Upload
aran
View
55
Download
5
Embed Size (px)
DESCRIPTION
Haemolyticus uraemiás szindróma. Dr. Túri Sándor SZTE Gyermekgyógyászati Klinika, Szeged. A HAEMOLYTICUS URAEMIÁS SZINDRÓMA TÜNETEI. HAEMOLYTICUS ANAEMIA THROMBOCYTOPENIA NEPHROPATHIA MICROANGIOPATHIA NEUROPATHIA. - PowerPoint PPT Presentation
Citation preview
Haemolyticus uraemiás szindróma
Dr. Túri SándorDr. Túri Sándor
SZTE Gyermekgyógyászati Klinika, SZTE Gyermekgyógyászati Klinika, SzegedSzeged
A HAEMOLYTICUS URAEMIÁS SZINDRÓMA A HAEMOLYTICUS URAEMIÁS SZINDRÓMA TÜNETEITÜNETEI
HAEMOLYTICUS ANAEMIAHAEMOLYTICUS ANAEMIA
THROMBOCYTOPENIATHROMBOCYTOPENIA
NEPHROPATHIANEPHROPATHIA
MICROANGIOPATHIAMICROANGIOPATHIA
NEUROPATHIANEUROPATHIA
Haemolyticus uraemiás szindróma és a thrombocytus thrombocytopeniás purpura etiológiai felosztása (1)
Haemolyticus uraemiás szindrómaHaemolyticus uraemiás szindrómaFertõzés utániFertõzés utáni
E. coli 0157 H:7Shigella dysenteriaeneuraminidáztermelõ kórokozókhoz társult egyéb infekciók
Sporadikus, nem fertõzéshez társultSporadikus, nem fertõzéshez társultöröklöttöröklött
autoszomális recesszívautoszomális domináns
gyógyszer okoztagyógyszer okoztacyclosporin A, mitomycin Coralis anticoncipiensek
terhességhez társultterhességhez társultszisztémás lupus erythematodeshez kapcsolódószisztémás lupus erythematodeshez kapcsolódótranszplantációhoz társulttranszplantációhoz társultsclerodemával jelentkezõsclerodemával jelentkezõcarcinomához társult carcinomához társult
Haemolyticus uraemiás szindróma és a thrombocytus thrombocytopeniás purpura etiológiai felosztása (2)
Thromboticus thrombocytopeniás purpuraThromboticus thrombocytopeniás purpuraIdiopathiásIdiopathiásSzekunderSzekunder
szisztémás lupus erythematodeshez társultcarcinomához társultHIV-1-hez társultöröklöttgyógyszer okozta
kokain, quinidin
AA haemolyticus uraemiás szindróma szövettani felosztásahaemolyticus uraemiás szindróma szövettani felosztásafõleg glomeruláris érintettség
(kisgyermekekben)főleg vascularis érintettség
(nagyobb gyermekekben)akut corticalis nekrózis
CONTROL ACUTE HUS in HUS FAMILY HUS REMISSION MEMBERS
KLINIKAI TÜNETEKKLINIKAI TÜNETEK
D + HUS:D + HUS: homogén entitáshomogén entitás
vero/shiga toxin kóroki szerepevero/shiga toxin kóroki szerepe
prodromális betegség: akut gastroenteritisprodromális betegség: akut gastroenteritisrapid kezdet:rapid kezdet: szinkronban hemolízis,szinkronban hemolízis,
thrombocytopénia, azotémiathrombocytopénia, azotémia
gyermekeken gyakoribb, mint felnõttekbengyermekeken gyakoribb, mint felnõttekben
ritkán recidiválritkán recidivál
jó prognózisjó prognózis
Bevezetõ gastrointestinális tünetekBevezetõ gastrointestinális tünetek
(1–15 nap)(1–15 nap)
hasi fájdalomhasi fájdalom
hányáshányás
véres hasmenésvéres hasmenés
Elkülönítendõ:
colitis ulcerosa
appendicitis
invaginatio
rectalis prolapsus
gastroenteritis
akut bakteriális enterocolitis
Chron betegség
Véralvadási rendszer HUS-banTHROMBOCYTATHROMBOCYTA
IN VITROAGONIS-TÁKRA
SZÁM
ÉLETTARTAM
AGGREGÁCIÓ
4 FAKTOR SZÉRUMTHROMBOCYTA
BETA-THROMBOGLOBULIN SZÉRUM
THROMBOCYTA
SEROTONIN SZÉRUM
THROMBOCYTA
ALVADÁSI FAKTOROK
PI NORM.
PTI NORM.
FIBRINOGEN NORM.
V. FAKTOR NORM.
VIII. FAKTOR
FDP
VIII. FAKTORMULTIMER
FIBRONECTIN
Vesefunkció rapid beszûkülése
szérum kreatinin, UN, K, foszfor, húgysav fokozottmetabolikus acidózisszérum Na, Ca, HCO3, albumin csökkentszérum koleszterin, triglicerid, foszfolipid fokozott
Oliguria miatt congestiv szívelégtelenség(lehet iatrogén is)kisvérköri pangáshypertonia
Agyoedema, központi idegrendszeri tünetek(irritabilitás, aluszékonyság, görcsök, kóma)hypertonia, microthrombusok, agyvérzés súlyosbítjákhemiparesis, kérgi vakság, agytörzsi érintettség
Elektrolit és metabolikus rendellenességek HUS-ban
metabolikus acidózisSe Na /K húgysav összfehérje/albumin lipidek máj enzimek (SGOT, SGPT, LDH, GGTP)Bi Ca P
Hematológiai tünetekHematológiai tünetek
hemolitikus anémia (fragmentocytosis, COHb-,
MetHb-, LDH-, szérum bilirubin fokozott,
reticulocytosis +/-,
Coombs teszt negatív, haptoglobin szint alacsony)
petechiák, buccalis nyálkahártyavérzések
Atípusos (D-) haemolyticus uraemiás Atípusos (D-) haemolyticus uraemiás szindrómaszindróma
hiányzik a véres hasmenéstünetek aszinkron manifesztálódásaprognózis sokkal rosszabb (mortalitás: 70%)
Pathogenesis::prosztaciklin defektusprosztaciklin defektuscitokin felszabaduláscitokin felszabadulásneutrophil aktivációneutrophil aktivációreaktív oxigén gyökökreaktív oxigén gyökökthrombocyta aktivációthrombocyta aktivációvon Willebrandt f. felszaporodásvon Willebrandt f. felszaporodás
Etiológia:heterogén
ETIOLOGY OF HEMOLYTIC-UREMIC SYNDROME
90% of pediatric cases due to Shiga toxin- E. coli (O157:H7)• 10% are atypical cases with other causes•of these, 40% pneumococcus origine•50% disorders of complement
• thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP)•TTP-HUS spectrum of related disorders•TTP has same manifestations, PLUS …
•neurologic involvement•fever
Cochran, JB, 2004, Pediatr Nephrol 19:317-321.
HEMOLYTIC-UREMIC SYNDROME
CLINICAL SPECTRUM OF TTP-HUS
Veyradier, A, 2001, Blood 98:1765-1772.
ATYPICAL HUS
Cochran, JB, 2004, Pediatr Nephrol 19:317-321.
Other causes of atypical hemolytic-uremic syndrome
Other pathogensS. pneumoniae HIVQ fever CMVStaphylococcus Hantavirus
Drugscyclosporine bleomycintacrolimus cisplatinmitomycin
Underlying medical conditionsUpshaw-Shulman syndrome MCP deficiencyfactor H deficiency factor I deficiencycobalamin-C disease
Légúti infekcióhoz társult HUS
Neuraminidázt termelõ baktériumok (pneumococcus, stb.),
ricketsiák, vírusok hatására
endothel sejtek
leukocyták
thrombocyták elvesztik szialoprotein tartalmukat a sejtmembránból.
Felszínre kerül a Thomsen–Friedenreicht (T) antigén
a plazmában jelen van a T-antitest (IgM-típusú)
Vvt-k, thrombocyták hemagglutinációját okozza
(álpozitív Coombs teszt)
ATYPICAL HEMOLYTIC-UREMIC SYNDROME
DRUG-ASSOCIATED• cyclosporine/tacrolimus-associated
•mechanism unclear•seen in solid-organ or stem-cell transplantation, and non-transplant
•estimated incidence of 1-5% following stem-cell transplantation
•no clear dose-response association to risk•usually observed in first 6 months after transplantation•disease can be localized or systemic•events associated with higher rate of graft loss or mortality
•therapeutic interventions•treat co-inciting factors (CMV infection)•dose reduction•withhold drug, switch to alternate drug•plasma exchange transfusion•corticosteroids•IVIG
• also reported with Campath (alemtuzumab, anti-CD52)Zakarija A, et al, 2005, Semin Thromb Hemost 31:681-690.
ATYPICAL HEMOLYTIC-UREMIC SYNDROME
UPSHAW-SHULMAN SYNDROME• congenital deficiency of ADAMTS-13
•protease cleaves vWF multimers• presents at birth with hemolytic anemia and thrombocytopenia• renal involvement develops later in life
• inhibitor auto-antibodies to ADAMTS-13 can also cause similar syndrome
Brass, L, 2001, Nature Med 7:1177-1178.
ATYPICAL HEMOLYTIC-UREMIC SYNDROME
COBALAMIN-C DEFICIENCY• disorder of vitamin B12 (cobalamin) metabolism
• hyperhomocysteiemia• methylmalonic aciduria
• presents with atypical HUS and neurological symptoms• early onset seizures• hypotonia• developmental delay• retinopathy• macrocytic anemia• neutropenia
Tefferi, A, et al, 1994, Mayo Clin Proc 69:181-186.
ATYPICAL HEMOLYTIC-UREMIC SYNDROME
FACTOR H DEFICIENCY• thought to account for 10-22% of atypical HUS cases• reported in both familial and sporadic forms• usually presents in infancy or early childhood, but may present in adulthood
• one study of 16 FH-deficient patients•6 with homozygous deficiency
•4 had membranoproliferative glomerulonephritis•2 had atypical HUS
•10 had heterozygous deficiency•all developed atypical HUS
• homozygotes had low levels of FH, C3, FB and CH50
• heterozygotes had low to normal values
Dragon-Durey, M-A, et al, 2004, J Am Soc Nephrol 15:787-795.
ATYPICAL HEMOLYTIC-UREMIC SYNDROME
FACTOR I DEFICIENCY
• reported only in sporadic forms of atypical HUS• in one study, 2 out of 76 patients with atypical HUS had FI deficiency
• most reported cases involve heterozygous mutations• no increased susceptibility to infection
• homozygous FI deficiency associated with increased infection susceptibility
• encapsulated organisms (meningococcus, pneumococcus, hemophilus)• acquired C3 deficiency due to uncontrolled consumption
Dragon-Durey, M-A, et al, 2005, Springer Semin Immun 27:359-374.Kavanagh, D, et al, 2005, J Am Soc Nephrol 16:2150-2155.
ATYPICAL HEMOLYTIC-UREMIC SYNDROME
COMPLEMENT DYSREGULATION
• outcomes of atypical HUS•overall 50% of patients develop ESRD•25% mortality during acute illness
• end-stage renal disease•70% with FH-deficiency HUS develop ESRD or die•>60% with FI-deficiency HUS develop ESRD•86% with MCP-deficiency HUS remain dialysis-free
•70% had recurrence of HUS
Richards, A, 2007, Mol Immunol 44:111-122.
Recidiv haemolyticus uraemiás Recidiv haemolyticus uraemiás szindrómaszindróma
vesetranszplantáció után
orális fogamzásgátlók
mellett
terhességhez társultan
idiopathiásan
Familiaris haemolyticus uraemiás Familiaris haemolyticus uraemiás szindrómaszindróma
Klinikai tünetek: nincs diarrhoeás prodrómaprogresszív lefolyásrekurrálhat a transzplantátumban is
Szövettan: arterioláris elváltozásokorális fogamzásgátlók, terhesség kerülendõ
Formái:1. Napokon-heteken belül még egy családtag megbetegszik.
prognózis jó.2. Két családtag betegsége között több, mint egy év telik el.
mortalitás 65%.3. Autoszom domináns öröklõdés.
alacsony C3 komplement, PGI2 defektus.
A HUS KEZELÉSEA HUS KEZELÉSE
DIALYSIS (pd, hd)
VVT TRANSZFÚZIÓ
PLAZMAFEREZIS
ANTIOXIDÁNS TH.
PGI2 INFÚZIÓ, THROMBOCYTA AGGR. GÁTLÓK
AddressThrombocytopenia
•Transfuse for:• Symptomatic Bleeding• Pre-op for Vascular Access Devices and Plt < 50k
Most would agree to be overly cautious/conservative with plt transfusions, as they provide more substrate for the pathologic process.
ExperimentalTherapies
Primary Treatment• Eculizimab• Cryopoor FFP• Plasmapheresis/ Exchange• Anti-platelet Agents• Anti-coagulants / fibrinolytics• Vitamin E• IVIG• PGI2 Infusion• Lasix with Replacement IVFPts tx’ed with FFP had less cortical necrosis than those withoutFFP beneficial in non-diarheal HUSFFP contraindicated in pneumococcal HUS
HUS ARF is a uriacid nephropathy. Try Lasix 2-3/mg/kg q4hr it is non-uricosuric
Újabb terápiás lehetõségek (1)Újabb terápiás lehetõségek (1)
A fokozott oxidatív stressz, csökkent antioxidáns
védelmi mechanizmusok alapján E-vitamin
kezelés, taurin-trikarboxilsav, von Willebrand-
faktorhoz kötõdve megakadályozza a
thrombocyták glikoprotein Ib-, IIb- és IIIa-
receptoraihoz kapcsolódását..
Újabb terápiás lehetõségek (2)Újabb terápiás lehetõségek (2)
Rekombináns von Willebrand-faktor, leszorítva ezzel a nagy von
Willebrand-faktor-multimereket a thrombo-cytaglikoprotein Ib-
receptorokról.
Atípusos, öröklõdõ haemolyticus uraemiás szindróma esetén a
graftban való recidíva veszélye miatt az élõ donortól történõ
vesetranszplantáció nem ajánlott..
KLINIKAI TÜNETEKKLINIKAI TÜNETEK
TTP:TTP: bizonytalan kezdet
aszinkron manifesztáció
neurológiai tünetek dominálnak
véres széklet ritka
gyermekeken ritka
prognózisa bizonytalan
plazmaferezis hatásos lehet
TerápiaTerápia thromboticus thrombocytopeniás purpurában a
plazmaferezis elõnyös hatású
terhességben manifesztálódott thrombocitus thrombocytopeniáspurpura esetén, ha az antitrombin III-szint normális, plazmaferezist, ill. a 34. gestatiós hét után a szülés beindítását javasolják
antikoaguláns-fibrinolízist gátló, szteroidterápia sem HUS-ban, sem TTP-ben nem ajánlott kivéve ha komplement defektus van.
prosztaciklininfúzió indikációjáról megoszlanak a vélemények. 3–5 ng/kg/óra adagban alkalmazzák
Thromboticus thrombocytopeniás Thromboticus thrombocytopeniás purpurapurpura
Láz haemolyticus anaemia, thrombocytopeniás purpura, fluktuáló
neurológiai zavarok aszinkron manifesztációval kezdetben neurológiai tünetek az agyi érintettség a thromboticus occlusio következménye uremia viszonylag ritka, gyakori haematuria, proteinuria leukocytosis, balra tolt vérkép gyermekek esetében – a felnőttekhez képest – elvétve fordul
elõ
Neutrophilaktiváció, proteolitikus enzim- és szabadgyök-felszabadulás,
prosztaciklin hiány, thrombocytaaktiváció, lokális thrombosis és fibrindepozíció
von Willebrand-faktor-termelés és -felhasználása thromboticus microangiopathia (TMA) olyan veselaesio, melyben glomerulusokban és arteriolákban thrombusok vannak
Thromboticus thrombocytopeniás purpuraThromboticus thrombocytopeniás purpura
PatológiaPatológia
1. 1. Kisgyermekekben a kapillárisfal megvastagodik, az endothelsejtek duzzadtak szûkületet vagy elzáródást okoznak az arteriolaris érintettség rendszerint minimális
2. Nagyobb gyermekek és felnõttek arteriolaris elváltozások a glomerularis elváltozások mellett szerepe van a hypertonia kialakulásában az interlobaris arteriákban thrombusok láthatók intimaoedemával és
myointimalis sejtproliferációval különbözõ stádiumban szervülõ arteriolaris és kapilláris
microthrombusok mutathatók ki
Thomsen-Friedenreich Ag,Thomsen-Friedenreich Ag,HUS, & HemolysisHUS, & Hemolysis
TF TF
PneumococcalNeuraminidase
Low Blood PressureLow Blood Pressure Hypoxia Nephrotoxins
EndothelinAngiotensin Reperfusion:
O2 radicals
Decreased RBFMedullaryhypoxia ATP depletion
Decreased KfCapillary
leakDestruction
F-aktin/integrinsLoss of
cell polarity
DecreaasedNa+ transport
Celldesqumation
„Backleak”
Aggregationof THP
Tubularobstruction
„Medullarycongestion”
Low GFR Activationof TGF
Cellswelling
ARF
A haemolyticus uraemiás szindróma A haemolyticus uraemiás szindróma patomechanizmusapatomechanizmusa
Verotoxin (E. Coli 0157), shiga toxinVerotoxin (E. Coli 0157), shiga toxinneutrophil aktivációneutrophil aktivációcytokin és szabad oxigén gyök releasecytokin és szabad oxigén gyök releasethrombocyta aktiváció, érfal károsodás, oxidatív haemolysisthrombocyta aktiváció, érfal károsodás, oxidatív haemolysisdiffúz intravascularis coagulaciodiffúz intravascularis coagulacioWillebrand-faktor multimerWillebrand-faktor multimerPGI2 defektus (termelés, hatás stimuláló és gátló faktorok)PGI2 defektus (termelés, hatás stimuláló és gátló faktorok)fibrinolysis elégtelensége (plazminogen aktivátor gátlása)fibrinolysis elégtelensége (plazminogen aktivátor gátlása)
vagy: vagy: neuraminidase termelö kórokozókneuraminidase termelö kórokozóksialsav bontása, a vérsejtek és az endothel károsodásasialsav bontása, a vérsejtek és az endothel károsodásaneutrophil aktivációneutrophil aktivációreaktív oxigén gyök releasereaktív oxigén gyök releaseThomsen Friedenreich antigén felszínre kerülThomsen Friedenreich antigén felszínre kerülhaemaglutinációhaemaglutináció
ATYPICAL HEMOLYTIC-UREMIC SYNDROME
DRUG-ASSOCIATED
Stepkowski, SM, 2000, Exp Rev Mol Med fig002ssh, fig003ssh.
Cyclosporine/Tacrolimus Sirolimus
ATYPICAL HEMOLYTIC-UREMIC SYNDROME
PNEUMOCOCCAL-ASSOCIATED
• pathogenesis• microbial neuraminidase exposes Thomsen-Friedenreich (T) antigen• cryptic T-antigen found on erythrocytes, platelets, and glomeruli• overexpressed by carcinoma
• neuraminidase cleaves sialic acid, exposing T-antigen• bound by “natural” anti-T IgM antibodies• results in thrombotic microangiopathy
Cochran, JB, 2004, Pediatr Nephrol 19:317-321.
DIALIZIS KEZELÉS AKUT VESEELÉGTELENSÉGBEN
Peritonealis dializisCAPD szerelék (zárt rendszer)Tenkchoff katéterSeldinger módszer (subcutan alagút)Partialis omentectomia1,25 %, 2.5 % Glukoz- 135 mM NaCl oldatTöltési volumen: 30-50 ml/kgTöltési idő: 60-120 perc
Hemodializis (6 év felett), bicarbonat HD, HDFi.v. kanül80 ml/p vérátáramlás1.5-2 óra/nap
ATYPICAL HEMOLYTIC-UREMIC SYNDROMECOMPLEMENT DYSREGULATIONCOMPLEMENT DYSREGULATION• pathogenesis of atypical HUSpathogenesis of atypical HUS
• activates complement cascade and C3a/C5a• C3a/C5a attract leukocytes, producing TNF and IL-8• cytokines cause endothelial damage and exposure of extracellular matrix• infection/inflammation increases rate of C3b formation• ECM exposure amplifies deposition of C3b and complement activation• lack of normal factor H, factor I, or MCP results in unchecked activation• progressive tissue damage occurs
http://www.biochem.ucl.ac.uk/~becky/FH/hus.php
ATYPICAL HEMOLYTIC-UREMIC SYNDROME
COMPLEMENT DYSREGULATION• treatment
•plasma exchange and plasma infusions of FFP•32 FH-deficient patients treated with FFP
•67% in remission•similar results in FI-deficient patients•MCP-deficiency not amenable to FFP infusions or plasma exchange
•renal transplantation protective• renal transplantation
•30 FH-deficient patients underwent renal transplantation•80% had disease recurrence
•6 FI-deficient patients underwent renal transplantation•100% had disease recurrence
•transplanted MCP-deficient patients•10 MCP-deficient patients transplanted•1 had recurrence of HUS•low C3 and factor B levels – disease modifiers?
Richards, A, 2007, Mol Immunol 44:111-122.
ATYPICAL HEMOLYTIC-UREMIC SYNDROME
COMPLEMENT DYSREGULATION• complement components and pathways
Janeway, C, et al, Immunobiology, New York: Garland Science, 2005.
ATYPICAL HEMOLYTIC-UREMIC SYNDROMECOMPLEMENT DYSREGULATION• FH, FI, and MCP deficiency have incomplete penetrance
•disease modifiers or other factors may have role• environmental triggers
•infections•preceded 70% of those with FH mutation•60% of those with FI mutation•100% of cases of HUS in MCP-mutants
•pregnancy•trigger in 4% of FH-HUS•40% of FI-HUS
• multiple-hits•one pedigree in which atypical HUS occurred only with inheritance of ALL:
•MCP P131S mutation•MCP promoter polymorphism•dinucleotide insertion into FI gene•resulted in 50% expression level of each protein
Richards, A, 2007, Mol Immunol 44:111-122.
A COMPLEMENT RENDSZER RENDELLENESSÉGEINEK SZŰRÉSE aHUS-ban
Se C3, Faktor B, H, és IGranulocyta MCP szintFH antitestekGenetikai analizis:
FH, FI, MCP, FB és C3 Hibrid FH/FHR1 gén MLPA
A C3 és a faktor B mutációja a két fő komponens az alternativ komplement aktivációbana C3-konvertáz defetusához, amely predisponál az aHUS kialakulására.