H EPARİNE BAĞLI İ MMUN T ROMBOSİTOPENİ ( HİT )

1

HHEPARİNE BAĞLIEPARİNE BAĞLI İİMMUN MMUN

TTROMBOSİTOPENİ ROMBOSİTOPENİ ((HİTHİT))

Dr. Cafer AdıgüzelDr. Cafer Adıgüzel

Marmara Üniversitesi Tıp Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları AD, Fakültesi İç Hastalıkları AD,

Hematoloji BDHematoloji BD

2

TANIMTANIM

Heparinin immünolojik bir yan etkisiHeparinin immünolojik bir yan etkisi

Trombositlerin antikor aracılı aktivasyonuTrombositlerin antikor aracılı aktivasyonu

TrombositopeniTrombositopeni±±TrombozTromboz

Geçici edinsel bir hiperkoagulopati sendromuGeçici edinsel bir hiperkoagulopati sendromu

Warkentin TE, Chest 2008;133:340

3

HITHIT;k;klinilinikko-patoloo-patolojjiik bir k bir sendromsendrom

TTrombositopeni verombositopeni ve//veyaveya

TTrombozromboz

Warkentin TE, et al. Thromb Haemost 1998;79:1-7.Greinacher et al. Blood 2005;106:2921-2922.Greinacher et al. Thromb Haemost 2005;94:132-135.

Klinik

Patolojik

HeparinHeparinee--bağımlıbağımlı, , trombosit aktive edentrombosit aktive eden IgG IgG antikorlarantikorlar

4

DeğişkenlerDeğişkenler İmmün HIT (Tip II)İmmün HIT (Tip II) Nonimmün HIT (Tip Nonimmün HIT (Tip I)I)

SıklıkSıklık %2-3%2-3 %10-30 %10-30

Trombosit sayısındaki Trombosit sayısındaki düşüşdüşüş

Orta veya ağırOrta veya ağır hafifhafif

Heparin Heparin başlanmasından sonra başlanmasından sonra geçen süregeçen süre

>5 gün (son >5 gün (son zamanlarda heparin zamanlarda heparin kullanmışsa daha kullanmışsa daha kısa olabilir)kısa olabilir)

<5 gün<5 gün

HIT antikorlarıHIT antikorları YüksekYüksek YokYok

Tromboz riskiTromboz riski VarVar DüşükDüşük

TedaviTedavi Heparin tedavisinin Heparin tedavisinin kesilmesi, alternatif kesilmesi, alternatif antikoagulan antikoagulan verilmesiverilmesi

GözlemGözlem

Heparinin yol açtığı immun trombositopeni ve non immün heparin ilişkili trombositopeni

Shantsila E, Chest 2009;135;1651

5

PATOGENEZ

1. Trombositlerin aktivasyonu üzerine TF4 α-granüllerden salgılanır.2. Glikozaminoglikanlara bağlı TF4 tetramerleri trombosit yüzeyine yapışır.3. Heparin TF4’e bağlanır; heparinin zincir uzunluğu oluşacak TF4 kümesinin büyüklüğünü belirler.

Kelton JG and Warkentin TE, Blood 2008;112:2607

6

4.Oluşan HIT-IgG, TF4/heparin kompleksindeki epitoplara bağlanır. 5.Çok büyük heparin/TF4-IgG kompleksleri trombositlere FcRIIa

vasıtasıyla bağlanır.6. Trombositleri aktive eden immün kompleksler prokoagulan

mikropartiküllerin salınımına yol açar. Kelton JG and Warkentin TE, Blood 2008;112:2607

7

HİT ANTİKORLARI İÇİN HEDEF HÜCRELER,Endotel Hücreleri, Monositler, Nötrofil-trombosit kompleksleri

Damar

Duvarı

Heparan sülfat

Monosit-Trombosit kompleksi

DF ekspresyonuı+inflamatuvar sitokinler

İmmunolojik hasar, DF ekspresyonu

TROMBİN OLUŞUMU

Dr. Muzaffer Demir’den

8

HIT immunobiyolojisiHIT immunobiyolojisi

Heparin verilimini takiben hızla (5 gün) HIT antikorları (genellikle IgG tipinde) gelişir.

Bu antikorlar kısa süre vücutta kalır Genelde 100 günden sonra tespit edilemez.

Amnestik immün cevap yoktur. Antikorlar kaybolduktan sonra tekrar

heparin kullanımında yeniden antikor oluşumu için en az 5 günlük bir süre gereklidir.

9

HIT’in ortaya çıkışı

1. gün 5. gün 14. gün 30. gün

Geç başlangıçlı HIT(15-40+ gün)

Hızlı başlayan HIT(saatler-günler)

Tipik HIT başlangıçı

Ortalama 9 gün(5-14. günler)

100 gün içinde heparin ile tekrar karşılaşma

TROMBOSİTOPENİ (± TROMBOZ)

Warkentin TE et al. Warkentin TE et al. ChestChest. 2004;126(3 suppl):311S-337S. . 2004;126(3 suppl):311S-337S. Rice et al. Ann Intern Med. 2002;136(3):210-215. Warkentin et al. Ann Intern Med. 2001;135:502-506. Warkentin et al. NEJM. 2001;344(17):1286-92. DeEugenio DL, et al. Pharmacotherapy. 2005;25:615-619.

10

HIT’de trombosit sayısı

Warkentin TE. Br J Haematol 2003,121:535

Ortanca trombosit sayısı55 x 10 9 /L

Trombosit düşüşü <%50

Trombosit sayısı (x 10 9 /L)

Has

ta s

ayıs

ı

HIT-ilişkili tromboz tipi

Sadece HITl (N=72)

Venöz (N=132)

Venöz & arteriel (N=6)

Arteriel (N=24)

60

50

40

30

20

10

0

5

6-10

11-1

5

16-2

0

21-3

0

31-4

5

46-7

071

-100

101-

150

151-

200

201-

300

301-

400

>400

11Warkentin and Kelton. Warkentin and Kelton. Am J Med.Am J Med. 1996;101:502-507. 1996;101:502-507.

İzole trombositopeniden sonra geçen günlerİzole trombositopeniden sonra geçen günler

Kümülatif Tromboz sıklığıKümülatif Tromboz sıklığı

%%52.852.8

00 44 66 1010 1212 1414 161688 1818 2222 2626 2828 303024242020

Kü

mü

lati

v tr

om

bo

z K

üm

üla

tiv

tro

mb

oz

sık

lığı

sık

lığı (

%)

(%

)

2200

1010

2020

3030

4040

5050

6060

7070

8080

9090

100100

N=62

12

KLİNİK BULGULARKLİNİK BULGULAR VenVenözöz t trombozromboz (30-70%) (30-70%)

DDerin ven trombozuerin ven trombozu (DVT) (DVT) PulmonPulmoner emboli er emboli (PE)(PE) Adrenal neAdrenal nekrozkroz (adrenal ven trombo (adrenal ven trombozuzu)) SSerebral venerebral venözöz (sinus) t (sinus) trombozromboz VenVenözöz ekstremiteekstremite ggangrenangrenii (VKA (VKA ilişkiliilişkili))

Arterial tArterial tromboz romboz (15-30%)(15-30%) Periferik arterPeriferik arter t trombozurombozu İnmeİnme MMiyokard enfarktüsüiyokard enfarktüsü

Heparin injeksiyon yerlerinde deri lezyonlarıHeparin injeksiyon yerlerinde deri lezyonları (10%)(10%) Deri nekrozuDeri nekrozu ErEritamatöz plaklaritamatöz plaklar

IV heparinden sonra akut reaksiyonlarIV heparinden sonra akut reaksiyonlar (10%) (10%) Yaygın damar içi pıhtılaşmaYaygın damar içi pıhtılaşma (DIC) (10%) (DIC) (10%)

13Warkentin. Warkentin. Br J HaematolBr J Haematol. 1996;92:494-497.. 1996;92:494-497.

Heparine bağlı deri nekrozu

Eritamatöz plaklar

14

HIT HIT antikorlarının tayiniantikorlarının tayini Trombosit aktivasyon testleriTrombosit aktivasyon testleri

TrombositTrombosit agrega agregasyonsyon test testii ( (TTAT; AT; sitratli sitratli trombosit zengin plazma kullanılır.trombosit zengin plazma kullanılır.))

HeparinHeparine bağlıe bağlı trombosit aktivasyon trombosit aktivasyon (HIPA) (HIPA) testitesti ( (yıkanmış trombositler yıkanmış trombositler kullanılırkullanılır))

Seratonin salınım testiSeratonin salınım testi (SRA (SRA, yıkanmış , yıkanmış trombositler kullanılırtrombositler kullanılır))

Trombosit mikropartikülleriTrombosit mikropartikülleri ( (akım akım sitometrisisitometrisi) )

AntiAntijjen en testleritestleri TTF4/heparin-enzF4/heparin-enziim immunoassay (EIA)m immunoassay (EIA) TTF4/polvinF4/polviniil sulfonat EIAl sulfonat EIA SızıSızı--fazfaz EIA EIA PartiPartikülkül jjel immunoassayel immunoassay

15

Laboratuvar testlerinin Laboratuvar testlerinin değerlendirilmesideğerlendirilmesi

Aktivasyon testleri klinikle daha fazla Aktivasyon testleri klinikle daha fazla ilişkiliilişkili

Antijen testlerinin hassasiyeti yüksek Antijen testlerinin hassasiyeti yüksek (%99’a yakın), özgüllüğü düşük, negatif (%99’a yakın), özgüllüğü düşük, negatif prediktif değerleri çok yüksekprediktif değerleri çok yüksek

İki tip testin birlikte kullanılması önerilir.İki tip testin birlikte kullanılması önerilir. İki test arasında uyumsuzluk varsa İki test arasında uyumsuzluk varsa

aktivasyon testi daha güvenilirdir.aktivasyon testi daha güvenilirdir. Laboratuar testleri mutlaka klinik ile Laboratuar testleri mutlaka klinik ile

birlikte değerlendirilmelidirbirlikte değerlendirilmelidir

16

HIT klinik bulguların ortaya çıkışı ile HIT antikorları varlığı HIT klinik bulguların ortaya çıkışı ile HIT antikorları varlığı

ve kullanılan heparin arasındaki ilişkive kullanılan heparin arasındaki ilişki

Kelton JG and Warkentin TE, Blood 2008;112:2607

17

HIT SIKLIĞIHIT SIKLIĞI

PPostoperatif hastalarda,ostoperatif hastalarda, 5 gün5 gün> heparin kullan> heparin kullanımı ımı Standart heparinStandart heparin ( (SSH) verilenlerde % 1-3, H) verilenlerde % 1-3, Düşük molekül ağırlıklı heparin (DMAH) Düşük molekül ağırlıklı heparin (DMAH)

verilenlerde %0-0,8 HIT saptanmıştır. verilenlerde %0-0,8 HIT saptanmıştır.

HIT antikorları HIT antikorları SSH alan medikal hastaların %17, H alan medikal hastaların %17, DMAH alanların ise %8 kadarında tespit edilmiştir. DMAH alanların ise %8 kadarında tespit edilmiştir.

Kardiopulmoner bypass hastalarının %70’inde HIT Kardiopulmoner bypass hastalarının %70’inde HIT antikoru oluşur ancak bunların %20 kadarı antikoru oluşur ancak bunların %20 kadarı trombositleri aktive edebilir. trombositleri aktive edebilir.

Shantsila E, Chest 2009;135;1651,

Amiral J,Am J Hematol, 1996; 52(2): 90Am J Hematol, 1996; 52(2): 90

18

Kardiak cerrahi 114 hasta

Klinik HIT bir hasta (%0,9)

19

YYoğun Bakım Hastalarında HIToğun Bakım Hastalarında HIT

3559 dahili ve cerrahi yoğun bakım 3559 dahili ve cerrahi yoğun bakım hastasında % 0.48hastasında % 0.48

185 medikal, nörotravma ve şok-185 medikal, nörotravma ve şok-travmalı hastada TF4 antikoru travmalı hastada TF4 antikoru başlangıçta %10başlangıçta %10 7 gün sonra % 29.27 gün sonra % 29.2 hiçbirinde klinik HIT yokhiçbirinde klinik HIT yok

Selleng K, Warkentin TE, Greinacher A. Crit Care Med 2007; 35:1165-76

R. L. Levine et al.. J Thromb Thrombolysis 2010;30:142–148

20

21

HIT RİSKİHIT RİSKİ

American College of Chest Physicians(ACCP) Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition)

HIT 3 ayrı risk grubuna ayrılmıştır. Yüksek risk (>%1) Orta risk (%0,1-%1) Düşük risk ( <%0.1)

Warkentin TE, Chest 2008;133;340-380

22

Risk faktörlerinin rölatif önemi

Risk faktörleri Major (OR>5)

Orta (OR 3-5)

Minor (OR 1-3)

Heparin süresi >4gün† Evet

Son zamanlarda (son 100 günde) heparin kullanmış olmak‡

Evet

SH>DMAH§ Evet

Cerrahi sonrası>medikal>jinekolojik

Evet

Heparin dozu İmmünize edici:

profilaksi>terapötik* Klinik HIT:

terapötik>profilaksi>flush

Evet

Evet

Cinsiyet: kadın>erkek Evet†Risk 14. günden sonra azalır (cerrahi operasyon araya girmedikçe)‡Son 100 gün içinde (özelliklede son 30 günde) heparin almış hastaya tekrar heparin başlandığında hızlı başlangıçlı HIT riski vardır.§SH ve DMAH arasındaki risk farkı en iyi şekilde cerrahi sonrası hastalarda ve kadınlarda ortaya konmuştur.*Teorik olarak, TF4/UFH ve TF4/DMAH stoichiometric konsantrasyonlarının profilaktik dozlarda gerçekleşmesi en muhtemeldir.¶HIT antikorlarına sahip hastalarda daha yüksek heparin dozları genellikle daha fazla trombosit sayısı düşüşü ile sonuçlanır. Warkentin TE, Chest 2008;133;340-380

23

Tahmini riskin >%1 olduğu hasta grubu örnekleri Profilaktik doz SH (>4gün) alan postoperatif hastalar Terapötik doz SH (>4gün) alan postoperatif hastalar #

Tahmini riskin %0,1-%1 olduğu hasta grubu örnekleri Profilaktik veya terapatik doz SH (>4gün) alan medikal/jinekolojik hastalar Cerrahi sonrası DMAH (>4gün) alan hastalar Cerrahi sonrası SH “ flush” (>4gün) alan hastalar SH’den sonra DMAH alan medikal/cerrahi hastalar

Tahmini riskin <%0,1 olduğu hasta grubu örnekleri DMAH (>4gün) alan medikal/jinekolojik hastalar* Sadece heparin flushları alan medikal/jenekolojik hastalar 4 günden kısa süre SH veya DMAH alan bütün hastalar

#En iyi kardiak cerrahi sonrası hastalarda ortaya konmuştur.*Bir çalışmada, DMAH alan medikal hastalarda HIT sıklığının %0,1-1 arasında olabileceği ileri sürülmüştür, fakat bu çalışma istatistiksel sınırlar dışındadır ve çalışmanın sonuçları konfirme edilmemiştir.


24

ACCP (8th Edition) Trombosit sayım önerisi

HIT riski> %1 (grade IC)HIT riski> %1 (grade IC) HIT riski %0,1-%1 arasında (grade HIT riski %0,1-%1 arasında (grade

2C)2C) İntravenöz heparin uygulaması İntravenöz heparin uygulaması

sonrası 30 dakika içinde kardio-sonrası 30 dakika içinde kardio-respiratuar veya nörolojik semptom respiratuar veya nörolojik semptom gelişen hastalarda trombosit sayısına gelişen hastalarda trombosit sayısına derhal bakılmalıdırderhal bakılmalıdır


25

TANISAL YAKLAŞIMTANISAL YAKLAŞIM

Ne zaman HIT’den şüphelenilmelidir?Ne zaman HIT’den şüphelenilmelidir?

Heparin alan veya son iki hafta içinde heparin almış hasta

+ Trombosit sayısında %50 den fazla düşme veya

heparin başlanmasını takiben 5-14. günler arasında trombotik olay

(Trombositopeni ve/veya trombozun ortaya çıktığında hastanın heparin almıyor olması tanıyı ekarte ettirmez.)

(Grade 1C öneri)


26

TANITANI

1. Trombosit sayısında açıklanamayan bir 1. Trombosit sayısında açıklanamayan bir düşüş (Trombosit sayısı 150.000/mmdüşüş (Trombosit sayısı 150.000/mm³³’ün ’ün üstünde kalsa bile trombosit sayısında en az üstünde kalsa bile trombosit sayısında en az %30-50’den fazla bir düşüş olması)%30-50’den fazla bir düşüş olması)

2. Venöz veya arteriel tromboz2. Venöz veya arteriel tromboz3. Heparin enjeksiyon yerlerinde deri lezyonları3. Heparin enjeksiyon yerlerinde deri lezyonları4. IV heparin bolus uygulaması sonrası gelişen 4. IV heparin bolus uygulaması sonrası gelişen

akut sistemik (anaflaktoid) reaksiyonlarakut sistemik (anaflaktoid) reaksiyonlar ++ İn vitro testler ile HIT antikoru varlığıİn vitro testler ile HIT antikoru varlığı


27

TANITANI

Trombosit sayısında azalma %30 ‘un Trombosit sayısında azalma %30 ‘un altında olsa da HIT tanısı konulabilir altında olsa da HIT tanısı konulabilir (özellikle HIT antikorlarının (özellikle HIT antikorlarının varlığında)varlığında)

%25 hastada tromboz%25 hastada tromboz,, trombositopeniden önce gelişir.trombositopeniden önce gelişir.


28

22 11 00

TTrombositopenirombositopeni

Trombosit Trombosit sayısında %50’den sayısında %50’den fazla düşme veya fazla düşme veya 20-100x 1020-100x 109 9

hücre/L arasındahücre/L arasında

Trombosit Trombosit sayısında sayısında %% 30-50 30-50 arasnda düşme arasnda düşme veya 10-19x 10veya 10-19x 109 9

hücre/L arasındahücre/L arasında

Trombosit Trombosit sayısında %30’den sayısında %30’den a düşme veya 10 x a düşme veya 10 x 10109 9 hücre/L’nin hücre/L’nin altındaaltında

TTrombosit rombosit sayısında düşüş sayısında düşüş zamanızamanı

BaşlangıçBaşlangıç 5-10 5-10 gün veyagün veya < 1 < 1 güngün ((son 30 gün içinde son 30 gün içinde heparin heparin kullanılmışsakullanılmışsa))

> 10> 10 gün gün, , veya veya zaman belirsiz, zaman belirsiz, veya 1günveya 1gün < < son son 31-100 31-100 gün içinde gün içinde heparin kullanımıheparin kullanımı

Trombosit sayısı Trombosit sayısı düşüşü düşüşü < 4 < 4güngün ((son zamanlarda son zamanlarda heparin kullanımı heparin kullanımı olmayacakolmayacak))

TTromboz veya romboz veya diğer olaylardiğer olaylar

Kanıtlanmış Kanıtlanmış tromboztromboz; ; deri deri nekrozu veyanekrozu veya heparin heparin bolusundan sonra bolusundan sonra akut sistemik akut sistemik reaksiyonreaksiyon

İlerleyici, İlerleyici, tekrarlayıcı veyatekrarlayıcı veya sessiz trombozsessiz tromboz; ; eritemlieritemli deri deri lezyonlarılezyonları

Bulgu yokBulgu yok

TTrombositopeninrombositopeninin diğer in diğer sebeplerisebepleri

YokYok Olması muhtemelOlması muhtemel Kesinlikle varKesinlikle var

Klinik Tanı – Test öncesi olasılık değerlendirmesi: 4 T

A

B

C

D

Curr Hematol Rep 2003; 2:148–157

Puanlar: Her 4 kategori için

29

4 T’4 T’ skorunun skorunun değerlendirilmesideğerlendirilmesi

Score 0-3Score 0-3: : HIT olmaması muhtemelHIT olmaması muhtemel (<5%) (<5%)

Score 4 - 5Score 4 - 5: : HIT HIT olması az muhtemel olması az muhtemel (10-30%) (10-30%)

Score 6 – 8Score 6 – 8: : % 20 ile % % 20 ile % 8080 arasarasıında nda değişen oranlarda değişen oranlarda

HIT ihtimaliHIT ihtimali::

Bu hastalar heparin dışı antikoagulan ile tedaviBu hastalar heparin dışı antikoagulan ile tedavi edilmeliedilmeli

Curr Hematol Rep 2003; 2:148–157

30

HIT şüphesi

Orta/yüksek klinik olasılık

Düşük klinik olasılık

Heparini kes; alternatif antikoagulan başla

İmmunolojik testleri yap

Pozitif Negatif; yüksek klinik

olasılık Negatif; orta klinik

olasılık

Fonksiyonel testi yapHIT ihtimali yok; heparine devam; başka tanıları düşün

Pozitif Negatif

HIT Belirlenemeyen HIT

31

TEDAVİTEDAVİGüçlü şekilde HIT düşünüldüğünde veya HIT tanısıdoğrulandığında (tromboz ile komplike olsun yada

olmasın) Heparin tedavisi hemen kesilmeli Heparin dışı bir antikoagulan başlanmalı

Direkt trombin inhibitörleri Lepirudin (Grade 1C) Argatroban (Grade 1C) Bivalirudin (Grade2C) Faktör Xa inhibitörleri Danaparoid (Grade 1B) Fondaparinux (Grade 2C)

Alt ekstremite venlerinin rutin ultrasonografisi yapılmalı

32

Değişkenler Argatroban Lepirudin Bivalirudin Danaparoid Fondaparinux

Yapı Sentetik, L-arginin derivesi

Hirudin’in rekombinant formu

Sentetik peptit

Glikozaminoglukan-

ların karışımı

Sentetik pentasakkarid

Aktivite Direkt trombin inhibitörü

Antitrombin Antitrombin Anti-faktör Xa Antifaktör Xa

Atılım Hepatobilier Böbrek Enzimatik (%80), böbrek

Böbrek Böbrek

Yarılanma ömrü

40-50 dakika 80 dakika 25 dakika 18-24 saat 17-20 saat

Takip aPTT, ACT aPTT,ACT, ECT aPTT,ACT, ECT

Anti faktör Xa düzeyi

Anti faktör Xa düzeyi

HIT’eki dozu Başlangıç dozu 2µg/kg/dk IV

0,2-04 mg/kg IV bolus (sadece uzuv veya hayati tehdit varsa), maksimal başlangıç infüzyonhızı 0,1 mg/kg/saat

Başlangıç infüzyon hızı 0.15–0.20 mg/kg/saat IV

Bolus: 2,250 unite IV, infuzyon, 400unite/saat ,4 saat, sonra 300

unite/saat, 4 saat, sonra 200 unite/saat IV, ardından anti-Xadüzeyi ile ayarlanır.

HIT tedavisinde kullanılması gereken dozlarbilinmemektedir.

Doz ayarlaması

Karaciğer yetmezliği

Böbrek yetersizliği Böbrek yetersizliği

Böbrek yetersizliği, vücut ağırlığı

Böbrek yetersizliği

Chest 2009, Am J Hematol, June 1, 1996; 52(2): 90-5Chest 2009, Am J Hematol, June 1, 1996; 52(2): 90-5

Documents

H EPARİNE BAĞLI İ MMUN T ROMBOSİTOPENİ ( HİT )