caballo,
col, esprragos, setas, caf, chocolate, t negro, bebidas con cafena,
bebidas alcohlicas (cerveza y vino), etc. o endgena debido a la
alteracin del metabolismo de las purinas.El ejercicio fsico
excesivo aumenta los niveles de cido rico, ya que aumenta la
produccin de radicales libres produciendo daos en el tejido
muscular, hgado, sangre y posteriormente en otras estructuras; por
lo tanto, estos factores son importantes a tener en cuenta al
indicar la cuantificacin del cido rico y para el intervalo de
referencia en una poblacin.
Independientemente de cul sea el origen de la hiperuricemia y la
gota, es imprescindible controlar y mantener los niveles de cido
rico normal; no perjudicial para la salud. Recientemente, se ha
descrito que el cido rico tiene efecto neuroprotector. Segn un
estudio publicado en el 2002 por el Instituto Clnico de
Enfermedades del Sistema Nervioso del Hospital Clnico de Barcelona,
se destaca que "el cido rico es un antioxidante natural, es decir,
combate el exceso de radicales libres en el cerebro, perjudiciales
en casos de infarto cerebral". El aumento de 1 mg de cido rico por
cada dL de plasma es capaz de mejorar en un 12 % el pronstico del
ictus que es una enfermedad cerebro vascular que afecta a los vasos
sanguneos que suministran sangre al cerebro. Tambin se la conoce
como Accidente Cerebro Vascular (ACV).
La terapia hipouricmica es una importante evidencia que el
tratamiento de la hiperuricemia mejora el pronstico de los
pacientes con gota, diversos estudios han demostrado que aquellos
pacientes que alcanzan concentraciones por debajo de 6 mg/dl (360
mmol/l) de cido rico obtienen mejores resultados que aquellos
pacientes con concentraciones superiores, en trminos de reduccin en
el nmero de ataques, reduccin del rea del tofo, disminucin en los
depsitos de cristales en el lquido sinovial y mejora de la funcin
renal tras la retirada de los anti-inflamatorios no esteroideos
(AINEs). En aquellos pacientes con gota de reciente inicio los
cristales desaparecieron ms pronto. En el mismo artculo los autores
afirman que uno de los principales objetivos de la terapia
hipouricemiante debe ser la total resolucin de los cristales.
A un pH de 7.4, ms del 90% del cido rico se encuentra disociado
en su forma de anin urato (urato monosdico). Con cifras de 7 mg/dl
de cido rico, se alcanza el lmite de solubilidad del urato
monosdico. Con niveles sricos de 8 mg/dl o mayores, la solucin de
uratos se satura y hay mayor probabilidad de que el urato se
precipite en tejidos en forma de cristales de urato monosdico.
Hay factores locales que favorecen la precipitacin como ser
trauma o dao articular previo, aumento en la concentracin de urato,
menor pH extracelular, reduccin del anin proteico, fluctuaciones
del nivel de uratos (cambios en los niveles).
Las manifestaciones clnicas de la gota estn ntimamente ligadas a
la presencia de cristales de urato mono sdico, y son esencialmente
de dos tipos:a) Inflamacin, por lo general articular, pero que
puede aparecer en otras estructuras sinoviales, como bolsas serosas
o vainas de deslizamiento tendinoso.b) Aparicin de agregados
clnicamente detectables de estos cristales formando los tofos.
La propiedad inflamatoria de los cristales no est aun
completamente aclarada, estara vinculada a la habilidad de ligar
inmunoglobulinas, complemento y lpidos, estos complejos se ligan a
receptores de mltiples clulas a las que activan y liberan
citoquinas y otros mediadores. En relacin directa con la gota o con
el aumento de la excrecin de cido rico, puede tambin afectarse el
rin.Los sntomas finalizaran por digestin de los cristales por la
mieloperoxidasa y alteraciones producidas por el aumento de la
irrigacin sangunea y el calor.
PURINAS
Las purinas cumplen una funcin fundamenta, por lo cual es
necesario hacerles mencin, ya que la degradacin de las mismas, es
un componente bsico. Los errores innatos en el metabolismo de las
purinas son trastornos hereditarios complejos de gran impacto
clnico, que presentan sntomas variables de acuerdo con el tipo de
enfermedad. Pueden presentarse problemas renales de origen
desconocido, retardo mental con manifestaciones neurolgicas,
retardo del crecimiento, infecciones recurrentes, automutilacin,
inmunodeficiencias, anemia hemoltica inexplicable, artritis gotosa.
Las investigaciones de estas enfermedades comienzan generalmente
con la cuantificacin del cido rico en suero y en orina, por ser el
producto final del metabolismo de las purinas en humanos.
Los niveles de excrecin de cido rico, las enzimas alteradas, los
sntomas clnicos, el modo de herencia y, en algunos casos, el
tratamiento propuesto; las variaciones en los niveles del cido rico
en orina, constituyen una herramienta importante en la pesquisa de
algunos errores innatos en el metabolismo de las purinas, as como
de otras condiciones patolgicas relacionadas.Las purinas son bases
nitrogenadas, es decir, compuestos orgnicos heterocclicos
aromticos. Su estructura qumica est formada por 2 anillos
fusionados, uno de 6 tomos y el otro de 5. En total, estos anillos
presentan 4 nitrgenos, 3 son bsicos
y el otro no lo es. Son insolubles en agua a pH fisiolgico.
Todas las bases nitrogenadas son bases dbiles (ionizables a pH
9-10), aunque los grupos ceto (=O) pueden tautomerizar a enol (-OH)
y conferirles cierta acidez. Estructura qumica de las purinas: Las
purinas son bases nitrogenadas, es decir, compuestos orgnicos
heterocclicos aromticos. Su estructura qumica est formada por 2
anillos fusionados, uno de 6 tomos y el otro de 5. En total, estos
anillos presentan 4 nitrgenos, 3 son bsicos y el otro no lo es. Son
insolubles en agua a pH fisiolgico. Todas las bases nitrogenadas
son bases dbiles (ionizables a pH 9-10), aunque los grupos ceto
(=O) pueden tautomerizar a enol (-OH) y conferirles cierta acidez.
Se han descrito, hasta la fecha, 27 defectos en el metabolismo de
las purinas y pirimidinas, con una gran variedad de sintomatologas,
que van, desde inmunodeficiencias, hasta trastornos neurolgicos,
anemia, retraso del crecimiento, artritis, e incluso cncer. En el
metabolismo purnico de los mamferos, el cido rico es el producto
final de la biosntesisde novo recuperacin y degradacin de las
purinas. Las concentraciones de cido rico en el plasma y la orina,
fuera de los intervalos de referencia, pueden orientar hacia
defectos en el metabolismo purnico.En la mayora de los defectos del
metabolismo de las purinas el patrn de herencia es autosmico
recesivo (se puede transmitir de padres a hijos, deben de estar
presentes dos copias de un gen anormal), El diagnstico de los EIM
(errores innatos del metabolismo) de las purinas es muy difcil
porque generalmente las manifestaciones clnicas comprometen muchos
sistemas (neurolgico, inmunolgico, hematolgico, renal y otros) en
cada individuo que presente los sntomas como ser: problemas renales
de origen desconocido, retardo mental con manifestaciones
neurolgicas, retardo del crecimiento, infecciones recurrentes,
automutilacin, inmunodeficiencias de origen desconocido, anemia
hemoltica inexplicable, artritis gotosa, reacciones adversas a
frmacos anlogos de las purinas, y factores de riesgo de historia
familiar y consanguinidad. Los perfiles anormales para las purinas
debe realizarse en cada individuo que presente los sntomas como ser
problemas renales de origen desconocido, retardo mental con
manifestaciones neurolgicas, retardo del crecimiento, infecciones
recurrentes, automutilacin, inmunodeficiencias de origen
desconocido, anemia hemoltica inexplicable, artritis gotosa,
reacciones adversas a frmacos anlogos de las purinas, y factores de
riesgo de historia familiar. Degradacin de las PurinasEl
catabolismo de los nucletidos de purina conduce en ltima instancia
a la produccin de cido rico que es insoluble y es excretado en la
orina como cristales de urato de sodio.La sntesis de los nucletidos
desde las bases de purina y de los nuclesidos de purina ocurre en
una serie de pasos conocidos como vas de salvamento. Las bases
libres de purina, adenina, guanina, e hipoxantina, pueden ser
reconvertidas a sus correspondientes nucletidos mediante
fosforibosilacin. Dos enzimas
transferasas importantes estn implicadas en el salvamento de las
purinas: adenosin fosforibosil transferasa (APRT), que cataliza la
siguiente reaccin:adenina + PRPP AMP + PPiLas vas de sntesis
denovode purina y de pirimidina conducen a la produccin de
nuclesido-5-fosfato a travs de la utilizacin de un azcar
intermediario activado y de una clase de enzimas llamadas
fosforibosiltransferasas (PRPP). El azcar activado que se utiliza
es el 5-fosforibosil-1-pirofosfato,PRPP. El PRPP es generado por la
accin de la PRPP sintetasa y requiere de energa en forma de ATP.
Las partes de formil son llevadas en el tetrahidrofolato (THF) en
forma deN5,N10- metenil-THF yN10- formil-THF.La sntesis de los
nucletidos de purina comienza con el PRPP y conduce al primer
nucletido completamente formado, inosina-5-monofosfato (IMP). La
base de purina sin la ribosa unida es la hipoxantina. La base de
purina es construida sobre la ribosa mediante varias reacciones de
amidotransferasa y transformilacin. La sntesis de IMP requiere de
cinco moles de ATP, dos moles de glutamina, un mol de glicina, una
mol de CO2, un mol de aspartato y dos moles de formato.El IMP
representa un punto de ramificacin para la biosntesis de purina,
porque puede ser convertido en AMP o GMP a travs de dos distintas
vas de reaccin. La va que conduce a AMP requiere energa en forma de
GTP; aquella que lleva a GMP requiere energa en forma de ATP. La
utilizacin de GTP en la va a la sntesis de AMP permite que la clula
controle las proporciones de AMP y de GMP para que sean
aproximadamente equivalentes. La acumulacin del exceso de GTP
llevar a una sntesis acelerada de AMP a partir del IMP, a expensas
de la sntesis de GMP. Inversamente, puesto que la conversin de IMP
a GMP requiere de ATP, la acumulacin del exceso de ATP conduce a la
sntesis acelerada de GMP sobre la sntesis de AMP.Regulacin de la
Sntesis del Nucletido de PurinaLa sntesis de PRPP por la PRPP
sintetasa es inhibida por los nucletidos de purina 5
(predominantemente AMP y GMP). Los efectos combinados de esos dos
nucletidos son mucho mayores. La inhibicin es mxima cuando se logra
la concentracin correcta de los nucletidos de adenina y guanina.La
reaccin de amidotransferasa catalizada por la PRPP
amidotransferasa, tambin se inhibe alostricamente por la unin con
el ATP, ADP y AMP en un sitio inhibitorio y por la unin de GTP, GDT
y GMP en otro. Al contrario la actividad de la enzima es estimulada
por PRPP.Adicionalmente, la biosntesis de purina es regulada en las
vas de ramificacin de IMP a AMP y a GMP. La acumulacin del exceso
de ATP conduce a la sntesis acelerada de GMP, y el exceso de GTP
conduce a la sntesis acelerada de AMP
FARMACOS INDICADOS EN EL TRATAMIENTO DE LA GOTA
1. Alopurinol
Inhibidor de xantina-oxidasa. El alopurinol disminuye la
cantidad de cido rico formada ya que este frmaco es un sustrato de
la enzima xantina-oxidasa, que lo transforma en oxipurinol, parte
de la xantina-oxidasa es desviada de su funcin natural (el paso de
hipoxantina a xantina y el de esta a cido rico) con lo que la
cantidad de hipoxantina y xantina finalmente oxidadas a cido rico
disminuye (aumenta la excrecin urinaria de xantina e
hipoxantina).El alopurinol es un frmaco casi siempre eficaz y
habitualmente es bien tolerado por los pacientes, se presentan
efectos secundarios espordicamente.El objetivo con el uso del
alopurinol es reducir la concentracin srica de uratos a niveles
inferiores a 6 mg/dl (0.36mmol /L).
El alopurinol reduce las concentraciones de cido rico mediante
la inhibicin de xantinas oxidasa es un inhibidor competitivo de la
xantina oxidasa y junto con el oxipurinol inactiva de forma
pseudo-irreversible a dicha enzima.
La principal causa de fallo teraputico del alopurinol para
alcanzar los niveles de cido rico deseables es que habitualmente se
utiliza como dosis teraputica fija la de 300 mg (dosis del
comprimido de mayor dosificacin en el mercado) o incluso menos,
aunque la dosis mxima est fijada en 800 mg diarios en pacientes sin
disfuncin renal. La dosis de alopurinol debe ajustarse si existe
disminucin de la funcin renal dado que los niveles de oxipurinol se
relacionan con el aclaramiento de creatinina.
1. Febuxostat
Es un potente inhibidor por va oral de la xantina oxidasa
reduciendo con esto las concentraciones de cristales de urato el
febuxostat no es un anlogo de purinas por lo cual solo inhibe la
xantina oxidasa y no otras vas de las purinas. El 85% de la
absorcin ocurre tras 1 hora de que se ha ingerido el febuxostat que
posee una vida media entre 4 y 18 horas lo que permite una
dosificacin de 1 sola toma diaria. Su metabolismo es
fundamentalmente heptico, su excrecin es de aproximadamente el 50%
en las heces y el otro 50% es excretado por medio de la orina. No
se requiere de ajustes en la dosis en pacientes con insuficiencia
renal o con insuficiencia heptica (leve o moderada). El febuxostat
se usa en pacientes con intolerancia al alopurinol.Los principales
efectos adversos reportados del febuxostat son: Alteraciones
hepticas, diarrea, cefalea (dolor de cabeza), nuseas; este frmaco
no se debe usar en el tratamiento de la gota en personas con
antecedentes de insuficiencia renal y heptica avanzadas.
Sntesis.
Es importante en el tratamiento de la gota reducir la ingesta de
los alimentos con un contenido alto de purinas ya que como se ha
mencionado, estos conllevan a un aumento en la concentracin de
acido rico, dentro de los alimentos con un gran porcentaje de
purinas se encuentran: carnes, aves de corral, pescados, mariscos,
lentejas, espinacas, anchoa, sardinas, hgado, riones, sesos, etc.Es
de suma importancia mantener una dieta equilibrada y mantener un
control en los niveles del acido urico,
PUNTOS IMPORTANTES
Gota: Es una enfermedad causada por la acumulacin de cristales
de urato monosdico en las articulaciones frecuentemente
periarticulares. Este depsito es consecuencia directa de la
hiperuricemia y es reversible, ya que cuando la uricemia se
normaliza los cristales lentamente se disuelven y acaban por
desaparecer; por ello se considera la gota como una enfermedad
curable.
La enfermedad de la gota puede desarrollarse en cuatro fases;
inicia cuando hay una concentracin elevada de cido rico en sangre;
pero no presenta molestias en el paciente, en esta fase se le
conoce como hiperuricemia asintomtica, al ser difcil de
diagnosticar puede evolucionar a gota aguda; en esta fase ya hay
presencia de cristales de urato monosdico en los espacios
articulares, dando lugar a dolores sutiles en las zonas afectadas,
luego hay un declive en los sntomas; conocido como perodo
intercrtico, con el tiempo hay nuevas molestias articulares con
dolores agudos y ms frecuentes, es aqu donde la enfermedad pasa a
ser gota crnica, si no hay un tratamiento adecuado; sta avanza a
gota tofcea, que involucra la formacin de tofos articulares que
pueden ser palpables, con dolores intensos y en ocasiones conlleva
a una discapacidad sea.
La importancia de las purinas en la enfermedad de la gota se
debe a que el cido rico es el producto terminal del catabolismo de
las purinas y sus vas metablicas.
BIBLIOGRAFIA
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Posgrado de la VIa Ctedra de Medicina, 2003, n 131
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1. Contreras Roura, Jiovanna, Errores innatos del metabolismo de
las purinas y otras enfermedades relacionadas
Artculos de revistas Estructura general: Autor/es. Ttulo del
artculo. Abreviatura internacional de la revista. ao; volumen
(nmero): pgina inicial-final del artculo. Si los autores fueran ms
de seis, se mencionan los seis primeros seguidos de la abreviatura
et al.
Errores innatos del metabolismo de las purinas y otras
enfermedades relacionadasInborn purine metabolism errors and other
related diseasesMSc. Lic. Jiovanna Contreras RouraCentro Nacional
de Gentica Mdica (CNGM). La Habana, Cuba.
RESUMENLos errores innatos en el metabolismo de las purinas son
trastornos hereditarios complejos de gran impacto clnico, que
presentan sntomas variables de acuerdo con el tipo de enfermedad.
Pueden presentarse problemas renales de origen desconocido, retardo
mental con manifestaciones neurolgicas, retardo del crecimiento,
infecciones recurrentes, automutilacin, inmunodeficiencias, anemia
hemoltica inexplicable, artritis gotosa, historia familiar,
consanguinidad y reacciones adversas a frmacos que son anlogos de
las purinas. Las investigaciones de estas enfermedades comienzan
generalmente con la cuantificacin del cido rico en suero y en
orina, por ser el producto final del metabolismo de las purinas en
humanos. La dieta y el consumo de medicamentos, entre otras
condiciones patolgicas, fisiolgicas y clnicas, tambin pueden
modificar los niveles de este compuesto. Esta revisin pretende
divulgar informacin de los errores innatos en el metabolismo de las
purinas, y facilitar la interpretacin de los niveles del cido rico
y otros marcadores bioqumicos tiles en el diagnstico de estas
enfermedades. Se incluyen tablas que relacionan estas enfermedades
con los niveles de excrecin de cido rico y otros marcadores
bioqumicos, las enzimas alteradas, los sntomas clnicos, el modo de
herencia y, en algunos casos, el tratamiento propuesto. Este
trabajo nos permite afirmar que las variaciones en los niveles del
cido rico y la presencia de otros marcadores bioqumicos en orina,
constituyen una herramienta importante en la pesquisa de algunos
errores innatos en el metabolismo de las purinas, as como de otras
condiciones patolgicas relacionadas.Palabras clave:errores innatos
en el metabolismo, cido rico, purinas.
ABSTRACTInborn purine metabolism errors are complex inherited
disorders of great clinical impact that present with variable
symptoms according to the type of disease. It might occur renal
problems of unknown origin, metal retardation with neurological
manifestations, retarded growth, recurrent infections,
self-mutilation, immunodeficiencies, unexplainable haemolytic
anemia, gout-related arthritis, family history, consanguinity and
adverse reactions to those drugs that are analogous of purines. The
study of these diseases generally begins by quantifying serum uric
acid and uric acid present in the urine which is the final product
of purine metabolism in human beings. Diet and drug consumption are
among the pathological, physiological and clinical conditions
capable of changing the level of this compound. This review was
intended to disseminate information on the inborn purine metabolism
errors as well as to facilitate the interpretation of the uric acid
levels and other biochemical markers making the diagnosis of these
diseases possible. The tables relating these diseases to the
excretory levels of uric acid and other biochemical markers, the
altered enzymes, the clinical symptoms, the model of inheritance,
and in some cases, the suggested treatment. This paper allowed us
to affirm that variations in the uric acid levels and the presence
of other biochemical markers in urine are important tools in
screening some inborn purine metabolism errors, and also other
related pathological conditions.Key words:inborn errors in
metabolism, uric acid, purine.
INTRODUCCINLos errores innatos en el metabolismo (EIM) de las
purinas son un grupo de enfermedades que se caracterizan por
concentraciones anormales de estos compuestos y/o sus metabolitos
en clulas o fluidos biolgicos, debido a una baja o alta actividad
de las enzimas involucradas en el metabolismo (sntesis, recuperacin
y degradacin) de las bases pricas (Fig.). No son bien conocidos y
frecuentemente no son reportados ni mencionados en la literatura
general, as como en las revisiones bibliogrficas dedicadas a otros
EIM. Debido a esto, constituyen un problema diagnstico en la
medicina, unido a que la verdadera incidencia y prevalencia de
estas enfermedades no est clara, porque solamente un nmero limitado
de centros pesquisan estos defectos. Debido a que los signos y
sntomas clnicos son extremadamente variables y a que algunos
pacientes afectados bioqumicamente son asintomticos, la mayora de
los pacientes aquejados de estas enfermedades no son
diagnosticados. Adems, clnicamente estos defectos no son fcilmente
reconocibles porque los sntomas son inespecficos, lo que trae como
consecuencia un subregistro y que los pacientes no reciban el
tratamiento disponible de acuerdo con el desarrollo actual de la
ciencia.1-6
Estructura qumica de las purinasLas purinas son bases
nitrogenadas, es decir, compuestos orgnicos heterocclicos
aromticos. Su estructura qumica est formada por 2 anillos
fusionados, uno de 6 tomos y el otro de 5. En total, estos anillos
presentan 4 nitrgenos, 3 son bsicos y el otro no lo es. Son
insolubles en agua a pH fisiolgico. Todas las bases nitrogenadas
son bases dbiles (ionizables a pH 9-10), aunque los grupos ceto
(=O) pueden tautomerizar a enol (-OH) y conferirles cierta acidez.
La adenina es la ms bsica de todas, y el cido rico tiene carcter
cido debido a los 3 grupos ceto. A 260 nm todas las bases absorben
luz ultravioleta (UV), las longitudes de onda mxima varan desde 259
nm (guanina) hasta 276 nm (citosina).7-9Dos de las bases de los
cidos nucleicos, adenina (6-aminopurina) y guanina
(2-amino-6-oxo-purina), son derivados de una purina. En el ADN,
estas bases se unen con sus pirimidinas complementarias, la timina
(2,4-dioxi-5-metilpirimidina) y la citosina
(2-oxi-4-aminopirimidina), a travs de enlaces de hidrgeno: A=Ty
Gaidntico aC. En el cido ribonucleico (ARN), la complementaria de
la adenina es el uracilo (2,4-dioxipirimidina), en vez de la
timina: A=U yGaidntico aC.
EIM de las purinasSe han descrito, hasta la fecha, 27 defectos
en el metabolismo de las purinas y pirimidinas, con una gran
variedad de sintomatologas, que van, desde inmunodeficiencias,
hasta trastornos neurolgicos, anemia, retraso del crecimiento,
artritis, e incluso, cncer. En el metabolismo purnico de los
mamferos, el cido rico es el producto final de la biosntesisde
novo, recuperacin y degradacin de las purinas (Fig.). Las
concentraciones de cido rico en el plasma y la orina, fuera de los
intervalos de referencia, pueden orientar hacia defectos en el
metabolismo purnico.1-6,10-14En la mayora de los defectos del
metabolismo de las purinas el patrn de herencia es autosmico
recesivo, por lo que afecta clnicamente a los individuos
homocigticos, aunque hay algunos defectos en los que la herencia es
ligada al cromosoma x y autosmica dominante.1-6,10-12El diagnstico
de los EIM de las purinas es muy difcil porque generalmente las
manifestaciones clnicas comprometen muchas especialidades mdicas y
sistemas (neurolgico, inmunolgico, hematolgico, renal y otros),
existen numerosas variantes de la enfermedad, as como falta de
pensamiento clnico en algunos de los casos debido a la no
disponibilidad de experiencia necesaria y de tcnicas de laboratorio
rpidas.6,10,11,13,14Estos EIM comprenden un grupo de desrdenes con
un considerable impacto clnico. La amplia variabilidad de las
manifestaciones clnicas permite afirmar que la bsqueda de estos
desrdenes no puede restringirse a un grupo pequeo de pacientes bien
definidos. Adems, la pesquisa de perfiles anormales para las
purinas debe realizarse en cada individuo que presente los sntomas
siguientes: problema renal de origen desconocido, retardo mental
con manifestaciones neurolgicas, retardo del crecimiento,
infecciones recurrentes, automutilacin, inmunodeficiencias de
origen desconocido, anemia hemoltica inexplicable, artritis gotosa,
reacciones adversas a frmacos anlogos de las purinas, y factores de
riesgo de historia familiar y consanguinidad.1-6,10-14El carcter
inespecfico de los signos clnicos y la edad variable en que estas
enfermedades comienzan a manifestarse, hacen que el anlisis de las
purinas constituya una parte esencial para la comprensin de un
sistema que permita realizar la pesquisa selectiva de estos EIM. El
uso cuidadoso de estos programas, inevitablemente, revelar los
perfiles diagnsticos.
cido ricoEl cido ricoes el producto final del metabolismo de las
nucleoprotenas o purinas (Fig.), que son constituyentes de los
cidos nucleicos ADN y ARN. Se forma a partir de la accin sobre
ellas de otro producto llamadoxantina,generado, a su vez, por la
actividad de la enzimaxantina oxidasa (XO). Se sintetiza en el
hgado, y los niveles en sangre dependen bsicamente de la sntesis,
del catabolismo endgeno de las purinas (contenidas en los tejidos y
que pasan a la sangre cuando estas se descomponen), y de la ingesta
de purinas exgenas (a travs de la dieta). El cido rico se excreta,
fundamentalmente, por los riones a travs de la orina.1-6,10-14Si
los niveles del cido rico son elevados, el mdico debe descartar si
hay un problema renal o verificar si se est produciendo la
destruccin masiva de tejidos en el cuerpo, lo cual ocurre, por
ejemplo, en pacientes con cncer. Los niveles de cido rico normales
son entre 2,4 y 6 mg/dL (161 y 403 M) en las mujeres, y entre 3,4 y
7 mg/dL (228 y 470 M) en los hombres. Estos valores pueden variar
segn el laboratorio.15Cuando el nivel de cido rico es superior a 7
mg/dL (470 M), se habla de hiperuricemia.Su causa puede ser exgena,
por la ingesta de alimentos particularmente ricos en
nucleoprotenas, como carnes rojas, vsceras de animales, embutidos,
mariscos, frutos secos, etc.; o endgena, debido a la alteracin del
metabolismo de las purinas, del cual el cido rico constituye el
producto final.Independientemente de cul sea el origen de la
hiperuricemia, es imprescindible controlarla y mantener los niveles
de cido rico en niveles no perjudiciales para la salud, aunque,
recientemente, se ha descrito efecto neuroprotector del cido rico.
Segn un estudio publicado en 2002 por el Instituto Clnico de
Enfermedades del Sistema Nervioso del Hospital Clnico de Barcelona,
se destaca que "el cido rico es un antioxidante natural, es decir,
combate el exceso de radicales libres en el cerebro que tan
perjudiciales son en casos de infarto cerebral". El aumento de 1 mg
de cido rico por cada dL de plasma es capaz de mejorar en un 12 %
el pronstico del ictus.16,17
DiagnsticoMtodos cromatogrficosEl desarrollo de las tcnicas de
separacin cromatogrficas ha jugado un papel importante en el
estudio, la investigacin y en el progreso del diagnstico de la
mayora de los EIM. Entre las tcnicas ms empleadas se encuentran:
cromatografa lquida de alta resolucin (HPLC por sus siglas en
ingles) con deteccin UV y/o espectrometra de masa (MS); la
cromatografa en capa delgada (TLC por sus siglas en ingls); y la
cromatografa gaseosa acoplada a espectrometra de masa (GC-MS por
sus siglas en ingls). La mayora de los EIM de las purinas se
diagnostican por HPLC con deteccin UV, debido a que estos
compuestos y derivados presentan comportamiento hidroflico y fuerte
absorbancia. Adems, este mtodo analtico es de menor costo en
relacin con los mtodos enzimticos. La TLC y GC-MS tienen un uso
limitado en el diagnstico de estos defectos.3-6,10-14
Tipo de muestraEl diagnstico de laboratorio de la mayora de los
EIM de la purinas estn basados en la presencia de concentraciones
anormales de metabolitos en orina, plasma o eritrocitos. Se
realiza, preferentemente, mediante el anlisis de perfiles de
excrecin urinario. La orina es la muestra de eleccin para la
pesquisa de estos defectos, porque todos los productos de desecho
se acumulan en este fluido. La determinacin de la relacin cido
rico/creatinina en orina, es el criterio principal para el
diagnstico.5,6,10-14Generalmente, las investigaciones de los EIM de
las purinas comienzan con la cuantificacin del cido rico en orina y
suero, por ser este el producto final del metabolismo de las
purinas en humanos, y porque puede alterarse no solo en los EIM de
la purinas, sino tambin en otras enfermedades relacionadas y
condiciones clnicas. Sin embargo, los datos e informaciones sobre
los niveles anormales de cido rico son escasos en los reportes de
la literatura, son controversiales, y tienden a
confundir.4-6,10-14
Ventajas del diagnsticoEl diagnstico de los EIM de las purinas y
otras condiciones patolgicas relacionadas es vital, porque permite
realizar el asesoramiento gentico a las familias afectadas,4-6,10y
en algunos de los casos, se puede ofrecer un tratamiento especfico
que puede disminuir, o incluso revertir, los sntomas clnicos. El
diagnstico pre-sintomtico de los EIM de las purinas es de
particular importancia en el caso del consumo de algunos
medicamentos que son anlogos de las purinas, y que se emplean
fundamentalmente en el tratamiento contra el cncer hematolgico, los
tumores slidos, las infecciones virales, las hematolgicas, la
artritis reumatoide y las enfermedades cardiovasculares. En algunos
pacientes se ha descrito la agudizacin de las manifestaciones
clnicas, o han ocurrido efectos adversos, despus de la
administracin de estos medicamentos.4-6,10Se beneficiarn y se
mejorarn los indicadores de de salud, disminuir la mortalidad y
morbilidad causada por estas enfermedades, se incrementar la
calidad de vida de los pacientes, y se podrn realizar las acciones
de salud, incluyendo las preventivas. De no diagnosticarse, estos
desrdenes pueden devastar a los pacientes y a sus familiares,
resultando en la muerte temprana o en la hospitalizacin del
paciente por el resto de su vida.
TratamientoAlgunos EIM de las purinas no tienen una terapia
establecida, y algunas estn en fase de ensayo clnico. Dentro de las
medidas empleadas, en algunos casos, se encuentra el uso del
alopurinol o febuxostat (inhibidores XO), para disminuir la
produccin de productos poco solubles (xantina, 2,8-DHA, o cido
rico), el empleo de frmacos uricosricos (bloqueadores de absorcin
de uratos), como el probenecid y sulfinpirazona, la ingestin de
abundantes lquidos, la dieta con bajo contenido de purinas, y
alcalinizacin de la orina, para prevenir la cristalizacin de esos
compuestos.3-6,10,11,13-15
Alteracin del cido ricoA continuacin se presentan algunas
categoras en las que el cido rico y otros marcadores estn
alterados, enzima afectada, principales signos clnicos, herencia, y
en algunos casos, el tratamiento.Hiperuricemia e
hiperuricosuria:esta categora comprende dos grupos:1. EIM de las
purinas, donde la sobreproduccin del cido rico se debe a alteracin
en la actividad de una enzima (tabla 1): Actividad enzimtica
elevada o deficiencia en las reacciones de sntesis de novo(Fig.).
Deficiencia en la ruta de formacin de inosina monofosfato (IMP) a
partir de adenosina monofosfato (AMP) en el ciclo nucletido
purina.Tabla 1.Hiperuricemia e hiperuricosuria, EIM de las
purinasDesordenEnzima alteradaSignos clnicosHerenciaMarcadores
orinaMarcadores sueroTratamiento
Sndrome deLesch-NyhanDeficiencia total HGPRT(EC
2.4.2.8)Coreoatetosis, cuadripleja espstica, retraso mental, motor
y del crecimiento, urolitiasis, fallo renal agudo,
automutilacinLigada-Xcido ricohipoxantinaxantina
o N* cido ricoAlopurinol, inhibidoresdel GABA, abundantes
lquidos,dieta baja en purina
Sndrome de Kelley-SeegmillerDeficiencia parcial HGPRT(EC
2.4.2.8)Artritis gotosa, cristaluria, urolitiasis, sntomas
neurolgicos moderados o no
Ligada-Xcido ricohipoxantinaxantina
o N*cido ricoAlopurinol, inhibidoresdel GABA, abundantes
lquidos,dieta baja en purina, alcalinizacin de la orina
Superactividad de PPRPS
PPRPS(EC 2.7.6.1)Gota, artritis gotosa, neuropata o urolitiasis
(adultos jvenes), sntomas neurolgicos en algunos pacientes. Hay 2
fenotipos:- Inicio temprano o infantil: fallo severo en el
neurodesarrollo, rasgos dismrficos y sordera sensorineural- Inicio
juvenil tardo o adulto: gota/urolitiasis sin sntomas
neurolgicos
Ligada-X
cido ricohipoxantina
o N cido ricoAlopurinol, abundantes lquidos, dieta baja
purina,alcalinizacin de la orina
Deficiencia AMPDAAMPDA(EC 3.5.4.6)Dolores o calambres musculares
despus del ejercicio, miopata metablicaAutosmico recesivoo
adquiridao N cido ricocido ricoEvitar ejercicios
fuertes,administracin oral de ribosa
EIM: errores innatos en el metabolismo,HGPRT:hipoxantina-guanina
fosforribosiltransferasa, PPRPS: fosforribosilpirofosfato
sintetasa, AMPDA:mioadenilato desaminasa,N: normal, GABA: cido
gamma aminobutrico, * niosEl cido rico se sintetiza
fundamentalmente en el hgado y circula relativamente libre de unin
a protenas, por lo tanto, todo el urato producido est disponible
para la filtracin en los glomrulos. El aumento de la excrecin del
cido rico en orina se produce por un incremento de los niveles en
suero.18,192. El segundo grupo comprenden desrdenes hereditarios no
EIM de las purinas, donde el cido rico est elevado en suero y en
orina (tabla 2).Tabla 2.Hiperuricemia e hiperuricosuria, desrdenes
hereditarios no EIM de las purinasDesordenEnzima alteradaSignos
clnicosHerenciaMarcadores orinaMarcadores suero
Hiperuricemia asintomtica-Asintomtica en la mayora de las
personasMltiples determinantes genticoso N cido ricocido rico
Hiperuricemia primaria gota idioptica-Mnimos, ocurren 20-30
aosdespus de hiperuricemia sostenidaMltiples determinantes
genticoscido rico (10-15 % pacientes)hipoxantinaxantinao Ncido
rico
Intolerancia a la fructosa hereditariaFructosa aldosa B,
ofructosa 1,6 bifosfato aldosaVmitos e hipoglicemia severa,fallo
heptico/renal, acidosis lctica,ctero, retraso del
crecimientoAutosmico recesivocido ricocido rico
Deficiencia hereditaria fructosa-1, 6-bifosfatasa
FBPNeonatos: apnea, hiperventilacin, somnolencia,coma,
hipoglicemia, cetosis, acidosis lctica;Despus, convulsiones, vmito,
letargiaAutosmico recesivocido ricocido rico
Glucogenosis III (GSD III, enfermedad de Cori)Amilo
a-1,6-glucosidasaHepatomegalia, miopatas, hipoglicemia,retardo en
el crecimiento, hiperlipidemia, debilidad muscular. Ejercicio:
hiperamonemiaAutosmico recesivocido ricocido rico
Glucogenosis V (GSD V, enfermedad de
McArdle)MiofosforilasaEjercicio: fatiga, intolerancia, dolor,
calambres,debilidad muscular, mioglobinuria, hiperamonemiaAutosmico
recesivocido ricocido rico
Glucogenosis VII (GSD VII, enfermedad de
Tauri)FosfofructoquinasaEjercicio: fatiga, intolerancia, dolor,
calambres, debilidad muscular, anemia hemoltica, hiperuricemia
severaAutosmico recesivocido ricocido rico
Deficiencia MCADMCADHipoglicemia hipocetsica. El ayuno
prolongado es el disparador de los sntomas: vmito, coma, letargia,
enfermedad heptica, convulsiones, hipotonia, apnea/paro
respiratorio, retardo mentalAutosmico recesivocido ricocido
rico
EIM: errores innatos en el metabolismo,GSD: enfermedad
almacenamiento glucgeno,FBP: fructosa-1, 6-bifosfatasa,MCAD: acetil
CoAcadena media deshidrogenasa,N: normal
Adems de los desrdenes reportados en lastablas 1y2, existen
otras enfermedades, condiciones clnicas y situaciones en las que el
cido rico est aumentado como resultado de alteracin en la excrecin
renal, la dieta y el consumo de medicamentos que no se reportan en
este trabajo.4-6,10,13,14Hipouricosuria e hipouricemia:esta
categora comprende EIM de las purinas con produccin disminuida del
cido rico, debido a deficiencias enzimticas en la ruta catablica de
las purinas (tabla 3).4-6,10,11,13,14Tabla 3.Hipouricemia e
hipouricosuria, EIM de las purinasDesordenEnzima alteradaSignos
clnicosHerenciaMarcadores orinaMarcadores sueroTratamiento
DeficienciaPNP
PNP (EC 2.4.2.1)Disminucin clulas T (inmunidad celular).
Primeros aos de vida: problemas inmunolgicos, neurolgicos (retraso
mental y espasticidad muscular), alteraciones en el desarrollo, y
riesgo de enfermedades autoinmunes
Autosmico recesivoo N* cido rico, excrecin de sustratos de la
enzima:inosina, guanosina y sus dexosiderivadoso N* cido
rico,aumento de sustratos de la enzima: inosina, guanosina y
desoxiderivados
BMT o PEG-ADA
Xantinuriaclsica (tipo I)
XOD (EC 1.2.3.2)Litiasis xantnica, insuficiencia renal aguda,
infeccin tracto urinario, miopata, artritis, artralgia, a veces
retardo mentalAutosmico recesivo o adquiridaxantinahipoxantinacido
rico
cido ricoAlopurinol, dieta baja en purina, abundantes lquidos,
alcalinizacin de la orina (bicarbonato o citrato)
Xantinuriaclsica (tipo II)XDHXODAOXInfeccin del tracto urinario,
nefrolitiasis, litiasis xantnica, fallo renal agudoAutosmico
recesivoxantinahipoxantinacido ricocido ricoAbundantes lquidos y
dieta con baja purina
Xantinuria(tipo III)/neonatal grave: deficiencia cofactor
molibdenoXDHAOXSOD (EC 1.8.3.1)Infeccin del tracto urinario,
nefrolitiasis, litiasis xantnica, fallo renal agudo, alteraciones
neurolgicas debido a la falta de actividad de sulfito oxidasa.
FatalAutosmico recesivoo N* cido ricohipoxantinao N* cido ricoNo
establecido
EIM: errores innatos en el metabolismo,PNP:purina nuclesido
fosforilasa,XDH: xantina deshidrogenasa, XOD:xantina
oxidasa,AOX:aldehido oxidasa, SOD: sulfito oxidasa,N: normal, *
presentacin tarda,BMT: trasplante mdula sea,PEG: polietilenglicol,
ADA: adenosina desaminasaHiperuricosuria e hipouricemia:esta
categora comprende desrdenes hereditarios en el manejo renal del
urato, que provocan incremento en el aclaramiento de urato (tabla
4). Existen diferentes tipos de hipouricemia renal de acuerdo con
la naturaleza y lugar del defecto en el transporte. Hay 4
componentes en el manejo renal de uratos en humanos: filtracin
glomerular, reabsorcin tubular proximal, secrecin tubular y
reabsorcin tubular. Niveles de cido rico alterados se pueden
encontrar, adems, en otros desrdenes y condiciones que no se tratan
en este trabajo.4-6,10,11,13,14Tabla 4.Hiperuricosuria e
hipouricemia,desrdenes hereditarios en el tratamiento renal de
uratosDesordenSignos clnicosHerenciaMarcadores orinaMarcadores
suero
Hipouricemia renalhereditariaAlgunos pacientes:
urolitiasis,neuropatacidorico,fallo renal agudo, hematuria al
ejercicioAutosmicorecesivocido ricocido rico
Otra hipouricemiarenal hereditariaVariables-cido ricocido
rico
Hiporuricosuria e hiperuricemia:esta categora comprende
desrdenes hereditarios con hiperuricemia asociada secundariamente,
con disminucin en la excrecin del cido rico (tabla 5). Existen
otras enfermedades, condiciones clnicas y situaciones como el
resultado de la dieta y/o consumo de medicamentos que pueden
presentar hiporuricosuria e hiperuricemia, que no se reportan en
este trabajo.4-6,10,11,13,14Tabla 5.Hiporuricosuria e
hiperuricemia,desrdenes hereditarios con hiperuricemia
asociadasecundariamente por disminucin del aclaramiento del cido
ricoDesordenEnzima alteradaSignos clnicosHerenciaMarcadores
orinaMarcadores sueroTratamiento
Hiperuricemia primaria-gota idioptica
-Despus de 20-30 aos de hiperuricemia sostenida: frecuentes
ataques de artritis inflamatoria aguda, formacin de tofo,
nefropatas porurato ycidorico, depsitos cristales,
litiasiscidoricoMltiples determinantes genticoscido rico (80 %
pacientes)o N cido rico-
Glucogenosis I (enfermedad de von Gierke, GSD I)G6PNeonatal:
academia lctica, hipoglicemia; despus: hiperuricemia,
hepatomegalia, hipoglicemia, convulsiones, hiperlipidemia, plasma
lechoso (triglicridos), estatura baja, algunas veces cara
muecaAutosmicorecesivocido ricocido rico-
FJHN
-Hiperuricemia y gota en etapa temprana en varios miembros
familia. En mujeres y hombres jvenes, y nios: HTA, gota, rpida
insuficiencia renal progresiva, a veces litiasis renal y fallo
renalAutosmicodominante
cido rico
cido ricoAlopurinol, abundantes lquidos, dieta baja en
purina,alcalinizacin de la orina
Defectos hereditarios en la funcin glomerular o
tubular-Variables-cido ricocido rico-
N:normal, GSD:enfermedad de almacenamiento del glucgeno,G6P:
glucosa-6-fosfatasa,FJHN: nefropata hiperuricemica juvenil
familiarNormourisuria y normouricemia:esta categora comprende EIM
de las purinas en los que los niveles de cido rico en suero y en
orina son normales (tabla 6), pero s estn elevados otros
marcadores.4-6,10,11,13,14Tabla 6.Excrecin normal de cido rico, EIM
de las purinasDesordenEnzimaalteradaSignos
clnicosHerenciaMarcadores orinaMarcadores sueroTratamiento
DeficienciaAPRTAPRT(EC 2.4.2.7)Cristaluria y litiasis,
2,8-DHA,clicos renales, hematuria, infecciones urinarias y
disuriaAutosmicorecesivoN cido rico2,8-DHAadeninaNcido
ricoAlopurinol, abundantes lquidos y dieta con baja purina
DeficienciaADA*ADA(EC 3.5.4.4)Linfopenia marcada, afecta
desarrollo de clulas T, B y NK. Al nacimiento: vmitos, diarreas,
candidiasis, infecciones recurrentes crnicas, y muerte temprana si
no es tratada; despus, alteraciones
neurolgicasAutosmicorecesivoadenosina2-desoxiadenosinaadenosina2-desoxiadenosinaBMT,
ERT con ADA conjugada con PEG
DeficienciaADSLADSL(EC 4.3.2.2)Sntomas neurolgicos y
fisiolgicos: distintos grados de retraso psicomotor, hipotona,
epilepsia, alteraciones metabolismo cerebral
glucosaAutosmicorecesivoN cido ricoS-AdoSAICARNcido
ricoS-AdoSAICARSuplemento oral adenina
EIM: errores innatos en el metabolismo,APRT: adenina
fosforribosiltransferasa, ADA: adenosina desaminasa, 2,8-DHA:
dihidroxiadenina, ADSL: adenilsuccinato liasa,SAICAR:
N-succinil-5-aminoimidazol-4-carboxamida ribonucletido, S-Ado:
desoxiadenosina,N: normal,* cido rico en suero ms bajo que rango
control normaly en orina a veces elevado,BMT: trasplante mdula sea,
ERT: terapia de reemplazo enzimtica,PEG:
polietilenglicolMiscelneasA continuacin se reportan algunos
hallazgos de la literatura de algunas enfermedades/condiciones
fisiolgicas en las que el cido rico puede estar elevado o
disminuido (tabla 7).4-6,10,11,13-15,20Tabla 7.Algunas enfermedades
o condiciones fisiolgicas en las que el cido rico puede estar
alteradoEjemplosComentarios
Preeclampsia, eclampsiasuero*
Asfixia perinatalHipoxia induce produccin de lactato, degradacin
del ATP a cido rico
Hipoxia o isquemia cardiacacido rico e hipoxantina
Cirrosis alcohlica/abuso etanolsuero yorina
HipertriglicidemiaNiveles ms elevados en suero que los
triglicridos
Frascos contaminados con orinacido rico
Sndrome de Downsuero
Autismo20-25 % pacientes presentan cido rico/creatinina elevado.
El 51 % de los nios con autismo idioptico tambin
Alzheimersuero y orina
Muerte celular por cncersuero
Diabetes o acidosissuero
Enfermedad renalsuero
SIDAPuede coexistir hipouricemia e hiponatremia en algunos
pacientes
* Clave para el diagnstico, ATP:adenosina trifosfato
El consumo de algunos medicamentos puede modificar los niveles
del cido rico en suero y orina (tabla 8). La ingestin de una dieta
con alto contenido de alimentos ricos en purinas (carne, pescado,
carne de caballo, mariscos, vsceras, col, judas, esprragos, setas,
caf, chocolate, t negro, bebidas con cafena, bebidas alcohlicas
[cerveza y vino]) aumentan los niveles de cido rico en orina y
suero. El exceso de ejercicio fsico y la intoxicacin con plomo
aumentan los niveles del cido rico; por lo tanto, estos factores
son importantes a tener en cuenta al indicar la cuantificacin del
cido rico, y para el establecimiento del intervalo de referencia en
una poblacin. Tambin es importante sealar que los nios menores de 2
aos tienen un aclaramiento elevado, y por lo tanto, niveles
normales en suero del cido rico, independientemente de que exista
una sobreproduccin de purinas.4-6,10,11,13-15,20
CONSIDERACIONES FINALESLa cuantificacin del cido rico y otros
marcadores en fluidos biolgicos son fundamentales para el
diagnstico de EIM de las purinas. Variaciones de los niveles en
orina y suero pueden constituir una herramienta efectiva para la
pesquisa selectiva de algunos EIM de las purinas, de enfermedades
relacionadas y condiciones patolgicas. El CNGM dispone del
equipamiento de HPLC con deteccin UV, mtodo cromatogrfico muy
empleado en la cuantificacin de algunos de los marcadores descritos
en este trabajo. Por lo tanto, el montaje y validacin de tcnicas
analticas que permitan la cuantificacin del cido rico y otros
marcadores en fluidos biolgicos, as como el establecimiento de
intervalos de referencia de estos en la poblacin cubana,
constituyen una prioridad, pues permitir realizar la interpretacin
correcta de niveles alterados de estos, y facilitar el diagnstico
bioqumico-gentico de algunas de las enfermedades referidas en este
trabajo. Adems, la deteccin temprana de estos desrdenes o
condiciones patolgicas, sera beneficiosa para el paciente y sus
familiares, porque permitira realizar el tratamiento adecuado, de
acuerdo con los avances en la ciencia y el asesoramiento gentico
oportuno.REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS1. Scriver CR, Beaudet AL, Sly
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2011.Aprobado: 11 de noviembre de 2011.Jiovanna Contreras
Roura.Centro Nacional de Gentica Mdica (CNGM). Ave. 31 # 3 102,
esquina 146, Cubanacn, municipio Pla
