Grażyna Samczewska - cib.umed.lodz.plcib.umed.lodz.pl/pliki/Receptura_Aseptyczna-Wyd-III.pdf · Dostępność farmaceutyczna i biologiczna substancji leczniczej . 50 ... Przegląd

UNIWERSYTET MEDYCZNY W ŁODZIKATEDRA FARMACJI STOSOWANEJ

Zakład Farmacji Aptecznej

Grażyna Samczewska

Receptura Aseptyczna

skrypt dla studentów Wydziału Farmaceutycznego

Łódź 2012

2

© Copyright by Uniwersytet Medyczny w ŁodziWydanie III poprawioneŁódź 2012

Redakcja i skład komputerowy:Kazimiera H. Bodek

3

SPIS TREŚCI

Część I. DEZYNFEKCJA I WYJAŁAWIANIE .................................. 5

1. Wstęp.................................................................................... 5

2. Dezynfekcja ........................................................................... 6

3. Wyjaławianie .......................................................................... 9

3.1 Wyjaławianie za pomocą podwyższonej temperatury .............. 10

3.1.1. Wyjaławianie w płomieniu palnika (opalanie) .................. 10

3.1.2. Ogrzewanie suchym powietrzem ................................... 10

3.1.3. Ogrzewanie w nasyconej parze wodnej pod ciśnieniem .... 11

3.1.4. Ogrzewanie w bieżącej parze wodnej ............................. 12

3.2. Wyjaławianie za pomocą czynników mechanicznych ............... 12

3.3. Wyjaławianie za pomocą czynników chemicznych .................. 14

3.4. Wyjaławianie za pomocą promieniowania ............................. 15

Część II. TECHNIKA SPORZĄDZANIA LEKÓW DO OCZU .............. 17

4. Leki do oczu .......................................................................... 17

5. Krople do oczu........................................................................ 19

5.1. Definicja .......................................................................... 19

5.2. Wymagania stawiane wodnym kroplom do oczu .................... 19

5.2.1. Jałowość .................................................................. 20

5.2.2. Konserwowanie .......................................................... 20

5.2.3. Izotoniczność ............................................................. 23

5.2.4. Izohydria ................................................................. 26

5.2.5. Zanieczyszczenia mechaniczne ..................................... 27

5.2.7. Przykłady recept ......................................................... 27

5.3. Wymagania stawiane olejowym kroplom do oczu .................. 40

6. Płyny do oczu ......................................................................... 44

6.1. Definicja .......................................................................... 44

6.2. Wymagania stawiane płynom do oczu .................................. 44

6.3. Przykłady recept ............................................................... 44

4

7. Maści .................................................................................... 46

7.1. Definicja .......................................................................... 46

7.2. Wymagania stawiane maściom do oczu................................ 46

7.3. Przykłady recept................................................................ 47

Część III. RECEPTURA ANTYBIOTYKÓW .................................... 48

8. Wstęp ................................................................................... 48

8.1. Definicja antybiotyków........................................................ 48

8.2. Antybiotyki jako leki ......................................................... 48

8.3. Klasyfikacja antybiotyków .................................................. 48

8.4. Mechanizm działania ......................................................... 49

8.5. Sposób działania .............................................................. 49

8.6. Zakres działania ............................................................... 50

8.7. Oporność ......................................................................... 50

8.8. Działania uboczne ............................................................. 50

9. Farmakokinetyka antybiotyków ................................................. 50

9.1. Dostępność farmaceutyczna i biologiczna substancji leczniczej . 50

9.2. Postać leku a substancje pomocnicze .................................. 51

10. Receptura antybiotyków ......................................................... 52

10.1. Przegląd receptury antybiotyków ...................................... 53

10.1.1. Penicylina benzylowa ................................................. 53

10.1.2. Tetracykliny. ............................................................. 58

10.1.3. Antybiotyki aminoglikozydowe .................................... 64

10.1.4. Chloramfenikol ......................................................... 72

10.1.5. Erytromycyna ........................................................... 75

10.1.6. Nystatyna ................................................................ 78

11. Piśmiennictwo ...................................................................... 81

5

Część I. DEZYNFEKCJA I WYJAŁAWIANIE

1. WSTĘP

Receptura aseptyczna zajmuje się zagadnieniami związanymi z wytwarza-niem leków jałowych.

Niektóre apteki otwarte i niemal wszystkie apteki szpitalne dysponują spe-cjalnymi pomieszczeniami wyposażonymi m.in. w loże z laminarnym nawie-wem jałowego powietrza, szafki lub boksy aseptyczne i tym samym są przy-stosowane do aseptycznego wytwarzania leków ocznych, wielu postaci leków z antybiotykami, płynów do wstrzykiwań oraz innych leków wymagających odpowiednio wysokiej czystości mikrobiologicznej.

Tabela 1. Mikrobiologiczna jakość preparatów farmaceutycznych.

Kategoria Grupa leków Wymagania*

I preparaty pozajelitowe, do oczu, na rany i rozległe oparzenia jałowość

II

preparaty do stosowania miejscowego, leki inhalacyjne;

W 1 g/ml nie więcej niż: 100 drobnoustrojów (bakterii

tlenowych i grzybów), 10 drobnoustrojów z rodziny

Enterobacteriaceae; w 1 g/ml nieobecność Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus

systemy transdermalne Wymagania j.w. (odnoszą się do 1 plastra)

III a preparaty doustne, doodbytniczew 1 g/ml nie więcej niż: 1000

bakterii i 100 grzybów, nieobecność Escherichia coli

III b preparaty doustne zawierające substancje pochodzenia naturalnego *

IV a, b ziołowe produkty lecznicze *

* szczegółowe wymagania można znaleźć w FP VII, Tom 1, str. 632

Zgodnie z wymogami FP VII istnieje konieczność aseptycznego przyrzą-dzania leków należących do I grupy (tab. 1), albowiem muszą być one bez-względnie jałowe.

Istotnymi czynnościami związanymi z recepturą aseptyczną są:n dezynfekcja,n antyseptyka,n aseptyka,n sterylizacja.

6

RECEPTURA ASEPTYCZNA

2. DEZYNFEKCJADezynfekcja (odkażanie) jest zespołem zabiegów przeprowadzanych

w celu zabicia jak największej liczby drobnoustrojów i tym samym zapobie-żenia szerzeniu się chorób zakaźnych poprzez zniszczenie w danym materia-le bądź otoczeniu zarazków chorobotwórczych, czyli uczynienie tego miejsca bądź materiału niezakaźnym. Z tak rozumianą dezynfekcją nie spotykamy się w recepturze, gdyż zabieg ten stosuje się do miejsca bądź materiału za-każonego bakteriami chorobotwórczymi, co w warunkach pracy aptecznej w zasadzie nie zachodzi.

Dezynfekcja, mając na celu zniszczenie przede wszystkim zarazków choro-botwórczych, jest z punktu widzenia farmaceutycznego zabiegiem niepełnym, bowiem przy walce z mikroflorą w lekach mamy do czynienia również z mi-kroflorą niepatogenną, która jednak czasem może powodować indywidualne skutki szkodliwe zarówno dla chorego, jak i dla samego leku.

Dezynfekcji nie stosuje się do leku, lecz do odkażania pomieszczeń, sprzę-tów, niektórych przyrządów, ubrań, rąk, skóry, ran, jam ciała itp.

W recepturze aseptycznej szczególnie ważna jest dezynfekcja skóry rąk pracowników wykonujących leki, dezynfekcja mebli i pomieszczenia, w któ-rym te leki będą wykonywane.

Odkażanie przeprowadzane jest za pomocą środków chemicznych i mecha-nicznego usuwania zarazków.

Na rynku dostępnych jest wiele środków dezynfekcyjnych należących do różnych grup związków chemicznych (Tabela 2).

Tabela 2. Wykaz dostępnych środków dezynfekujących.

Preparat wyjściowyStężenie

stosowane do dezynfekcji

Zastosowanie

Septyl (Preparat zawiera o-fenylofenol 7,5%, p- tert-amylofenol-3,2%) 1-2%

przemywanie powierzchni ścian, podłóg, stołów

laboratoryjnych

Paraformaldehyd tabletka - dezynfekcja narzędzi

Lysoformin 3000 (Preparat zawiera: glioksal, aldehyd glutarowy, czwartorzędowe zasady amoniowe)

0,5% dezynfekcja powierzchni,

1% narzędzi...

San-Clear med. 1(Preparat zawiera aldehyd glutarowy)

preparat nierozcieńczony dezynfekcja powierzchni

San-Clear med. 11(Preparat zawiera aldehyd glutarowyi czwartorzędowe związki amoniowe)

1%j.w.

San-Clear med. 17(Preparat zawiera chlorek didecylodimety-loamoniowy)

1,5% j.w.

7


Sekusept forte(Preparat zawiera: aldehyd mrówkowy, aldehyd glutarowy, glioksal, chlorek benzalkoniowy)

1,5%/1 h dezynfekcja narzędzi

Aldesan(2% roztwór aldehydu glutarowego)

nierozcieńczonydezynfekcja aparatury szklanej, przedmiotów gumowych, z tworzyw sztucznych i metalu

Aldesan - aerosol - dezynfekcja narzędzi

Chlorheksydyny glukonian(roztwór 20%)

0,02% roztwór w 70% etanolu

dezynfekcja metalowych i porcelanowych przyborów

ap tecznych

AbaciI(5% roztwór wodny glukonianu chlorheksydyny)

0,05-0,1%roztwór wodny

dezynfekcja brudnego szkła z oddziałów szpitalnych

0,2%roztwór wodny

dezynfekcja stołów laboratoryj nych, półek,

ścian, podłóg

0,5% roztwór w 70% etanolu

dezynfekcja rąk, powierzchni mocno zabrudzonych

urządzeń do aseptycznego sporządzania leków, boksów

Disteryl CP(glukonian chlorheksydyny 1,5%,chlorek benzalkoniowy 15%)

w rozcieńczeniul : 50

dezynfekcja ścian, podłóg, półek, parapetów, zlewów,

brudnego szkła

Chloramina B 5% dezynfekcja stołów i ścian

Chloramina T3%/1 hl%/2 h

dezynfekcja sprzętu jednorazo wego użytku przed

zniszczeniem

Chlorek benzalkoniowy

0,5% - l % roztwórl :4000 z

dodatkiem 0,5% azotanu sodu

dezynfekcja rąk,dezynfekcja narzędzi

Zdecydowaną walkę powszechnie panującym zakażeniom wewnątrzszpi-talnym wydał węgierski lekarz Ignacy Semmelweis (1818 — 1865), który czy-nił dramatyczne wysiłki o wprowadzenie do szpitali tak prostej czynności, jak mycie rąk przez lekarza między badaniem jednej i drugiej położnicy. Został on wykpiony przez współczesnych.

Angielski chirurg Joseph Lister (1827 - 1912) udowodnił, że odpowiednie postępowanie lekarza - zanurzanie narzędzi w roztworze kwasu karbolowe-go (fenolu), rozpylanie kwasu karbolowego w sali operacyjnej, owijanie ran bandażami namoczonymi w kwasie karbolowym, mycie rąk przed badaniami chorych i zabiegami operacyjnymi - ma olbrzymi wpływ na zmniejszenie się zakażeń pooperacyjnych i wewnątrzszpitalnych. Powoli we wszystkich krajach wprowadzono metodę Semmelweisa - Listera do pracy w szpitalach. Ich spo-strzeżenia i doświadczenia innych lekarzy oraz równoczesne badania Pasteura

8


i jego współpracowników dawały podstawę do stworzenia nowego działu me-dycyny - nauki o dezynfekcji i sterylizacji.

Ilustracja pochodząca z wczesnego okresu stosowania antyseptyki w chirur-gii przedstawia aparat parowy Listera. Z aparatu wydobywał się obłok kwasu karbolowego. Zastosowanie aparatu rzeczywiście pozwoliło zmniejszyć liczbę zgonów pacjentów po zabiegach chirurgicznych, jednak spryskiwanie feno-lem sali operacyjnej sprawiało, że warunki pracy były bardzo nieprzyjemne.

Należy pamiętać, że efektywność procesu dezynfekcji zależy przede wszystkim od stężenia i czasu działania środka dezynfekcyjnego oraz od stop-nia zanieczyszczenia przedmiotów dezynfekowanych (pomieszczenia, przy-rządy, skóra, rany, ubrania itp. przed przystąpieniem do dezynfekcji muszą być czyste).

Studenci odbywający ćwiczenie z receptury aseptycznej stosują do dezyn-fekcji dostępne na pracowni środki dezynfekujące. Najczęściej są to roztwory wodne chlorku benzalkoniowego w stężeniach:a) 1% - do dezynfekcji blatów stołów i innych powierzchni,b) 0,5% - do dezynfekcji skóry rąk,c) 0,04% - do dezynfekcji powietrza (rozpyla się go w ilości l cm3/1 m3 obję-

tości pomieszczenia).

Obecnie do wyjaławiania powietrza w pomieszczeniach do pracy aseptycz-nej (np. w boksach aseptycznych) nie stosuje się rozpylanych środków de-zynfekujących i promieniowania UV, lecz montuje się w nich filtry HEPA (High Efficiency Particulate Air), poprzez które do pomieszczenia wpływa jednostaj-nym, laminarnym strumieniem jałowe powietrze. Filtry HEPA są wykonane z włókien szklanych o średnicy 0,1 μm, połączonych żywicą akrylową lub inną

9


substancją wiążącą. Zatrzymują 99,9997% cząstek o średnicy φ ≥ 0,3 μm i są najskuteczniejsze przy szybkości przepływu powietrza 0,3 m/s.

Dezynfekcja, antyseptyka, aseptyka to metody zwalczania drobno-ustrojów, różniące się sposobami zastosowania.

Z pojęciem dezynfekcji ściśle łączy się antyseptyka. Obie metody wykorzy-stują związki chemiczne do zabijania lub unieszkodliwiania mikroorganizmów, przy czym związki mające zbyt silne działanie, by mogły być stosowane na tkankę żywą, wykorzystywane są do odkażania czyli dezynfekcji sprzętu, nie-których przyrządów, powierzchni roboczych itp., natomiast związki charak-teryzujące się szerokim zakresem działania, nietoksyczne, nie zmniejszają-ce swej aktywności przeciwdrobnoustrojowej w zetknięciu z krwią, płynami tkankowymi, ropą itp. wykorzystywane są jako antyseptyki do odkażania ran, śluzówek i skóry człowieka.

Aseptyka polega na nie zakażaniu drobnoustrojami przedmiotów wyjało-wionych, a więc jest to zespół czynności (np. dezynfekcja pomieszczeń, la-minarny nawiew jałowego powietrza, zakładanie jałowej odzieży ochronnej, maseczek...) mający na celu ochronę jałowości wysterylizowanych surowców, przyrządów, opakowań, leków, ran operacyjnych, środków opatrunkowych itp.

3. WYJAŁAWIANIEWyjaławianie (sterylizacja) jest zabiegiem powodującym zniszczenie

w przedmiocie poddawanym zabiegowi wszelkich postaci drobnoustrojów tak chorobotwórczych, jak i nieszkodliwych, zarówno postaci wegetatywnych, jak i zarodnikowych. Z reguły poddawane są wyjaławianiu środki używane do wstrzykiwań, materiały sanitarne i opatrunkowe przeznaczone do bezpośred-niego stosowania na rany oraz niektóre przysypki, roztwory, krople i maści (głównie oczne), a także przyrządy i aparaty przeznaczone do pracy w warun-kach aseptycznych bądź jałowych. Zasadniczym celem sterylizacji jest unie-możliwienie przedostania się drobnoustrojów poprzez przedmioty, płyny, leki do organizmu osoby chorej.

Zgodnie z FP VII sterylizacja może być prowadzona z zastosowaniem jed-nej z podanych poniżej metod. Dopuszcza się modyfikacje, jak i łączenie tych metod ze sobą pod warunkiem, że wybrany proces sterylizacji będzie dokład-nie sprawdzony pod względem skuteczności.

Wyjaławianie przeprowadzane jest za pomocą czynników (FP VII): n termicznych

- sterylizacja suchym gorącym powietrzem- sterylizacja parą wodną (ogrzewanie w autoklawie)

n mechanicznych- sączenie

n chemicznych

10


- sterylizacja gazowa

n promieniowania

- sterylizacja promieniowaniem jonizującym

n czynności kombinowanych.

Wybór rodzaju wyjaławiania zależy od cech fizycznych i chemicznych wy-jaławianego materiału oraz od wrażliwości mikroflory. Najprostszym i najsku-teczniejszym czynnikiem wyjaławiającym jest podwyższona temperatura.

3.1. Wyjaławianie za pomocą podwyższonej temperatury

3.1.1 Wyżarzanie w płomieniu palnika (opalanie)

Wyjaławianiu przez opalanie w nieświecącym płomieniu poddawać można drobne, czyste i nie zatłuszczone przedmioty metalowe, porcelanowe (np. łopatki, łyżeczki), igły, końce pincet, metalowe nożyczki itp.

Wyjaławianie w płomieniu nie jest stosowane do leków, jest jednak czynno-ścią pomocniczą przy jałowym i aseptycznym przyrządzaniu leków i ampułek.

3.1.2. Sterylizacja suchym gorącym powietrzem

Przedmiot umieszcza się w sterylizatorze powietrznym z termoregulacją i poddaje ogrzewaniu utrzymując odpowiednio długo i nie przerwanie wy-magany poziom temperatury zależny od rodzaju i wrażliwości wyjaławianych materiałów (Tabela 3).

Tabela 3. Parametry wyjaławiania suchym gorącym powietrzem wg FP VI.

Temperatura, °C Czas wyjaławiania, h

160170180

≥ 2≥ l

≥ 0,5

W ten sposób można wyjaławiać przedmioty szklane, ceramiczne i metalo-we, natomiast nie można wyjaławiać przedmiotów gumowych, wykonanych z tworzyw sztucznych, materiałów opatrunkowych itp. Spośród chemikaliów w suchym gorącym powietrzu wyjaławia się substancje niewrażliwe na wysoką temperaturę i nie zawierające wody, np. talk, tlenek cynku, tlenek magnezu, chlorek sodu, kwas borowy, oleje roślinne i ich roztwory, wazelinę, parafi-nę i inne. Materiały wyjaławiane tą metodą powinny być czyste i suche, a po wyjałowieniu odpowiednio zabezpieczone przed wtórnym zakażeniem, np. przedmioty porcelanowe powinny być umieszczone w puszce Schimmelbu-scha, płytka Petriego z wyjałowionym talkiem powinna być przykryta dopaso-wanym wieczkiem itp.

11


3.1.3. Sterylizacja parą wodną pod zwiększonym ciśnieniem

Sterylizacja nasyconą parą wodną pod ciśnieniem większym od normal-nego uznana jest za najskuteczniejszą metodę wyjaławiania. Przeprowadza się ją w autoklawach będących specjalnymi aparatami ciśnieniowymi herme-tycznie zamykanymi, wyposażonymi w niezbędne urządzenia pomiarowe tj. termometry i manometry oraz zawory bezpieczeństwa. Autoklawy różnią się między sobą konstrukcją i wielkością w zależności od przeznaczenia. Zasa-da działania każdego autoklawu opiera się na wzroście temperatury wrzenia wody wraz ze wzrostem ciśnienia (Tabela 4).

Tabela 4. Czas wyjaławiania przy różnym ciśnieniu nasyconej pary wodnej

Temperatura, °C

Ciśnienie, hPa

Nadciśnienie, hPa

Czas wyjaławiania,

min

Przedmiot wyjaławiany (przykłady)

100 1013 0 30 - 60

aparat Kocha

Środki lecznicze i roztwory wrażliwe na wyższe temperatury, roztwory ze środkami

konserwującymi

121 2027 1014 ≥ 15

autoklaw

Roztwory wodne bez środków

konserwujących

132 -134 3039 202615 - 30

autoklawOdzież ochronna,

narzędzia chirurgiczne

W procesie wyjaławiania w autoklawie nasyconą parą wodną obserwuje się 4 okresy pracy przedstawione na Rycinie 1.

Rycina 1. Przebieg procesu wyjaławiania nasyconą parą wodną w autoklawie: 1 – tem-peratura pracy, 2 – temperatura wyjaławianego materiału. A – czas nagrzewania, B – czas wyrównywania temperatury, C – czas wyjaławiania, D – czas schładzania autoklawu.

Czas wyjaławiania (C) zależy od temperatury nasyconej pary wodnej, ro-dzaju wyjaławianego materiału, wielkości pakietów itp. Zgodnie z wymogami FP VI sterylizacja powinna trwać dłużej niż 15 minut (zwykle ok. 20 min.) gdy

12


temperatura nasyconej pary wynosi 121 °C, przy czym podczas wyjaławiania dużych pojemników czas należy koniecznie przedłużyć. Gdy proces przepro-wadzany jest nasyconą parą o temperaturze 134 °C czas sterylizacji nie może być krótszy niż 15 minut.

W autoklawie najczęściej wyjaławia się roztwory wodne w ampułkach, w butelkach szklanych ciśnieniowych zamykanych gumowym korkiem i me-talową nakrętką, w butelkach szklanych zamykanych nakrętką z tworzywa sztucznego i stanowiących ostateczne opakowanie leku, odzież ochronną, opatrunki, narzędzia chirurgiczne itp., natomiast nie powinno wyjaławiać się płynów, które nie są roztworami lub układami wodnymi, np. roztworów olejowych, gdyż ich temperatura będzie zawsze taka, jaką ma para wodna w autoklawie, a więc na pewno niższa od wymaganej przy wyjaławianiu su-chym gorącym powietrzem.

3.1.4. Ogrzewanie w bieżącej parze wodnej

Do wyjaławiania w bieżącej parze wodnej, tzn. w strumieniu pary o tem-peraturze 98 - 100 °C pod normalnym ciśnieniem, służą aparaty Kocha. Ste-rylizuje się w nich przez 30 - 60 minut wodne roztwory substancji leczniczych wrażliwych na wyjaławianie parą wodną pod zwiększonym ciśnieniem (wrażli-wych na wyższą temperaturę). Zgodnie z wymogami farmakopealnymi płynne leki recepturowe wyjaławiane tą metodą powinny zawierać dodatek substan-cji przeciwbakteryjnej (np. 0,05 g/l chlorku benzalkoniowego, 0,1 g/l octanu chlorheksydyny, 0.1 g/l tiomersalu, 0,02 g/l octanu fenylortęciowego).

3.2. Wyjaławianie za pomocą czynników mechanicznych

Metoda ta stosowana jest wyłącznie do sterylizacji ciał płynnych, roztwo-rów właściwych oraz gazów i polega na ich przepuszczaniu przez porowa-te przegrody (sączki) o wielkości porów nie przekraczającej 0,22 μm, czyli mniejszej od wymiarów bakterii. Proces ten nazywany jest sączeniem bakte-riologicznym lub wyjaławiającym.

Wyjaławianie przez sączenie przeprowadza się na specjalnie do tego celu zestawionej jałowej aparaturze. W praktyce aptecznej do sączenia bakteriolo-gicznego stosowane są przede wszystkim strzykawkowe sączki membranowe, rzadziej sączki szklane typu Schotta.

Sączki membranowe to sztywne, porowate błony o grubości 50 - 200 μm i różnych średnicach porów (Tabela 5), wykonane z polimerów organicznych (np. z octanu lub azotanu celulozy, politetrafluoroetylenu, poliamidu itp.).

Podstawowymi zaletami sączków membranowych jest to, że w czasie są-czenia nie uwalniają się z nich żadne włókienka lub cząstki oraz że nie adsor-bują na swojej powierzchni lub adsorbują w bardzo małym stopniu składniki sączonego roztworu. Dobór sączka membranowego zależy nie tylko od wiel-kości porów, lecz także od składu sączonego roztworu (Tabela 6). Jak wynika

13


z informacji zawartych w Tabeli 6, podane sączki praktycznie nie nadają się do sączenia roztworów o odczynie kwasowym.

W recepturze aptecznej do sączenia niedużych objętości roztworów (V < 100 ml) stosuje się membranowe filtry strzykawkowe nakładane tuż przed sączeniem na wypełnione wyjaławianym roztworem jednorazowe jało-we strzykawki. W celu przesączenia większych objętości roztworów umieszcza się sączki membranowe w specjalnych oprawkach pozwalających na sączenie pod zmniejszonym lub pod zwiększonym ciśnieniem. Oprawki są wykonane z materiałów termostabilnych tj. szkło, teflon, polipropylen i dzięki temu mogą być sterylizowane termicznie np. w autoklawie.

Tabela 5. Zastosowanie sączków o różnych średnicach porów.

Średnica porów, μm Zastosowanie

0,2 Sączenie wyjaławiające – usuwanie mikroorganizmów z roztworu

0,45Badanie jałowości; usuwanie zanieczyszczeń nierozpuszczalnych (mechanicznych), gdy wymagana jest duża czystość roztworu (jest to tzw. sączenie klarujące); badanie roztworów pozajelitowych na zawartość zanieczyszczeń mechanicznych

0,8 Usuwanie zanieczyszczeń nierozpuszczalnych1,2 Usuwanie zanieczyszczeń nierozpuszczalnych lub wstępna filtracja5 Usuwanie zanieczyszczeń nierozpuszczalnych lub wstępna filtracja

Tabela 6. Zgodność materiału sączków membranowych z rozpuszczalnikami naj-częściej stosowanymi w technologii farmaceutycznej.

Rozpuszczalnik Octan celulozy

Azotan celulozy

Regenerowana celuloza Poliamid PTFE

Roztwory wodne pH 2-11 + + + + +

Etanol 98% + +/- + + +

Etanol 70% +/- +/- + - +

Izopropanol + +/- + +

Glikol propylenowy +/- - + +

Glicerol + + + +

Kwas solny stęż. - - - - +

Kwas siarkowy stęż. - - - - +

Amoniak 1 mol/l + + +/- + +

Wodorotlenek sodu 1 mol/l - - +/- + +

Perhydrol + + + + +

Fenol 10% - - - - +

Oleje mineralne + + + +

+ zgodność+/- ograniczona zgodność (membrana pęcznieje, zmienia wygląd)- niezgodność.

14


Sączki szklane, np. Schotta mają kształt cylindrycznych lejków o różnych wielkościach, wewnątrz których wtopione są płytki ze szkła porowatego od-grywające rolę przegrody sączącej. Płytki ze szkła porowatego otrzymuje się przez uformowanie ze sproszkowanego szkła granulek o jednolitych rozmia-rach i ich stopienie. Średnica porów zależy od wielkości szklanych granulek i jest charakteryzowana na sączkach odpowiednią symboliką cyfrowo-literową (Tabela 7, str. 16). Do sączenia wyjaławiającego stosowane są sączki Schot-ta oznaczone cyfrą 5. Sączki szklane, w odróżnieniu od membranowych, są wielokrotnego użytku. Nadają się do sączenia zarówno metodą próżniową, jak i ciśnieniową, są odporne na kwasy i rozpuszczalniki organiczne, a nieco mniej na alkalia, charakteryzują się małą zdolnością adsorpcyjną. Można je wyjała-wiać w sterylizatorze powietrznym (po dokładnym wysuszeniu, ale tempera-tura nie może przekroczyć 200 °C) lub w autoklawie (121 °C, 20 min.).

Po każdym użyciu należy sączek natychmiast wypłukać wodą destylowa-ną. Sposób dokładnego oczyszczania zależy od rodzaju zanieczyszczenia (np. tłuszcz usuwa się przepuszczając przez sączek tetrachlorometan).

3.3. Wyjaławianie za pomocą czynników chemicznych

Przeszkodą w stosowaniu środków chemicznych do wyjaławiania leków jest możliwość ich reagowania z lekiem wyjaławianym oraz własności tok-syczne dla ustroju. W sytuacji gdy obecność mikroorganizmów w leku może przynieść szkodę choremu lub lekowi, dodawane są do leków (szczególnie tych umieszczanych w opakowaniach do wielokrotnego użycia np. do kropli ocznych) substancje chemiczne, zwykle w odpowiednich kompozycjach, speł-niające rolę środków konserwujących, a więc mających utrzymać jałowość leku i nie dopuścić do ewentualnego wtórnego zakażenia lub w celu osiągnię-cia pełnej jałowości leku mimo prowadzenia sterylizacji w niższej temperatu-rze (patrz 3.1.4.). Środki chemiczne nie są stosowane do wyjaławiania leków. Natomiast jeszcze dość często wykorzystuje się w praktyce aptecznej środki chemiczne do sterylizacji przedmiotów z tworzyw sztucznych, np. zakrętek z zakraplaczami. Proces ten polega na ogrzewaniu przez 30 minut w tempera-turze 98 - 100 °C powyższych przedmiotów, zanurzonych w wodnym roztwo-

Tabela 7. Klasyfikacja sączków szklanych według średnicy porów (wg DAB 10).

Numeracja Średnica porów, μm

5f < 1,6

5 1 - 2,5

4f 4 - 10

4 10 - 16

3 10 - 40

2 40 - 100

1 100 - 160

0 150 - 200

15


rze chlorku benzalkoniowego, tiomersalu lub octanu fenylortęciowego. Me-toda ta nie powinna być stosowana, dopuszczalna jest jedynie w sytuacjach wyjątkowych. Zakrętki bez zakraplaczy lub z zakraplaczami powinny być do-kładnie umyte, wysuszone i przekazane do wyjałowienia tlenkiem etylenu. Jeżeli nie ma możliwości przekazania przedmiotów z tworzyw sztucznych do wyjałowienia za pomocą tlenku etylenu, w hurtowniach farmaceutycznych można zaopatrzyć się w gotowe, sterylne zestawy zawierające buteleczkę o pojemności 10 ml (do kropli ocznych) wraz z jałową zakrętką z zakrapla-czem. W hurtowniach dostępne są także sterylne tuby do maści oraz jałowe butelki o pojemności do 250 ml z dopasowanymi zakrętkami.

Do farmakopealnych (FP VI i FP VII) metod sterylizacji chemicznej nale-ży wyjaławianie gazami. Do tego celu stosowany jest m. in. tlenek etylenu i gazowy nadtlenek wodoru. Wyjaławianie przy użyciu gazu stosuje się tylko wtedy, gdy nie ma możliwości zastosowania innej metody. Konieczne jest, aby była zapewniona penetracja gazu i wilgoci do wyjaławianego materiału, a potem następował proces usuwania gazu dający pewność, że poziom po-zostałości gazu i jego pochodnych w wyjałowionym produkcie będzie poniżej stężenia, które mogłoby powodować toksyczne działanie podczas stosowania produktu.

3.4. Wyjaławianie za pomocą promieniowania

Energia promieniowania nie ma zdolności przenikania w głąb płynów i ciał stałych, dlatego też wykorzystywana jest przede wszystkim do niszczenia drobnoustrojów znajdujących się w powietrzu i na powierzchni przedmiotów.

Promieniowanie jonizujące (FP VI i FP VII)

Działa bezpośrednio na kwasy nukleinowe drobnoustrojów, powodując w nich mylne podstawienie zasad, pęknięcia łańcuchów lub ubytki. Wywiera również pośredni wpływ na komórki przez zmiany wywołane w środowisku np. produkty radiolizy wody (nadtlenki, jony hydroniowe i inne) po przenik-nięciu do komórki mogą powodować zmiany chemiczne jej składników.

Zgodnie z rodzimą farmakopeą wykorzystywane są dwa źródła promienio-wania jonizującego:n akcelerator elektronowyn promieniotwórcze izotopy kobaltu 60Co i cezu 137Cs.

Najszerzej stosowanym źródłem promieniowania gamma jest 60Co.

Wyjaławianie promieniowaniem jonizującym jest metodą z konieczności, gdy nie mogą być zastosowane inne metody. Na skałę przemysłową stosowa-na jest do wyjaławiania materiałów wrażliwych na temperaturę, np. różnego rodzaju sprzętu medycznego jednorazowego użytku, opatrunków, materiałów transplantacyjnych itp.

Promieniowanie nadfioletowe

Wyjaławianie za pomocą promieniowania nadfioletowego (UV) nie jest metodą farmakopealną. Było i sporadycznie bywa stosowane do odkażenia

16


powietrza i powierzchni wszystkich przedmiotów znajdujących się w pomiesz-czeniu, w którym zamierza się pracować w warunkach aseptycznych (np. w boksie aseptycznym, loży z laminarnym nawiewem jałowego powietrza itp.).

Skuteczność działania zależy od wielu czynników, ale w największym stop-niu od:1. mocy i natężenia lamp UV,2. wielkości pomieszczenia i odległości lamp od powierzchni wyjaławianych,3. stopnia zanieczyszczenia powietrza i wyjaławianych powierzchni.

17

Część II. TECHNIKA SPORZĄDZANIA LEKÓW DO OCZU

4. MEDICAMINA OPHTHALMICA - LEKI DO OCZU

Leki oczne stanowią poważny dział w recepturze aptecznej nie tylko ze względu na częstotliwość występowania tych leków w ordynacjach lekarskich, ale również z powodu szczególnych wymagań technologicznych stawianych lekom ocznym oraz ścisłej zależności między techniką sporządzania a efektem terapeutycznym leku.

Zdecydowana większość leków stosowanych w okulistyce podawana jest bezpośrednio do oka, narządu o subtelnej budowie, dużej wrażliwości na czynniki zewnętrzne, gwałtownej reakcji na niewielkie nawet uszkodzenia, mogące wywołać zaburzenia w zdolności widzenia.

Dlatego też substancjom leczniczym i ich postaciom przeznaczonym do stosowania do oka stawiane są specjalne wymagania, do których m. in. Na-leżą:n jałowość,n konserwowanie,n izotoniczność z płynem łzowym,n brak zanieczyszczeń nierozpuszczalnych,n odpowiednie pH.

Leki oczne podawane są głównie do worka spojówkowego utworzonego przez powiekę dolną i spojówkę, i mają za zadanie działać albo powierzch-niowo na spojówkę oka, albo przenikać przez nią, przez rogówkę lub przez twardówkę, do komór oka i oddziaływać na głębsze partie oka.

Rycina 1. Przekrój oka. 1 – rogówka; 2 – komora przednia; 3 – soczewka; 4 – tęczówka; 5 – ciałko szkliste; 6 – twardówka; 7 – naczyniówka; 8 – siatkówka; 9- nerw wzrokowy; 10 – spojówka gałkowa; 11 – spojówka powiek (wg J. Fran-kowskiej).

18


Działanie leków ocznych zależy od:n stężenia substancji czynnej,n charakteru chemicznego i wielkości cząsteczek,n stopnia dysocjacji,n ładunku,n środowiska w jakim lek zastosowano,n jałowości,n izotoniczności,n lepkości płynów do oczu.

Substancje lecznicze stosowane w okulistyce należą do alkaloidów, anty-biotyków, sulfonamidów, kortykosteroidów, środków przeciwuczuleniowych, znieczulających, diagnostycznych i wielu innych grup leków.

Stężenia substancji leczniczych z reguły nie są zbyt duże, rzadko przekra-czają 10%. Przeważnie stężenia w roztworach wynoszą poniżej 2%.

Ze względu na konsystencję leki do oczu dzieli się na: płynne, półpłynne, stałe.

Do postaci płynnych zalicza się:n wodne krople do oczu (Guttae ophthalmicae, Oculoguttae),n olejowe krople do oczu (Guttae ophthalmicae oleosae),n płyny do oczu (Collyria, Solutiones ophthalmicae),n zawiesiny do oczu (Suspensiones ophthalmicae),n emulsje do oczu (Emulsiones ophthalmicae),n wstrzyknięcia do oczu (Iniectiones ophthalmicae)

a do postaci stałych i półstałych:n maści do oczu (Unguenta ophthalmicae, Oculenta),n tabletki do oczu (Tabulettae pro oculis),n płatki do oczu (Insert),n systemy terapeutyczne do oczu (Ocusert).

Do grupy najczęściej sporządzanych w aptece leków do oczu należą:n krople do oczu,n płyny do oczu,n maści do oczu

i im poświęcone jest powyższe opracowanie.

19


5. GUTTAE OPHTHALMICAE - KROPLE DO OCZU - Syn. Oculoguttae

5.1. Definicje

Według FP VIII krople do oczu są to jałowe wodne lub olejowe roztwory albo zawiesiny jednej lub kilku substancji leczniczych, przeznaczone do wkra-plania do worka spojówkowego.

Krople do oczu mogą zawierać dodatek substancji pomocniczych, np. izo-tonizujących, buforujących, zwiększających lepkość (wydłużają one czas kon-taktu leku z okiem na skutek zmniejszania łzawienia) lub rozpuszczalność, stabilizujących (np. przeciwutleniacze tj. siarczyn sodu, pirosiarczyn sodu, wersenian disodu – dodawane są do roztworów wodnych, a tokoferol – do roz-tworów olejowych substancji łatwo utleniających się). Substancje te nie mogą w zastosowanych ilościach wywierać własnego działania farmakologicznego ani wpływać negatywnie na trwałość i dostępność biologiczną substancji lecz-niczej. Dobór substancji pomocniczych zależny jest od właściwości substancji leczniczej i od rodzaju rozpuszczalnika.

Krople do oczu w postaci roztworów powinny być przezroczyste, wolne od zanieczyszczeń nierozpuszczalnych.

Do sporządzenia kropli do oczu w postaci zawiesiny stosuje się substancję leczniczą w formie zmikronizowanej.

Krople do oczu powinny być izotoniczne z płynem łzowym; w uzasadnio-nych przypadkach mogą być hipertoniczne.

pH kropli do oczu powinno mieścić się w zakresie od 3,5 do 8,5.

Opakowanie kropli do oczu powinno umożliwiać dozowanie leku kropla-mi. Pojemniki wielodawkowe nie powinny zawierać więcej niż 10 ml prepara-tu. Krople do oczu w pojemnikach wielodawkowych muszą zawierać dodatek środków konserwujących, z wyjątkiem kropli wykazujących samoistne działa-nie przeciwbakteryjne.

5.2. Wymagania stawiane wodnym kroplom do oczu

Od kropli ocznych wymaga się aby były:1. jałowe,2. konserwowane,3. izotoniczne z płynem łzowym,4. izohydryczne z płynem łzowym,5. pozbawione wszelkich zanieczyszczeń mechanicznych.

Krople do oczu mogą być roztworami właściwymi, koloidalnymi lub za-wiesinami. W przypadku kropli zawiesin, według FP VI, próbka preparatu odpowiadająca 10 μg substancji leczniczej nie powinna zawierać więcej niż 20 cząstek większych niż 25 μm, w tym nie więcej niż 2 cząstki większe niż 50 μm. Żadna cząstka nie powinna być większa niż 90 μm. Cząstki zawieszo-

20


ne mogą ulegać sedymentacji. Wstrząśnięcie powinno zapewnić homogen-ność preparatu w czasie koniecznym do aplikacji dawki.

5.2.1. Jałowość

Jednym z najistotniejszych wymogów stawianym kroplom do oczu jest ja-łowość. Zdrowe, nie uszkodzone oko dzięki nieprzepuszczalnemu nabłonkowi rogówki, płynowi łzowemu mechanicznie wypłukującemu zakażone cząstki kurzu czy kropelki cieczy mogące dostać się z powietrza na powierzchnię oka oraz dzięki enzymowi lizozym o działaniu antyseptycznym, jest wystarczająco dobrze zabezpieczone przed infekcją.

Sytuacja diametralnie zmienia się gdy nabłonek rogówki zostanie uszko-dzony (np. w wyniku zranienia lub po przeprowadzonej operacji), ponieważ rogówka jest pozbawiona naczyń krwionośnych i możliwości obronne oka gwałtownie maleją.

Dlatego też krople do oczu, podobnie jak wszystkie inne postacie leków ocznych, należy sporządzać w warunkach aseptycznych.

Jałowość kropli ocznych można osiągnąć przez:

a) wyjaławianie termiczne (metoda 1):roztwór substancji leczniczej nie zawierający środka konserwującego wy-jaławia się w autoklawie nasyconą parą wodną pod ciśnieniem 2027 hPa o temperaturze 121 ± 2 °C przez 20 minut, natomiast zawierający śro-dek konserwujący – w aparacie Kocha bieżącą parą wodną o temperaturze 98 - 100 °C przez 30 minut (chyba, że dla danej substancji leczniczej Far-makopea Polska podaje inaczej);

b) sączenie wyjaławiające (metoda 2): roztwór substancji leczniczej przesączany jest przez sączki membranowe

o średnicy porów 0,22 ± 0,01 μm, sączki ze szkła spiekanego lub inne o analogicznej zdolności zatrzymywania; metoda ta stosowana jest wówczas gdy substancja lecznicza jest termolabilna;

c) przygotowanie z jałowych składników (metoda 3): jałowa substancja lecznicza jest rozpuszczana lub zawieszana w jałowym

rozpuszczalniku zawierającym wszystkie wymagane środki pomocnicze; metoda ta stosowana jest wtedy, gdy sporządzane krople nie mogą być wyjaławiane ani termicznie, ani przez sączenie wyjaławiające, np. gdy są roztworem koloidalnym lub zawiesiną.

5.2.2. Konserwowanie

FP VI wymaga dodawania do kropli ocznych w opakowaniach wielodaw-kowych (i innych postaci leków ocznych zawierających wodę) środków prze-ciwbakteryjnych w celu uniknięcia wtórnego zakażenia w trakcie zakraplania (wprowadzania) do oka.

21


Krople wydawane w opakowaniach jednodawkowych nie muszą być kon-serwowane, natomiast krople stosowane na oko zranione lub po zabiegu chi-rurgicznym nie mogą zawierać środków konserwujących.

Środki konserwujące, podobnie jak inne substancje pomocnicze wykorzy-stywane w preparatyce kropli do oczu (izotonizujące, buforujące, zwiększa-jące lepkość, przeciwutleniacze ...), zgodnie z wymogami FP VI, nie mogą w zastosowanych ilościach wywierać własnego działania farmakologicznego i wchodzić w niepożądane reakcje wpływające na trwałość i dostępność biolo-giczną leku.

Zalecane przez rodzimą farmakopeę środki konserwujące przedstawiono w Tabeli 8.

Tabela 8. Środki konserwujące zalecane w preparatyce leków ocznych (wg FP V).

Środek konserwującyStężenie w lekach do oczu, g/l

Stężenie roztwo-rów pomocni-

czych, g/l

Liczba kropli (na 10 g leku

do oczu)

I.Clorek benzalkoniowyOctan lub glukonian chlorheksydyny

K-1 0,050,10 15,0* 5 - 6

II. Chlorek benzalkoniowyAlkohol β-fenyloetylowy

K-2K-6

0,054,00

5,0nie rozcieńczony

5 - 62 - 3

III. Boran fenylortęciowyAlkohol β-fenyloetylowy

K-3K-6

0,014,00


2 - 32 - 3

IV. Azotan fenylortęciowyAlkohol β-fenyloetylowy

K-4K-6

0,024,00


2 - 32 - 3

V. TiomersalAlkohol β-fenyloetylowy

K-5K-6

0,204,00


3 - 42 - 3

VI. Boran fenylortęciowy K-3 0,01 1,0 2 - 3

VII.Hydroksybenzoesan metylu Hydroksybenzoesan propylu K-7 1,00 1,0 10,0

2 - 3Alkohol β-fenyloetylowy K-6 4,00 nie rozcieńczony

* Chlorek benzalkoniowy 5,0 Octan lub glukonian chlorheksydyny 10,0 Woda do 1000,0

Duża ilość proponowanych zestawów spowodowana jest różną aktywno-ścią środków konserwujących w zależności od pH roztworów, a także dość częstym występowaniem niezgodności fizykochemicznych ze stosowanymi w okulistyce substancjami leczniczymi.

W kolumnie drugiej tabeli 8 podano stężenia środków konserwujących (w g/l) w lekach do oczu. Ponieważ krople oczne przepisywane są najczęściej w ilościach od 5 g do 20 g, więc masy środków przeciwbakteryjnych, które na-leży do nich dodać, są bardzo nikłe, np. do 10 g kropli ocznych powinno się dodać 0,0001 g (0,1 mg) boranu fenylortęciowego (Merfenu). W warunkach aptecznych odważanie substancji w ułamkach miligrama nastręcza nieco kło-

22


potów, dlatego też przygotowuje się roztwory pomocnicze środków konserwu-jących i oznacza następującymi symbolami:

K-1 Chlorek benzalkoniowy 0,5 g/lOctan lub glukonian chlorheksydyny 1,0 g/lWoda do 100,0 g/l

K-2 Roztwór chlorku benzalkoniowego 5,0 g/l

K-3 Roztwór boranu fenylortęciowego 1,0 g/l

K-4 Roztwór azotanu fenylortęciowego 2,0 g/l

K-5 Roztwór tiomersalu 20,0 g/l

K-6 Alkohol β-fenyloetylowy płyn nie rozcieńczony

K-7 Hydroksybenzoesan metylu 0,065 g/lHydroksybenzoesan propylu 0,035 g/lWoda do 100,0 g/l

Z Tabeli 8 wynika, że zalecane przez farmakopeę środki konserwują-ce stosowane są przede wszystkim w dwuskładnikowych zestawach, przy czym w skład większości zestawów (K-2, K-3, K-4, K-5, K-7) wchodzi alkohol β-fenyloetylowy, substancja odznaczająca się słabym działaniem przeciwbak-teryjnym, lecz wybitnie zwiększająca przenikanie właściwego środka konser-wującego do wnętrza komórki bakteryjnej i tym samym pozwalająca znisz-czyć drobnoustroje przy niższym, mniej drażniącym stężeniu.

Z praktycznego punktu widzenia warto zapamiętać, że:

n boran i azotan fenylortęciowy, tiomersal, hydroksybenzoesan metylu i pro-pylu należą do substancji słabo rozpuszczalnych w zimnej wodzie, dlatego też roztwory K-3, K-4, K-5 i K-7 należy sporządzać na gorąco;

n tiomersal (sól sodowa kwasu 2-etylortęciotiosalicylowego) daje niezgod-ność chemiczną z glinem, dlatego też szyjki butelek z kroplami do oczu nim konserwowanymi, przed sterylizacją w aparacie Kocha, owija się celo-fanem, a nie folią aluminiową.

n w przypadku kropli do oczu zawierających więcej niż jedną substancję leczniczą należy z tabeli 2 wybrać pierwszy wspólny zestaw konserwujący;

n zalecane zestawy środków konserwujących należy stosować według kolej-ności podane w tabeli 9, gdyż pierwszy jest zawsze najskuteczniejszy;

n liczba kropli roztworów pomocniczych środków konserwujących podana w tabeli 8 przeznaczona jest na 10 g leku do oczu; jeśli masa leku do oczu jest niższa lub wyższa od 10 g, należy liczbę kropli środka konserwującego odpowiednio obniżyć lub podwyższyć, np. do 20 g wodnych kropli do oczu z chlorowodorkiem efedryny należy dodać 10-12 kropli roztworu K-1;

n w przypadku stosowania zestawów II, III, IV lub V dodaje się kropla-mi oddzielnie roztwory pomocnicze K-2, K-3, K-4 lub K-5 oraz alkohol

23


β-fenyloetylowy w postaci czystej substancji (ze względu na wysokie stę-żenie alkoholu β-fenyloetylowego (4,0 g/l) wymagane w lekach do oczu, nie ma potrzeby przygotowywania z nim roztworu pomocniczego) w ilo-ściach podanych w tabeli 8;

n w skład zestawu VII środków konserwujących, obok alkoholu β-fenyloetylowego, wchodzi roztwór hydroksybenzoesanu metylu i hydrok-sybenzoesanu propylu. Oba wymienione estry, mimo iż nie dają niezgod-ności recepturowych z większością substancji leczniczych stosowanych w okulistyce, z powodu małej aktywności i słabej rozpuszczalności w wo-dzie używane są praktycznie tylko do konserwowania roztworów zawiera-jących jodki (NaI i/lub KI). Ponieważ stężenie hydroksybenzoesanu metylu i propylu w roztworze pomocniczym K-7 pokrywa się ze stężeniem wyma-ganym w kroplach ocznych (1 g/l), substancję leczniczą (głównie jodki) i ewentualnie izotonizującą (NaCl dla jodków) należy rozpuścić we wcze-śniej przygotowanym i wyjałowionym roztworze K-7 i dodać odpowiednią ilość kropli alkoholu β-fenyloetylowego. Szczegółowy tok postępowania podano przy opisach technik sporządzania leków z recept Rp.6 – Rp.8 tej części skryptu.

n masa jednej kropli tego samego roztworu, wypływającej z różnych zakra-placzy, zwykle nie jest jednakowa, dlatego też należy ustalić, jaka liczba kropli wypływających z używanego zakraplacza odpowiada masie roztworu pomocniczego, koniecznej do zakonserwowania 10 g kropli do oczu.

Masa jednej kropli zależy od wielu czynników, przy czym w największym stopniu od średnicy otworu wylotowego kroplomierza, od gęstości i napięcia powierzchniowego cieczy. We wszystkich farmakopeach przyjęto, że kroplo-mierz o średnicy Ø = 3,25 mm to tzw. kroplomierz normalny. Doświad-czalnie ustalono, że masa 1 kropli wody oczyszczonej wypływającej z tego kroplomierza wynosi 50 mg.

Przygotowanie roztworów pomocniczych środków konserwujących

W warunkach aseptycznych należy odważyć odpowiednie ilości gramów substancji przeciwbakteryjnych, wsypać je do kolby miarowej o pojemności 100 ml zawierającej niewielką ilość wody destylowane i mieszać do rozpusz-czenia. Następnie uzupełnić wodą destylowaną do kreski. Otrzymany roztwór przesączyć klarująco, np. przez sączek Schotta G4, przelać do butelki ciśnie-niowej, zakryć butelkę jałowym gumowym korkiem oraz metalową nakrętką i poddać termicznemu wyjałowieniu w autoklawie (T = 122 ± 2 ºC, t = 20 min.). W miarę potrzeby, przy użyciu jałowej strzykawki, należy przenieść część roztworu pomocniczego środka konserwującego do jałowej 10-gramowej bu-teleczki zaopatrzonej w jałowy zakraplacz i z niej dodawać konserwant do kropli ocznych.

5.2.3. Izotoniczność

Roztwory o jednakowych ciśnieniach osmotycznych (wykazujące identycz-ne obniżenie temperatury krzepnięcia i podwyższenie temperatury wrzenia) nazywane są roztworami izotonicznymi względem siebie.

24


W lecznictwie roztworami izotonicznymi nazywane są roztwory o jednako-wym, wynoszącym ok. 300 mOsm/l, ciśnieniu osmotycznym z surowicą krwi, płynem łzowym lub płynem mózgowo-rdzeniowym.

Roztwory hipertoniczne mają ciśnienie osmotyczne wyższe od izotoniczne-go, a hipotoniczne – niższe.

Wodne krople i płyny do oczu po wpuszczeniu do oka wywołują uczucie szczypania i pieczenia oraz stany podrażnienia miejscowego, jeżeli ciśnienie osmotyczne znacznie odbiega od ciśnienia osmotycznego płynu łzowego.

Próby na oku ludzkim wykazały, że znacznie lepiej tolerowane są roztwory hipertoniczne niż hipotoniczne (np. 0,9% roztwór chlorku sodu jest izotonicz-ny z płynem łzowym; oko toleruje roztwory NaCl o stężeniach mieszczących się w zakresie od 0,6 do 1,5%), dlatego też doprowadzanie wodnych kropli i płynów ocznych do izotonii w zasadzie dotyczy niemal wyłącznie roztworów hipotonicznych.

W zależności od stężenia przepisanych substancji leczniczych korzysta się z jednego spośród trzech sposobów postępowania, opierając się na informa-cjach podanych w Tabeli 9. Wybór sposobu postępowania zależy od tego, jaki procent całkowitej masy kropli mk stanowi masa wody mw (obliczona w opar-ciu o dane z kolumny drugiej Tabeli 9), w której należy rozpuścić substancję leczniczą w celu otrzymania roztworu izotonicznego.

Sposób nr 1W przypadku, gdy masa wody potrzebna do otrzymania roztworu izoto-

nicznego substancji leczniczej nie przekracza 20% (%mw ≤ 20%) przepisanej masy kropli, substancję leczniczą należy rozpuścić tylko w odpowiednim roz-tworze izotonizującym (podanym w kolumnie trzeciej Tabeli 9 jako „Roztwór do uzupełnienia”), nie uwzględniając wody.

Sposó,b nr 2Jeżeli masa wody potrzebna do uzyskania roztworu izotonicznego substan-

cji leczniczej stanowi więcej niż 20%, lecz nie przekracza 90% (20% <%mw ≤ 90%) przepisanej masy kropli, substancję leczniczą należy rozpuścić w ob-liczonej masie wody i uzupełnić roztworem izotonizującym do żądanej masy.

Sposób nr 3W przypadku, gdy masa wody potrzebna do uzyskania roztworu izotonicz-

nego substancji leczniczej stanowi więcej niż 90% (%mw > 90%) przepisanej masy kropli, substancję leczniczą należy rozpuścić tylko w wodzie.

Farmakopea zaleca stosowanie następujących izotonicznych roztworów do uzupełnienia:

A - roztwór chlorku sodu 9 g/l

B - roztwór azotanu potasu 16 g/l

25


Tabela 9. Dobór właściwych środków pomocniczych i metody sporządzania kropli do oczu.

Substancja lecznicza0,1 g sub-

stancji w n g jało-wej wody

Roztwór do uzupeł-nienia

Środek konser-wujący

Metoda sporzą-dzania

Warunki wyja-ławiania

Acidum boricum 5,2A

I, III, IV1, 2

122 ± 2 °C /20 min

Aluminii kalii sulfas 1,6 II, III 100 °C/30 minArgenti nitras 3,6 B bsk 3 jsAtropini sulfas 1,3 A, C II, III, V

1, 2 100 °C/30 minCalcii chloridum 3,8 A I, II, III, VChloramphenicolum 1,2* E V

2 swChlortetracyclini hydrochloricum 1,4* F bskCocaini hydrochloridum 1,5 C III 1, 2 100 °C/30 min

Cupri sulfas 1,4A

bsk 2 sw lub 100 °C/30 min

Ephedrini hydrochloricum 3,1 I, III 1, 2 100 °C/30 minEpinephrinum - II, III 3 jsEthylomorphinum hydrochloricum 1,7 C II, III

1, 2 100 °C/30 minFluoresceinum natricum 2,9 A VGentamycynum 0,9 G II, III 2 swHomatropini hydrobromidum 1,7 A I, II

1, 2 100 °C/30 minHydrargynum oxycyanatum - A IIHyoscini hydrobromidum - patrz Scopolamini hydrobromidumKalii iodidum 3,8

A

VII1, 2

100 °C/30 min

Natrii biboras 3,8 III 122 ± 2 °C /20 min

Natrii hydrocarbonas 7,2 II, III 2 swNatrii chloridum 10,0 I, II, III

1, 2

122 ± 2 °C /20 minNatrii citras 3,3 III

Natrii edetas 2,8 IINatrii iodidum 4,2 VII

100 °C/30 minNatrii salicylas 4,0 III

Natrii thiosulfas 3,4 VI 122 ± 2 °C /20 min

Neomycini sulfas 1,2 C III 100 °C/30 minOxytatracyclini hydrochloridum 1,4 F VI 2 swPantocainum Tetracaini hydrochloridum 1,6 A I, II, III 1, 2 100 °C/30 min

Pelicillinum crystalisatum 1,8 D III2 sw

Physostigmini salicilas 1,8 C II, IIIPilocarpini hydrochloridum 2,4 A, C, G I, II, III

1, 2 100 °C/30 minPolocaini hydrochloridum Procaini hydrochloridum 2,0 A,

CIII

I, IIResorcinolum 3,0

AIII

2 swStreptomicini sulfas 0,8* bskSulfacetamidum natricum 2,6 H2O V, VII 1, 2 100 °C/30 minTaninum 0,3 C bsk 2 swTargesinum 1,8 B VI 3 jsTetracyclini hydrochloridum 3,4* F VI 2 swZinc sulfas 1,3 C II 1, 2 100 °C/30 min

bsk - bez środka konserwującego, js - jałowe składniki, sw - sączenie wyjaławiające * - substancje lecznicze należy rozpuścić w roztworze buforującym.

26


C - roztwór kwasu borowego 19 g/l

H - roztwór glukozy 50 g/l

Roztworami izotonicznymi z płynem łzowym są również roztwory buforowe zalecane przez farmakopeę do stosowania w recepturze aseptycznej:

D - roztwór cytrynianu sodu 30 g/l (dla penicylin)

Ea - kwas borowy 1,1tetraboran sodu 0,2chlorek sodu 0,2woda do 100,0 (dla 0,5% roztworu chloramfenikolu)

Eb - kwas borowy 1,5tetraboran sodu 3,0woda do 100,0 (dla 1% roztworu i wyższych stężeń chlo-

ramfenikolu)

Fa - tetraboran sodu 0,8chlorek sodu 0,4 woda do 100,0 (dla 1% roztworów tetracyklin)

Fb - tetraboran sodu 1,6 woda do 100,0 (dla 2% roztworów tetracyklin)

G - bezwodny fosforan sodu 0,23 bezwodny dwuwodorofosforan sodu 0,20 chlorek sodu 0,24 woda do 100,0 (dla 2% roztworu chlorowo-

dorku pilokarpiny)

Przygotowanie roztworów do uzupełnień

Powyższe roztwory przygotowuje się (analogicznie do roztworów środków konserwujących) przez rozpuszczenie wymienionych substancji w wodzie de-stylowanej, przesączenie klarujące (np. przez sączek G4) i wyjałowienie w autoklawie w temperaturze 122 ± 2 ºC w ciągu 20 min. Roztwory te należy przechowywać w jałowych, hermetycznie zamkniętych naczyniach ze szkła obojętnego, np. w butelkach ciśnieniowych.

Uwaga !!!

Jeżeli substancja lecznicza nie jest umieszczona w tabeli 9, należy 0,1 g rozpuścić w 2 g wody i uzupełnić do przepisanego stężenia roztworem izoto-nicznym A lub C, a związki srebra – roztworem B.

5.2.4. Izohydria

Ważną cechą leków ocznych jest aktywność jonów wodorowych (pH). Za-sadniczo krople do oczu powinny mieć takie samo pH jak płyn łzowy (7 – 7,4), czyli powinny być z nim izohydryczne. Jednak FP VI dopuszcza pH płynów do oczu w granicach 3,5 – 8,5, gdyż doświadczalnie stwierdzono, że dzięki ukła-dom buforowym płynu łzowego możliwe jest wprowadzenie do oka, bez wy-stąpienia odczuwalnych wrażeń drażniących lub bolesnych, roztworów zarów-

27


no kwasowych (3,5 ≤ pH < 7), jak i bardziej zasadowych (7,4 < pH ≤ 8,5), pod warunkiem, że ilość roztworu nie przekroczy 1 – 2 kropli.

Szeroki zakres dopuszczalnego pH umożliwia wykorzystanie w okulistyce tych substancji leczniczych, których rozpuszczalność (np. chloramfenikolu) lub trwałość (np. tetracyklin) w roztworach o odczynie izohydrycznym z pły-nem łzowym jest zbyt niska i uniemożliwia osiągnięcie oczekiwanego efektu terapeutycznego.

Dążność do tego, aby wartość pH roztworu stanowiła możliwy kompro-mis między trwałością substancji leczniczej a jej działaniem terapeutycznym, określana jest mianem euhydrii. Osiąga się ją doprowadzając pH roztworu do tzw. pH euhydrycznego. Uzyskanie odczynu euhydrycznego umożliwiają roztwory buforowe. W praktyce buforuje się przede wszystkim krople do oczu z antybiotykami (np. krople z penicyliną krystaliczną buforowane są 3% roz-tworem cytrynianu sodu).

5.2.5. Zanieczyszczenia mechaniczne

Rozpuszczalniki, roztwory pomocnicze i gotowe leki oczne będące roz-tworami właściwymi (rzeczywistymi) należy sączyć, aby pozbawić je nieroz-puszczalnych zanieczyszczeń mogących w sposób mechaniczny podrażnić po-wierzchnię oka. Sączy się je przez sączki klarujące, np. sączki Schotta G3 lub G4, sączki membranowe strzykawkowe lub w odpowiednich oprawkach. W żadnym wypadku nie można do tego celu użyć sączków bibułowych lub z waty, gdyż w trakcie sączenia odrywają się od nich włókienka dodatkowo za-nieczyszczające preparat.

Krople oczne wyjaławiane na drodze sączenia wyjaławiającego (przez sączki Schotta G5 lub membranowe o średnicy Ø < 0,4 μm) nie wymagają uprzedniego sączenia klarującego.

5.2.6. Przykłady recept

1) Rp.Acidi tannici 0,5Aquae dest. ad 10,0

M.f. guttae ophthalmicaeS. 3 x dz. po 1 kropli do chorego oka

Zanim przystąpi się do wykonania kropli należy zapoznać się z informa-cjami podanymi w Tabeli 9. Pozwolą one wybrać najodpowiedniejsze środki pomocnicze oraz, po dokonaniu odpowiednich obliczeń, metodę sporządzania.

Tanninum – tanina Syn. Acidum tannicum – kwas taninowy

28


Dane z Tabeli 9:







Taninum 0,3 C bsk 2 sw

bsk - bez środka konserwującegosw - sączenie wyjaławiające

1. Obliczyć masę wody (mw) potrzebną do rozpuszczenia taniny w celu otrzy-mania jej roztworu izotonicznego:

0,1 g taniny - 0,3 g wody0,5 g taniny - x g wodyx = mw = 1,5 g wody

2. Obliczyć, jaki procent masy kropli stanowi obliczona masa wody:

10 g - 100%1,5 g - xx = 15%

Wynik wskazuje, że masa wody stanowi mniej niż 20%, dlatego też, aby zapewnić kroplom izotoniczność, należy taninę rozpuścić w roztworze do uzupełnień C (w 1,9% roztworze kwasu borowego). Do powyższych kropli nie dodaje się środka konserwującego, ponieważ tanina sama wykazuje dzia-łanie antybakteryjne. Gotowy lek wyjaławia się na drodze sączenia wyjała-wiającego.

W warunkach aseptycznych należy wlać do wytarowanej zlewki niewielką ilość jałowego roztworu C, rozpuścić w nim 0,5 g taniny, a następnie uzupełnić roztworem C do 10 g. Uzyskany roztwór przesączyć wyjaławiająco (np. przez jednorazowy strzykawkowy sączek wyjaławiający) wprost do jałowej bute-leczki, zamknąć buteleczkę jałową zakrętką z zakraplaczem.

Leki podawane do oka zaliczane są do leków zewnętrznych, dlatego też opisywane są na sygnaturkach pomarańczowych z rysunkiem oka.

Krople z taniną powinny być zaopatrzone w napis „Chronić od światła”.

2) Rp.3% Sol. Cocaini muriatici 5,0

D.S. Krople do oczu

Cocaini hydrochloridum – kokainy chlorowodorekSyn. Cocainum muriaticum, Cocainum hydrochloricum

29


Dane z Tabeli 9:







Cocaini hydrochloridum 1,5 C III 1, 2 100 °C/30 min

1. ms = 0,15 g

2. 0,1 g - 1,5 g wody 0,15 g - x x = mw = 2,25 g wody

3. 5 g - 100% 2,25 g - x x = 45%

Z obliczeń wynika, że masa wody stanowi więcej niż 20%, ale mniej niż 90% całkowitej masy kropli, dlatego też, aby krople były izotoniczne nale-ży chlorowodorek kokainy rozpuścić w obliczonej masie wody i uzupełnić do żądanej masy roztworem do uzupełnień C (1,9% roztworem kwasu borowe-go). Zgodnie z danymi z tabeli 9 krople należy zakonserwować zestawem III środków konserwujących (w jego skład wchodzą: K-3 boran fenylortęciowy o stężeniu 1 g/l oraz K-6 alkohol β-fenyloetylowy o stężeniu 1000 g/l) i wyja-łowić metodą termiczną.

W warunkach aseptycznych należy rozpuścić 0,15 g chlorowodorku ko-kainy w 2,25 g jałowej wody, dodać po 1 – 2 krople środków konserwują-cych K-3 i K-6, a następnie uzupełnić do 5 g roztworem C. Uzyskany roztwór przesączyć klarująco do jałowej buteleczki, a po owinięciu szyjki butelki folią aluminiową wstawić lek do aparatu Kocha i wyjaławiać 30 minut w 100 ºC. Po sterylizacji, w warunkach aseptycznych, zamknąć buteleczkę jałową zakrętką z zakraplaczem i opisać.

3) Rp.Novocaini hydrochloridi 0,2Acidi borici 0,3Aquae dest. ad 20,0

M.f. gtt. ophthalm.S. Wiadomo

Procaini hydrochloridum - prokainy chlorowodorekSyn. Novocainum hydrochloricum, Polocaini hydrochloridum

30


Dane z Tabeli 9:







Acidum boricum 5,2 A I, III, IV 1, 2 122 ± 2 °C /20 min

Procaini hydrochloridum 2,0A II, III

1, 2 100 °C/30 minC I, II

1. a) Nowokainy chlorowodorek b) Kwas borowy 0,1 g - 2 g wody 0,1 g - 5,2 g wody 0,2 g - x1 0,3 g - x2 x1 = 4 g wody x2 = 15,6 g wody

x1 + x2 =19,6 g wody

2. 20 g - 100% 19,6 g - x x = 98%

Woda stanowi ponad 90% masy kropli, dlatego też substancje lecznicze należy rozpuścić tylko w wodzie.

Wspólnym dla obu substancji leczniczych środkiem konserwującym jest mieszanina I (K-1 chlorek benzalkoniowy i octan lub glukonian chlorheksydy-ny o sumarycznym stężeniu 15 g/l), a wspólną metodą wyjaławiania metoda termiczna. Różnica tkwi w odmiennych parametrach temperaturowych proce-su sterylizacji roztworu kwasu borowego i roztworu chlorowodorku nowokainy.

Podczas sporządzania powyższego leku nie rozpuszcza się w gorącej wo-dzie krystalicznego kwasu borowego, lecz odważa się roztwór C w ilości za-wierającej potrzebną masę kwasu borowego.

W aptekach bardzo często przygotowuje się roztwory zapasowe, aby uła-twić i przyspieszyć proces sporządzania leków recepturowych. Należą do nich również roztwory uzupełniające, w tym roztwór C, czyli 1,9% roztwór H3BO3.

1,9 g kw. borowego - 100 g roztworu C0,3 g kw. borowego - xx = 15,8 g roztworu C

W warunkach aseptycznych należy odważyć do wytarowanej, jałowej zlew-ki 15,8 g roztworu C, rozpuścić w nim 0,2 g chlorowodorku nowokainy, dodać 10 – 12 kropli roztworu pomocniczego środków konserwujących K- 1 i uzupeł-nić jałową wodą do 20 g. Następnie uzyskany roztwór przesączyć klarująco, np. przez jednorazowy strzykawkowy sączek klarujący, do jałowej butelecz-ki o odpowiedniej wielkości, owinąć szyjkę butelki folią aluminiową, wstawić lek do aparatu Kocha i wyjaławiać 30 minut w temperaturze 98 - 100 ºC. Po sterylizacji, w warunkach aseptycznych, zamknąć butelkę jałową zakrętką z zakraplaczem i odpowiednio oznaczyć.

31


4) Rp.Protargoli 0,2Aquae pro usu ophthalm. ad 10,0

M.f. guttae ophthalmicaeS. Wiadomo

Argentum proteinicum - srebrowy proteinianSyn. Protargol, Prorgol

Proteinian srebrowy, podobnie jak srebro koloidalne (Corgol, Collargol) czy targezyna (Argentum diacetylotannicum albuminatum), należy do prepara-tów srebra koloidalnego.

Roztwory z tymi preparatami przyrządza się ex tempore, nasypując je na powierzchnię wody lub wodnego roztworu uzupełniającego B i nie skłócając pozostawia do całkowitego rozpuszczenia.

Krople do oczu z preparatami srebra koloidalnego izotonizuje się 1,6% roztworem azotanu potasu, czyli tzw. roztworem B. Przygotowuje się je z jało-wych składników, ponieważ koloidy nie mogą być wyjaławiane ani termicznie, ani na drodze sączenia wyjaławiającego.

1. Protargol nie jest umieszczony w Tabeli 9, więc aby uzyskać jego roz-twór izotoniczny należy na 0,1 g preparatu użyć 2 g jałowej wody.

0,1 g protargolu - 2 g wody 0,2 g protargolu - x x = mw = 4 g wody

2. 10 g - 100% 4 g - x x = 40%

Woda stanowi mniej niż 90%, ale więcej niż 20%, dlatego też, aby krople były izotoniczne, należy protargol rozpuścić w wodzie i uzupełnić do żądanej masy roztworem do uzupełnień B (1,6% roztworem KNO3). Nie ma potrzeby ich konserwowania, gdyż preparaty koloidalne srebra wykazują silne działanie bakteriobójcze.

W warunkach aseptycznych należy odważyć do jałowej parowniczki 4 g jałowej wody, nasypać 0,2 g protargolu na jej powierzchnię i pozostawić do rozpuszczenia. Powstały roztwór koloidalny przelać do wytarowanej jałowej buteleczki i uzupełnić roztworem B do 10 g. Zamknąć buteleczkę jałową za-krętką z zakraplaczem. Lek wydać z napisem „Chronić od światła”.

32


5) Rp.Zinci sulfatis 0,05Resorcinoli 0,1Aquae pro usu ophthalmico ad 10,0

M.f. gtt. ophthalm.D.S. Wiadomo

Dane z Tabeli 9:







Zinci sulfas 1,3 C II 1, 2 100 °C/30 minResorcinolum 3,0 A III 2 sw

sw - sączenie wyjaławiające

1. a) Siarczan cynku b) Rezorcyna 0,1 g - 1,3 g wody 0,1 g - 3 g wody 0,05 g - x1 0,1 g - x2 x1 = 0,65 g x2 = 3 g

x1 + x2 = mw = 3,65 g

2. 10 g - 100% 3,65 g - x x = 36,5%

Woda stanowi mniej niż 90%, lecz więcej niż 20% masy kropli, dlatego też należałoby substancje lecznicze rozpuścić w obliczonej masie wody i uzupełnić roztworem izotonizującym do żądanej masy. Jednak siarczan cynku i rezor-cyna nie mają wspólnego roztworu do uzupełnień. Także środki konserwujące zalecane przez farmakopeę są różne.

W takich przypadkach dokonanie przez farmaceutę wyboru odpowiednich substancji pomocniczych musi wynikać z przeświadczenia, że nie przyczynią się one do wystąpienia niezgodności recepturowych, mogących zmienić lub w ogóle znieść działanie farmakologiczne leku.

Jeżeli przewidzenie wystąpienia niezgodności recepturowych jest niemożli-we, to aby zapewnić bezpieczeństwo zarówno lekowi jak i pacjentowi, należy sporządzić dwa roztwory kropli, przy czym każdy powinien zawierać w swoim składzie te substancje lecznicze, które mają wspólne roztwory do uzupełnień i wspólne środki konserwujące lub (jeśli takowych brak), dla których znane są substancje pomocnicze nie wywołujące niezgodności recepturowych. Jednak należy pamiętać, że wykonanie dwóch oddzielnych roztworów kropli nie może przyczynić się do zmiany stężeń przepisanych substancji leczniczych.

33


W przedstawiony sposób można zrealizować omawianą receptę1) sporzą-dzając dwa roztwory kropli zgodnie z przepisami:

5a) Rp.Zinci sulfatis 0,5Aquae pro usu ophthalm. ad 10,0


5b) Rp.Resorcinoli 0,1Aquae pro usu ophthalm. ad 10,0

M.f. gtt. ophthalm.D.S. Zakroplić chore oko po upływie 15 – 20 minut od zakroplenia roztworem siarczanu cynku.

Sposób wykonania recepty 5a


2. 10 g - 100% 0,65 g - x x = 6,5%

Woda stanowi mniej niż 20% masy kropli, dlatego też siarczan cynku nale-ży rozpuścić w roztworze do uzupełnień C (w 1,9% roztworze H3BO3), dodać zestaw II środków konserwujących (K-2 chlorek benzalkoniowy o stężeniu 5 g/l i K-6 alkohol β-fenyloetylowy o stężeniu 1000 g/l) i wyjałowić metodą termiczną.

W warunkach aseptycznych należy wlać do jałowej i wytarowanej zlewki niewielką ilość roztworu C, rozpuścić w nim 0,05 g siarczanu cynku, dodać 5 – 6 kropli roztworu K-2 i 2 –3 krople roztworu K-6, uzyskany roztwór prze-sączyć przez strzykawkowy sączek klarujący do jałowej buteleczki, owi-nąć szyjkę butelki folią aluminiową, wstawić do aparatu Kocha i wyjaławiać 30 minut w temperaturze 98 - 100 ºC. Po sterylizacji, w warunkach asep-tycznych, zdjąć folię i zamknąć buteleczkę jałową zakrętką z zakraplaczem. Odpowiednio opisać.

1) Nie jest konieczne rozdzielanie substancji leczniczych jeśli się wie, że nie wy-stąpią chemiczne niezgodności recepturowe (a tak faktycznie jest) po użyciu roz-tworu do uzupełnienia C i zestawu II środków konserwujących. Krople zawierające łącznie siarczan cynku i rezorcynę należałoby wyjałowić metodą 2, czyli na drodze sączenia wyjaławiającego.

34


Sposób wykonania recepty 5b

1. 0,1 g - 3 g wody x = mw = 3 g wody

2. 10 g - 100% 3 g - x x = 30%

Woda stanowi mniej niż 90%, lecz więcej niż 20% masy kropli, dlatego też rezorcynę należy rozpuścić w obliczonej masie wody, uzupełnić do żą-danej masy roztworem A (0,9% roztworem NaCl), dodać zestaw III środ-ków konserwujących (K-3 boran fenylortęciowy o stężeniu 1 g/l i K-6 alkohol β-fenyloetylowy o stężeniu 1000 g/l) i wyjałowić na drodze sączenia wyjała-wiającego.

W warunkach aseptycznych należ odważyć do wytarowanej jałowej zlewki 3 g jałowej wody, dodać po 2 –3 krople roztworów K-3 i K-6, a następnie uzu-pełnić do 10 g roztworem soli fizjologicznej (roztworem A). Uzyskany roztwór przesączyć przez np. strzykawkowy sączek wyjaławiający wprost do jałowej buteleczki, zamknąć buteleczkę jałową zakrętką z zakraplaczem. Odpowied-nio opisać.

6) Rp.Zinci sulfatisAcidi borici ad 0,1Aquae pro usu ophthalmicae

M.f. guttae ophthalmicaeD.S. Wiadomo

Dane z Tabeli 9:



Roztwór do uzupeł--nienia




Zinci sulfas 1,3 C II 1, 2 100 °C/30 minAcidum boricum 5,2 A I, III, V 1, 2 122 °C/20 min

Każdy złożony lek recepturowy można wykonać różnymi sposobami. Ważne

jest, aby produkt końcowy spełniał stawiane mu wymogi.

Dla powyższych kropli podano poniżej dwa sposoby postępowania podczas ich sporządzania.

Z analizy danych z Tabeli 9 wynika, że siarczan cynku i kwas borowy nie mają wspólnego roztworu do uzupełnienia, wspólnego zestawu środków konserwujących i jednakowych parametrów wyjaławiania termicznego,

35


natomiast łączy je możliwość doprowadzenia ich wodnych roztworów do jałowości na drodze sączenia wyjaławiającego. Jednak podjęcie decyzji o rozdzieleniu substancji leczniczych jest błędem, gdyż roztworem izotonizującym dla siarczanu cynku jest roztwór C, czyli 1,9 % roztwór kwasu borowego. Krople z siarczanem cynku, zizotonizowane roztworem C, są konserwowane zestawem II. Z tego wynika, że nie zachodzi żadna reakcja chemiczna między kwasem borowym i chlorkiem benzalkoniowym oraz alkoholem β-fenyloetylowym. W roztworze wodnym, bez obawy przebiegu reakcji wymiany podwójnej, mogą znajdować się obok siebie siarczan cynku i chlorek sodu (substancja izotonizująca roztworu A).

SPOSÓB I1. a) Siarczan cynku b) Kwas borowy 0,1 g - 1,3 g wody 0,1 g - 5,2 g wody x1 = 1,3 g x2 = 5,2 g x1 + x2 = mw = 6,5 g wody

2. 10 g - 100% 6,5 g - x x = 65 %

Woda stanowi mniej niż 90%, lecz więcej niż 20% masy kropli, dlatego też substancje lecznicze należy rozpuścić w obliczonej masie wody, uzupełnić roztworem izotonizującym A do żądanej masy. Krople należy zakonserwować zestawem II środków konserwujących i przesączyć wyjaławiająco.

W warunkach aseptycznych należy rozpuścić 0,1 g kwasu borowego w ok. 6 g jałowej, gorącej wody, roztwór ostudzić i rozpuścić w nim 0,1 g siarczanu cynku, dodać 5 – 6 kropli środka konserwującego K-2 i 2 – 3 krople K-6, uzu-pełnić jałową wodą do 8,5 g. Do 10 g należy uzupełnić roztworem A. Uzyska-ny roztwór przesączyć przez np. strzykawkowy sączek wyjaławiający wprost do jałowej buteleczki, zamknąć buteleczkę jałową zakrętką z zakraplaczem. Odpowiednio opisać.

SPOSÓB II1. 0,1 g - 1,3 g wody

mw = 1,3 g

2. 10 g - 100% 1,3 g - x x = 13%

Woda stanowi mniej niż 20% masy kropli, dlatego też siarczan cynku na-leży rozpuścić w roztworze do uzupełnień C, dodać zestaw II środków kon-serwujących i wyjałowić metodą termiczną.

W warunkach aseptycznych należy wlać do jałowej i wytarowanej zlewki niewielką ilość roztworu C, rozpuścić w nim 0,1 g siarczanu cynku, dodać 5 – 6 kropli roztworu K-2 i 2 –3 krople roztworu K-6, uzyskany roztwór prze-sączyć przez strzykawkowy sączek klarujący do jałowej buteleczki, owi-

36


nąć szyjkę butelki folią aluminiową, wstawić do aparatu Kocha i wyjaławiać 30 minut w temperaturze 98 - 100 °C. Po sterylizacji, w warunkach asep-tycznych, zdjąć folię i zamknąć buteleczkę jałową zakrętką z zakraplaczem. Odpowiednio opisać.

7) Rp.Kalii iodidi 0,3Aquae purificatae ad 10,0


Dane z Tabeli 9:







Kalii iodidum 3,8 A VII 1, 2 100 °C/30 min

Sposób sporządzania kropli do oczu z jodkami sodu i/lub potasu nieco od-biega od wcześniej opisanych. Dzieje się tak za sprawą mieszaniny VII środków konserwujących (Tabela 8), a właściwie jednego z jej składników – roztworu wodnego hydroksybenzoesanu metylu (Nipagina M) i hydroksybenzoesanu propylu (Nipagina P, Nipazol) – oznaczonego symbolem K-7, albowiem oba wymienione estry należą do związków na tyle słabo rozpuszczalnych w wo-dzie, że niemożliwe jest otrzymanie roztworu pomocniczego powyższych an-tyseptyków o stężeniu wielokrotnie wyższym (a tak jest w przypadku innych środków konserwujących) w stosunku do stężenia zapewniającego optymalne działanie przeciwdrobnoustrojowe i obowiązującego w kroplach ocznych.

Farmakopea zaleca przygotowanie roztworu pomocniczego K-7 zawiera-jącego 0,65 g/l hydroksybenzoesanu metylu i 0,35 g/l hydroksybenzoesanu propylu (sumaryczne stężenie ma wynosić 1 g/l). Identyczne stężenia Nipagin M i P obowiązują w kroplach do oczu.

Dlatego też, bez względu na procentową zawartość wody niezbędnej do otrzymania roztworu izotonicznego jodków, należy jodki rozpuścić tylko w roztworze K-7, a izotoniczność sporządzonemu roztworowi kropli ocznych za-pewnić dodając (w miarę potrzeby) odpowiednią ilość stałego chlorku sodu.


2. 10 g - 100% 11,4 g - x x = 114%

37


Woda stanowi ponad 90% masy kropli, dlatego też jodek potasu nale-ży rozpuścić tylko w roztworze K-7, dodać odpowiednią ilość kropli alkoholu β-fenyloetylowego (K-6) i wyjałowić metodą termiczną.

Warunkach aseptycznych, do jałowej zlewki należy wlać niewielką ilość jałowego roztworu K-7, rozpuścić w nim 0,3 g jodku potasu, dodać 2 – 3 kro-ple alkoholu β-fenyloetylowego i uzupełnić roztworem K-7 do 10 g. Uzyskany roztwór przesączyć klarująco (np. przez strzykawkowy sączek klarujący) do jałowej buteleczki, owinąć szyjkę buteleczki folią aluminiową, wstawić do apa-ratu Kocha i wyjaławiać 30 minut w temperaturze 98 - 100 ºC. Po sterylizacji, w warunkach aseptycznych, zdjąć folię i zamknąć buteleczkę jałową zakrętką z zakraplaczem. Gotowy lek odpowiednio opisać.

8) Rp.Kalii iodidi 0,2Aquae purificatae ad 10,0



2. 10 g - 100% 7,6 g - x x = 76%

W tym przypadku woda stanowi mniej niż 90%, ale więcej niż 20% masy kropli, dlatego też t e o r e t y c z n i e powinno rozpuścić się jodek potasu (0,2 g) w obliczonej masie wody (7,6 g) i uzupełnić roztworem izotonizującym A (mr.A = 2,2 g = 10 g – (0,2 g + 7,6 g)) do żądanej masy (10 g).

W p r a k t y c e postępuje się inaczej. Mimo, że nie uzupełnia się, a tym samym nie doprowadza kropli do izotonii roztworem A, to jednak chlorek sodu zawarty w roztworze soli fizjologicznej musi znaleźć się w roztworze kropli. Dlatego też należy obliczyć masę chlorku sodu zawartą w 2,2 g roztworu A.

0,9 g NaCl - 100 g roztworu A x - 2,2 g roztworu Ax = 0,0198 g ≈ 0,02 g NaCl

W warunkach aseptycznych należy wlać do wytarowanej jałowej zlewki niewielką ilość roztworu K-7, rozpuścić w nim 0,2 g jodku potasu i 0,02 g chlorku sodu, dodać 2 – 3 krople alkoholu β-fenyloetylowego i uzupełnić roz-tworem K-7 do 10 g.

38


Dalsze postępowanie jest analogiczne do podanego w opisie sporządzania leku z recepty nr 6.

9) Rp.Kalii iodidiNatrii iodidi aa 0,1Aquae purificatae ad 10,0


Dane z Tabeli 9:







Kalii iodidum 3,8 A VII 1, 2 100 °C/30 minNatrii iodidum 4,2 A VII 1, 2 100 °C/30 min

1. a) Jodek potasu b) Jodek sodu 0,1 g - 3,8 g wody 0,1 g - 4,2 g m1w = 3,8 g m2w = 4,2 g mw = m1w + m2w = 3,8 g + 4,2 g = 8 g

2. 10 g - 100% 8 g - x x = 80%

Woda stanowi mniej niż 90%, ale więcej niż 20% masy kropli, dlatego też teoretycznie należałoby jodki rozpuścić w wodzie i uzupełnić do żądanej masy roztworem izotonizującym A.

3. Obliczanie masy roztworu izotonizującego A: mr.A = 10 g – (8 g + 0,2 g) = 1,8 g

4. Obliczanie masy chlorku sodu zawartego w roztworze izotonizującym A:

0,9 g NaCl - 100 g roztworu A x - 1,8 g roztworu A x = 0,016 g NaCl

W warunkach aseptycznych należy wlać do wytarowanej jałowej zlewki nie-wielką ilość roztworu K-7, rozpuścić w nim po 0,1 g jodku potasu i jodku sodu oraz 0,016 g chlorku sodu, dodać 2 – 3 krople alkoholu β-fenyloetylowego i uzupełnić roztworem K-7 do 10 g.

39


Dalsze postępowanie jest analogiczne do podanego w opisie sporządzania leku z recepty nr 6.

10) Rp.1% Sol. Cocaini hydrochloridi 10,0Sol. Epinephrini 1/1000 gtt. 10

M.f. gtt. ophthalm.D.S. 4 x dz. po 2 krople do lewego oka

Adrenalinum - adrenalinaSyn. Epinephrinum

Dane z Tabeli 9:







Cocaini hydrochloridum 1,5 C III 1, 2 100 °C/30 min

1. 0,1 g - 1,5 g wody

mw = 1,5 g

2. 10 g - 100% 1,5 g - x x = 15%

Masa wody stanowi mniej niż 20% całkowitej masy kropli, dlatego należy rozpuścić chlorowodorek kokainy tylko w roztworze izotonizującym C.

W warunkach aseptycznych należy wlać do wytarowanej jałowej zlewki niewielką ilość roztworu C, rozpuścić w nim 0,1 g chlorowodorku kokainy, dodać III zestaw środków konserwujących, czyli po 2 – 3 krople K-3 i K-6, a następnie uzupełnić roztworem C do 10 g. Uzyskany roztwór trzeba przesą-czyć klarująco do jałowej buteleczki, owinąć szyjkę butelki folią aluminiową, wstawić do aparatu Kocha i wyjaławiać 30 minut w temperaturze 98 - 100 ºC. Po sterylizacji, w warunkach aseptycznych, dodać do o s t u d z o n e g o leku 10 kropli roztworu adrenaliny 1 : 1000 i zamknąć buteleczkę jałową zakrętką z zakraplaczem.

11) Rp.Hydrocortisoni acetatis 0,1Aquae dest. ad 10,0


40


Octan hydrokortyzonu praktycznie nie rozpuszcza się w wodzie, dlatego też krople należy sporządzić metodą 3, tzn. z jałowych składników. Poza tym, aby spowolnić zachodzący nader szybko proces sedymentacji, należy wyko-nać krople o zwiększonej lepkości2).

Naturalna lepkość płynu łzowego, dzięki zawartym w nim substancjom białkowym, waha się w granicach 1,02 – 1,9 mPa∙s (dla porównania – lepkość dynamiczna wody w T = 293 K wynosi 1,005 mPa∙s).

Lepkość roztworów kropli do oczu powinna być zbliżona do lepkości płynu łzowego, jednak aby wydłużyć czas kontaktu leku z okiem lub spowolnić se-dymentację cząstek rozproszonych w cieczy, zwiększa się lepkość kropli przez dodatek odpowiednich substancji w takiej ilości, aby zgodnie z FP VI lepkość roztworu nie przekroczyła 20 mPa∙s.

W recepturze najczęściej stosowanymi substancjami zwiększającymi lep-kość są:

1. metyloceluloza (MC) w stężeniu 2,5-10 g/l,2. hydrokyetyloceluloza (HEC) w stężeniu 2,5-5 g/l,3. hydroksypropylometyloceluloza (HPMC) w stężeniu 5 g/l4. poliwinyloalkohol (PVA) w stężeniu 14-40 g/l.

W praktyce aptecznej krople do oczu o zwiększonej lepkości sporządza się przez rozpuszczenie substancji leczniczej i substancji pomocniczych w poło-wie przepisanej ilości wody, wyjałowienie termiczne (metoda l) lub na drodze sączenia wyjaławiającego (metoda 2) i uzupełnienie uzyskanego roztworu ja-łowym roztworem substancji zwiększającej lepkość, przygotowanym w stęże-niu 2-krotnie wyższym od wymaganego.

Przed przystąpieniem do sporządzania leku z recepty nr 10 należy przy-gotować:• 2% roztwór metylocelulozy (w gotowych kroplach stężenie MC wyniesie

l%),• l,8% roztwór chlorku sodu (w gotowych kroplach stężenie NaCI wyniesie

0,9%),• roztwór pomocniczy środka konserwującego K-1.

2) Lepkość to miara oporu przeciwko przepływowi, stawianego przez płyn, na któ-ry działa naprężenie ścinające (F/S). Dla płynu newtonowskiego lepkość jest siłą F, konieczną do podtrzymania gradientu prędkości dv/dx między sąsiednimi war-stwami płynu o powierzchni S; wyrażona jest wzorem F = η·S (dv/dx), gdzie η jest współczynnikiem zwanym lepkością dynamiczną. W układzie SI jednostką lepkości jest paskalosekunda [Pa·s]. Roztwory koloidalne, emulsje, ciekłe zawiesiny, maści itp. to tzw. ciecze nienewtonowskie, gdyż ich lepkość nie jest stała w danej tem-peraturze i przy danym ciśnieniu.

41


Jeżeli substancja lecznicza nie jest umieszczona w Tabeli 9, to jej wodny roztwór należy konserwować jedną z niżej podanych miesza-nin środków konserwujących:

l. chlorek bezalkoniowy i glukanin lub octan chlorheksydyny doda-ne w takiej ilości, aby ich sumaryczne stężenie w leku wynosiło 0,15 g/l).

2. bronopol z alkoholem β-fenyloetylowym, których stężenia w goto-wym leku kolejno powinny wynosić 0,5 g/l i 4 g/l.

W warunkach aseptycznych należy rozetrzeć w jałowej parowniczce 0,1 g octanu hydrokortyzonu z 5 g jałowego 1,8% roztworu chlorku sodu, dodać 5 - 6 kropli roztworu K-1 do 10 g jałowego 2% roztworu MC.

Po dokładnym wymieszaniu przelać zawiesinę do jałowej buteleczki. Za-mknąć buteleczkę jałową zakrętką z zakraplaczem. Lek zaopatrzyć w infor-macje „Przed użyciem wstrząsnąć”, „Chronić od światła”.

2) Rp.Ephedrini hydrochloridi 0,2Aquae cum 1% MC ad 10,0


Dane z Tabeli 9:







Ephedrini hydrochloridum 3,1 A I, II 1, 2 100 °C/30 min


2. 10 g - 100% 6,2 g - x x = 62%

20% < 62% < 90%

3. Obliczanie masy roztworu izotonizującego A:

mr.A= 10 g - (6,2 g + 0,2 g) mr.A = 3,6 g

42


W warunkach aseptycznych należy rozpuścić 0,2 g chlorowodorku efedry-ny w 3,6 g roztworu A, dodać 5 - 6 kropli K-l i uzupełnić jałową wodą do 5 g. Uzyskany roztwór przesączyć klarująco do jałowej buteleczki, owinąć szyjkę buteleczki folią aluminiową, wstawić do aparatu Kocha i wyjaławiać 30 minut w 100 °C. Po sterylizacji, w warunkach aseptycznych, dodać 5 g 2% jałowego roztworu metylocelulozy i zamknąć buteleczkę jałową zakrętką z zakraplaczem.

5 g roztworu chlorowodorku efedryny z chlorkiem sodu i środka-mi konserwującymi, zamiast termicznie, można było wyjałowić na drodze przesączenia wyjaławiającego wprost do jałowej buteleczki, do której wcześniej odważono 5 g 2% jałowego roztworu metylo-celulozy.

5.3. Wymagania stawiane olejowym kroplom do oczu

Olejowe krople do oczu sporządzane są przez rozpuszczenie substancji leczniczej w jałowym oleju. W roztworach olejowych bywają przepisywane substancje lecznicze praktycznie nierozpuszczalne w wodzie, np. atropina, kokaina, homatropina i inne. W porównaniu z kroplami wodnymi, olejowe krople do oczu łagodzą drażniące działanie leku oraz znacznie wydłużają czas kontaktu leku z powierzchnią oka. Wykonanie olejowych kropli nie nastręcza większych kłopotów, gdyż nie wymagają one konserwowania oraz doprowa-dzania do izotonii i izohydrii z płynem łzowym. Mimo niewątpliwych zalet sto-sowanie olejowych kropli ograniczają liczne wady, spośród których do najpo-ważniejszych należą:n zakłócanie widzenia po ich zakropleniu do oka,n jełczenie oleju, czyli przebieg pod wpływem światła, powietrza, wilgoci i

innych czynników złożonych procesów chemicznych zdecydowanie obniża-jących jakość oleju, m. in. Zwiększających liczbę kwasową3) i liczbę nad-tlenkową4) rozpuszczalnika.

Zgodnie z FP VI olejowe krople do oczu powinny być sporządzane na oleju roślinnym (arachidowym, rycynowym, oliwkowym, słonecznikowym lub in-nym) spełniającym takie same wymagania, jakie farmakopea stawia olejowi do wstrzykiwań (Oleum pro iniectione), a więc musi on być jałowy, specjalnie oczyszczony, o liczbie kwasowej nie większej niż 0,2 i liczbie nadtlenkowej nie większej niż 1,0.

3) Liczba kwasowa -jt. ilość miligramów KOH potrzebna do zobojętnienia wol-nych kwasów organicznych w 1g tłuszczu.

4) Liczba nadtlenkowa - jt. objętość ściśle 0,002 n roztworu Na2S2O3 zużytego do miareczkowania jodu wydzielonego z KI w wyniku działania nadtlenków zawartych w l g tłuszczu.

43


5.3.1 Przykłady recept

13) Rp.Atropini 0,8Ricini olei ad 10,0

M.f. guttae ophthalmicaeS. Wiadomo

Olej rycynowy należy wyjałowić w sterylizatorze powietrznym ogrzewając go w temperaturze 160 °C przez jedną godzinę, przesączyć na gorąco w wa-runkach aseptycznych przez suchy, jałowy sączek, np. Schotta G3.

Do jałowej parowniczki należy odważyć 0,8 g atropiny i 9,2 g jałowego oleju rycynowego; mieszać do rozpuszczenia alkaloidu. Uzyskany roztwór przesączyć przez jałowy i suchy sączek klarujący do jałowej buteleczki zaopa-trzonej w jałowy zakraplacz. Gotowy lek wydać z napisami „Przechowywać w chłodnym miejscu” i „Chronić od światła”.

14) Rp.Homatropini 0,4Arachidi olei ad 10,0

M.f. gutt. ophthalm.D.S. 2 x dz. po 1 kropli do prawego oka.

Krople olejowe z homatropiną należy przygotować w analogiczny sposób jak krople z atropiną.

44


6. SOLUTIONES OPHTHALMICAE - PŁYNY DO OCZU Syn: COLLYRIA

6.1. Definicja

Są to roztwory wodne przeznaczone do przemywania lub płukania oka w celu usunięcia ciała obcego, uśmierzenia bólu w stanach zapalnych, zła-godzenia podrażnienia substancjami chemicznymi itp. oraz do okładów. Od kropli ocznych różnią się na ogół niższym stężeniem substancji leczniczych, nieobecnością ciał czynnych silnie działających (np. alkaloidów), łagodnym działaniem. Płyny do oczu bywają przepisywane w ilościach większych niż krople oczne, np. 100 - 250 g i nie są przeznaczone do zakraplania oka, ale do okładów, przemywań lub płukania oka.

6.2. Wymagania stawiane płynom do oczu

Od płynów do oczu wymaga się, aby były - podobnie jak krople oczne:1. jałowe,2. konserwowane,3. izotoniczne z płynem łzowym,4. izohydryczne z płynem łzowym (wg FP VI pH płynów do oczu powinno mie-

ścić się w zakresie 5,0-8,5),5. pozbawione wszelkich zanieczyszczeń mechanicznych.

Aby sprostać powyższym wymaganiom należy przy sporządzaniu płynów do oczu postępować identycznie jak przy wodnych kroplach do oczu.

6.3. Przykłady recept

15) Rp.Acidi borici 2,0Aquae dest. ad 150,0

M.f. collyriumD.S. Do płukania oka.

Płyny do oczu, podobnie jak krople do oczu, nie mogą być hipotoniczne w stosunku do płynu łzowego. Po rozpuszczeniu 2 g kwasu borowego w przepi-sanej ilości wody (148 g) uzyska się roztwór o stężeniu procentowym Cp = l,33%, a wiadomo, że izotoniczny roztwór jest 1,9%. Dlatego też powyższą receptę należy wykonać zgodnie z przepisem:

15a) Rp.Acidi borici 2,85Aquae dest. ad 150,0

M.f. collyriumD.S. Do płukania oka.

45


W warunkach aseptycznych, w wytarowanej jałowej zlewce należy pod-grzać niewielką ilość jałowej wody (ok. 50 g), w niej rozpuścić 2,85 g kry-stalicznego kwasu borowego, dodać 1,5 g roztworu pomocniczego środków konserwujących K-l5) i uzupełnić taką ilością jałowej wody, aby końcowa masa płynu do oczu była równa 150 g. Uzyskany roztwór należy przesączyć klarują-co do jałowej butelki i po owinięciu szyjki butelki folią aluminiową poddać wy-jaławianiu w autoklawie (122 ± 2 °C/20 min.). Po ostudzeniu, w warunkach aseptycznych, zamknąć szczelnie butelkę jałową zakrętką,

16) Rp.Acidi salicylici 0,1Acidi borici 2,0Resorcinoli 0,3Aquae dest. ad 100,0

M.f. płyn do oczuD.S. Do okładów.

Obliczona w oparciu o Tabelę 9 sumaryczna masa jałowej wody, potrzebna do rozpuszczenia przepisanych substancji leczniczych w celu otrzymania roz-tworu izotonicznego, wynosi 109,8 g (2 g dla kwasu salicylowego6) + 98,8 g dla kwasu borowego + 9 g dla rezorcyny), czyli przekracza przepisaną masę płynu do oczu. Tak więc, sporządzony zgodnie z receptą płyn będzie nieco hi-pertoniczny. Oko ludzkie zdecydowanie lepiej toleruje roztwory hipertoniczne niż hipotoniczne, dlatego też zbyteczne jest korygowanie składu płynu.

W warunkach aseptycznych, w wytarowanej jałowej zlewce należy pod-grzać niewielką ilość jałowej wody, rozpuścić w niej 0,1 g kwasu salicylowego, 1,9 g kwasu borowego oraz, po ostudzeniu, 0,3 g rezorcyny, dodać pomocni-cze roztwory środków konserwujących wchodzących w skład mieszaniny III w ilościach: l g roztworu K-3 (boran fenylortęciowy o stężeniu l g/l) i 4 g roztworu K-6 (alkohol β-fenyloetylowy o stężeniu 1000 g/l) i uzupełnić jałową wodą do 100 g.

Uzyskany roztwór należy przesączyć wyjaławiająco (np. przez sączki mem-branowe, sączki Schotta G5 lub jednorazowe sączki strzykawkowe) do jałowej butelki, zamknąć szczelnie butelkę jałową zakrętką.

5) Wymagane stężenie procentowe mieszaniny I w kroplach i płynach do oczu wynosi 0,015%, więc do zakonserwowania 150 g płynu potrzeba 0,0225 g czystych substancji konserwujących. W recepturze wykorzystywany jest roztwór pomocniczy powyższych konserwantów (K-l) o stężeniu 1,5%, czyli 0,0225 g czystych substancji konserwujących zawartych jest w 1,5 g roztwo-ru pomocniczego K-l.

6) Kwas salicylowy nie jest umieszczony w Tabeli 9; aby uzyskać jego roztwór izotoniczny należy na 0,1 g kwasu użyć 2 g jałowej wody.

46


7. UNGUENTA OLPHTHALMICA - MAŚCI DO OCZU

7.1. Definicja

Według FP VIII maści do oczu są to jałowe układy o jednorodnym wyglądzie półpłynnej konsystencji, zawierające jedną lub kilka substancji leczniczych.

7.2. Wymagania stawiane maściom do oczu

Maści oczne przyrządzane są analogicznie do maści dermatologicznych z tą różnicą, że w warunkach aseptycznych, na podłożach wyjałowionych nie zawierających zanieczyszczeń mechanicznych i nie działających drażniąco na błony śluzowe oka. O ile nie podano inaczej, maści do oczu należy sporządzać na podłożu o nazwie Unguentum Oculentum simplex (maść oczna prosta) o składzie:

Paraffinum liquidum 10 czLanolinum anhydricum 10 cz Vaselinum album 80 cz

Parafina ciekła zapewnia półpłynną konsystencję, dzięki której maść jest łatwo rozprowadzana na powierzchni gałki ocznej pod wpływem ruchu po-wiek, natomiast lanolina bezwodna (jej liczba wodna wynosi ok. 200) ułatwia mieszanie się podłoża z płynem łzowym, a tym samym uwalnianie zawartej w maści substancji leczniczej. Podłoże, po stopieniu i stwierdzeniu nieobecności zanieczyszczeń mechanicznych, należy wyjaławiać 1 godzinę w temperaturze 160 °C.

Substancje lecznicze nierozpuszczalne w podłożu i w wodzie należy wpro-wadzać do podłoża w postaci zmikronizowanych proszków (sposoby mikroni-zacji: patrz część III - Receptura Antybiotyków, str 56).

Substancje lecznicze rozpuszczalne w wodzie należy rozpuścić w możliwie niewielkiej ilości jałowej wody lub innego rozpuszczalnika (np. buforu) i we-mulgować w podłoże.

Woda (lub np. bufor) musi zawierać jedną z niżej podanych mieszanin sub-stancji konserwujących:1. bromku benzalkoniowego 0,05 g/l i glukonianu lub octanu chlorheksydyny

0,1 g/l,2. bronopolu 0,5 g/1 i alkoholu β-fenyloetylowego 4 g/l.

Pomiaru wielkości cząstek dokonuje się pod mikroskopem.

Reasumując, od maści do oczu wymaga się aby:1. były jałowe,2. nie zawierały zanieczyszczeń mechanicznych,3. substancje lecznicze w nich zawieszone były zmikronizowane,4. nie wykazywały działania drażniącego,

47


5. miały konsystencję półpłynną, ale nie wylewały się z opakowania np. z tuby.

Maści do oczu powinny być przechowywane w jałowych tubach, w chłod-nym miejscu.

7.3. Przykłady recept

17) Rp.Ephedrini hydrochloridi 0,3Vehiculi ad 10,0

M.f. ung. ophthalmiciD.S. Maść do oczu.

Chlorowodorek efedryny dobrze rozpuszcza się w wodzie i w roztworze wodnym nie traci zbyt szybko aktywności farmakologicznej. W związku z tym można z nim wykonać maść o charakterze emulsji. W maści do oczu stoso-wany jest (podobnie jak inne substancje lecznicze) przede wszystkim w celu wydłużenia czasu działania.

W warunkach aseptycznych, w jałowym moździerzu należy rozpuścić 0,3 g chlorowodorku efedryny w kilku kroplach wody konserwowanej, a następnie uzyskany roztwór wemulgować w jałową maść prostą oczną.

Po dokładnym wymieszaniu przenieść maść do jałowej tuby.

Inne przykłady recept znajdują się w części III skryptu - Receptura Anty-biotyków.

48

Część III. RECEPTURA ANTYBIOTYKÓW

8. WSTĘP

8.1. Definicja antybiotyków

Antybiotyki (anty - przeciw, bio - życie) to związki wytwarzane przez drob-noustroje (pleśnie, grzyby, bakterie) lub otrzymywanie syntetycznie na dro-dze odtwarzania związków naturalnych (np. detreomycyna) albo na drodze chemicznej modyfikacji polegającej na wprowadzeniu do podstawowej struk-tury pewnych grup korzystnie zmieniających właściwości lecznicze (np. ampi-cylina). Wykazują selektywną toksyczność w stosunku do drobnoustrojów lub komórek (antybiotyki przeciwnowotworowe).

8.2. Antybiotyki jako leki

Wprowadzenie antybiotyków do lecznictwa umożliwiło wyleczenie lub za-pobiegnięcie wielu zakażeniom, które dawniej stanowiły złożone i przewlekłe schorzenia kończące się często śmiercią. Jednak nieracjonalne i niekontro-lowane stosowanie antybiotyków jest przyczyną wielu powikłań, gdyż sub-stancje te oprócz działań przeciwdrobnoustrojowych i przeciwkomórkowych wykazują działania uboczne oraz potrafią wytwarzać szczepy oporne na po-wszechnie stosowane w medycynie antybiotyki.

8.3. Klasyfikacja antybiotyków

W zależności od potrzeb i zainteresowań stworzono wiele rodzajów klasy-fikacji antybiotyków. Z punktu widzenia farmaceuty najkorzystniejsza wydaje się klasyfikacja w oparciu o strukturę chemiczną. Antybiotyki reprezentują niemal wszystkie grupy związków znanych z klasycznej chemii organicznej. Do głównych grup antybiotyków należą:

1. Antybiotyki β- laktamowe:a) penicyliny, d) monobaktamy,b) cefalosporyny, e) trójbaktamy,c) cefamycyny, f) karbapenemy.

2. Antybiotyki aminoglikozydowe:a) naturalne: b) półsyntetyczne:

- streptomycyna, - netylmycyna,- neomycyna, - amikacyna i inne.- gentamycyna i inne.

3. Antybiotyki o budowie aromatyczno-cykloalifatycznej tj. tetracykliny:a) naturalne: b) półsyntetyczne: - chlorotetracyklina, - doksycyklina, - oksytetracyklina, - minocyklina i inne. - tetracyklina

49


4. Antybiotyki makrolidowe:a) z aglikonem 14 - członowym: - erytromycyna, - oleandomycyna.b) z aglikolem 15 - członowym: - azytromycyna.c) z aglikolem 17 - członowym: - spiramycyna.

5. Antybiotyki peptydowe:a) glikopeptydy: b) lipopeptydy: - wankomycyna. - daptomycyna.

6. Chloramfenikol będący aromatycznym nitrozwiązkiem.

7. Ryfamycyny.

8. Antybiotyki o budowie różnej: - cykloseryna, - gryzeofulwina i inne.

8.4. Mechanizm działania

Spośród kilku tysięcy antybiotyków uzyskanych ze źródeł naturalnych lub zsyntetyzowanych na drodze chemicznej, mechanizm działania na komórkę bakteryjną poznano dla stosunkowo niewielkiej liczby. Najczęściej polega on na:- blokowaniu syntezy ściany komórkowej, np. antybiotyki β-laktamowe,- uszkodzeniu błony protoplazmatycznej, np. antybiotyki aminoglikozydowe,- blokowaniu biosyntezy białka, np. tetracykliny, detreomycyna,- blokowaniu syntezy DNA, np. ryfamycyny.

8.5. Sposób działania

Antybiotyki mogą wykazywać w stosunku do drobnoustrojów działanie bakteriobójcze lub bakteriostatyczne.

Działanie bakteriobójcze polega na zabiciu drobnoustrojów. W przypadku jednych antybiotyków ów efekt zależny jest od stężenia (np. antybiotyki ami-noglikozydowe), w przypadku innych od czasu ich działania (np. antybiotyki β-laktamowe). Miarą aktywności bakteriobójczej antybiotyku jest MBC (mini-mal bactericidal activity - najmniejsze stężenie bakteriobójcze).

Działanie bakteriostatyczne polega na hamowaniu wzrostu drobnoustro-jów. Do antybiotyków bakteriostatycznych należą m.in. tetracykliny. Miarą aktywności bakteriostatycznej antybiotyku jest MIC (minimal inhibitory con-centration - najmniejsze stężenie hamujące). MBC i MIC wyrażane są w mg/l. Najefektywniejsze są te antybiotyki, dla których wartość MBC i MIC są iden-tyczne lub zbliżone.

50


8.6. Zakres działania

Jeżeli działanie antybiotyku ogranicza się do jednej grupy lub jednego ro-dzaju drobnoustrojów to znaczy, że ma on wąskie spektrum działania (np. penicylina benzylowa), natomiast gdy antybiotyk działa na bakterie Gram(+) i Gram(-), a czasem także na beztlenowe to ma szerokie spektrum działania (np. penicyliny półsyntetyczne).

8.7. Oporność

Pojawienie się szczepów opornych na określony antybiotyk zależy od ga-tunku drobnoustrojów, rodzaju antybiotyku i częstości jego stosowania w te-rapii. Mechanizmy bakteryjnej oporności na antybiotyki są różnorodne, np. oporność na antybiotyki β-laktamowe powstaje w wyniku wytwarzania przez szczepy oporne enzymów zwanych β-laktamazami, powodujących hydroli-tyczny rozkład tej grupy antybiotyków. Dlatego też przed rozpoczęciem anty-biotykoterapii (poza sytuacjami gdy istnieje konieczność podjęcia natychmia-stowego leczenia) należy dokonać wyboru antybiotyku na podstawie danych uzyskanych z laboratorium mikrobiologicznego.

8.8. Działania uboczne

Nie jest znany antybiotyk całkowicie pozbawiony działań ubocznych. Obja-wy niepożądane częściej występują u osób starszych i małych dzieci, dlatego też w ich leczeniu należy stosować preparat najbardziej skuteczny, podawać go drogą optymalną i w miarę możliwości przez jak najkrótszy czas. Obserwo-wanymi objawami ubocznymi po stosowaniu antybiotyków mogą być:1. nudność, wymioty, biegunki,2. reakcje nadwrażliwości obserwowane najczęściej przy podaniu antybioty-

ków β-laktamowych,3. zaburzenia ekologiczne fizjologicznej flory bakteryjnej po zastosowaniu

antybiotyku o wąskim i szerokim spektrum działania,4. toksyczność narządowa, np. nefrotoksyczność, hepatotoksyczność i inne.

9. FARMAKOKINETYKA ANTYBIOTYKÓW

9.1. Dostępność farmaceutyczna i biologiczna substancji leczniczej

Farmacja stosowana to dyscyplina naukowa, której zadaniem jest nadanie substancji leczniczej (a więc i antybiotykowi) takiej postaci, aby jej efekt te-rapeutyczny był jak największy.

Osiągnięcie celu możliwe jest przede wszystkim poprzez dobór substancji pomocniczych, określenie ich wpływu na właściwości fizyczne leku, jego trwa-łość, dostępność farmaceutyczną i biologiczną.

51


Dostępność farmaceutyczna określana jest przez szybkość uwalniania sub-stancji leczniczej z danej postaci leku do kompartmentu zewnętrznego (np. wody) w warunkach in vitro.

Dostępność biologiczną charakteryzują trzy parametry(Rycina 3):n ułamek dawki wchłoniętej do organizmu /AUC/,n czas, po którym zostaje osiągnięte stężenie maksymalne /tmax/,n wartość maksymalna stężenia /cmax/.

Powyższe parametry wyznacza się badając stężenie substancji leczniczej w płynie ustrojowym, którym najczęściej jest krew. Dostępność biologiczna zależy nie tylko od postaci leku, użytych substancji pomocniczych, rozpusz-czalności i szybkości rozpuszczania substancji leczniczej, zdolności przenikania przez biomembrany itp., ale również od ogólnego stanu organizmu pacjenta.

9.2. Postać leku a substancje pomocnicze

Zależność między postacią leku a użytymi substancjami pomocniczy-mi prześledzić można na przykładzie maści z antybiotykami. Uwzględniając układ fizykochemiczny uzyskany po rozproszeniu substancji leczniczej w pod-łożu wyróżnia się:- maści roztwory (substancja lecznicza rozpuszcza się w podłożu),- maści zawiesiny (substancja lecznicza jest ciałem stałym, nierozpuszczal-

nym w podłożu, w wodzie i innym rozpuszczalniku stosowanym w techno-logii maści),

- maści emulsje (substancja lecznicza rozpuszcza się w jednej z faz układu emulsyjnego).

Wybierając substancje pomocnicze i określony typ maści należy uwzględ-nić zarówno dostępność biologiczną, jak i trwałość antybiotyku w podłożu.

Rycina 3. Parametry określające dostęp ność biologiczna leku.

52


Większość antybiotyków stosowanych w recepturze aptecznej ulega hydroli-tycznemu rozkładowi pod wpływem wody (np. penicylina, tetracykliny), dla-tego też, biorąc pod uwagę trwałość, korzystniejsze jest sporządzanie z nimi maści typu zawiesina na podłożach bezwodnych. Jednak antybiotyk zdecy-dowanie gorzej z maści o charakterze zawiesiny uwalnia się. Z tego względu wybór podłoża jest z zasady kompromisem pomiędzy optymalną trwałością i dostępnością biologiczną substancji leczniczej. Jeżeli maść ma być zużyta w krótkim czasie korzystne jest użycie podłoża uwodnionego (np. wazelina z lanoliną i wodą), przy czym należy pamiętać, aby fazę wodną doprowadzić dodatkiem roztworu buforowego do pH optymalnego dla trwałości antybio-tyku. W przypadku, gdy kładzie się większy nacisk na trwałość antybiotyku (dłuższy okres zażywania, dłuższe przechowywanie) należy sporządzić maść na podłożu bezwodnym (np. wazelina z parafiną). Badania in vitro wykazały wprawdzie znikome uwalnianie antybiotyku z maści o charakterze zawiesiny, jednak dostępność biologiczna zależy w dużej mierze od drogi podania maści. Jeżeli wprowadzona zostanie do worka spojówkowego to dzięki płynowi łzo-wemu antybiotyk (lub inna substancja lecznicza) w dostatecznej ilości uwalnia się z maści do oka i wywołuje działanie lecznicze (np. penicylina zawieszona w wazelinie).

10. RECEPTURA ANTYBIOTYKÓWReceptura antybiotyków zajmuje się prawidłowym formułowaniem postaci

leków z antybiotykami. Farmaceuta przygotowując postać leku z antybioty-kiem powinien zastosować taką technikę sporządzania i użyć takich substancji pomocniczych aby:a) zapewnić trwałość antybiotykowi,b) zapewnić dobrą dostępność biologiczną antybiotykowi,c) zapewnić dużą dokładność dawkowania oraz jednolitość dawek w przypad-

ku dozowanej postaci leku,d) umożliwić proste i dogodne podanie leku choremu.

Antybiotyki często odznaczają się dużą nietrwałością. Substancje suche antybiotyków są stosunkowo odporne na działanie temperatury lecz wrażliwe na wilgoć (woda sprzyja hydrolitycznym reakcjom rozkładowym oraz powodu-je wzrost wrażliwości na temperaturę, pH roztworu, jony metali ciężkich itp.) i promieniowanie. Aby uchronić antybiotyki przed wilgocią przechowuje się je w hermetycznie zamkniętych naczyniach, które po otwarciu wstawia się do eksykatora z substancją higroskopijną (np.CaO).Ochronę przed promieniowa-niem stanowią opakowania z ciemnego szkła lub z odpowiedniego tworzywa sztucznego.

Antybiotyki są także wrażliwe na działanie enzymów i metabolitów bak-teryjnych, gdyż pod ich wpływem ulegają inaktywacji. Dlatego też postać leku z antybiotykiem musi być jałowa. Dzięki jałowości zapewnia się trwałość antybiotykowi i ochronę pacjenta przed dodatkowym zakażeniem. Wykonanie jałowego leku możliwe jest przy zachowaniu warunków aseptycznych, ponie-waż tylko one gwarantują utrzymanie jałowości wcześniej wysterylizowanych

53


rozpuszczalników, podłoży, sączków, opakowań i innych niezbędnych w re-cepturze substancji i przedmiotów.

10.1. Przegląd receptury antybiotyków

Przegląd obejmuje wybrane antybiotyki farmakopealne (FP VIII), które są stosunkowo często stosowane w praktyce aptecznej do sporządzania leków recepturowych. Omówiono technikę sporządzania jałowych postaci leku prze-znaczonych do stosowania zewnętrznego, tj.: krople do oczu, krople do uszu, maści do oczu, maści dermatologiczne, globulki dopochwowe.

Wszystkie opisane antybiotyki są substancjami silnie działającymi i należą do wykazu B. Warto pamiętać, że wykonując leki recepturowe do użytku ze-wnętrznego z substancjami silnie działającymi nie ma potrzeby sprawdzania dawek. Farmakopea podaje jedynie zwykle stosowane stężenia tych substan-cji w postaciach leku do użytku zewnętrznego.

10.1.1. Penicylina benzylowa

Penicylina benzylowa należy do antybiotyków β-laktamowych.

W recepturze stosowana jest głównie sól sodowa lub potasowa penicyliny benzylowej pod nazwą penicylina krystaliczna. Jest to biały, drobnokrystalicz-ny proszek, praktycznie bez zapachu, o gorzkim smaku, higroskopijny, bardzo dobrze rozpuszczalny w wodzie i metanolu, słabo w etanolu, a praktycznie nierozpuszczalny w eterze, chloroformie, parafinie i olejach. Jest aktywna wo-bec tlenowych i beztlenowych bakterii G(+), bakterii G(-), krętków i promie-niowców. Odznacza się małą toksycznością, ale poważny problem stanowią jej właściwości alergizujące.

Przechowywana w stanie suchym w naczyniach hermetycznie zamknię-tych jest trwała kilka lat, natomiast w roztworze wodnym zachodzi hydroliza pierścienia β-laktamowego z wytworzeniem biologicznie nieczynnych pochod-nych, przy czym najmniejsza szybkość rozkładu występuje w roztworze o pH około 6,5. Informacja ta jest bardzo ważna dla prawidłowego formułowania postaci leku z penicyliną. Wskazuje bowiem na konieczność buforowania wod-nych roztworów penicyliny benzylowej do powyższego pH, ponieważ nawet niewielkie zmiany odczynu roztworu w kierunku kwaśnym lub zasadowym po-

Benzylopenicylina sodowa

54


wodują gwałtowne przyspieszenie reakcji hydrolizy. Według FP V buforowanie kropli do oczu z penicyliną należy przeprowadzić 3% roztworem cytrynianu sodu, odznaczającym się dosyć wysoką pojemnością buforową umożliwiającą efektywne zobojętnienie kwaśnych produktów hydrolizy, tj.: kwas penicylo-inowy, kwas penicylenowy, kwas penilowy itp.

Inną przyczyną rozkładu penicyliny do nieaktywnych pochodnych jest hydroliza pod wpływem β-laktamazy (penicylinazy) wytwarzanej przez wie-le drobnoustrojów, zwłaszcza przez gronkowce (np. Staphylococcus aureus) i laseczki (np. Bacillus subtilis). Aby jej uniknąć należy wodne roztwory peni-cyliny konserwować. FP V zaleca stosowanie mieszaniny boranu fenylortęcio-wego o stężeniu obowiązującym w gotowych kroplach 0,01 g/l z alkoholem b-fenyloetylowym o stężeniu 4,00 g/l.

Penicylina jest związkiem reaktywnym. Łatwo wchodzi w reakcje chemicz-ne z substancjami organicznymi zawierającymi grupy wodorotlenowe tj. gli-ceryna czy glikol propylenowy, tworząc produkty biologicznie nieczynne. Ma-jąc to na względzie, w recepturze aptecznej nie sporządza się roztworów (np. kropli do uszu) na bazie wyżej wymienionych rozpuszczalników.

Penicylina benzylowa jest stosowana w lecznictwie przede wszystkim w postaci soli sodowej lub potasowej w iniekcjach domięśniowych lub dożylnych.

Jej największym mankamentem jest najczęstsze spośród wszystkich an-tybiotyków wywoływanie reakcji uczuleniowych łącznie z najgroźniejszym wstrząsem anafilaktycznym. Ten fakt wybitnie ogranicza jej stosowanie w kroplach, maściach lub innych postaciach leków do użytku zewnętrznego, po-nieważ wzrasta prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożądanych u pacjentów, którym przed iniekcją aplikowano antybiotyk zewnętrznie.

KROPLE DO OCZU

Zgodnie z zaleceniami farmakopealnymi penicylinę krystaliczną należy w warunkach aseptycznych rozpuścić w jałowym 3% roztworze cytrynianu sodu (roztwór D), dodać odpowiednią ilość jałowego III zestawu środków konser-wujących (K3 - boran fenylortęciowy o stężeniu w roztworze pomocniczym I g/l i K6 - nierozcieńczony alkohol β-fenyloetylowy) i przesączyć uzyskany roztwór przez jałowy sączek wyjaławiający do jałowej buteleczki zaopatrzonej w zakraplacz.

Wartość stałej równowagi reakcji hydrolizy rośnie ze wzrostem tempera-tury roztworu, dlatego też aby zwiększyć trwałość kropli z penicyliną należy przechowywać je w niskiej temperaturze (ok. 5 °C ) i zużyć w ciągu 7 dni.

Przykłady recept

19) Rp.Penicillini cristalisati 25 000 j.Aquae pro usu ophthalmico ad 10,0

M.f. gtt. ophthalm.D.S. Co 2 godziny wkraplać do chorego oka.

55


19a) Rp.Benzylpenicillini 100 000 j.0,9% Sol. Natrii chloridi ad 10,0


W obu przypadkach, w warunkach aseptycznych, należy wlać do wytaro-wanej jałowej zlewki niewielką ilość jałowego buforu cytrynianowego, rozpu-ścić w nim odpowiednią ilość soli sodowej penicyliny benzylowej (penicyliny naturalne dawkuje się w jednostkach biologicznych; jednostka międzynaro-dowa (j.m.) odpowiada 0,6 μg soli sodowej benzylopenicyliny; 25 000 j.m. = 0,015g zaś 100 000 j.m. = 0,06 g), dodać 2-3 krople jałowego roztwo-ru boranu fenylortęciowego o stężeniu l g/1 i 2-3 krople jałowego alkoholu β-fenyloetylowego, a następnie uzupełnić roztworem buforu cytrynianowego do 10 g. Uzyskany roztwór należy przesączyć przez jałowy sączek wyja-ławiający (np. przez strzykawkowy sączek membranowy) wprost do jałowej oranżowej buteleczki z zakraplaczem. Lek należy wydać z napisem „Przecho-wywać w ciemnym miejscu” i datą sporządzenia.

Do niedawna, podczas sporządzania kropli o wyższym stężeniu, np. zgod-nie z przepisem:

20) Rp.Penicillini cristalisati 200 000 j.Aquae pro usu ophthalmico ad 10,0


należało:

1) obliczyć w jakiej masie wody powinien być rozpuszczony antybiotyk, aby zapewnić kroplom izotoniczność oraz jaki procent masy kropli stanowi woda:

0,1 g - 1,8 g wody 10,0 g - 100%0,12 g - x 2,16 g - x x = 2,16g x = 2,16% > 20%

2) obliczyć masę 3%-owego roztworu cytrynianu sodu (roztworu D):

mrD = 10 g - (2,16 g + 0,12 g) = 7,72 g

W rzeczywistości rozpuszczalniki, roztwory uzupełniające, podstawy ma-ściowe itp. odważa się z dokładnością do 0,1 - 0,5 g. W niniejszym skrypcie, w opisach recept podawano ich dokładne masy dla ułatwienia prześledzenia techniki prowadzonych obliczeń.

3) rozpuścić 0,12 g penicyliny krystalicznej w 7,72 g buforu cytrynia-nowego i uzupełnić wodą do 10 g. Przedstawiona kolejność postępowania miała zapewnić penicylinie optymalne pH roztworu i maksymalnie spowolnić reakcję hydrolizy.

56


W chwili obecnej stosuje się inną technikę postępowania. Niezależnie od tego jaki procent masy kropli stanowi woda, antybiotyk należy rozpuścić tylko w roztworze buforowym. Wynika to z faktu, że układ buforowy ma określoną pojemność buforową zależną m. in. od stężenia roztworu buforowego; roz-cieńczanie buforów jest niekorzystne, gdyż przyczynia się do zmniejszenia ich pojemności, a tym samym do utraty zdolności zapewniania odpowiedniego pH.

W celu wydłużenia czasu działania substancji leczniczej sporządza się kro-ple do oczu o zwiększonej lepkości. Farmakopea zaleca stosowanie roztworów metylocelulozy, polialkoholu winylowego, hydroksyetylocelulozy lub hydrok-sypropylometylocelulozy jako substancji zwiększających lepkość. Do kropli ocznych z penicyliną należy użyć roztworu polialkoholu winylowego, gdyż po-zostałe substancje obniżają trwałość antybiotyku.

MAŚCI DO OCZU

Z penicyliną sporządza się zwykle maści o charakterze zawiesin lub mniej trwałych emulsji. Efekt leczniczy maści o charakterze zawiesiny zależy nie tylko od użytego podłoża maściowego, ale również od stopnia rozdrobnienia substancji leczniczej. FP VIII wymaga, aby substancje lecznicze będące cia-łami stałymi były zmikronizowane. Każda próbka preparatu odpowiadająca 10 μg stałej substancji czynnej może zawierać nie więcej niż 20 cząstek, któ-rych największy wymiar przekracza 25 μm i nie więcej niż dla 2 z tych cząstek największy wymiar może przekraczać 50 μm. Żadna z cząstek nie może być większa niż 90 μm.

W praktyce aptecznej substancje lecznicze mikronizuje się następującymi sposobami:1. do lekko podgrzanego moździerza należy wsypać odważoną substancję

leczniczą, wlać lotny rozpuszczalnik organiczny (np. etanol, chloroform lub ich mieszaninę l : l) i energicznie ucierać do całkowitego odparowania fazy płynnej;

2. do moździerza z odważoną substancją leczniczą należy dodać niewielką ilość jałowej parafiny ciekłej, oleju roślinnego lub stopionego podłoża i uzyskaną masę energicznie ucierać przez kilkanaście minut.

Po przeprowadzonej mikronizacji pierwszym lub drugim sposobem, łączy się substancję leczniczą z odpowiednim jałowym podłożem.

Do maści o charakterze emulsji (sporządza się najczęściej emulsje typu w/o gdyż maści o charakterze emulsji o/w wymagają użycia emulgatorów, mogących działać drażniąco na oko) konieczny jest dodatek środka konser-wującego do fazy wodnej, np. chlorku benzalkoniowego o stężeniu 0,05 g/l z octanem lub glukomianem chlorheksydyny o stężeniu 0,1 g/l lub bronopolu o stężeniu 0,5 g/l z alkoholem β-fenyloetylowym o stężeniu 4 g/l (FPV).

Jeżeli w recepcie lekarz nie poda składu podłoża to zgodnie z FP V maść oczną należy sporządzić (z pewnymi wyjątkami) na podłożu nazywanym ma-ścią prostą oczną (Unguentum Oculentum simplex) o składzie:

57


Paraffinum liquidum 10 cz.Lanolinum anhydricum 10 cz.Vaselinum album 80 cz.

Po wymieszaniu składników, stopieniu, przesączeniu na ciepło, podłoże wyjaławia się w sterylizatorze powietrznym w temperaturze 160° przez l go-dzinę i przechowuje w wyjałowionych naczyniach lub tubach.

Przykłady recept

21) Rp.Penicillini cristalisati 25 000 j./10,0

M.f. unq. ophthalm.D.S. Wiadomo

Jeżeli antybiotyk jest wrażliwy na wodę i łatwo w jej obecności ulega in-aktywacji (a do nich należy penicylina), sporządza się z nim maść oczną o charakterze zawiesiny. Po wprowadzeniu tego typu maści do worka spojów-kowego, substancja lecznicza dobrze dyfunduje do wnętrza oka dzięki płyno-wi łzowemu. W przytoczonej recepcie nie został podany skład podłoża, więc zgodnie wcześniejszą sugestią powinno się użyć Ung. Oc. simplex. Stwierdzo-no jednak, że lanolina łatwo utlenia się do nadtlenków niekorzystnie wpływa-jących na trwałość penicyliny. Dlatego też, do sporządzenia przepisanej maści należy użyć podłoża bez lanoliny o składzie:

Paraffinum liq. 10 cz.Vaselinum album 90 cz.

W warunkach aseptycznych (np. w loży z laminarnym nawiewem jałowego powietrza) w jałowym moździerzu należy utrzeć 0,06g penicyliny krystalicz-nej z 1 g jałowej parafiny ciekłej (ok. 34 krople/1 g parafiny ciekłej).

Po mikronizacji dodać porcjami, ciągle mieszając, jałową wazelinę białą w takiej ilości, aby końcowa masa maści wyniosła 10 g. Gotową maść prze-nieść do jałowej tuby i wydać z napisem „Przechowywać w chłodnym miejscu” i datą sporządzenia.

22) Rp.Benzylpenicillini Kalii 200 000 j.Solutionis Natrii citratis 3% 2,0Lanolini anhydrici 2,0Vaselini albi 8,0

D.S. Maść do oczu

W tym przypadku lekarz sugeruje sporządzenie maści o charakterze emul-sji. Jest ona zdecydowanie mniej trwała od poprzedniej, ale substancja lecz-

58


nicza uwalnia się z niej dużo szybciej. W warunkach aseptycznych należy rozpuścić 0,12 g penicyliny krystalicznej w 2 g jałowego 3%-owego roztworu cytrynianu sodu z dodatkiem środka konserwującego (może nim być mie-szanina boranu fenylortęciowego i alkoholu β-fenyloetylowego w stężeniach obowiązujących w kroplach ocznych). Uzyskany roztwór wemulgowuje się („wkręca się”) w uprzednio wyjałowioną mieszaninę lanoliny i wazeliny. Dal-sze postępowanie jest analogiczne do poprzedniego.

W praktyce aptecznej mogą być sporządzane z penicyliną (co się bar-dzo rzadko zdarza) gałki dopochwowe dla uzyskania działania miejscowego w obrębie pochwy. Optymalnym podłożem jest masło kakaowe. Podłoże że-latynowe-glicerynowe lub z glikoli polioksyetlenowych nie nadaje się do tego celu z uwagi na szybką inaktywację antybiotyku. Technika sporządzania gałek dopochwowych z penicyliną jest analogiczna do techniki sporządzania tej po-staci leku z innymi substancjami leczniczymi. Jedyna różnica to zapewnienie warunków aseptycznych i korzystanie z jałowych substancji i jałowego sprzę-tu. Dokładny tok postępowania podano w omówieniu przykładowych recept z nystatyną.

10.1.2. Tetracykliny

Do grupy antybiotyków tetracyklinowych stosowanych w lecznictwie zali-cza się: tetracyklinę, oksytetracyklinę i chlorotetracyklinę (tzw. tetracykliny naturalne) otrzymywane biosyntetycznie oraz kilka modyfikowanych pochod-nych, np. doksycyklinę (Vibramycin), minocyklinę. Podstawę budowy wszyst-kich tetracyklin stanowi czteroczłonowy pierścień tetracenowy z charaktery-stycznie rozmieszczonymi polarnymi grupami bocznymi.

Tetracykliny mają bardzo do siebie zbliżone właściwości fizykochemiczne. Wszystkie są substancjami żółtymi, krystalicznymi o gorzkim smaku. Dzięki amfoterycznemu charakterowi tworzą sole z kwasami i zasadami. W wolnej postaci są praktycznie nierozpuszczalne w wodzie, dlatego też ze względu na znacznie lepszą rozpuszczalność w wodzie, w lecznictwie stosowane są sole tetracyklin z kwasami (np. HC1), których podstawową wadą jest łatwość ulegania reakcjom hydrolizy i wysoki stopień tych reakcji, prowadzący do wypadania wolnych tetracyklin.

Wszystkie tetracykliny charakteryzują się szerokim zakresem działania. Należą do leków o działaniu bakteriostatycznym.

W zasadzie są mało toksyczne. Mogą jednak wykazywać działanie hepato-toksyczne i nefrotoksyczne, przy czym działania te wykazują przede wszyst-kim związki zawierające w cząsteczce chlor (np. chlorotetracyklina). Nie po-winny być stosowane w leczeniu dzieci poniżej ósmego roku życia, gdyż po-wodują przebarwienia i hipoplazję zębów.

Te i inne działania niepożądane znacznie zawężają wskazania kliniczne do stosowania tetracyklin. Spośród tetracyklin modyfikowanych podawana jest głównie doksycyklina (wibramycyna) doustnie lub dożylnie. Tetracykliny na-turalne są bardzo rzadko stosowane. Podawane są doustnie, parenteralnie i zewnętrznie (maści oczne i dermatologiczne, krople do oczu i uszu).

59


Wszystkie tetracykliny wykazują wobec siebie całkowitą oporność krzy-żową. Oporność krzyżowa dzielona jest na oporność całkowitą i częściową. Oporność całkowita polega na tym, że bakterie oporne na jeden antybiotyk są oporne na wszystkie antybiotyki należące do tej samej grupy. Oporność taka charakteryzuje penicyliny izoksazolilowe i tetracykliny.

Oporność krzyżowa częściowa polega na tym, że bakterie oporne na jeden antybiotyk są wrażliwe na niektóre antybiotyki należące do tej samej grupy. Zjawisko oporności krzyżowej częściowej, niezmiernie istotne dla końcowych rezultatów leczenia antybiotykami, występuje m.in. w grupie makrolidów, aminoglikozydów i cefalosporyn.

Chlorotetracyklina (Chlorotetracyclinum, Aureomycinum, Chlorocyclinum)

W lecznictwie stosowana jest w postaci chlorowodorku, który jest ok. 20 razy lepiej rozpuszczalny w wodzie ( l : 110 w temp. 20°C) od wolnej chlo-rotetracykliny ( l: 2000), lepiej niż w wodzie rozpuszcza się w 5% roztworze glukozy oraz w wodnym roztworze metylocelulozy, słabo rozpuszcza się w glikolu propylenowym.

Aktywność jonów wodorowych (pH) 1% wodnego roztworu chlorowodorku chlorotetracykliny waha się w granicach od 2,3 do 3,3.

Krystaliczny, suchy chlorowodorek chlorotetracykliny przechowywany w naczyniach hermetycznie zamkniętych i chroniony od światła jest trwały 5 lat. Dzięki termostabilności nie traci nic ze swojej aktywności nawet po jedno-godzinnym ogrzewaniu w temperaturze 100 °C. Zdecydowanie gorzej przed-stawia się trwałość roztworów wodnych, którą dodatkowo pogarsza niewła-ściwe stężenie jonów wodorowych i temperatura. Jak wcześniej wspomniano obecność wody przyczynia się do hydrolitycznego rozkładu soli (najszybciej przy pH 5), w wyniku którego wypada osad wolnej chlorotetracykliny. Oprócz tego, w roztworze o pH < 7 chlorotetracyklina przechodzi w związki pozba-wione aktywności antybiotycznej. Roztwory alkaliczne są nieco trwalsze i jeśli temperatura nie będzie wyższa od 5 °C antybiotyk nie utraci aktywności przez ok. sześć dni. Odpowiednie pH roztworom wodnym chlorowodorku chlorote-tracykliny zapewnia się przez ich buforowanie.

Chlorotetracykliny chlorowodorek

60


Według FP VIII stężenia zwykle stosowane chlorowodorku chlorotetracy-kliny wynoszą:1. w maściach - 3,0 %2. w maściach do oczu - 1,0 %

Oksytetracyklina (Oxytetracyclinum, Terramycin)

Oksytetracyklina, podobnie jak chlorotetracyklina, bardzo trudno rozpusz-cza się w wodzie (l : 2000) i praktycznie nie rozpuszcza się w glikolu propy-lenowym.

Oksytetracykliny chlorowodorek

Chlorowodorek oksytetracykliny, sól najczęściej stosowana w lecznictwie, jest dobrze rozpuszczalny w wodzie (l : 2) i glikolu propylenowym (l : 19), słabo rozpuszczalny w etanolu i metanolu (l : 45), nierozpuszczalny w eterze i chloroformie. Roztwór 1 % chlorowodorku oksytetracykliny jest silnie kwa-śny, jego pH waha się w granicach od 2 do 3. Chlorowodorek oksytetracykli-ny w stanie suchym, przechowywany w szczelnych naczyniach, chroniony od światła jest trwały w temperaturze pokojowej co najmniej trzy lata. Trwałość wodnych roztworów chlorowodorku oksytetracykliny zależy od odczynu, tem-peratury i dostępu światła.

Buforowanie roztworów wodnych chlorowodorku oksytetracykliny w nie-wielkim stopniu zwiększa ich niskie trwałości i nie ma zasadniczego znacze-nia w recepturze tego antybiotyku. Duże natomiast znaczenie w przedłużaniu trwałości roztworów ma temperatura przechowywania (najkorzystniejsza wy-nosi ok. 5°C) i brak oddziaływania promieniowania świetlnego.

FP VIII podaje zwykle stosowane stężenia chlorowodorku oksytetracykliny w maściach (3%) i w maściach do oczu (1,0%).

Tetracyklina (Tetracyclinum, Achromycin, Tetracyn)

W wodzie rozpuszcza się bardzo trudno (l : 2500), zdecydowanie lepiej w etanolu (l : 50) i glikolu propylenowym, nie rozpuszcza się w chloroformie. W lecznictwie stosowany jest chlorowodorek tetracykliny dobrze rozpuszczalny w wodzie (l : 10), słabiej w etanolu 95° i glikolu propylenowym, praktycznie nierozpuszczalny w eterze, chloroformie i acetonie.

61


Tetracykliny chlorowodorek

Chlorowodorek tetracykliny, podobnie jak chlorowodorki innych tetracyklin naturalnych, ciemnieje na świetle w wilgotnym powietrzu. Aktywność jonów wodorowych (pH) 1% wodnego roztworu chlorowodorku tetracykliny wynosi od 1,8 do 2,8. Wodny roztwór chlorowodorku tetracykliny jest bardzo nie-trwały.

Zgodnie z FP VIII stężenia zwykle stosowane chlorowodorku tetracykliny wynoszą:1. w kroplach do oczu - 0,5 %2. w maściach do oczu - 1,0 %3. w maściach - 3,0 %

KROPLE DO OCZU

W zależności od stężenia chlorowodorku tetracykliny naturalnej w kroplach ocznych, FP VIII zaleca stosowanie buforu Fa dla 1% kropli lub buforu Fb dla 2% kropli.

Bufor Fa: tetraboran sodu 0,8 g chlorek sodu 0,4 g woda do 100,0 g

Bufor Fb: tetraboran sodu 1,6 g woda do 100,0 g

Skład roztworów buforowych przeznaczonych do sporządzania kropli ocznych jest tak dobrany, aby obok właściwego pH zapewniał również izoto-niczność kroplom ocznym.

Kropli ocznych z chlorowodorkiem chlorotetracykliny nie konserwuje się, gdyż daje on niezgodności recepturowe z zalecanymi przez FP V środkami konserwującymi. Gotowe krople należy wydać z informacją, że po pierwszym użyciu mogą być stosowane tylko przez 24 godziny (z powodu braku środka konserwującego) oraz, że należy je przechowywać w chłodnym miejscu.

Krople do oczu z chlorowodorkami oksytetracykliny i tetracykliny sporzą-dza się analogicznie jak z chlorowodorkiem chlorotetracykliny z tą tylko róż-nicą, że powinny być konserwowane roztworem boranu fenylortęciowego o stężeniu w roztworze pomocniczym l g/l. Trwałość tych kropli jest niewielka

62


i wynosi około 48 godzin nawet wówczas, gdy przechowywane są w tempe-raturze 5 °C.

KROPLE DO USZU

Krople do uszu z chlorowodorkiem chlorotetracykliny sporządzane są we-dług analogicznego przepisu jak krople do oczu lub w postaci zawiesiny w glikolu propylenowym (bardzo rzadko są zalecane z powodu olbrzymiej nie-trwałości). Z pozostałych tetracyklin naturalnych - z chlorowodorku oksyte-tracykliny i chlorowodorku tetracykliny - krople do uszu uzyskuje się przez rozpuszczenie antybiotyku w jałowym glikolu propylenowym. Trwałość ich jest zadowalająca, gdvż w ciągu 9 tygodni przechowywania w temperaturze poko-jowej antybiotyki zachowują pełną aktywność.

W warunkach aseptycznych, w jałowej parowniczce należy wymieszać chlorowodorek tetracykliny naturalnej z jałowym glikolem propylenowym i uzyskaną zawiesinę lub roztwór przelać do jałowej buteleczki z zakraplaczem.

MAŚCI

Z tetracyklinami wykonuje się maści o charakterze zawiesin. Od maści ocznej wymaga się, aby zawieszona substancja lecznicza była zmikronizowa-na. Właściwie rozdrobniony antybiotyk wprowadza się w warunkach aseptycz-nych do wyjałowionego bezwodnego podłoża, zawierającego 10% parafiny ciekłej i 90% wazeliny białej lub do Unguentum Oculentum simplex. Maści prawidłowo przechowywane (jałowe tuby, niska temperatura) są trwałe od 6 miesięcy do 3 lat.

Przykłady recept

23) Rp.Chlorotetracyclini hydrochloridi 0,05.Aquae pro usu ophthalmico ad 10,0

M.f. gtt. ophthalm.D.S. Co dwie godz. wkraplać do chorego oka.

W warunkach aseptycznych należy rozpuścić 0,05g chlorowodorku chlo-rotetracykliny w jałowym roztworze buforowym Fa (bufor Fa stosowany jest, gdy stężenia procentowe chlorowodorków tetracyklin mieszczą się w zakre-sie: Cp ≤ 1%, zaś bufor Fb, gdy 1% < Cp ≤ 2%), uzyskany roztwór przesą-czyć przez sączek wyjaławiający do jałowej, ciemnej buteleczki, buteleczkę zamknąć jałową zakrętką z zakraplaczem i wydać z opisem na pomarańczo-wej sygnaturce oraz z informacjami: „Przechowywać w chłodnym miejscu” i „Chronić od światła”.

63


24) Rp.Chlorotetracyclini hydrochloridi 0,2.1% Sol. Methylocellulosi ad 10,0


W warunkach aseptycznych należy rozpuścić 0,2 g chlorowodorku chloro-tetracykliny w 4,8 g wyjałowionego buforu Fb o podwójnym stężeniu (tetra-boran sodu 3,2 g , woda do 100,0 g), następnie uzyskany roztwór przesączyć przez sączek wyjaławiający do jałowej buteleczki i uzupełnić jałowym 2% roztworem metylocelulozy do l0 g (stężenie roztworu metylocelulozy jest dwa razy większe od przepisanego w recepcie, ale po dodaniu do 5g roztworu an-tybiotyku w buforze, stężenie procentowe metylocelulozy w kroplach osiągnie prawidłową wartość), zakręcić wyjałowioną zakrętką z zakraplaczem i ozna-kować jak wyżej.

25) Rp.Tetracyclini hydrochloridi 0,05.Glycoli propylenici ad 10,0

M.f. guttae otologicaeD.S. Zakraplać chore ucho trzy razy dziennie.

W warunkach aseptycznych (np. pod lożą z laminarnym nawiewem jałowe-go powietrza) należy rozpuścić w jałowej parowniczce 0,05 g chlorowodorku tetracykliny w jałowym glikolu propylenowym, uzyskany roztwór przelać do jałowej, oranżowej buteleczki zaopatrzonej w zakrętkę z zakraplaczem. Na buteleczce, obok opisu recepty, umieścić informacje: „Przechowywać w chłod-nym miejscu”, „Chronić od światła”.

26) Rp.1% Ung. Oxytetracyclini 10,0

S. Maść do oczu.Maść sporządzać można zarówno z wolną oksytetracykliną, jak i chloro-

wodorkiem oksytetracykliny. Powinno się jednak dokonać przeliczeń, w jakiej masie chlorowodorku tetracykliny znajduje się 0,1 g wolnej zasady:

M chlorowodorku oksytetracykliny = 496,9 g/molM oksytetracykliny = 460,43 g/mol496,9 g - 460,43 g x - 1 g x = l,02 g chlorowodorku oksytetracykliny

W warunkach aseptycznych należy rozetrzeć 0,1 g oksytetracykliny (lub 1,02 g chlorowodorku oksytetracykliny) z kilkoma kroplami jałowej parafiny ciekłej (mikronizacja), a następnie porcjami wprowadzić jałowe podłoże za-lecane przez FP V do sporządzania maści do oczu, czyli Ung. Ocul. simplex.

64


Gotową maść należy przenieść do jałowej tuby i wydać z napisem „Przecho-wywać w chłodnym miejscu”.

10.1.3. Antybiotyki aminoglikozydowe

Antybiotyki te są zbudowane z dwóch lub trzech aminocukrów połączonych wiązaniami glikozydowymi z jądrem, którym jest streptydyna (np. streptomy-cyna) lub dwudezoksystreptamina (np. gentamycyna).

Z kwasami tworzą sole, które są trwalsze od wolnych zasad. W lecznictwie najczęściej stosowane są ich siarczany. W zależności od metody otrzymy-wania wyróżnia się antybiotyki aminoglikozydowe naturalne (są metabolita-mi drobnoustrojów Streptomyces lub Micromonospora, np. streptomycyna, neomycyna, gentamycyna i inne) i półsyntetyczne (są uzyskiwane na drodze półsyntezy chemicznej, np. netylmycyna i inne).

Aminoglikozydy wykazują dużą aktywność bakteriobójczą, przy czym ich spektrum przeciwbakteryjne obejmuje bakterie Gram(-), zwłaszcza pałeczki, prątki gruźlicy, a niektóre są aktywne także wobec gronkowców. Wszystkie antybiotyki z tej grupy mają niemal identyczne właściwości farmakokinetycz-ne - nie wchłaniają się z przewodu pokarmowego, natomiast dobrze wchła-niają się po domięśniowym podaniu (występują wyłącznie w formie iniekcji; wyjątek stanowi neomycyna, która podawana doustnie może być stosowana do selektywnej dekontaminacji przewodu pokarmowego, czyli w celu przygo-towania do zabiegu chirurgicznego na dolnym odcinku przewodu pokarmowe-go), wydalają się przez nerki w formie aktywnego leku, gdyż nie są metaboli-zowane w ustroju. Kliniczne stosowanie aminoglikozydów ogranicza ich oto - i nefrotoksyczność. Nefrotoksyczne działanie jest odwracalne po odstawieniu leków, natomiast ototoksyczne jest nieodwracalne. Antybiotyki aminogliko-zydowe są bardzo rzadko stosowane zewnętrznie (z wyjątkiem neomycy-ny), często w połączeniu z innymi substancjami leczniczymi (np. sterydami) w postaci kropli do oczu, kropli do uszu, maści lub aerozoli.

Streptomycyna (Streptomycin, Streptomycinum)

Streptomycyna jest związkiem bardzo dobrze poznanym. Odegrała bardzo ważną rolę w leczeniu chorób zakaźnych, zwłaszcza gruźlicy. Streptomycyna jest nazwą zbiorową dla kilku (ok. 9) związków o podobnej budowie. Każdy z nich jest wielowodorotlenową zasadą organiczną.

Tworzy sole z kwasami, przy czym najważniejsze są chlorowodorki i siar-czany. Streptomycyna jest antybiotykiem o szerokim spektrum działania - działa na drobnoustroje Gram(-), Gram(+) i prątki kwasoodpome.

W niższych stężeniach działa bakteriostatycznie, w wyższych bakteriobój-czo. Mechanizm działania streptomycyny na komórki bakteryjne jest różnora-ki (np. zmiana przepuszczalności błony komórkowej, przerwanie RNA i inne). Oporność na działanie streptomycyny powstaje bardzo szybko. Streptomy-cyna jest antybiotykiem o niskiej toksyczności ostrej i wysokiej toksyczności przewlekłej. Często powoduje uszkodzenie VIII nerwu czaszkowego, zwłasz-

65


cza części błędnikowej, może również uszkadzać nerw wzrokowy oraz za-kończenia nerwów ruchowych. Duże dawki mają działanie nefrotoksyczne. Po streptomycynie mogą wystąpić uczuleniowe wysypki, obrzęki, zapalenie skóry i błon śluzowych. Streptomycyna (najczęściej w postaci siarczanu) po-dawana jest parenteralnie, bardzo rzadko doustnie (w zakażeniach przewodu pokarmowego), sporadycznie zewnętrznie na śluzówkę oka i skórę.

Streptomycyna to biały, higroskopijny proszek, łatwo rozpuszczalny w wo-dzie, glikolu propylenowym i glicerynie. Wodne rozwory są trwałe w tem-peraturze pokojowej około 7 dni, a ich pH mieści się w granicach od 5 do 7. Siarczan streptomycyny to również biały, higroskopijny proszek łatwo roz-puszczalny w wodzie (roztwór wodny wykazuje pH 4,5 - 7,0), praktycznie nierozpuszczalny w chloroformie, eterze i etanolu 95°, niewrażliwy na dzia-łanie światła. Wodne roztwory siarczanu streptomycyny są trwałe w granicach pH 3 - 7 przez kilka tygodni w temperaturze pokojowej, a przez 3 miesiące w temperaturze 4°C.

W roztworach silnie kwaśnych i silnie alkalicznych rozkład następuje szyb-ko. Roztwory sreptomycyny w postaci wolnej zasady lub soli, pod wpływem światła ciemnieją i chociaż zmiana barwy nie idzie w parze ze zmianą aktyw-ności to jednak należy je przechowywać w ciemnym miejscu.

FP VIII nie podaje dla siarczanu streptomycyny stężeń zwykle stosowa-nych w postaciach leku do użytku zewnętrznego.

Neomycyna (Neomycin, Neomycinum)

Neomycyna nie jest związkiem chemicznie jednorodnym, lecz kompleksem co najmniej trzech biologicznie czynnych składników (oznaczanych sym-bolami A, B, C ...).

Streptomycyny siarczan

66


Neomycyna

Neomycyny są zasadami, których chlorowodorki i siarczany są bardzo do-brze rozpuszczalne w wodzie, słabo w metanolu i nierozpuszczalne w roz-puszczalnikach organicznych. W stanie suchym siarczan neomycyny przecho-wywany w chłodnym miejscu, chroniony przed dostępem powietrza, światła i wilgoci jest trwały. Roztwory wodne neomycyny są trwałew szerokim zakresie pH, bo od 2 do 9, przechowywane w temperaturze pokojowej nie tracą ak-tywności w ciągu roku. W środowisku o pH poniżej 2 szybko zachodzi inakty-wacja. Roztwory słabo kwaśne lub obojętne (pH 6 - 7) mogą być ogrzewane przez jedną godzinę w temperaturze 100 °C bez utraty aktywności. Nieco gor-sza jest trwałość roztworów alkalicznych, jakkolwiek największą aktywność wykazuje neomycyna w środowisku o pH 7,6 - 8,0.

Neomycyna (kompleks) w niższych stężeniach działa bakteriostatycznie, w wyższych bakteriobójczo. Mechanizm działania neomycyny polega na ha-mowaniu syntezy białka w układach zawierających rybosomy cytoplazmatycz-ne i mitochondrialne. Powoduje fałszywy odczyt kodu genetycznego. Umożli-wia bezpośrednią translację DNA.

Zastosowanie kliniczne neomycyny jest ograniczone stosunkowo szybkim narastaniem oporności u szczepów, działaniem oto - i nefrotoksycznym (głów-nie z tego powodu nie jest podawana parenteralnie), a także brakiem resorp-cji po podaniu per os (bywa stosowana w chirurgii przewodu pokarmowego, w celu przygotowania pacjenta do zabiegu chirurgicznego). Klinicyści wyra-żają opinię, że ostatnio neomycyna jest zbyt często stosowana i nie zawsze z umotywowanych przyczyn zewnętrznie (maści, krople do oczu i uszu, aerozo-le) w ropnych zakażeniach skóry, owrzodzeniu podudzi, zapaleniu spojówek.

Według FP VIII zwykle stosowane stężenia siarczanu neomycyny wynoszą:1. w maściach - 3 %2. w maściach do oczu - 0,5 %

67


Gentamycyna (Gentamycinum, Garamycin)

Gentamycyna jest kompleksem związków antybiotycznych wytwarzanych przez Micromonospora purpurea i Micromonospora echinospora.

Gentamycyny siarczan

Mają one charakter glikozydowych związków zasadowych rozpuszczalnych w wodzie. Roztwory wodne są trwałe w temperaturach do 45 °C ponad 14 dni. Gentamycyna jest antybiotykiem aktywnym wobec drobnoustrojów Gram (+) i Gram (-), a zwłaszcza wobec różnych szczepów Pseudomonas, Proteus, Staphylococcus Streptococcus. Działa bakteriostatycznie, a w stężeniach 2 - 3 razy wyższych bakteriobójczo. Na aktywność gentamycyny mają wpływ zmiany pH oraz obecność KCl, NaCl, KNO3 i mocznika. Optimum działania jest przy pH 7,8. Mechanizm działania polega na hamowaniu normalnej syntezy białek bakterii wrażliwych. Gentamycyna, podobnie jak inne antybiotyki ami-noglikozydowe, jest oto - i nefrotoksyczna, może powodować odczyny aler-giczne. W lecznictwie stosowany jest siarczan gentamycyny. Jest to biały lub kremowy proszek rozpuszczalny w alkoholu, eterze i chloroformie. Roztwór wodny wykazuje pH 3,5 - 5,5. Siarczan gentamycyny podawany jest domię-śniowo, dożylnie i zewnętrznie w postaci maści, kremu, kropli do oczu lub kropli do uszu. Nie należy nadużywać miejscowego stosowania gentamycyny ze względu na łatwość (znacznie większą niż po podawaniu parenteralnym) powstawania oporności bakterii.

Według FP VIII zwykle stosowane stężenia siarczanu gentamycyny wyno-szą:1. w maściach 0,1 % - 0,3 %2. w maściach do oczu - 0,3 %3. w roztworach - 0,3 %

68


KROPLE DO OCZU

Roztwory wodne siarczanu streptomycyny wykazują odczyn kwaśny (pH 4,5 - 7,0) mieszczący się w granicach dopuszczalnego pH dla kropli ocznych (3,5 - 8,5) i są stosunkowo trwałe. Antybiotyk nie wymaga buforo-wania roztworu.

Izotoniczność kroplom ocznym z siarczanem streptomycyny zapewnia się przez rozpuszczenie substancji leczniczej w soli fizjologicznej (0,9% roztwór NaCl). Kropli nie konserwuje się, gdyż antybiotyk daje niezgodności receptu-rowe z zalecanymi przez FP V środkami konserwującymi. Wyjaławia się je na drodze sączenia wyjaławiającego.

Wodne roztwory siarczanu neomycyny są trwałe, jeżeli ich pH zawarte jest w przedziale od 2 do 9, przy czym najtrwalsze są roztwory lekko kwaśne.

Stężenia siarczanu neomycyny w kroplach ocznych (najczęściej 0,5%) gwarantuje osiągnięcie odczynu zbliżonego do optymalnego (pH optymalne wynosi około 6), dlatego też zbyteczne jest stosowanie roztworu buforowego.

Izotoniczność kroplom ocznym zapewnia się rozpuszczając siarczan neo-mycyny w 1,9 % roztworze kwasu borowego H3BO3. Dzięki możliwości kon-serwowania kropli (zestaw III), okres ich przydatności po pierwszym użyciu wynosi 10 dni (w przypadku kropli z siarczanem streptomycyny ten okres wynosi zaledwie 24 h). Zgodnie z FP V krople oczne z siarczanem neomycyny mogą być wyjaławiane termicznie (w aparacie Kocha w 100 °C przez 30 min.) lub przez sączenie wyjaławiające.

Krople do oczu z siarczanem gentamycyny wymagają buforowania, gdyż roztwory wodne mają odczyn kwasowy, a najsilniejsze działanie przeciwbak-teryjne antybiotyk osiąga w pH około 7,8.

Do niedawna apteki nie dysponowały siarczanem gentamycyny w posta-ci substancji do receptury i krople oczne sporządzano używając roztworu z ampułek, mimo że zawiera on obok antybiotyku substancje pomocnicze (np. przeciwutleniacze). Stwierdzono bowiem brak jakiegokolwiek niekorzystnego ich działania na oko i na lek. W recepturze kropli z siarczanem gentamycyny FP V zaleca stosowanie buforu fosforanowego, tzw. roztworu G o składzie:

wodorofosforan sodu bezwodny 0,23 g dwuwodorofosforan sodu bezwodny 0,20 g chlorek sodu 0,24 g woda do 100,0 g

zarówno dla siarczanu gentamycyny w postaci pro receptura, jak i roztworu ampułkowanego.

Krople do oczu z siarczanem gentamycyny konserwuje się zestawem II lub III środków konserwujących i wyjaławia na drodze sączenia wyjaławiającego.

69


KROPLE DO USZU

Technika sporządzania kropli do uszu z siarczanem neomycyny może być analogiczna do techniki sporządzania kropli ocznych. Roztwór wodny anty-biotyku izotonizuje się i jednocześnie lekko zakwasza (celem doprowadzenia do optymalnego pH wynoszącego ok. 6) 1,9 % roztworem kwasu borowego oraz konserwuje się zestawem III środków konserwujących. Jednak częściej sporządza się krople do uszu rozpuszczając siarczan neomycyny w jałowym, bezwodnym glikolu propylenowym.

Wykorzystując dobrą rozpuszczalność siarczanu streptomycyny w glikolu propylenowym i glicerolu, a więc w rozpuszczalnikach o lepkości znacznie wyższej od wody i mających zdolność rozpuszczania woskowiny zalegającej w uchu, krople do uszu sporządza się rozpuszczając w warunkach aseptycz-nych antybiotyk w jednym z wyżej wymienionych jałowych rozpuszczalników.

W analogiczny sposób można sporządzić krople do uszu z siarczanem gen-tamycyny.

MAŚCI

Maści dermatologiczne z siarczanem streptomycyny sporządza się przez rozpuszczenie antybiotyku w kilku kroplachjałowej wody, a następnie wemul-gowanie uzyskanego roztworu w podłoże maściowe o wysokiej liczbie wodnej, zawierające w swoim składzie:

Paraffinum liguidum 1 cz.Eucerinum anhydricum 9 cz.

lub w Unguentum Oculentum simplex.

Maści do oczu z siarczanem streptomycyny to najczęściej maści o cha-rakterze zawiesin, otrzymywane przez roztarcie antybiotyku z jałową cie-kłą parafiną (mikronizacja) i wazeliną białą w stosunku wagowym l : 9 lub z Unguentum Oculentum simplex.

Maści z siarczanem neomycyny sporządzone na bazie podłoży bezwod-nych (np. Unguentum Oculentum simplex), mimo przechowywania w tempe-raturze pokojowej, nie tracą aktywności przez około 2 lata. Maści uwodnione są zdecydowanie mniej trwałe. Do sporządzania maści ocznych z siarczanem neomycyny używa się Unguentum Oculentum simplex. Należy jednak pamię-tać, aby przed wymieszaniem z podłożem antybiotyk zmikronizować.

W Polsce 0,5% maść dermatologiczną z neomycyną sporządza się najczę-ściej na podłożu z maści cholesterolowej (Unguentum Cholesteroli: Cho-lesterolum 3 cz., Paraffinum solidum 15 cz., Vaselinum album 18 cz., Paraffi-num liquidum 64 cz.; cholesterol, parafinę ciekłą i stałą stopić w parownicy na łaźni wodnej, dodać wazelinę białą i mieszać do zastygnięcia.

70


Maści z siarczanem gentamycyny wykonuje się podobnie jak maści z siar-czanem streptomycyny, przy czym maści do oczu z gentamycyną mogą mieć charakter zarówno zawiesin, jak i emulsji.

Przykłady recept

27) Rp.Streptomycini sulfatis 0,1Aquae purificatae ad 10,0


W warunkach aseptycznych (np. w boksie aseptycznym lub pod lożą z la-minarnym nawiewem jałowego powietrza) należy rozpuścić 0,1 g siarczanu streptomycyny w 9,9 g jałowego 0,9% roztworu chlorku sodu. Uzyskany roz-twór przesączyć przez jałowy sączek wyjaławiający (np. jednorazowy strzy-kawkowy sączek wyjaławiający) wprost do jałowej buteleczki, założyć jałową zakrętkę z zakraplaczem, opisać na pomarańczowej sygnaturce podając datę sporządzenia, dołączyć do buteleczki informacje: „Przechowywać w chłodnym miejscu”, „Chronić od światła”.

28) Rp.0,5% Sol. Neomycini sulfatis 10,0


0,l g - l,2 g 10 g - 100% 0,05 g - x 0,6 g - xx = 0,6 g x = 6% < 20%

Z dokonanych obliczeń wynika, że woda, w której należałoby rozpuścić siarczan neomycyny stanowi mniej niż 20% masy kropli, dlatego też należy w warunkach aseptycznych wlać do wytarowanej zlewki niewielką ilość jałowego 1,9 % roztworu kwasu borowego (roztwór do uzupełnień C), rozpuścić w nim 0,05 g siarczanu neomycyny, dodać III zestaw środków konserwujących czyli 2 – 3 krople roztworu boranu fenylortęciowego o stężeniu 1 g/l i 2 – 3 krople alkoholu β-fenyloetylowego, a następnie uzupełnić roztworem C do 10 g.

Całość należy przesączyć przez jałowy sączek wyjaławiający do jałowej buteleczki, założyć jałową zakrętkę z zakraplaczem i wydać z napisem „Prze-chowywać w ciemnym miejscu”.

29) Rp.Gentamycini sulfatis 0,030,9 % Sol. Natrii chloridi ad 10,0

M.f. guttae ophthalmicaeD.S. Krople do oczu.

71


Dostępność biologiczna siarczanu gentamycyny zależy od odczynu roztwo-ru i jest najwyższa przy pH około 7,8, dlatego też antybiotyk rozpuszcza się w buforze fosforanowym, a nie w 0,9% roztworze chlorku sodu.

W warunkach aseptycznych należy wlać do wytarowanej zlewki niewielką ilość buforu fosforanowego (roztwór do uzupełnień G),rozpuścić w nim 0,03 g siarczanu gentamycyny, dodać II zestaw środków konserwujących, czyli 5 - 6 kropli roztworu chlorku benzalkoniowego o stężeniu 5 g/l i 2 - 3 krople alko-holu β-fenyloetylowego, a następnie uzupełnić roztworem G do 10 g. Pozosta-łe czynności - jak w poprzedniej recepcie.

Jeżeli w aptece będzie dostępny jedynie ampułkowany roztwór siarczanu gentamycyny o stężeniu np. 1%, to należy odważyć 3 g tego roztworu, uzu-pełnić do l0 g jałowym buforem fosforanowym G , dodać środki konserwujące w ilościach podanych wyżej, uzyskany roztwór przesączyć wyjaławiająco do jałowej buteleczki zaopatrzonej w jałową zakrętkę z zakraplaczem. Wydać z datą sporządzenia i napisami: „Przechowywać w chłodnym miejscu”, „Chro-nić od światła”.

30) Rp.0,5% Ung. Neomycini sulfatis 20,0

M.f. ung.D.S. Zmiany skórne smarować 3-4 razy dziennie.

W warunkach aseptycznych należy rozpuścić 0,1 g siarczanu neomycyny w możliwie najmniejszej ilości wody konserwowanej i porcjami wprowadzać uzyskany roztwór, ciągle mieszając, do 19,9 g jałowej maści cholesterolowej. Gotową maść przełożyć do jałowej tuby i odpowiednio opisać.

31) Rp.Neomycini sulfatis 0,05Vehiculi ad 10,0

M.f. unq. ophthalm. D.S. Maść do oczu

Z siarczanem neomycyny można sporządzić maść o charakterze zawiesiny (opis 1) lub emulsji (opis 2).

1. W warunkach aseptycznych należy 0,05 g siarczanu neomycyny do-kładnie wymieszać w jałowym moździerzu z kilkoma kroplami jałowej pa-rafiny ciekłej, a następnie dodać porcjami jałowe podłoże do maści ocznych (Unquentum Oculentum simplex). Gotową maść przełożyć do jałowej tuby i odpowiednio opisać.

2. W warunkach aseptycznych należy rozpuścić 0,05 g siarczanu neomycy-ny w kilku kroplach wody konserwowanej, a następnie dodać porcjami jałową maść prostą oczną. Pozostałe czynności – jak w poprzedniej recepcie.

72


W analogiczny sposób sporządzić można maści oczne z siarczanem genta-mycyny. Z siarczanem streptomycyny, jeśli zajdzie taka potrzeba, sporządza się maści o charakterze zawiesin.

10.1.4. Chloramfenikol (Chloramphenicolum, Detreomycyna, Chlorocid)

Chloramfenikol jest antybiotykiem wytwarzanym przez szczep Streptomy-ces venezuelae. Jednak od ponad pięćdziesięciu lat otrzymywany jest na dro-dze syntezy chemicznej. Odznacza się szerokim zakresem działania. Mecha-nizm działania przeciwbakteryjnego polega na blokowaniu biosyntezy białka na poziomie rybosomu. Podawany jest doustnie, parenteralnie i miejscowo (krople i maści do oczu, maści dermatologiczne, zasypki). Z powodu znacznej toksyczności (m.in. supresyjnego działania na szpik kostny) leczenie wydłu-żone w czasie lub dużymi dawkami chloramfenikolu wymaga kontroli składu morfologicznego krwi. Przy stosowaniu miejscowym mogą wystąpić uczulenia.

Chloramfenikol

Cząsteczka chloramfenikolu jest aromatycznym związkiem nitrowym i rów-nocześnie alkoholem dwuwodorotlenowym. Ma dwa asymetryczne atomy wę-gla, dzięki którym tworzy cztery izomery optycznie czynne, przy czym bio-logicznie aktywna jest wyłącznie forma o konfiguracji D(-)treo (stąd nazwa synonimowa antybiotyku - detreomycyna).

Krystalizuje w postaci bezbarwnych igieł lub wydłużonych płytek. Bardzo słabo rozpuszcza się w wodzie, znacznie lepiej w rozpuszczalnikach organicz-nych, np. w glikolu propylenowym, metanolu, etanolu, acetonie. Nie rozpusz-cza się w benzenie i eterze etylowym.

W stanie stałym chloramfenikol jest bardzo trwały, natomiast trwałość roz-tworów wodnych zależy od pH i narażenia na promieniowanie świetlne.

Roztwory o pH 2 - 6 mogą być ogrzewane w temperaturze 100 °C do 5 godzin bez zmniejszenia aktywności, jednak ogrzewanie w temperaturze 120 °C przez 20 minut powoduje inaktywację antybiotyku.

Mniej trwałe są roztwory alkaliczne. Roztwór o pH 10,8 w temperaturze 25 °C traci w ciągu doby niemal 90% aktywności.

73


Roztwory wodne chloramfenikolu wystawione na działanie światła stopnio-wo brunatnieją na skutek przebiegu reakcji rozkładu.

Zgodnie z FP VIII zwykle stosowane stężenia chloramfenikolu wynoszą:1. w kroplach do oczu - 0,5%2. w maściach - 2,0%3. w maściach do oczu - 1,0%

KROPLE DO OCZU

Chloramfenikol, podobnie jak inne związki nitrowe, słabo rozpuszcza się w wodzie (l : 400). Znacznie lepiej rozpuszcza się w roztworach alkalicznych.

W recepturze aseptycznej rozpuszczalność chloramfenikolu podnosi się przez zastosowanie roztworów buforowych, spełniających w tym przypadku głównie rolę solubilizatorów.

Stężenie chloramfenikolu w kroplach ocznych najczęściej wynosi 0,5% (FP VIII), rzadziej 1%. Sporadycznie sporządza się krople 2%, gdyż rozpusz-czenie tak dużej masy antybiotyku wymaga pH roztworu co najmniej równe-go 8.5, a więc granicznego dla kropli ocznych. Zgodnie z FP V, w zależności od stężenia chloramfenikolu w kroplach ocznych stosuje się bufory o nieco odmiennym składzie. W przypadku 0,5%-owych kropli ocznych pH powinno wynosić 7,4 z tendencją do wyższej wartości, natomiast pH 1% -owych kro-pli powinno mieścić się w przedziale 7,9 - 8,0. Wymaganą aktywność jonów wodorowych uzyskuje się stosując roztwory buforowe; dla 0,5 % kropli - bu-for E-a o składzie: kwas borowy 1,1 g, tetraboran sodu 0,2 g, chlorek sodu 0,2 g, woda do 100 g), a dla 1 % kropli - bufor E-b o składzie: kwas borowy 1,5 g, tetraboran sodu 3 g woda do 100 g).

Krople oczne z chloramfenikolem konserwuje się V zestawem środków konserwujących (tiomersal o stężeniu 20 g/l i alkohol β-fenyloetylowy) i wy-jaławia na drodze sączenia wyjaławiającego.

Jak wcześniej wspomniano, odczyn zasadowy, światło (roztwory pod jego wpływem ciemnieją) i podwyższona temperatura niekorzystnie wpływają na trwałość kropli ocznych z chloramfenikolem, dlatego też aby zapobiec zbyt szybkiej inaktywacji antybiotyku należy lek przechowywać w ciemnym i chłodnym miejscu. W tych warunkach krople oczne będą trwałe do 6 tygodni.

KROPLE DO USZU

Sporządzane są przez rozpuszczenie chloramfenikolu w jałowym, ciepłym glikolu propylenowym. Są trwałe do 6 miesięcy.

MAŚCI

Maści dermatologiczne z chloramfenikolem (najczęściej 2% wg FP VIII) sporządza się albo przez dokładne wymieszanie antybiotyku z podłożem, np. z maścią cholesterolową lub mieszaniną parafiny ciekłej (10%) i wazeli-

74


ny białej (90%), albo przez rozpuszczenie chloramfenikolu w ciepłym glikolu propylenowym (1 g glikolu na 0,1 g chloramfenikolu) i połączeniu uzyskanego roztworu z podłożem emulsyjnym, np. z maścią cholesterolową lub z podło-żem proponowanym przez farmakopeę węgierską o składzie:

Cholesterolum 0,2 Adeps lanae 1,0 Paraffinum solidum 1,4 Paraffinum liquidum 3,4 Aqua bidestillata 4,0

(składniki topi się, studzi do temperatury ok. 60 °C i emulguje w nich wodę podgrzaną do tejże temperatury).

Maści do oczu z chloramfenikolem (najczęściej 1% wg FP VIII) sporzą-dza się stosując jako podłoże Unguentum Oculentum simplex. Nim antybio-tyk wymiesza się z jałowym podłożem należy poddać go mikronizacji jednym z wcześniej podanych sposobów.

Przykłady recept

32) Rp.Detreomycini 0,05Aquae destillatae 10,0

M.f. guttae ophthalm.D.S. Wkraplać co 3 godziny.

Chloramfenikol nie rozpuszcza się w wodzie, dlatego też należy w warun-kach aseptycznych wlać do wytarowanej zlewki niewielką ilość ogrzanego do temperatury ok. 60ºC roztworu buforowego E-a, rozpuścić w nim 0,05 g chloramfenikolu, dodać V zestaw środków konserwujących, czyli 3 – 4 kro-ple tiomersalu o stężeniu 20 g/l i 2 – 3 krople alkoholu β-fenyloetylowego, a następnie uzupełnić roztworem buforowym E-a do 10 g. Gotowe krople przesączyć przez jałowy sączek wyjaławiający do jałowej oranżowej butelecz-ki, zakręcić jałową zakrętką z zakraplaczem i zaopatrzyć w napisy „Przecho-wywać w chłodnym miejscu” i „Chronić od światła”.

33) Rp.2% Ung. Chloramphenicoli 30,0

D.S. Maść na skórę.

Maść ta może być sporządzona zgodnie z przepisem:Detreomycini 0,6 Głycoli propylenici 6,0 Ung. Cholesteroli Aquae destillatae aa ad 30,0

75


W warunkach aseptycznych, w jałowym moździerzu, należy rozpuścić 0,6 g chloramfenikolu w 6 g lekko podgrzanego glikolu propylenowego, uzy-skany roztwór dokładnie wymieszać z 11,7 g jałowej maści cholesterolowej, a następnie wemulgować 11,7 g jałowej wody i dokładnie wymieszać. Gotową maść należy przenieść do jałowej tuby i odpowiednio opisać.

34) Rp.1% Ung. Detreomycini ophthalm. 10,0

S. WiadomoW warunkach aseptycznych, do podgrzanego do temperatury nie wyższej

niż 60 °C moździerza, odważyć 0,1 g detreomycyny, następnie antybiotyk zalać 2 - 3 cm3 mieszaniny acetonu z etanolem (2+1) i dokładnie ucierać do całkowitego wyparowania rozpuszczalnika (mikronizacja), dodać do l0 g jałowej maści ocznej (Ung. Ocul. simplex), wymieszać, przełożyć do jałowej tuby i odpowiednio opisać.

10.1.5. Erytromycyna (Ęrythromycinum, Erythrocinum, Erycinum)

Erytromycyna należy do antybiotyków o budowie makrolidowej. Jest poli-hydroksylaktonem, w którym część aglikonową stanowi 14-członowy lakton nazwany erytronoidem, natomiast część glikonową stanowią dwa cukry D--dezozamina i L-kladinoza.

Erytromycyna

Erytromycyna jest wytwarzana przez szczep Streptomyces erythreus. Jest to biały lub jasnożółty, drobnokrystaliczny proszek o gorzkim smaku, słabo higroskopijny, optycznie czynny. W stanie suchym erytromycyna jest trwała nawet 3 lata, jeżeli chroni się ją przed wpływem powietrza, światła i wilgoci. Zasada bezwodna bardzo trudno rozpuszcza się w wodzie (1:1000), łatwo rozpuszcza się w etanolu, eterze oraz chloroformie, rozpuszcza się w rozcień-czonym kwasie solnym.

76


Zasada dwuwodna lepiej rozpuszcza się w wodzie, łatwo w acetonie, eta-nolu i chloroformie.

Nasycony roztwór wodny ma odczyn zasadowy (pH 8,0 - 10,5). W roz-tworach lekko zasadowych (pH ok. 8) jest kilkakrotnie aktywniejsza niż w roztworach lekko kwaśnych (pH ok. 6,5). Szybki rozkład następuje w roz-tworze o odczynie kwaśnym (pH < 6), a więc w środowisku soku żołądko-wego, oraz silnie zasadowym. Inaktywacja erytromycyny zachodzi również nawet po krótkotrwałym ogrzewaniu jej roztworów.

Erytromycyna wykazuje działanie bakteriostatyczne lub bakteriobójcze w zależności od stężenia i rodzaju drobnoustroju. Zaburza syntezę białka bak-terii. Zakres jej działania jest podobny do penicyliny benzylowej. Wykazuje oporność krzyżową z innymi antybiotykami makrolidowymi.

Stosowana jest u pacjentów uczulonych na penicylinę w zakażeniach pa-ciorkowcami, w listeriozie, rzeżączce i kile. Jest lekiem z wyboru u dzieci i kobiet ciężarnych w zakażeniach wywołanych przez Mycoplasma pneumo-niae i Chlamydia trachomatis.

Chorym podawana jest doustnie (najczęściej w postaci tabletek lub kapsu-łek dojelitowych z powodu wrażliwości na środowisko kwaśne), dożylnie i do-mięśniowo. Bywa stosowana zewnętrznie w postaci maści dermatologicznych, maści do oczu lub płynów do przemywań. Zgodnie z FP VIII zwykle stosowane stężenia wynoszą:1. w maściach – 1,0%;2. w maściach do oczu – 0,5%;3. w roztworach – 2,0%.

Aby poprawić rozpuszczalność przeprowadza się erytromycynę w odpo-wiednie pochodne, najczęściej w sole lub estry. W recepturze aptecznej do sporządzania leków stosowana jest sól erytromycyny z kwasem laktobiono-wym, tzw. laktobionian ertytromycyny. Jest to biały, krystaliczny, bezwonny proszek, łatwo rozpuszczalny w etanolu i w odróżnieniu od wolnej zasady łatwo rozpuszczalny w wodzie.

Trwałość roztworów wodnych laktobionianu erytromycyny nie jest zbyt duża i wyraźnie zależny od odczynu i temperatury. Zdecydowanie trwalsze są roztwory etanolowe, dlatego też płyny do przemywań sporządzane są na bazie etanolu.

Maści dermatologiczne i do oczu z erytromycyną są bezwodnymi zawiesi-nami.

Przykłady recept

35) Rp.Erythromycini 0,05Paraffini 2,0Vaselini albi ad 10,0

M.f. unq. ophthalm.

77


W warunkach aseptycznych zmikronizować 0,05 g laktobionianu erytro-mycyny przez dokładne roztarcie antybiotyku z 2 g jałowej parafiny ciekłej, a następnie dokładnie wymieszać z 8 g jałowej wazeliny białej dodawanej porcjami. Gotową maść przenieść do jałowej tuby i wydać z napisem: „Prze-chowywać w chłodnym miejscu”.

36) Rp.Anesthesini 1,0Erythromycini 2,0Ethanoli 50° ad 100,0

M.f. sol.S. Płyn przeciwtrądzikowy do stosowania zewnętrznego.

Aby otrzymać etanol 50° wychodząc z etanolu 96° należy dokonać odpo-wiednich obliczeń w oparciu o dane tabelaryczne zamieszczone w FP VIII.

Dane:

mr = 100 g - (1 g + 2 g) = 97 g

C’° (%obj.) = 50° => C’% (%wag.) = 42,43% => d’ = 0,93014 g/ml

C“° (%obj.) = 96° => C“% (%wag.) = 93,84% => d“ = 0,80742 g/ml

Obliczenia:

ms = (C’% · mr)/100% = (42,43% · 97 g)/100% = 41,16 g

mr = (ms · 100%)/C”% = (41,16 g · 100%)/93,84% = 43,86 g

Vr = mr/d” = 43,86 g/0,80742 g/ml = 54,32 ml

W warunkach aseptycznych do wytarowanej jałowej zlewki należy odważyć 43,86 g (lub odmierzyć 54,32 ml) etanolu 96° i uzupełnić jałową wodą do 97 g.

W uzyskanym 50° etanolu rozpuścić 1 g anestezyny i 2 g erytromycyny. Gotowy płyn przelać do jałowej, oranżowej butelki zamykanej jałową zakrętką i wydać z napisem „Przechowywać w chłodnym miejscu”.

10.1.6. Nystatyna (Nystatin Fungicidin, Mycostatm)

Nystatyna należy do antybiotyków tetraenowych. Nie jest związkiem jed-norodnym, lecz kompleksem złożonym z trzech biologicznie czynnych anty-biotyków nazwanych nystatyną A1 (główny składnik kompleksu) A2 i A3.

78


Nystatyna

Jest wytwarzana przez szczep Streptomyces noursei. Jest to substancja barwy żółtej, dobrze rozpuszczalna w dwumetyloformamidzie, słabo w meta-nolu i etanolu, nierozpuszczalna jest w wodzie i w większości rozpuszczalni-ków organicznych.

W stanie stałym, chroniona przed światłem i wilgocią oraz przechowywana w temperaturze +4 °C, nie ulega inaktywacji przez kilka miesięcy.

Wykazuje aktywność przeciwgrzybiczą, nie wykazuje aktywności przeciw-bakteryjnej. Mechanizm działania nystatyny polega na uszkadzaniu błony ko-mórkowej grzybów, roślin i zwierząt, zawierających cholesterol lub ergosterol. Wiąże występujący w komórce sterol, w wyniku czego następuje utrata wła-ściwości selektywnego transportu przez błonę i utrata składników cytopla-zmatycznych. W grzybicach jednoogniskowych lub wieloogniskowych błon śluzowych oraz skóry zalecane jest stosowanie nystatyny w formie draże-tek, tabletek doustnych, tabletek dopochwowych, globulek, zasypek, past, zawiesin. W grzybicach układowych nie może być stosowana, gdyż źle jest resorbowana po podaniu per os.

W recepturze używana jest substancja pro receptura będąca mieszaniną siarczanu nystatyny z laktozą o zawartości 2 000 000 j. antybiotyku w 1 g rozcierki. Sporządzane są z niej przede wszystkim zawiesiny, maści o charak-terze zawiesin, gałki dopochwowe i zasypki.

Zasypki to proszki przeznaczone do użytku zewnętrznego (Pulveres ad usum externum).

Jeśli zawierają w swoim składzie antybiotyk należy sporządzać je w warun-kach aseptycznych. Jako środek wypełniający stosuje się przede wszystkim talk i cukier mlekowy. Farmakopea nie określa wielkości cząstek w zasypkach. Zalecane jest jednak przesianie składników przez sito 0,16 mm. W ten spo-sób sporządzona zasypka nie drażni skóry i dostępność biologiczna leku jest większa.

Według FP IX dawki zwykle stosowane nystatyny wynoszą:1. dopochwowo - 100 000 j.m.2. zewnętrznie w maściach - 100 000 j.m/1 g

79


Przykłady recept

37) Rp.Nystatini 500 000 j. Anaesthesini 1,0Głyceroli 2,0Aquae dest. ad 100,0

M.f. susp. D. S. Do pędzlowania jamy ustnej.

Aminobenzoesan etylu (anestezyna) i nystatyna są substancjami trudno rozpuszczalnymi w wodzie i glicerolu.

W warunkach aseptycznych należy dokładnie rozetrzeć w jałowym moź-dzierzu 0,25 g nystatyny i 1 g anestezyny z 2 g glicerolu, dodać, stale ucie-rając, jałowej wody do 10 g. Przelać gotową zawiesinę do jałowej oranżowej buteleczki. Wydać z napisem „Przed użyciem silnie wstrząsnąć”.

38) Rp.Nystatini 4 000 000 j. 3% Sol. Acidi borici 6,0Eucerini Vaselini albi aa ad 20,0

M.f. ung. D. S. Maść na skórę.

W warunkach aseptycznych należy dokładnie rozetrzeć w jałowym moź-dzierzu 2 g nystatyny (rozcierki z laktozą) z 7 g jałowej wazeliny białej (naj-pierw z niewielką ilością wazeliny, a następnie z jej resztą dodawaną por-cjami) i 7 g euceryny. Do uzyskanej masy należy stopniowo wemulgować 6 g 3%-owego roztworu kwasu borowego. Gotową maść przenieść do jałowej tuby i wydać z napisem „Przechowywać w chłodnym miejscu”.

39) Rp.Nystatini 200 000 j.Cacao olei q.s.

M.f. globuli vaginales D.t.d. No VID.S. 1 globulkę na noc.

FP VIII zaleca dwie metody sporządzania gałek dopochwowych:1. przez wytłaczanie w prasie, 2. przez wylewanie stopionej masy do odpowiednich form.

W aptekach najczęściej wykonuje się je metodą drugą – przez wylewanie. Metoda ta wymaga obliczenia potrzebnej masy podłoża. W tym celu korzysta się ze wzoru:

80


M = F – ∑ (f · s)

Z reguły masę podłoża oblicza się dla o jeden większej ilości gałek (w rozpatrywanym przypadku dla 7 gałek). Dodatkowa gałka stanowi nadmiar usuwany z powierzchni formy po zastygnięciu masy.M – masa masła kakaowego w gramach, potrzebna do sporządzenia 7 gałek

dopochwowych,F – masa masła kakaowego w gramach, mieszcząca się w formie o pojem-

ności 3 g, dla sporządzanych 7 gałek dopochwowych,f – współczynnik wyparcia (dla nystatyny f = 0,77),s – masa nystatyny (w postaci rozcierki z laktozą) w gramach dla sporządza-

nych 7 gałek dopochwowych; 1 400 000 j.m. = 0,7 g

Obliczenia:

M = F – f · s

M = 7· 3 g – 0,77 · 0,7 g = 21 g – 0,54 g = 20,46 g

W warunkach aseptycznych, do stopionego w temperaturze 30 - 34 ºC jało-wego masła kakaowego1) (20,46 g) dodać stopniowo, przy ciągłym mieszaniu jałową szklaną bagietką, 0,7 g miałko sproszkowanej nystatyny. Schłodzoną, ale jeszcze płynną masę wlać po szklanej bagietce do otworów jałowej formy z tworzywa sztucznego, stanowiącej jednocześnie ich opakowanie. Po zasty-gnięciu usunąć jałowym nożem nadmiar masy, pociąć jałowymi nożyczkami formę z tworzywa na 6 części, owinąć każdą szczelnie jałową folią aluminiową i wydać w pudełku z napisem „Przechowywać w suchym i chłodnym miejscu”.

Jednak w wielu aptekach nadal wytwarzane są gałki dopochwowe (a także czopki doodbytnicze) przez ręczne formowanie.

W warunkach aseptycznych należy dokładnie wymieszać w jałowym moź-dzierzu 0,6 g nystatyny z 12 g oleju kakaowego, utrzeć do uzyskania jedno-litej masy, uformować 6 globulek, zawinąć każdą w jałową folię aluminiową i wydać w pudełku z napisem „Przechowywać w suchym chłodnym miejscu”. Powyższe gałki można także wykonać przez wylewanie przy użyciu Unguatora.

Proces sterylizacji oleju kakaowego jest kłopotliwy i czasochłonny. Jeśli olej kakaowy ma być wykorzystany do sporządzenia tylko kilku, czy nawet kilkunastu jałowych czopków doodbytniczych lub globulek dopochwowych, to jego wyjaławianie w aptece jest nieopłacalne, ponieważ istnieje możliwość zakupu w hurtowniach farmaceutycznych niedużych opakowań z jałowym ole-jem kakaowym.

1) Sterylizacja oleju kakaowego:- umieścić olej kakaowy w szklanym krystalizatorze, wstawić do sterylizatora

powietrznego i wyjaławiać w 160 ºC przez 1 godzinę,- po sterylizacji schłodzić do temperatury ok. 38 ºC i zaszczepić wiórkami wcze-

śniej wyjałowionego oleju kakaowego (aby przyspieszyć proces przechodzenia w trwałą odmianę polimorficzną β),

- krystalizator przykryć szkiełkiem zegarkowym i pozostawić do całkowitego skrzepnięcia oleju kakaowego,

- po zestaleniu zetrzeć olej kakaowy na drobnej, wcześniej wyjałowionej tarce.

81

11. PIŚMIENNICTWO1. Kowszyk-GindiferZ.,SobiczewskiW.:Antybiotyki.Współczesnystanwie-

dzy, Przedsiębiorstwo Wydawnictw i Wystaw Przemysłu Chemicznego iLekkiego„Chemil”,Warszawa1990.

2. Kostowski W., Kubikowski P.: Farmakologia. Podstawy farmakoterapii ifarmakologiiklinicznej,PZWL,Warszawa1991.

3. KorzybskiT.,Kowszyk-GindiferZ.,KuryłowiczW.:Antybiotyki.Pochodze-nie,rodzajeiwłaściwości,PZWL,Warszawa1977.

4. PodlewskiJ.K.,Chwalibogowska-PodlewskaA.:Lekiwspółczesnejterapii,PZWL,Warszawa1987.

5. OlszewskiZ.:Technikaprzyrządzanialeków,PZWL,Warszawa1989.

6. JanickiS.,FiegigA.:Farmacjastosowana.WydawnictwoLekarskiePZWL,Warszawa1996.

7. KrówczyńskiL., JachowiczR.:Ćwiczeniez receptury.WydawnictwoUni-wersytetuJagiellońskiego,Kraków1998.

8. KrówczyńskiL.,KostołowskaM.:Recepturaantybiotyków.Formułowaniepostacilekuzantybiotykami,PZWL,Warszawa1978.

9. FarmakopeePolskieIV–VIII.

10.KrasowskaH.,KrówczyńskiL.:PodłożamaściowewFPV,FarmacjaPolska,1994,50(20).

11.DanekA.:Farmakokinetycznemetodybadanialeków;TarchomińskieZa-kładyFarmaceutycznePOLFA,Warszawa1979.

12.ParnowskaW.:WspółczesnewymaganiajakościmikrobiologicznejlekówwświetlezasadGMP,FarmacjaPolska,1993,49(18).

13.KonferencjaNaukowa„Postacielekuoprzedłużonymdziałaniu”(Warsza-wa,4grudnia998);DobruckiR.,KaźmierczakM.,ŁochowiczA.,Mrozow-skaS.:Wpływsubstancjizwiększającychlepkośćnaaktywnośćwybranychantybiotykówwkroplachdooczu.FarmacjaPolska,1999,55(4).

14.DzierżanowskaD.:Antybiotykoterapiapraktyczna,a-medicapress.Biel-skoBiała1993.

15.ŚwiatWiedzy,Ciałoczłowieka,Listeriantyseptyka,str.465-468.

16.Danysz A., Jeljaszewicz J.: Podstawy antybiotykoterapii, TarchomińskieZakładyFarmaceutycznePOLFA,Warszawa1976.

17.SzmalZ.S.,LipiecT.:Chemiaanalitycznazelementamianalizy instru-mentalnej,WydawnictwoLekarskiePZWL,Warszawa1997.

18.JachowiczR.:Recepturaapteczna,WydawnictwoLekarskiePZWL,Warsza-wa2005.


82

19.JanickiS.,FiebiegA.,SznitowskaM.:FarmacjaStosowana.Podręcznikdlastudentówfarmacji,WydawnictwoWydawnictwoLekarskiePZWL,Warsza-wa2003.

20.KrówczyńskiL., JachowiczR.:Ćwiczeniaz receptury.WydawnictwoUni-wersytetuJagiellońskiego,Kraków1998.

21.KrówczyńskiL.,JanickiK.:Recepturadlastudentówmedycyny,Wydawnic-twoLekarskiePZWL,Warszawa1993.

22.ModrzejewskiF.:FarmacjaStosowana,PZWL,Warszawa1971.

23.KrasowskaH.:„Skórajakodrogapodanialeku”.FarmacjaPolska,tom43.1987,str.561-571.

24.Pracazbiorowa:Zarysbiofarmacji.BibliotekaFarmaceutytom5,PZWL,Warszawa1984.

25.Kodym A., Paczkowska B., Szczepański J.: „Technologia kropli do oczu zindometacyną(IN)zocenątolerancjiiskutecznościleczniczej”,FarmacjaPolskatom46(1990),str.397-403.

26.BodekK.H.:„Sporządzanielekówwwarunkachaseptycznych”,FarmacjaPolskatom63(2007),str.375-387.

27.Ochocki Z., Stańczak A.: „Antybiotyki β-laktamowe. Część I”, FarmacjaPolskatom61,(2005)str.10-21.

28.KodymA.,BujakT.:„Trwałośćdermatologicznychmaścizsiarczanemneo-mycyny”,PostępyDermatologiiiAlergologiiXVIII:2001/4,str.268-272.

29.CzarneckiW.,WiktorowiczM.:„Wpływwłaściwościreologicznychmaścinauwalnianiechloramfenikolu”,FarmacjaPolskatom50,1994,str.409-416.

30.SznitowskaM.,JanickiS.,RuczyńskaE.:„Wpływwłaściwościfizyko-che-micznychsubstancjileczniczychnaichwchłanianieprzezskórę”,FarmacjaPolskatom51,1995,str.185-190.

31.WoyczikowskiB.,JanickiS.:„Omożliwościdoskonaleniapracyrecepturo-wej”,FarmacjaPolskatom57,2001,str.361-364.

32.WinnickaK.,TelejkoE.:„Najczęściejwykonywanelekirecepturowe”,Far-macjaPolskatom58,2002,str.879-883.

33.MrozowskiT.,GośR.:Lekiokulistyczne,PZWL,Warszawa2000.

34.Przewodnikporecepturzeaptecznej,Pracazbiorowapodred.K.H.Bodek,Wyd.UniwersytetMedycznywŁodzi,Łódź2012.

Documents

Grażyna Samczewska - cib.umed.lodz.plcib.umed.lodz.pl/pliki/Receptura_Aseptyczna-Wyd-III.pdf · Dostępność farmaceutyczna i biologiczna substancji leczniczej . 50 ... Przegląd