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HämatopoetischeStammzelltransplantation
undImmuntherapie
PD Dr. Stephan ImmenschuhInstitut für Transfusionsmedizin
Transplantationsimmuno-logische Grundbegriffe
Transplantat-Varianten
autolog vom Patienten selbstsyngen vom genetisch identischen Spender
(auch: isolog / isogen)
allogen vom genetisch differenten Spender(auch: homolog / homogen)
xenogen von einer anderen Spezies(auch: heterolog / heterogen)
Immunologisch
Transplantat-Varianten
autolog vom Patienten selbstsyngen vom genetisch identischen Spender
(auch: isolog / isogen)
allogen vom genetisch differenten Spender(auch: homolog / homogen)
xenogen von einer anderen Spezies(auch: heterolog / heterogen)
Immunologisch
Allogene Inkompatibilitäten
HLA Allel non-HLA Inkompatibilität
identisch identisch keine
different identisch Major
identisch different Minor
different different Major + Minor
Was sind Stammzellen?
Zellen, die identische Kopien von sich selbst herstellen, aber auch in spezialisierte Zellen ausdifferenzieren können.
Historisches zur hämatopoetischen
Stammzelltransplantation
1968 KMT (Geschwister) zur Therapie einer hereditärenImmundefizienz (Gatti et al.)
1973 allogene Knochenmarktransplantation von unverwandtem Donor (Speck et al.)
1985 Transplantation peripherer Blutstammzellen (Körbling et al.)
1988 Stammzelltransplantation mit Nabelschnurblut (Gluckman et al.)
1990 Nobelpreis für J.E. Murray und E. Donnall Thomas
2006 mehr als 10.000.000 Knochenmark- undStammzellspender weltweit
Allogene Stammzelltransplantation
Indikationen und Prinzip der allogenen hämatopoetischen
Stammzelltransplantation
Indikationen zur allogenen SCT
sowie M. Hodgkin und angeb. Erkrankungen wie SCID, Thalassämie
Indikationen zur autologen SCT
Häufige Indikationen und Ergebnisse
Ablauf einer Stammzelltransplantation
Stammzellgewinnung
Knochenmarkentname
Knochenmarkentname
Periphere Stammzellspende
Periphere Stammzellspende
Hämatopoetisches Stammzellpräparat
Apherese
Nabelschnurblut
Nabelschnurblut
Vorteile:• Schnelle Verfügbarkeit• Hoher relativer Stammzellgehalt• Geringe Viruskontamination • Naives T-Zell-System• weniger GvHD• Stammzellplastizität ?
Nachteile:• Begrenzter absoluter Stammzellgehalt• Verzögerte lymphohämatopoetische Rekonstitution• Fehlende Option der Zweitspende (oder DLI)
Manipulation allogener Knochenmark- und Blutstammzelltransplantate
• Abtrennung von Erythrozyten bei AB0-Inkompatibilität
• Kryokonservierung
• T-Zelldepletion / CD34-Selektion
Risiken bei der allogenen Stammzelltransplantation
Komplikationen der allogenen SCT
• Nebenwirkungen der Chemo- und Strahlentherapie
• Infektionen durch
- Bakterien
- Viren
- Pilze
Komplikationen der allogenen SCT
• fehlendes Engraftment des Transplantats
• Transplantatabstoßung
• Graft versus Host Disease (GvHD)
Zielorgane: Haut, Darm, Leber
GvHD der Haut
GvHD der Haut
Akute Graft versus Host Disease (GvHD)
Grad der GvHD Haut Darm Leberinnerhalb der Exanthem Diarrhö Bilirubineinzelnen Organsysteme (% der Körperoberfläche) ml/d mg/dlr
1 0 - 25 > 500 2 - 3
2 25 - 50 > 1000 3 - 6
3 > 50 > 1500 6 - 15
4 Blasen Ileus > 15
Przepiorka, D. et al., Bone Marrow Transplant. 15: 825 - 828, 1995
Prophylaxe der akuten GvHD
medikamentös:• CSA / MTX
– Cyclosporin A spiegeladaptiert Tag -1 bis ca. 180– Methotrexat 15mg/m2 Tag 1, 10mg / m2 Tag 3, 6
• alternativ:– Cyclosporin A + Prednisolon– Cyclosporin A + Mycophenolat Mofetil (MMF)– FK 506
durch Transplantatmanipulation:• T-Zell-Depletion• CD34-Selektion
Die Bedeutung von HLA bei der allogenen
Stammzelltransplantation
HLA Polymorphismus
Gene Allele
HLA-A 545HLA-B 894HLA-C 307HLA-DRB 577HLA-DQB1 83
Stand April 2007
Zeit (Tage)
14001200
1000800
600400
2000
1.0
.9
.8
.7
.6
.5
.4
.3
.2
.10.0
matched
mismatched
N=223
P=0.03
Übe
rlebe
n
HLA Matching und Überleben
Wichtig für allogene KMT: HLA-A, B, C, DRB1, DQB1 (4-digit)
HLA mismatches versus graft survival
Days after Transplant0 20 40 60 80 100
Prob
abili
ty1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0
HLA Mismatch: 3 Loci
HLA Genotypic Match
2 Loci
0 Locus
1 Locus
? HLAeffect
non HLAeffect
HLAeffect
Stammzelltransplantation
HLA mismatches versus graft survival
Nierentransplantation
Wichtig für Nierentransplantation: HLA-A, B, DR (2-digit)
Stammzellspendersuche
Ablauf einer Fremdspendersuche
Zentrales Knochenmarkspenderegister Deutschland - ZKRD
GVH und GVL Effekt
Hautläsionen infolge GvHD
Nachweis der T-Lymphozyten desOrganspenders (HLA-A2 positiv)in einer Hautbiopsie des Rezipienten(HLA-A2 negativ)
GvHD nach Lebertransplantation
Fefer A, Sullivan KM, Weiden P, Buckner CD, Schoch G, Storb R, et al. Graft versus leukemia effect in man: the relapse rate of acute leukemia is lower after allogeneic than after syngeneic marrow transplantation. Prog Clin Biol Res 1987; 244:401-8.
O Transplantation vom Zwilling: Keine GVH 75% Rezidive
O Transplantation vom allogenen Spender: GVH Rate: 70% 62% Rezidive
GVL: Graft versus leukemia effect
Der ideale Knochenmarkspender: Der eineiige Zwilling?
GVHD wird ausgelöst durch T-Zellen
Dann nehmen wir sie eben raus: T-Zell-Depletion
Marmont AM, Horowitz MM, Gale RP, Sobocinski K, Ash RC, van BekkumDW, et al. T-cell depletion of HLA-identical transplants in leukemia. Blood 1991;78(8):2120-30.
Dann tun wir sie eben wieder rein: Donor Lymphozyten Infusion (DLI)
Kolb HJ, Schattenberg A, Goldman JM, Hertenstein B, Jacobsen N, Arcese W, et al. Graft-versus-leukemia effect of donor lymphocytetransfusions in marrow grafted patients. European Group for Blood and Marrow Transplantation Working Party Chronic Leukemia. Blood 1995;86(5):2041-50.
GVH und GVL Effekt
Kaplan-Meier Kurve der Remission nach Allogener KMT bei LeukämieWeiden et al. 1979
Abhängigkeit der Mortalität vomSchweregrad der aGVHDGratwohl et al. 2002
Balance zwischen GvH- und GvL-Reaktion
GVHT-Lymphozyten gegen GvHR Organe überwiegen
GVL T-Lymphozyten gegen maligne Zellen überwiegen
Abstoßungsproblematik Allogene Immuntherapie
Balance zwischen GvH- und GvL-Reaktion
Problem
Maßnahmen zur Verminderung der GvHD schwächen die GvL
Maßnahmen zur Stärkung der GvL stärken die GvH
Lösung
Trennung von GvHD und GvL
Mögliche zukünftige Lösung:Gezieltes Mismatching fürMinor Histokompatibilitätsantigene
Minor Histokompatibilitätsantigene
HLA Klasse I
Exprimiertes Protein,von dem Spender undEmpfänger unterschied-liche Varianten besitzen
Minor Histokompatibilitätsantigeneauf hämatopoetischen Zellen
HA-1HA-2BCL2A1