Hereditäre spastische Paraplegien

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  • Unter dem Begriff hereditre spastischeParaplegien (HSP), auch als hereditrespastische Spinalparalysen,familire spas-tische Paraplegien bzw.Strmpell-Lorrain-Syndrom bezeichnet, werden eine Reihevon neurodegenerativen Erkrankungenverstanden, die alle durch eine langsamprogrediente spastische Paraparese oderPlegie der unteren Extremitten,eine leich-te,distal betonte Pallhypsthesie und Bla-senentleerungsstrungen charakterisiertsind [8,9,14].Erste ausfhrliche Beschrei-bungen stammen von Seeligmller 1876und Strmpell 1880 [22, 24]. Diese ber-sichtsarbeit fasst die klinischen, patholo-gischen und genetischen Aspekte dieserKrankheitsgruppe zusammen.

    Klassifikation

    Die HSP knnen nach verschiedenen Ge-sichtspunkten eingeteilt werden:

    Entsprechend dem Erbgang werdenautosomal dominante, autosomal re-zessive und X-chromosomale HSPunterschieden.

    Entsprechend dem klinischen Er-scheinungsbild werden unkompli-zierte Formen (spastische Parapareseder unteren Extremitten, Pallhyps-thesie in den distalen unteren Extre-mitten, Blasenentleerungsstrun-gen) von komplizierten Formen (zu-stzlich zu den bei den unkompli-zierten Formen beschriebenen Aus-fllen finden sich eine Epilepsie, De-menz, ein Katarakt, extrapyramidaleStrungen, eine Amyotrophie, Dysar-thrie, Polyneuropathie oder Ichthyo-

    bersicht

    J. Finsterer Neurologische Abteilung, Krankenanstalt Rudolfstiftung Wien

    Hereditre spastische Paraplegien

    sis) unterschieden [13].Auch bei denkomplizierten Formen der HSP istdie spastische Paraparese meist dasfhrende Zeichen.

    Entsprechend den Genen, in denenMutationen nachgewiesen wurden,werden bis dato 20 verschiedene For-men HSP 120 unterschieden ( Ta-belle 1). Einzelne Mutationen knnensowohl zu einer komplizierten alsauch unkomplizierten Form der HSPfhren ( Tabelle 1) [14].

    Hufigkeit

    Die Prvalenz der HSP variiert in verschie-denen Studien, bedingt durch unter-schiedliche diagnostische Kriterien, un-terschiedliche epidemiologische Metho-den und geografische Faktoren [14]. DiePrvalenz wird, in Abhngigkeit von deruntersuchten Population,mit 2,7 (Molise,Italien), 4,3 (Aostatal, Italien), 2,0 (Portu-gal) und 9,6 (Cantabria, Spanien) pro100.000 angegeben [14,17,23].Fr die rest-liche Bevlkerung Europas wird eine hn-liche Inzidenz vermutet

    Klinisches Erscheinungsbild

    Symptome

    Bei der unkomplizierten Form berichtenbetroffene Patienten ber eine Gangst-rung, schleichend beginnende und lang-sam progrediente Schwche der Beine,Steifigkeitsgefhl,einschieende Spasmennachts,nach Belastung und bei Klte,Bla-senentleerungsstrungen wie imperativerHarndrang, Dranginkontinenz, Pollakis-

    urie (33% der Patienten) und Parsthesien.Bei frhem Beginn ist das Erlernen desGehens verzgert.Ungefhr ein Viertel derGentrger bleibt asymptomatisch.

    Bei der komplizierten Form beklagenbetroffene Patienten zustzlich Vergess-lichkeit und Konzentrationsstrungen(HSP 1, 4, 7, 11, 14, 16, 20), Sehstrungen(HSP 2,7,9, 15, 16),Schwindel,Zittern undSprechstrungen (HSP 1, 2, 7, 11, 15), Ge-fhlsstrungen (HSP 7,11),Muskelschwund(HSP 15, 17), epileptische Anflle (HSP 4),Schluckstrungen (HSP 7) und Schwcheder Arme (HSP 11; Tabelle 1).Die Fami-lienanamnese ist oft positiv fr Parapare-sen, distale Tiefensensibilittsstrungenund Blasenentleerungsstrungen.

    Neurostatus

    Bei der unkomplizierten Form finden sichim neurologischen Status im Bereich derHirnnerven normale Verhltnisse, insbe-sondere keine bulbren Ausflle, und imBereich der oberen Extremitten manch-mal bermittellebhafte oder gesteigerteMuskeleigenreflexe.Kraft und Tonus sindan den oberen Extremitten aber normal.Im Bereich des Rumpfes ist die Motorikund Sensibilitt intakt. Insbesondere fin-det sich kein sensibles Niveau.Hufig be-steht eine lumbale Hyperlordose.An denunteren Extremitten finden sich einesymmetrische diffuse Paraparese, einespastische Tonuserhhung, gesteigerteMuskeleigenreflexe,positive Pyramiden-zeichen,und distal ein abgeschwchtes Vi-brationsempfinden.

    Der Grad der Paresen ist sehr variabelund reicht von asymptomatischen Fllen

    Der Nervenarzt 6 2003 | 497

    Nervenarzt 2003 74:497504DOI 10.1007/s00115-003-1516-3Online publiziert: 7. Mai 2003 Springer-Verlag 2003

  • Tabelle 1

    Hereditre spastische Paraplegien [6, 25]

    Typ Gen Vererbung Genlocus Genprodukt AUF UF KF

    HSP 1 SPG 1 XR Xq28 L1CAM 7 Ja Geistige Retardierung, Hydrozephalus, Aphasie, adduzierte

    Daumen (CRASH-Syndrom)

    HSP 2 SPG 2 XR Xq22 Proteolipoprotein 4 Ja Optikusatrophie, Ataxie, Nystagmus, Leucenzephalopathie

    HSP 3 SPG 3 AD 14q11-q21 Atlastin 5 Ja Nein

    HSP 4 SPG 4 AD 2p22 Spastin 50%a Ja Demenz, Epilepsie

    HSP 5 SPG 5 AR 8q nb 6 Ja Nein

    HSP 6 SPG 6 AD 15q11.1 nb 1 Ja Nein

    HSP 7 SPG 7 AR 16q24.3 Paraplegin 5 Ja Optikusatrophie, kortikale und zerebellre Atrophie,

    abnorme Mitochondrien, Dysarthrie, Dysphagie, axonale

    PNP, Balkenatrophie

    HSP 8 SPG 8 AD 8q23-q24 nb 2 Ja Nein

    HSP 9 SPG 9 AD 10q23.3-q24.2 nb 1 Nein Katarakt, gastrosophagealer Reflux, mPNP, Amyotrophie

    HSP 10 SPG 10 AD 12q13 KIF5A 2 Ja Nein

    HSP 11 SPG 11 AR 15q13-q15 nb 7 Ja Geistige Retardierung, sPNP, Balkenatrophie, Dysarthrie,

    Nystagmus, Parese der oberen Extremitt

    HSP 12 SPG 12 AD 19q13 nb 1 Ja Nein

    HSP 13 SPG 13 AD 2q24-q34 HSP 60 1 Ja Nein

    HSP 14 SPG 14 AR 3q2728 nb 1 Nein Geistige Retardierung, mPNP

    HSP 15 SPG 15 AR 14q22-q24 nb 1 Nein Makulopathie, distale Amyotrophie, Dysarthrie, geistige

    Retardierung

    HSP 16 SPG 16 XR Xq11.2 nb 1 Ja Aphasie, Sehstrung, geistige Retardierung, Inkontinenz

    HSP 17 SPG 17 AD 11q12-q14 nb 1 Nein Amyotrophie der Handmuskeln (Silver-Syndrom)

    HSP 18 SPG 18 AR ? nb 1 Ja Nein

    HSP 19 SPG 19 AD 9q33-q34 nb 1 Ja Nein [25]

    HSP 20 SPG 20 AR 13q12.3 Spartin 1 Nein Troyer-Syndrom (Dysarthrie, distale Amyotrophie,

    gestrtes endosomales Trafficking)

    AUF Anzahl der untersuchten Familien, UF unkomplizierte Form,KF komplizierte Form, XR X-chromosomal-rezessiv,AD autosomal-dominant, AR autosomal-rezessiv,L1CAM neural cell adhesion molecule, mPNP motorische Polyneuropathie, sPNP sensible Polyneuropathie,nb nicht bekannt, a 50% aller Familien mit dominantem Erbgang

    bersicht

    bzw.einer geringen Paraparese ohne funk-tionelle Einschrnkung bis hin zur Para-plegie mit Rollstuhlpflicht. Der Behinde-rungsgrad nimmt mit zunehmenderKrankheitsdauer zu.Die Paresen sind amstrksten in den Fuhebern, den Knie-beugern und im M. iliopsoas ausgeprgt.Hufig besteht eine Diskrepanz zwischennur geringer Parese aber ausgeprgterSpastik. Dies kann dazu fhren, dass Pa-tienten auf Grund der Spastik rollstuhl-pflichtig werden aber eine normale Krafthaben.Bei ausgeprgter Adduktorenspas-tik kommt es zum klassischen Bild desScherenganges.Die Trophik ist meist nor-mal.Wenn Atrophien auftreten,dann erstnach lngerer Krankheitsdauer, mit nurgeringer Ausprgung und distal betont.Faszikulationen fehlen.Hufig findet sicheine leichte bis mige Pallhypsthesie an

    | Der Nervenarzt 6 2003498

    der unteren Extremitt bzw. in einigenFllen eine reduzierte Oberflchensensi-bilitt und Temperaturwahrnehmung(1065% der Patienten) [10, 20, 22]. Hu-fig findet sich ein Pes cavus (Hohlfu,33%der Patienten).Der Gang gehfhiger Pati-enten ist durch groe,ausladende Schrit-te,Fallfu.Zirkumduktion und,bei Spas-tik der Kniebeuger,Beugestellung im Kniegekennzeichnet [8].

    Bei der komplizierten Form knnen zu-stzlich zerebellre Zeichen wie Nystag-mus, Dysarthrie, Ataxie (HSP 2, 7, 11, 15,20), Zeichen des zerebralen Abbaus(HSP 1, 4, 7, 11, 14, 16),Aphasie (HSP 1, 16),Dysphagie (HSP 7), Epilepsie (HSP 4),Dystonie und Choreoathetose, einseitigeAtrophie (HSP 15,17,20),Visusminderungdurch Katarakt,Makuladegeneration oderOptikusatrophie (HSP 2, 7, 9, 15, 16) und

    Polyneuropathie mit Sensibilittsstrungund trophischen Ulzera (HSP 7,11) auftre-ten ( Tabelle 1) [14].Es gibt Hinweise da-fr, dass bei sorgfltiger Untersuchungunkomplizierter Flle kognitive Defizitegefunden werden,wodurch diese zu kom-plizierten Fllen werden.

    Verlauf

    Der Beginn der Erkrankung ist sehr va-riabel und betrifft alle Altersabschnittevon der frhen Kindheit bis hin zur 8.De-kade [14,26].Meist liegt die Erstmanifes-tation vor dem 40.Lebensjahr.Typischer-weise beginnt die Schwche in beiden Bei-nen zugleich und in gleicher Intensitt.Bei asymmetrischem Verlauf sollte an dieDifferenzialdiagnosen der HSP ( Tabel-le 2) gedacht werden.

  • Zusammenfassung Abstract

    In den meisten Fllen ist die Parapa-rese langsam progredient. In grerenStudien zeigt sich jedoch, dass die Pro-gredienz umso geringer ist je frher dieKrankheit beginnt [20].Das Erstsymptomist meist die Paraparese,gefolgt von Spas-tik und Blasenentleerungsstrung.In sel-tenen Fllen sind Spastik und Blasenent-leerungsstrung das Erstsymptom. Ins-gesamt ist die Erkrankung bezglich Be-ginn,Schweregrad und Progredienz auchinnerhalb einer einzigen Familie uerstvariabel [8].

    Zusatzuntersuchungen

    Sowohl bei der unkomplizierten als auchder komplizierten Form ergibt die Blut-chemie, insbesondere die Lues-Serologie,der Vitamin-B12- und Folsurespiegel,dieBestimmung langkettiger Fettsuren,Gan-gliosidantikrper, Galactocerebrosidase,-Hexosaminidasen A und B und Laktatnormale Werte. Die Arylsulfatase A imHarn liegt in Normbereich. Liquorunter-suchungen sind meist normal [6].In selte-nen Fllen kann das Eiwei erhht sein.

    Sowohl bei der komplizierten als auchunkomplizierten Form zeigt das spinaleMRI eine Atrophie des Myelons, speziellim thorakolumbalen bergangsbereich.Bei der HSP 2 knnen zustzlich Demye-linisierungsherde im Myelon beobachtetwerden. Das MRI des Zerebrums ist beider unkomplizierten Form normal.Bei derkomplizierten Form zeigt sich eine zere-brale oder zerebellre Atrophie (HSP 7),eine Balkenatrophie (HSP 11) oder eineOptikusatrophie (HSP 2, 7; Tabelle 1

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