Embed Size (px)
Citation preview
1
Dr. Antal István, Ph.D. egyetemi docens
Semmelweis Egyetem, Gyógyszerészeti Intézet
Gyógyszertechnológia- Daganat-ellenes készítmények és fájdalomcsillapítók - Szív-érrendszeri betegségek gyógyszerei- Légúti betegségek (asztma, allergia, COPD) - A magisztrális gyógyszerkészítésben rejlő lehetőségek
- a mindennapi gyakorlatban elıforduló innovatív gyógyszertechnológiájúgyógyszerkészítmények kölönös tekintettel a jelzett indikációkra,
- a módosított hatóanyagleadási profil a gyógyszerforma különleges szerkezete közötti kapcsolat,
- a szerkezet és mőködés összefüggéseinek ismerete, amely magyarázatot ad az alkalmazás során szükséges nagyobb körültekintésre, (valamint az esetleg magasabb elıállítási költségekre),
Az előadás tárgya
Megjegyzés:
Legfontosabb ismeretek piros szövegben ciánkék háttérrel!
1. A GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNY MEGNEVEZÉSE2. MINİSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL3. GYÓGYSZERFORMA4. KLINIKAI JELLEMZİK
4.1 Terápiás javallatok4.2 Adagolás és az alkalmazás módja4.3 Ellenjavallatok
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók4.6 Terhesség és szoptatás4.7 A készítmény hatásai a gépjármővezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességekre4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások4.9 Túladagolás
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Abszorpció és disztribúció
Metabolizmus és Elimináció
5.3 A preklinikai biztonsági vizsgálatok eredményei6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZİK6.1 Segédanyagok felsorolása
6.2 Inkompatibilitások6.3 Felhasználhatósági idıtartam6.4 Különleges tárolási elıírások6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése6.6 A készítmény felhasználására, kezelésére, megsemmisítésére vonatkozó útmutatásokMegjegyzés : X
Kiadhatóság:7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSİ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA10. A SZÖVEG ELLENİRZÉSÉNEK DÁTUMA
Alkalmazási előirat
Innováció: K+F
Felfedezés Preklinika Klinika MarketingTörzskönyv
Törzskönyv MarketingBE
Originális hatóanyagot tartalmazó készítmény:
Generikus (lejárt szabadalmú hatóanyagot tartalmazó) készítmény
≈ 12-14 év és 1,15 milliárd USD
≈3-5 év és néhány millió USD
Gyógyszerfejlesztés és engedélyezés
Rekhi GS: Advances in solid dose oral drug delivery. ONdrugDelivery, March 2010, p. 14-18.
2
„Non-compliance” az USA-ban:
$290 milliárd(13% az eü. kiadásoknak)!
Az együttmőködés hiányának költsége
Report from New England Healthcare Institute (2010)
Megfelelő adagolási mód és beviteli kapu
Megfelelő gyógyszerforma
Megfelelő hatóanyagleadás (sebesség,mechanizmus, biogyógyszzerészeti tul.)
Betegközpontú hatóanyagfelszabadítás
Kevesebb mellékhatás, a beteg együttműködése (compliance) javul. Saks, S.R., Gardner, L.B.:The pharmacoeconomic value of controlled release dosage forms. J. Control. Rel., 48, 237-242, 1997.
Powers-Cramer, M., Saks, S.R.: Translating Safety, Efficacy and Compliance into Economic Value for Controlled Release Dosage Forms,
Pharmacoeconomics, 5, 482-, 1994.
A nifedipin készítmények esetében a túl alacsony vérnyomás valamint a szív vérellátási zavarainak kockázata jelentősen csökkent.
A nitroglicerin-tartalmú transzdermális tapaszok az 1980-as években kerültek forgalomba és azóta az anginás rohamok veszélye számottevően kisebb.
Farmakoökönómiai előny- 1989-ben hozták forgalomba- 1992-ben eléri az 1 milliárd USD forgalmat
A hatóanyag (nifedipin) generikus, mégis új technológia....
A gyógyszerformát (gyógyszeradagolási formát)
meghatározott fizikai szerkezettel ésfizikai kémiai tulajdonságokkal rendelkező gyógyszerhordozó rendszernek kell tekintenünk.
Alapvető feladata, hogy lehetővé tegye a hatóanyag alkalmazását illetve szervezetbejuttatását az adagolás valamint alkalmazási mód figyelembevételével.
Hatóanyag Segédanyagés
mérnöki tudomány, és technika
Koncepcióváltás (1960-as évek): szabályozott/célzott hatóanyagleadás
Alejandro Zaffaroni1968 ALZA Corp. (Palo Alto, California)
kémiafizika
farmakológia,biológia
a member of the Johnson & JohnsonCompany
gyógyszer-technológia
„The human spirit is always in the search for new ideas.”
Gyógyszertechnológiai innováció alapja II.biofarmácia/farmakokinetika/farmakodinámia függvényei
3
A hatóanyagok oldékonysági és permeabilitási tulajdonságaik szerint négy osztályba sorolhatók:
1995: Biofarmáciai Osztályozási Rendszer szemlélete
Felszívódást korlátozó folyamat
Oldékonyság Permeabilitás Osztály
gyomorürülés illetve tartózkodási idı
jó jó I.propanolol,
teofillin
oldódás rossz jó II.grizeofulvin,
ibuprofen
membrántranszport jó rossz III.aszpirin, cimetidin
oldódás és membrántranszport
rossz rossz IV.furoszemid
Az ABC transzporterek másik csoportja efflux mechanizmus révén a xenobiotikumoktávoltartásában játszik alapvetı szerepet, így befolyásolják a gyógyszerek farmakokinetikáját is.Az ún. multidrug resistence (MDR) transzporterek széles szubsztrátspecificitássalrendelkeznek és gátolják a gyógyszermolekulák membrántranszportját illetve felszívódását. Legismertebb közülük a 170 kDa molekulatömegő P-glikoprotein.
ABC
(ATP Binding Cassette)
transzporterek
0
0 24 48
Hagyományos hatóanyagleadás, napi 3 x 1 adag
Nyújtott/hosszantartó hatóanyagleadás, napi 2 x 1 adag
Nyújtott/nulladrendű hatóanyagleadás (pl. GITS), napi 1 adag
Pla
zma
ko
nc
en
trá
ció
Idő
MINIMÁLISHATÉKONY KONCENTRÁCIÓ
MAXIMÁLISTOLERÁLHATÓ KONCENTRÁCIÓ
esetleges mellékhatásokgyakoribb előfordulása
Nyújtott/lassú hatóanyagleadás, pl. napi 2 x 1 adag
Hagyományos hatóanyagleadás, pl. napi 3 x 1 adag
Nyújtott/állandósebességű hatóanyagleadás (GITS), napi 1 adag
Hatékonyság, hatástartam, adagolási rend:Egyenletes plazma szintet (plató fázist) és hatást képes biztosítani az egyenletes felszívódás és az eliminációs sebesség egyensúlya
Ha adagját elfelejtette bevenni:Ha előírt adagját elfelejtette bevenni és a következő adag bevételéig még = óra hátra van, vegye be a kimaradt adagot vagy fél adagot. Ha korábban eszébe jut, vegye be a teljes kimaradt adagot, de ha közeli az időpont a következő dózis bevételéhez, csak fél adagot vegyen be. A soron következő adagját időben szedje be.
Nyújtott hatóanyagleadás eredménye:felszívódási sebesség által meghatározott elimináció
1
10
100
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
idő (óra)
pla
zma
szin
t (m
g/
l)
A (ka=1,2 1/óra)
B (ka=0,12 1/óra)
t½t½
Szilárd gyógyszerformák csoportosítása a hatóanyag-leadás típusa szerint
Hagyományos hatóanyagleadású (- - - -)
Ha
tóa
ny
ag
lea
dá
s (%
)
Idő
Módosított hatóanyag-leadású2.1 késleltett2.2. nyújtott2.3. szakaszos (pulzatív)
hatóanyagoldódása
hagyományos
késleltetett
késleltetési idő (tlag)
szakaszos (pulzatív)
4
Módosított hatóanyagleadású gyógyszerforma:
a különleges összetétel és gyártási eljárás miatt a
hatóanyagleadás sebessége és/vagy helye jelentısen
eltér
az azonos módon alkalmazott hagyományos
hatóanyagleadású gyógyszerformához képest
Technológia Hatóanyag-leadás típus
Dru
gre
leas
e(%
)
Time
Dru
gre
leas
e(%
)
Time
pulsatil release
Dru
gre
leas
e(%
)
Time
delayed release
tlag
A nyújtott hatóanyagleadású készítményeknél a különleges összetétel és gyártási eljárás miatt a hatóanyagleadás lassabb, mint az azonos módon alkalmazott hagyományos hatóanyagleadású készítményeké.
Mivel a felszívódás is elhúzódóvá válik, így a változtatás eredménye általában a hatástartam növelése illetve a mellékhatások veszélyének csökkentése.
Egyenletesebb a hatóanyag vérszintje.
Ez lehetıvé teszi az adagok gyakoriságának ritkítását, új adagolási rend (pl. napi egyszeri) bevezetését a hatóanyag konvencionális gyógyszerformában történı alkalmazásához képest.
Nyújtott hatóanyagleadás:elsısorban akkor,ha rövid a felezési idı vagy rossz a tolerálhatóság
p.o. CR60%
Implantátum 10%
Inhalációs27%
Transdermális 8%Egyéb 2%
Forrás: IMS America - Drug delivery based products
• egyenletes hatékonyság hosszú időtartamon át
• egyszerűbb adagolási rend („once a day”),
• jobb tolerálhatóság (plazmaszint ingadozás csökkentése)
DRUG DELIVERY INDUSTRY, mint innovációs út a funkció érdekében
MEMBRÁN
Ha. raktár (REZERVOÁR)
I. MEMBRÁN VEZÉRLÉS (rezervoár típus: bevonatos, mikrokapszulált formák)
A hatóanyagot a készítmény egy meghatározott része raktározza, elkülönül egy membránburok, amely a hatóanyagleadást szabályozza.
II. MÁTRIX DIFFÚZIÓ ÁLTALI VEZÉRLÉSHa.
diszpergálva mátrixot adó polimerben
Géldiffúzió erózió (kémiai is!)(mozgó front)
A monolitikus mátrix
rendszerekben a
hatóanyag egyenletesen eloszlatva található az
egységes és összetartó
vázszerkezetben.
Retard mátrixtabletta vérnyomáscsökkentésre: szabályozott duzzadás
kiiindulás duzzadás, erózió, kioldódás
mag
mozgó gélfront
indapamide kioldódása mátrixtablettából
duzzadás
mag
Mátrix tabletta, de egészben, összetörés, szétrágás nélkül kell bevenni, mert különben a felület változik!
5
FelszívódásA klaritromicint azonnali és a módosított kioldódású tablettában adva az utóbbi alkalmazásakor lassúbb a hatóanyag felszívódásának üteme, a mértéke azonban azonos. A maximális koncentráció valamivel alacsonyabb és a kialakulásához is hosszabb idő (tmax) szükséges. A plazmaszint tetőzése után azonban nem különbözik az azonnali, ill. módosított kioldódású készítményben adott klaritromicin farmakokinteikája. A steady-state farmakokinetikai viszonyok kialakulásához 3 nap szükséges. A módosított kioldódású tablettát éhgyomorra bevéve 30%-
kal alacsonyabb a biohasznosulás, ezért ezt a készítményt étkezés közben kell bevenni.
Segédanyagok felsorolásaVízmentes kolloid szilícium-dioxid, magnézium-sztearát, talkum, povidon, poliszorbát 80, nátrium-alginát, nátrium-kalcium-alginát.Bevonat: kinolinsárga (E 104), propilénglikol, talkum,titán-dioxid (E 171),hipromellóz.
10 perc, pH=6,8 10 perc, pH=1
Légúti fertőzésekben alkalmazott retard klaritromicin tabl.:étkezés közben kell bevenni,mert alacsony pH értéken nem indul meg a mátrixképző alginát duzzadása
Tablettamag:HipromellózLaktóz-monohidrátVízmentes kolloid szilícium-dioxidKarbomerekHidrogénezett ricinusolajMagnézium sztearát
megnövekedett térfogat 8 óra duzzadás után homogén mátrixtabletta keresztmetszete 8 óra
duzzadás után és duzzasztás nélkül
Szabályozott duzzadás
Nyújtott egyenletes (nulladrendő) hatóanyagleadás geometriai elvek alkalmazásával
GEOMATRIX technológia és optimális farmakokinetika
Opoidok szervezetbeni
viselkedése
Vegyület Biológiai
felezési idő
(óra)
Rövid biológiai
felezési idejű
opiodok
buprenorfin 3-5
butorfanol 2,5-3,5
fentanil 3,7
hidromorfon 2-3
kodein 3
meperidin 3-4
morfin 2-3,5
morfin-6-glukuronid 2
nalbufin 5
oxikodon 2-3
pentazocin 2-3
Hosszú biológiai
felezési idejű
opiodok
levorfanol 12-16
metadon 24
normeperidin 14-21
norpropoxifen 30-40
propoxifen 12
Opioid hatóanyagok jellemző eliminációs sebessége
I.
II.
III.erős opioidok ± NSAID ±adjuváns
gyenge opioidok ± NSAID ±adjuváns
NSAID ±adjuváns
Nyújtott hatóanyagleadású opioid tartalmú per os gyógyszerformák Magyarországon
Gyógyszerforma Hatóanyag Hatóanyag biológiai
felezési ideje
Készítmény Gyártó/forgalmazó Hatástartam
(óra)
kapszula
tramadol 6 óra Adamon® SR kapszula Meda Pharma Hungary Kft. 12
morfin 2-3,5 óra M-Eslon® retard kapszula EGIS Gyógyszergyár Nyrt. 12
hidromorfon2-3 óra
Palladone® XL retard kapszula Mundipharma GmbH 24
hidromorfon Palladone® SR retard kapszula Mundipharma GmbH 12
tabletta
hidromorfon Jurnista® retard tabletta Janssen-Cilag Kft. 24
morfin 2-3,5 óra MST Continus® retard tabletta Mundipharma GmbH 12
oxikodon 2-3 óra OxyContin® retard filmtabletta Mundipharma GmbH 12
tramadol6 óra
Contramal® retard filmtabletta TEVA Gyógyszergyár Zrt. 12
tramadol Ralgen® SR retard tabletta Zentiva A.S. 12
tramadolTramadolor® retard tabletta Sandoz Hungária Kft.
12
Idı
Fájdalom intenzitása
Állandó sebességő hatóanyagleadás
Hagyományos hatóanyagleadás
Gyorsított hatóanyagleadás
A fentanil erősen lipofil gyógyszer, rendkívül gyorsan szívódik fel a szájnyálkahártyáról és lassabban a tápcsatornából. A szájon át adott fentanil first-pass metabolizmuson megy keresztül a májban és a bélben.
A Lunaldin gyorsan oldódó nyelvalatti tabletta. A Lunaldin tabletta alkalmazása után a fentanil gyorsan, kb. 30 perc alatt felszívódik. Biohasznosulását nem vizsgálták, azonban becslés szerint kb. 70%. A fentanil átlagos maximális plazmaszintje átlagosan 0,2-1,3 ng/ml (100-800 mikrogramm Lunaldin adása után), ami 22,5-240 percen belül alakul ki.
6
Idő (óra)
Fenta
nil
koncentr
áció
(µ
g/l)
Tartós és egyenletes hatás trandermális tapasszal
a bır-depot feltöltıdése után várható egyenletes szérumszint
csak 500 Daltonnál kisebb molekulatömegő anyagok képesek a bırön áthatolni
Hatóanyag Készítmény Gyártó/forgalmazó
buprenorfin Bupren® szublingvális tabletta Valeant Pharma Magyarország Kft.
buprenorfin,
naloxon
Suboxone® szublingvális tabletta SP Europe
buprenorfin Subutex® szublingvális tabletta SP Europe
fentanil Lunaldin® szublingvális tabletta Richter Gedeon Nyrt.
fentanil Onsolis® bukkális oldható film BioDelivery Sciences International, Inc.
fentanil Effentora® bukkális tabletta Almac Pharma Services Ltd./Cephalon
Europe
Áttöréses fájdalmak csillapítására az injekciók mellett olyan gyógyszerformák alkalmasak, amelyek azonnali hatóanyag-felszabadulást és gyors felszívódást képesek biztosítani
Transzmukozális (pl. szublinguális) adagolásnál igen gyors a hatáskezdet, mert azonnali a hatóanyag-felszabadulás és gyors a felszívódás
Speciális gyógyszeradagolási formák
mikrofabrikáció (mikrotűk)
bukkális film
inhalációs bevitel
Iontoforetikus transzdermális rendszerITS (Iontophoretic Transdermal System).
9,7 mg fentaniladagonként 40 mikrogramm/10 perc fentanil
iontoforézis
PCTA: Patient Controlled Transdermal Analgesia
Gasztrointesztinális felszívódást befolyásoló tényezők
• pH!• motilitás!• ételinterakció!
Hidromorfon tartalmú retard tabletta:krónikus, súlyos daganatos fájdalom csillapítható napi 1x adagolással.
Miért van szükség a hatóanyagleadás pontos szabályozására?
Pontosan szabályozott hatóanyagleadású per os készítmény ozmotikus (OROS®, Osmotic Release Oral System) technológia segítségével
7
Kétrétegű ozmotikus (OROS ® v. GITS) tabletta szerkezete és működése: a hatóanyagleadás feltétele csak a víz bejutása az ép tabletta szemipermeábilis héján keresztül
A kétrétegő ozmotikus tabletták mőködése belülrıl vezérelt, így a hatóanyagleadás sebességét nem befolyásolja a kioldó közeg összetétele!
Miért kell egészben bevenni az ozmotikus (OROS®) tablettákat?
A módosított hatóanyagleadású gyógyszerformáknál a terápiás célkitőzésnek megfelelı hatóanyagleadási profilnak és a fiziológiás környezetbeni viselkedésnek, alapja a gyógyszerforma szerkezete, ezért alkalmazásuk nagyobb körültekintést igényel!
FELEZNI, SZÉTRÁGNI, SZÉTTÖRNI TILOS, mert a tabletta ép szerkezete a megfelelı hatóanyagleadás feltétele!A polimer hirtelen duzzadása, az adag túl gyors felszabadulását és relatív túladagolást okozna!
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Az ozmotikus tabletta nem oldódó, külső héja a széklettel ürül, ezért a beteg figyelmét fel kell hívni, hogy ne ijedjen meg, ha a székletében észreveszi azt.
Fontos a beteg tájékoztatása
ozmotikus tabletta kioldódás után („szellemtabletta”)
Ha
tóa
nya
gle
ad
ás
(%)
Idő (óra)
Fájdalomcsillapításban OROS-tabletta: - Állandó sebességő (nulladrendő) hatóanyagleadás kb. 16-18 órán keresztül- egyenletes a hatóanyag-felszabadulás és 24 órán keresztül tartós fájdalomcsillapítást
biztosít- a hatóanyag kb. 80%-a a vastagbélben szabadul fel, így a biohasznosíthatóság
kedvezıbb
A hidromorfon biológiai hasznosíthatósága hagyományos hatóanyagleadású és nyújtott hatóanyagleadású ozmotikus (OROS®) tabletta esetén
Az ozmotikus technológia hatóanyag-felszabadulásának ~80%-ban a vastagbél a helye, ezért a felszívódást a máj first pass effektusa kevésbé érinti, így a biológiai hasznosíthatóság javul
A farmakokinetikai profilban nincs szignifikáns különbség étkezés elıtt és étkezés utáni alkalmazást követıen
OROS tabletta 16 mg étkezés előttOROS tabletta 16 mg étkezés után
Pla
zma
ko
nc
en
trc
áió
(n
g/m
l)
Idő (óra)
8
A megfelelı gyógyszerforma kiválasztása a fájdalomcsillapítás sikerének fontos elıfeltétele.
A gyógyszeres fájdalomterápia hatékonyságának és tolerálhatóságának növelésére biztosítanak lehetıséget a farmakokinetikai szempontok és innovatív gyógyszertechnológiai megoldások
Az egyenletes hatóanyag felszabadulás 24-órás, tartós fájdalomcsillapítást képesbiztosítani
A nyújtott hatóanyagleadású OROS tabletta megengedi az adagok gyakoriságának ritkítását, kedvezıbb adagolási rend bevezetését, ez javítja a beteg együttmőködési készségét a kezelés során.
Fájdalomcsillapítás
Módosított hatóanyagleadású készítmények
Szájban széteső tabletta: FDDS - Fast Dissolving Delivery System
• a szájban másodperceken belül elolvad vagy szétesik• növelik a betegek compliance-ét, mivel
• nem kell nyelni• nincs szükség folyadékra
• meghosszabbítható vele a hagyományos tablettákra vonatkozó szabadalom• a hatóanyag kioldódásáig vezetı folyamatból a szétesés is kontrollált idıben
Szájon át történő alkalmazás. Mivel a szájban diszpergálódó tabletták törékenyek, nem szabad összenyomni őket a buborékfóliában, mert az a tabletta károsodását okozza. A buborékfólia csomagolást a fólia sarkának felhúzásával kell kinyitni. Azután a tablettát ki kell venni a buborékfóliából. A kivételt követően azonnal be kell venni. A tabletta nyelvre helyezése után pár másodperc múlva elkezd szétesni, víz használata nélkül. A tablettát nem szabad kettétörni.
Másodperceken belül elkezd szétesni a szájban, következtetésképpen vízzel vagy víz nélkül is lenyelhető. Szájának üresnek kell lennie, amikor beveszi a tablettát.
Szájban széteső tabletta: FDDS - Fast Dissolving Delivery System
ZYDIS termékek:FAMOTIDIN (PEPCID RPD), PIROXICAM (FELDENE MELT), LORATADINE, (CLARITIN REDITABSR) OLANZAPINE, (ZYPREXA ZYDIS) ONDANSETRON (ZOFRAN ODT) RIZATRIPTAN (MAXALT-MLT) COMBINATION FOR COLD&ALLERGY (DIMETAPP QUICK DISSOLVE)APOMORPHIN, SELEGILIN, SILDENAFIL, OXAZEPAM, LOPERAMID, LORAZEPAM, DOMPERIDON, BROMPHENIRAMINE, ENALAPRIL
Rövidítés
Utalt angol kifejezés
Jelentése Példa Szokásos adagolás naponta
CDcontrolled dose/delivery
szabályozott (nyújtott) adagolás/hatóanyagleadás
Ceclor CD* 2 x 1
CR controlled releaseszabályozott (nyújtott) hatóanyagleadás
Sinemet CR 2 x 1
Duo - hatóanyag kétféle pellet formájábanDiclofenac Duo Pharmavit
1-2 x
EC enteric coatedenteroszolvens (gasztrorezisztens) bevonattal
Videx EC 1 - 2 x
ER extended release nyújtott hatóanyagleadás Efectin ER 1 x
GITSgastrointestinal therapeutic system
gasztrointesztinális terápiás rendszer (nyújtott/állandó sebességű hatóanyagleadás)
Adalat GITS 1 x
HBShydrodynamically balanced system
hidrodinamikailag kiegyensúlyozott rendszer (úszó gasztroretentív gyógyszerforma)
Madopar HBS 3 x
DR dual release Kétfázisú hatóanyagleadás Madopar DR 1 x
LA long acting nyújtott hatás Inderal LA* 1 x
Különleges szerkezettel rendelkező gyógyszerformára utaló gyakori rövidítések I
*külföldön forgalmazott készítmény
Különleges szerkezettel rendelkező gyógyszerformára utaló gyakori rövidítések II
Rövidítés
Utalt angol kifejezés
Jelentése Példa Szokásos adagolás naponta
MR modified release módosított hatóanyagleadás Preductal MR 2 x 1
OD once dailynapi egyszeri adagolást lehetıvé tevı nyújtott hatóanyagleadás
Ciplox OD* 1 x
SRsustained release/slow release
nyújtott hatóanyagleadásFlugalin SR 1 x
TRtime release/timed release
nyújtott/idızített hatóanyagleadásRondec TR* 2 x
Uno/Duo
-napi egyszeri/kétszeri adagolású
Klacid UNOAugmentin DUO
1 x2 x
XLextended liberationextra long (release)
nyújtott hatóanyagleadásCardura XL 1 x
XR extended release nyújtott hatóanyagleadás Glucophage XR* 1 x
ZOK, Z zero order kineticsnulladrendő kinetikájú (állandó sebességő) nyújtott hatóanyagleadás
Betaloc ZOKMetoprolol Z Hexal
1 x
*külföldön forgalmazott készítmény
9
Felezhető Nem felezhető
Betaloc ZOK Adalat GITS
Isoptin SR (kivéve E) Cardura XL
Sinemet CR Contramal retard
Convulex retard Ceclor retard
Theospirex retard Corinfar (UNO) retard
Metoprolol Z Diaprel MR
Tegretol CR Kálium-R
Kaldyum
Klacid UNO, XL
Pretanix retard
Trental
Nitromint retard
Olicard
Magyarországon forgalomban lévő felezhető és nem felezhető készítmények az alkalmazási előiratok alapján. (Gyógyszer Kompendium 2005.)
Milyen esetben felezhetı a módosított hatóanyagleadású készítmény? ha a hatóanyagleadást módosító mechanizmus mőködésének nem feltétele a gyógyszerforma szerkezeti integritása és az alkalmazási elıírat alapján
Kronoterápiás elvek és hatóanyagleadás
Lodotra®:
• cél: megfelelő plazmaszint reggel• megoldás: hatóanyagleadás esti étkezés utáni bevételt
követően 4 óra múlva indul
Nyújtott hatóanyagleadású teofillinkészítmények
Szerkezeti integritás és funkcióKöpenyes tabletta mikroszkópos vizsgálata
FELEZNI TILOS!
A Clarinase tabletta kétféle hatóanyagot:-antihisztamint és - nyálkahártya-duzzanatot csökkentő szert tartalmaz.
4.4 Különleges figyelmeztetések és óvintézkedések
A betegeket fel kell világosítani arról, hogy atablettákat egészben kell lenyelni. A beteg ne rágja össze, ne ossza
ketté ill. ne törje össze a tablettát. A betegek figyelmét hívjuk fel, hogy aggodalomra nincs ok, ha időnként a székletükben a tablettára emlékeztető burkot észreveszik. A Cardura XL gyógyszerformában a hatóanyag egy fel nem szívódó burokban található, ez biztosítja a hatóanyag lassú kiáramlását, és a
szervezetbe történő felszívódását. A folyamat befejeztével az üres tabletta-héj kiürül a szervezetből.
A beteg tájékoztatása II. példa. OROS tabletta
10
- A gasztrointesztinális traktusban az egységek eredeti állapotukban felszabadulnak és kis méretük révén egyenletesen oszlanak eltovábbhaladásuk során.
- A hatóanyag által kiváltott nyálkahártya irritáció csökkenthető
(lokalizált kioldódás)
- Egyenletesebb a felszívódás. - mérsékelhetők a plazmaszintek ingadozásai, - az esetlegesen fellépő mellékhatások. - elkerülhető a dózis-felhalmozódás a vérben, - kisebb a plazmaszintek inter- és intraperszonális variabilitása.
A multipartikuláris gyógyszerforma előnyei
1. A dózis alegységekben elosztva
A dózis egyetlen egységben
A DÓZIS több egységben
d1
d7d8
d13
d9
d2
d14 d15
d10
d3
d16
d11
d5d4
d17
d12
d6
∑=
=n
1i
idD
mikrorezervoár pelletek tablettában
A többegységes gyógyszerforma előnyei
Bevont pellet tablettában, pl. Betaloc ZOK, Metoprolol Z Felezhető, de nem porítható, nem összerágható!
mikrorezervoár
Tablettává préselt pelletek
(belül multipartikuláris)
Alternatív adagolási módok keresése
Az alternatív adagolási módok a korábban csak invazív módon alkalmazható hatóanyagok szervezetbe juttatására kínálnak lehetıséget más beviteli kapun (száj-, orr-, és tüdınyálkahártya, bır) át.
Dózis-felület-hatás
Alternatív adagolás: transzdermális
Pulmonális alkalmazás
Alternatív adagolási módok keresése
11
• 1. Antikolinerg :rövid és hosszú hatású
• 2. Béta-2 agonista :rövid és hosszú hatású
• 3. Teofillin
• 4. Mucoliticumok
• 5. Kortikoszeroidok:inhalációs és per os
COPD Hosszú hatású antikolinerg hörgőtágitó
A célzott gyógyszerhatás előnyei:• dózis csökkenthető• csökkent mellékhatás, hatékonyság fokozható• csökken a terápia összköltsége
Célzott hatóanyag-szállítás
A célzott hatóanyag-felszabadítás típusai:• helyspecifikus
pl. gasztroretentív, intesztinoszolvens, colon-specifikus
• célszervbe/célszövetbe (tumor!)
vízbe helyezés előtt és 5 órával utána
Madopar HBS kapszula
ABELCET®
amfotericin B
csökkent toxicitással
U.S. Patent Nos.: 4,973,4655,616,334
The Liposome Company, Inc. Princeton, NJ, USA (Member of ELAN Corp.)
Amphotericin B(µg/g)
Lép 290Tüdő 222Máj 196
Összetétel:Amphotericin B USP 5 mgL-a-dimyristoylphosphatidylcholine (DMPC) 3.4 mgL-a-dimyristoylphosphatidylglycerol (DMPG) 1.5 mgNaCl 9 mgVíz q.s. 1 mL
Célzott hatóanyag-szállítás
Nyirokcsomó 7,6Vese 6,9Szív 5Agy 1,6
Haematoma reabszorpciója gyorsul; jobb (4x) hatás,
mint egyéb géleknél, kenőcsöknél.
HeparinPUR® forte spray-gel
5 napos kezelés után220%-os javulás a
mikrocirkulációban.
66
Felszívódás elősegítés liposzómával
12
Doxil (Caelyx Európában)~ 15,000 molekula doxorubicin/liposzóma
PEG
Doxorubicin
Bilipid-réteg
Citosztatikum célzott hatóanyag-szállítása:polietilén-glikol származék bevonata miatt a makrofág nem ismeri fel idegennek
Szelektív felhalmozódás a Kaposi-szarkómás léziókban
Célzott hatóanyag-szállítás: Abraxane®
Molekuláris gyógyszertechnológia: „PEGILÁLÁS”
Fehérje
PEG
Előnyök:
oldékonyság
stabilitás
proteolízis
immunogenicitás
jobb felszívódás és megoszlás
biológiai felezési idő
PEG nem toxikus, kiürül
70
Az eritropoetin (EPO) 165 aminosavból álló glikoprotein, a vörösvérsejt prekurzor sejtek képződését serkenti a csontvelőben. Szubkután injekció alkalmazásakor a biohasznosulás jóval alacsonyabb, mint iv. adagoláskor.A szubkután alkalmazáskor becsült felezési idő 24 óra.Biohasznosulás: kb. 20%
Anémia (pl. daganatos betegségeknél)
A β-epoetin metoxi-polietilénglikollal képzett konjugátuma kedvezıbb farmakokinetikai sajátságokkal rendelkezik, a pegilálásnakköszönhetıen szubkután injekcióban alkalmazva az abszolút biohasznosulás már meghaladja az 50%-ot, és a felezési idı kb. 142 óra, hosszabb a konjugálatlan készítményekéhez képest.
Összefoglalás
A biofarmácia elvei alkalmazást nyernek a mindennapi gyakorlatban
Számos gyógyszerkészítmény jellemzően módosított hatóanyagleadási profillal rendelkezik, amely a gyógyszerforma különleges szerkezetéhez kapcsolódik.
A szerkezet és működés összefüggéseinek ismerete magyarázatot ad az alkalmazás során szükséges nagyobb körültekintésre (TÁJÉKOZTATÁS), valamint az esetleg magasabb előállítási költségekre.
Segédanyagok,magisztrális gyógyszerkészítés
13
GYÓGYSZERTÁRI GYÓGYSZERKÉSZÍTÉS INDIVIDUÁLIS TERÁPIA SZÁMÁRA
•A gyógyszer beteg általi elfogadhatóságának növelése (pl. szil>>>foly, vagy ízesítés)
•egyénre szabott adagok (kereskedelemben nem elérhető)
•Hatóanyagok kombinációja
•Alternatív alkalmazási mód (pl. nem orális)
•Allergiás problémák elkerülése (egyes tartósítószerek, töltőanyagok, festékek, stb.)
•Kereskedelemben már nem elérhető termékek helyett
•Állatgyógyászati készítmények
•Placebo
•Gazdasági szempontok????? (költség-csökkentési igény)
HA.
SEGÉDANYAG
TOLERÁLHATÓSÁG ízesítő,
édesítő,
izotonizáló, pufferek
GYÁRTHATÓSÁGAlapvető alkotók: vivő- és alapanyagoldószer, kenőcs és kúp, töltőanyag, propellens
Eljárást könnyítő segédanyagokkötő, glidáns, lubrikáns, közvetlen préselést elősegítő, szuszpendáló, emulgeáló.
STABILITÁSAntioxidánsAdszorbensKomplexképzőpH-módosító, fényvédő
Mikroiológiai tartósító
Fizikai stabilizálósDiszpergáló, viszkozitás növelő, felületaktív
HATÓANYAGLEADÁST, -FELSZÍVÓDÁST SZABÁLYOZÓszétejtő nedvesítő mátrixképzőbevonó biodegradábilis penetrációt növelő bioadhezív
AZONOSSÁG&MEGJELENÉS színező és pigment
MINŐSÉG
Segédanyagok funkciói a gyógyszerformában
Nanotechnológia a gyógyszertári gyógyszerkészítésben?
���� Pulvis combinatus FoNo VII
(Pulv. combinat.)
Coffeinum 0,50 gNoraminophenazonum natrium mesylicum 3,5 gAcidum acetylsalicylicum 3,5 gAcidum silicicum colloidale hydrophylum 0,50 g10 db osztott porra
Készítés: Az alkotórészeket eldörzsölés nélkül összekeverjük.Expedició: Cerátkapszulában, kartondobozban.Szignatúra: Szükség szerint naponta 1-3 port étkezés után bevenni. Napontalegfeljebb............... port.Felhasználhatósági idő 1 hónap.Analgeticum. Antipyreticum.Megjegyzés:Alvadásgátlókkal, difenilhidantoinnal és PAS-készítményekkel együtt, interakciósmellékhatás veszélye miatt alkalmazása nem ajánlatos.Gyermeknek, 12 éves kor alatt alkalmazása nem ajánlatos.A női tejbe átjutó acetil-szalicilsav a szoptatott csecsemőben toxikus tüneteket okozhat.Szükség esetén az orvos koffein nélkül, Pulvis combinatus sine coffeino néven isrendelheti.
Eutektikum képződés/elfolyósodás
Eutektikum-képzıdés megakadályozására nanomérető kolloid szilicium-dioxid!
Konzisztenciát befolyásoló, viszkozitást növelı, gélképzı anyagok
Kémiai név Ph.Eur. Szinonim nevek
Alginsav Polymannuronsav
Acidum alginicum Kelacid, Protacid,Satialgine, Kelco, Manucol, Algipine
Bentonit Bentonitum Bentopharm,.Veegum H S, Ben-A-gél, Elkonite, Volday
Etilcellulóz Cellulóz-etiléter
Ethylcellulosum Aethocel,Aethoxose, Aquacoat, Surelease
Guar Gum Galactomannan poliszaharid
Guar galactomannan Cyamopsidis seminis pulvis
Jaguar gum
Hidroxipropilmetilcellulóz 2-Hydroxypropyl methyl-ether
Methylhydroxypropyl- Cellulosum
Methocel E, K, Pharmacoat, Metolose, HPMC
Karboximetil keményítı Amilopektinglikolát
Carboxymethylamylum natricum Explotab, Primojel,Glycolys D, Ultraamilopektin
Nátriumalginát Nátrium polimannuronát
Natrii alginas Kelcosol, Keltone, Pronova, Manugel, Satialgine –H8
Poliakrilsavak Karboxipolimetilén
Carbomera Carbomer, Carbopol, Carboxyvinyl polymer
Tragakanta Poliszaharidok keveréke
Tragacantha Tragakantmézga, Tragant
Xantan gum Poliszaharidok keveréke
Xanthani gummi Merezan, Keltrol, Rhodigel
HYDROGELUM CARBOMERI(Hydrogel. carbomer.)
Karbomer gél
Carbomer ...................................................................... 3,0 gNatrium hydroxydatum ................................................ 1,2 gSolutio conservans ...................................................... 2,0 gAqua destillata ..................................................... ad 100,0 g (93,8g)
Készítés:
1. nap: A karbopolt 50 g desztillált vízzel és a konzerváló oldattal leöntjük és 1 napig100C alatti hőmérsékleten tartjuk.Másnap: a maradék desztillált vízben oldott nátrium hidroxiddal összekeverjük éskiegészítjük az adott tömegre.Eltartás: Jól záró tartályban, hűvös helyen.
HYDROGELUM CARBOMERI PRO OCULOGUTTIS(Hydrogel. carbomer. pro oculog.)
Karbomer gél szemcseppekhez
Carbomer ...................................................................... 3,0 gNatrium hydroxydatum ................................................ 1,2 gCetrimid ......................................................................... 0,01 gAqua destillata pro injectione ............................ ad 100,0 g (95,79g)
Készítés:
1. nap: A karbopolt 50 g desztillált vízzel leöntjük és 1 napig 100C alatti hőmérsékleten tartjuk.Másnap: a maradék desztillált vízben oldott nátrium hidroxiddal és cetrimiddel összekeverjük éskiegészítjük az adott tömegre. A megfelelő méretű, sterilezési folyamatra alkalmas tartályokba töltött géltautoklávban 121°C-on 20 percen át, vagy hőlégsterilezőben 140 °C-on 3 órán át sterilezzük.Eltartás: Sterilitást biztosító tartályban, fénytől védve, hideg helyen. A felbontott készítmény a felbontástól számítva aszeptikusankezelve és hideg helyen tárolva 14 napig felhasználható.
Elérhetőség:
Telefon: 217-0914
Email:
