Vorlesung Pharmakologie und Toxikologie einschließlich Pathophysiologie/Pathobiochemie – Wintersemester 2019/2020 1

Pharmakologie und Toxikologie

einschließlich Pathophysiologie/Pathobiochemie

Prof. Dr. Dr. Achim Schmidtko

Institut für Pharmakologie und Klinische Pharmazie

14.11.2019

Vorlesung Pharmakologie und Toxikologie einschließlich Pathophysiologie/Pathobiochemie – Wintersemester 2019/2020 2

Renin-Angiotensin-Aldosteron-System

Angiotensinogen

Angiotensin I

Angiotensin II

AT1-Rezeptor

• Vasokonstriktion

• Proliferationsförderung

• Aldosteronfreisetzung

AT2-Rezeptor

• Vasodilatation

• Proliferationshemmung

• Schmerzsensibilisierung

Renin

ACE

AT1-Rezeptor-Antagonisten

NaCl-Konzentration Nierenperfusionsdruck / RR

Sympathikus (β1) ↑

Bradykinin

Bradykininabbau-produkte

BK-Rezeptor

• Vasodilatation

• Kapillarpermeabilität ↑• Reizhusten

Renin-Inhibitoren

Aldosteronrezeptor-Antagonisten

ACE-Hemmer

Vorlesung Pharmakologie und Toxikologie einschließlich Pathophysiologie/Pathobiochemie – Wintersemester 2019/2020 3

EFFECTS OF AN ANGIOTENSIN-CONVERTING–ENZYME INHIBITOR, RAMIPRIL, ON CARDIOVASCULAR EVENTS IN HIGH-RISK PATIENTS

Background: We assessed the role of ramipril in patients who were at high risk for cardiovascular events but who did not have left ventricular dysfunction or heart failure.

Methods: A total of 9297 high-risk patients (55 years of age or older) who had evidence of vascular disease or diabetes plus one other cardiovascular risk factor and who were not known to have a low ejection fraction or heart failure were randomly assigned to receive ramipril (10 mg once per day orally) or matching placebo for a mean of five years. The primary outcome was a composite of myocardial infarction, stroke, or death from cardiovascular causes.

The Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) Study Investigators, N Engl J Med 2000

Vorlesung Pharmakologie und Toxikologie einschließlich Pathophysiologie/Pathobiochemie – Wintersemester 2019/2020 4

EFFECTS OF AN ANGIOTENSIN-CONVERTING–ENZYME INHIBITOR, RAMIPRIL, ON CARDIOVASCULAR EVENTS IN HIGH-RISK PATIENTS

The Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) Study Investigators, N Engl J Med 2000

Conclusions: Ramipril significantly reduces the rates of death, myocardial infarction, and stroke in a broad range of high-risk patients who are not known to have a low ejection fraction or heart failure.

Vorlesung Pharmakologie und Toxikologie einschließlich Pathophysiologie/Pathobiochemie – Wintersemester 2019/2020 5

Angiotensin-II-Rezeptor-(AT1)-Antagonisten

• kein Reizhusten, da keine Beeinflussung des Bradykinin-Abbaus

• deutlich seltener Angioödem als bei ACE-Hemmern

• einzelne Wirkstoffe werden über CYP450 metabolisiert => Interaktionspotenzial

z.B. Losartan, Candesartan, Valsartan

• selektive AT1-Rezeptor-Antagonisten, keine Affinität zu AT2-Rezept.

• langsame Dissoziation vom Rezeptor => lange Wirkdauer, Einnahme 1x tägl.

IND:

UAW:

KI:

• schwerer Blutdruckabfall bei der ersten Einnahme (v.a. bei aktiviertem RAAS)=> einschleichend beginnen, Patientenüberwachung bei Ersteinnahme

• Hyperkaliämie (v.a. bei Niereninsuffizienz und Kombination mit kaliumsparenden Diuretika)

• Schwangerschaft• Nierenarterienstenose

• Hypertonie• Herzinsuffizienz• Kardiovaskuläre Prävention bei Herzinfarkt, KHK, PAVK, Diabetes mellitus etc.• Nephropathie

Losartan

Vorlesung Pharmakologie und Toxikologie einschließlich Pathophysiologie/Pathobiochemie – Wintersemester 2019/2020 6

ACE-Hemmer versus AT1-Rezeptorantagonisten

Vorteile von ACE-Hemmern Vorteile von AT1-Rezeptorantagonisen

günstigere Tagestherapiekosten

(Mittelwerte 0,06 € versus 0,13 €) weniger UAWs

(v.a. Reizhusten und Angioödem)

• vergleichbare Wirksamkeit bei Hypertonie, Herzinsuffizienz und Nephropathie

etwas bessere Verhinderung

koronarer Ereignisse

etwas bessere Verhinderung

zerebraler Ereignisse

GKV-Verordnungen

Schwabe – Arzneiverordnungs-Report 2019

Vorlesung Pharmakologie und Toxikologie einschließlich Pathophysiologie/Pathobiochemie – Wintersemester 2019/2020 7

Renininhibitor

Aliskiren

• selektive Hemmung der Renin-Aktivität => Bildung von Angiotensin I ↓

• Wirkung wird limitiert durch kompensatorische Renin-Freisetzung

• geringe Bioverfügbarkeit nach oraler Gabe (3 %)

• Resorptionshemmung durch fettreiche Nahrung und Fruchtsäfte

• Substrat des P-Glykoproteins => Interaktionspotenzial

• in klinischen Studien konnten keine Vorteile im Vergleich zu ACE-Hemmern oder AT1-Rezeptorantagonisten ermittelt werden => rückläufige Verordnungszahlen

IND: • Arterielle Hypertonie (Reservemittel)

KI: • Schwangerschaft

• Nierenarterienstenose

• Kombination mit P-Glykoprotein-Inhibitoren (z.B. Ciclosporin)

UAW: • Diarrhö (1-3 %)

• selten Hyperkaliämie

Vorlesung Pharmakologie und Toxikologie einschließlich Pathophysiologie/Pathobiochemie – Wintersemester 2019/2020 8

Diuretika

Vorlesung Pharmakologie und Toxikologie einschließlich Pathophysiologie/Pathobiochemie – Wintersemester 2019/2020 9

Physiologie der Nierenfunktion

Aktories – Pharmakologie und Toxikologie, 8. Auflage

• 10 % des Plasmavolumens werden glomerulär filtriert => ~ 180 l Primärfiltrat pro Tag

• 99 % des filtrierten H2O und Na+ werden zurückresorbiert=> ~ 1,5 l Harn pro Tag

• glomeruläre Filtrationsrate (GFR) wird durch Widerstandsänderung in afferenter und efferenter Arteriole reguliert

Juxtaglomerulärer Apparat

• tubuloglomeruläre Rückkopplung=> Anpassung der glomerulären

Filtration an Transportkapazität

• Renin-Freisetzung=> RAAS-Aktivierung

Vorlesung Pharmakologie und Toxikologie einschließlich Pathophysiologie/Pathobiochemie – Wintersemester 2019/2020 10

Diuretika

Angriffsorte von Diuretika: Thiazide

Schleifendiuretika

Carboanhydrasehemmer

K+-sparende Diuretika

Aktories – Pharmakologie und Toxikologie

Vaptane

Vorlesung Pharmakologie und Toxikologie einschließlich Pathophysiologie/Pathobiochemie – Wintersemester 2019/2020 11

Wirkungsmechanismus von Thiaziden

z.B. Hydro-chlorothiazid

Na+

Cl-

Na+

Cl-

Na+/K+ ATPase

K+

Na+

NCC

Cl-

Na+/Cl-

Cotransporter

Frühdistaler Tubulus

K+

Ca2+ Ca2+

Lumen Blut

• renale Effekte: Na+-, Cl--Ausscheidung ↑indirekt K+-, Mg2+-Ausscheidung ↑, Ca2+-Ausscheidung ↓

• klinisch bedeutsame Wirkungen auch außerhalb des renalen Systems,

z.B. Vasodilatation

Vorlesung Pharmakologie und Toxikologie einschließlich Pathophysiologie/Pathobiochemie – Wintersemester 2019/2020 12

Thiazide

z.B. Hydrochlorothiazid (HCT), Xipamid, Chlortalidon

• Hemmung des Na+/Cl--Cotransporters im frühdistalen Tubulus

• Blutdrucksenkung in 2 Phasen:

- Soforteffekt zu Therapiebeginn infolge Natriurese (hält wenige Tage an)

- Späteffekt nach 2 – 4 Wochen: Vasodilatation über ungeklärten Mechanismus

• klinisch relevanter Kaliumverlust möglich

IND: • Hypertonie

• chronische Herzinsuffizienz

KI: • Niereninsuffizienz

• Hypokaliämie

UAW: • Elektrolytstörungen: K+, Na+, Mg2+ • Stoffwechselstörungen: Glucose ,Harnsäure , LDL-Cholesterin

Diese UAW sind dosisabhängig => selten bei niedriger Dosierung

Hydrochlorothiazid

Vorlesung Pharmakologie und Toxikologie einschließlich Pathophysiologie/Pathobiochemie – Wintersemester 2019/2020 13

Wirkungsmechanismus von Schleifendiuretika

z.B. FurosemidNa+

2Cl-

Na+

Cl-

Na+/K+ ATPase

K+

Na+

Cl-

Na+/K+/2Cl-

Cotransporter

K+K+

NKCC

K+

Aufsteigender Schenkel der Henle-Schleife

Lumen Blut

• renale Effekte: Na+-, K+-, Cl--Ausscheidung ↑indirekt: Mg2+-, Ca2+-Ausscheidung ↑

Vorlesung Pharmakologie und Toxikologie einschließlich Pathophysiologie/Pathobiochemie – Wintersemester 2019/2020 14

Schleifendiuretika

z.B. Furosemid, Torasemid

• Hemmung des Na+/K+/2Cl--Cotransporters

• klinisch relevanter Kaliumverlust möglich

• High-ceiling-Diuretika

Mutschler - Arzneimittelwirkungen

IND: • Notfalltherapie bei Ödemen, z.B. Lugenödem

• Ödeme bei chronischer Herzinsuffizienz

• diuretische Therapie bei Niereninsuffizienz

KI: • Hypokaliämie

UAW: • Elektrolytstörungen: K+, Na+, Mg2+, Ca2+ • Stoffwechselstörungen: Glucose , Harnsäure , LDL-Cholesterin

Diese UAW sind dosisabhängig => selten bei niedriger Dosierung

Aufhebung des tubulo-glomerulären Feedback=> starke diuretische Wirkung möglich,

auch bei Niereninsuffizienz wirksam

• schneller Wirkeintritt (Furosemid > Torasemid)

• Diuretikaresistenz durch kompensator. Resorption bei Langzeitbehandlung

=> evtl. mit Thiaziden kombinieren (= sequenzielle Nephronblockade)

Furosemid