EE-EP 1 841 757 B1

HETEROAROMAATSED KINOLIINIÜHENDID JA NENDE KASUTAMI NE

PDE10 INHIBIITORITENA

Tehnikavaldkond

Leiutis käsitleb heteroaromaatseid ühendeid, mis on efektiivsed fosfodiesteraasi

(PDE) inhibiitorid. Leiutis käsitleb ka ühendeid, mis on selektiivsed PDE10 inhibii-5

torid. Veel käsitleb leiutis vaheühendeid selliste ühendite valmistamiseks, selliseid

ühendeid sisaldavaid ravimkoostisi ja selliste ühendite kasutamist teatud kesk-

närvisüsteemi (KNS) haiguste või teiste haiguste ravimise meetodites. Leiutis

käsitleb ka neurodegeneratiivsete ja psüühiliste haiguste, näiteks psühhoosi ja

haiguste, mille sümptomiks on kognitsiooni häirumine, ravimise meetodeid. 10

Tehnika tase

Fosfodiesteraasid (PDE-d) on rühm rakusiseseid ensüüme, mis on seotud

nukleotiidide tsüklilise adenosiinmonofosfaadi (cAMP) ja tsüklilise guanosiin-

monofosfaadi (cGMP) hüdrolüüsiga nende vastavateks nukleotiidmonofosfaa-

tideks. Tsüklilisi nukleotiide cAMP ja cGMP sünteesitakse vastavalt adenülüül- ja 15

guanülüültsüklaasi poolt ja need on sekundaarseteks signaaliülekandjateks

mitmetes rakulistes signaaliülekanderadades.

cAMP ja cGMP funktsioneerivad rakusiseste sekundaarsete signaaliülekandja-

tena, reguleerides rakusiseste protsesside tohutut kaskaadi, eriti kesknärvi-

süsteemi neuronites. Neuronites hõlmab see cAMP- ja cGMP-sõltuvate kinaaside 20

aktivatsiooni ning sellele järgnevat valkude fosforüülimist, mis on seotud sünap-

tilise transmissiooni akuutse regulatsiooniga, samuti neuronite diferentseerumise

ja elulemusega. Tsüklilise nukleotiidi signaaliülekande komplekssust näitab cAMP

ja cGMP sünteesi ning lõhustamisega seotud ensüümide molekulaarne

mitmekesisus. On olemas vähemalt kümme adenülüütsüklaasi, kaks guanülüül-25

tsüklaasi ja üksteist fosfodiesteraasi perekonda. Peale selle on teada, et

neuronite erinevad tüübid ekspresseerivad iga klassi esnüümide puhul paljusid

EE-EP 1 841 757 B1 2

isoensüüme ja on kindlad tõendid erinevate isoensüümide kompartmentalisat-

siooni ning funktsiooni spetsiifilisuse kohta antud neuronites.

Peamine mehhanism tsüklilise nukleotiidi signaaliülekande reguleerimiseks on

fosfodiesteraasi katalüüsitud tsükliliste nukleotiidide katabolism. On olemas 11

PDE tuntud perekonda, mis kodeeritakse 21 erineva geeni poolt. Iga geen annab 5

tavaliselt palju splaisingu variante, mis veelgi aitavad kaasa isoensüümide

mitmekesisusele. PDE perekondi eristatakse funktsionaalselt tsüklilise nukleotiidi

substraadispetsiifilisuse, regulatsioonimehhanimi(de) ja inhibiitorite suhtes

tundlikkuse alusel. Peale selle ekspresseeritakse PDE-sid erineval määral kogu

organismis, sealhulgas kesknärvisüsteemis. Nende erinevate ensümaatiliste 10

aktiivsuste ja lokalisatsiooni tõttu on PDE-de erinevatel isoensüümidel erinevad

füsioloogilised funktsioonid. Lisaks võivad ühendid, mis inhibeerivad selektiivselt

erinevaid PDE perekondi või isoensüüme, omada spetsiifilist terapeutilist toimet,

vähem kõrvaltoimeid või mõlemat.

PDE10 on samastatud ainulaadse perekonnana, põhinedes aminohapete 15

primaarjärjestusel ja erineval ensümaatilisel aktiivsusel. Homoloogi skriining EST

andmebaaside põhjal näitas, et hiire PDE10A on PDE-de PDE10 perekonna

esimene liige (Fujishige et al., J. Biol. Chem., 1999, 274, 18438-18445;

Loughney, K. et al., Gene, 1999, 234,109-117). Hiire homoloogi on ka kloonitud

(Soderling, S. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1999, 96, 7071-7076) ja on 20

samastatud nii roti kui ka inimese geenide N-terminaalsed splaisingu variandid

(Kotera, J. et al., Biochem. Biophys. Res. Comm., 1999, 261, 551-557;

Fujishige, K. et al., Eur. J. Biochem., 1999, 266, 1118-1127). Liikide vahel esineb

väga suur homoloogia. Hiire PDE10A1 on 779 aminohappest koosnev valk, mis

hüdrolüüsib nii cAMP-i kui ka cGMP-i vastavalt AMP-ks jaGMP-ks. PDE10 25

afiinsus cAMP suhtes (Km = 0,05 µM) on suurem kui cGMP suhtes (Km = 3 µM).

Kuid umbes 5 korda suurem Vmax cGMP puhul võrreldes cAMP-ga on viinud

arvamuseni, et PDE10 on ainulaadne cAMP-inhibeeritud cGMPaas (Fujishige et

al., J. Biol. Chem., 1999, 274, 18438-18445).

EE-EP 1 841 757 B1 3

Polüpeptiidide PDE10 perekonnal on järjestuse homoloogia määr väiksem

võrreldes varem kindlaks tehtud PDE perekondadega ja on näidatud, et see ei ole

tundlik teatud inhibiitorite suhtes, mis teatakse olevat spetsiifilised teiste PDE

perekondade suhtes (US patent 6 350 603, mis on lisatud siia viitena).

Samuti lokaliseerub PDE10 ainulaadselt imetajates võrreldes teiste PDE 5

perekondadega. PDE10 mRNA-d ekspresseeritakse kõrgel määral vaid

munandites ja ajus (Fujishige, K. et al., Eur J Biochem., 1999, 266, 1118-1127;

Soderling, S. et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 1999, 96, 7071-7076; Loughney, K. et

al., Gene, 1999, 234, 109-117). Need esialgsed uuringud näitasid, et ajus on

PDE10 ekspressioon kõige kõrgem juttkehas (samatuumas ja putamen’is), n. 10

accumbens’is ja haisteköbrukestes. Hiljem on teostatud närilise aju PDE10

mRNA (Seeger, T. F. et al., Abst. Soc. Neurosci., 2000, 26, 345.10) ja PDE10

valgu (Menniti, F. S., Stick, C. A., Seeger, T. F., Ryan, A. M.,

Immunohistochemical localization of PDE10 in the rat brain. William Harvey

Research Conference 'Phosphodiesterase in Health and Disease', Porto, 15

Portugal, Dec. 5-7, 2001) ekspressioonimustrite üksikasjalik analüüs närilise ajus.

On kirjeldatud PDE inhibiitorite mitmesuguseid terapeutilisi kasutusi, sealhulgas

obstruktiivse kopsuhaiguse, allergiate, hüpertensiooni, stenokardia, südame

paispuudulikkuse, depressiooni ja erektsioonihäirete puhul (WO 01/41807 A2,

mis on lisatud siia viitena). 20

On kirjeldatud valitud bensimidasooli ja sarnaste heterotsükliliste ühendite

kasutamist isheemiliste südamehaiguste ravimiseks, põhinedes nende PDE-ga

seotud cGMP aktiivsuse inhibeerimisel (US patent 5 693 652, mis on lisatud siia

viitena).

US patendipublikatsioonis 2003/0032579 avaldatakse teatud neuroloogiliste ja 25

psüühiliste häirete ravimise meetod selektiivse PDE10 inhibiitori papaveriiniga.

Eriti hõlmab meetod psüühiliste häirete, nagu skisofreenia, luululised häired ja

ravimi tarvitamisest põhjustatud psühhoosid, ärevushäirete, nagu paanikahäire ja

EE-EP 1 841 757 B1 4

obsessiiv-kompulsiivne häire, ning liigutushäirete, sealhulgas Parkinsoni tõve ja

Huntingtoni tõve, ravi.

Leiutise kokkuvõte

Käesolev leiutis esitab ühendid valemiga I

5

või nende farmatseutiliselt vastuvõetavad soolad,

milles Z on

,

iga R1 valitakse sõltumatult rühmast, kuhu kuuluvad vesinik ja halogeen,

HET1 valitakse rühmast, kuhu kuuluvad monotsükliline heteroarüül- ja bitsükliline 10

heteroarüülrühm, milles monotsükliline ja bitsükliline heteroarüülrühm võib olla

valikuliselt asendatud vähemalt ühe rühmaga R4,

R4 valitakse rühmast, kuhu kuuluvad C1-C8-alküülrühm ja C1-C8-alküülrühm, mis

on asendatud asendajaga, mis valitakse valitakse rühmast, kuhu kuuluvad -OR8

EE-EP 1 841 757 B1 5

ja -NR8R8, milles iga rühm R8 valitakse sõltumatult vesiniku ja C1-C8-alküülrühma

hulgast,

HET2 on monotsükliline heteroarüülrühm, mis valitakse rühmast, kuhu kuuluvad

4-püridüül-, 4-püridasiin- ja isoksasoolrühm, kusjuures monotsükliline hetero-

arüülrühm võib olla asendatud vähemalt ühe rühmaga R5, 5

iga R5 valitakse sõltumatult rühmast, kuhu kuuluvad halogeen ja C1-C8-alküül-

rühm,

B1 ja B2 on rühmas HET1 kõrvuti asetsevad aatomid , mis valitakse sõltumatult

rühmast, kuhu kuuluvad süsinik ja lämmastik,

side j on kovalentne side Z ja B2 vahel, 10

side k on side rühmas HET1 B1 ja B2 vahel,

X ja X1 valitakse kumbki sõltumatult rühmast, kuhu kuuluvad hapnik ja C(R2)2,

tingimusel, et vähemalt üks rühmast X ning X1 on süsinik,

iga R2 valitakse sõltumatult rühmast, kuhu kuuluvad vesinik ja C1-C8-alküülrühm,

Y on süsinik, mis on asendatud rühmaga R6, 15

milles iga R6 valitakse sõltumatult rühmast, kuhu kuuluvad vesinik, halogeen,

C1-C8-alkoksü- ja -NR7R7 rühm,

milles iga R7 valitakse sõltumatult C1-C8-alküülrühma hulgast ja p on 1 või 2.

Järgmises teostuses esitab käesolev leiutis ühendid valemiga I

EE-EP 1 841 757 B1 6

või nende farmatseutiliselt vastuvõetavad soolad,

milles Z on

,

iga R1 valitakse sõltumatult rühmast, kuhu kuuluvad vesinik ja halogeen, 5

HET1 valitakse rühmast, kuhu kuuluvad monotsükliline heteroarüül- ja bitsükliline

heteroarüülrühm, milles monotsükliline ja bitsükliline heteroarüülrühm on

asendatud vähemalt ühe rühmaga R4,

R4 on C1-C8-halogenoalküülrühm,

HET2 on monotsükliline heteroarüülrühm, kusjuures monotsükliline heteroarüül-10

rühm võib olla asendatud vähemalt ühe rühmaga R5,

iga R5 valitakse sõltumatult rühmast, kuhu kuuluvad halogeen ja C1-C8-

alküülrühm,

EE-EP 1 841 757 B1 7

B1 ja B2 on rühmas HET1 kõrvuti asetsevad aatomid , mis valitakse sõltumatult

rühmast, kuhu kuuluvad süsinik ja lämmastik,

side j on kovalentne side Z ja B2 vahel,

side k on side rühmas HET1 B1 ja B2 vahel,

X ja X1 valitakse kumbki sõltumatult rühmast, kuhu kuuluvad hapnik ja C(R2)2, 5

tingimusel, et vähemalt üks rühmast X ning X1 on süsinik,

iga R2 valitakse sõltumatult rühmast, kuhu kuuluvad vesinik ja C1-C8-alküülrühm,

Y on süsinik, mis on asendatud rühmaga R6, milles iga R6 valitakse sõltumatult

rühmast, kuhu kuuluvad vesinik, halogeen, C1-C8-alkoksü- ja -NR7R7 rühm,

ja iga R7 valitakse sõltumatult C1-C8-alküülrühma hulgast ning p on 1 või 2. 10

Käesoleva leiutise järgmises teostuses X1 on süsinik ja X on hapnik.

Käesolev leiutis esitab ka ühendid valemiga I või nende farmatseutiliselt vastu-

võetavad soolad, milles HET1 on 5-lüliline heteroarüülrühm. Eelistatavalt valitakse

HET1 rühmast, kuhu kuuluvad pürasool-, isoksasool-, oksasool-, tiasool- ja

imidasoolrühm. 15

Käesolev leiutis esitab ka alamperekonnad, milles HET2 valemiga I omab mitu

tsüklilist liiget, kusjuures HET2 valitakse rühmast, kuhu kuuluvad 4-püridüül-,

4-püridasiin ja isoksasoolrühm. Eelistatavamalt HET2 on 4-püridüülrühm.

Eelistatavas teostuses käsilteb leiutis ühendit valemiga I(a)-I(k):

EE-EP 1 841 757 B1 8

milles j, k, Z, HET2 ja R4 on nagu määratletud eespool. Eelistatavamalt on

ühenditel valemiga I järgmine üldstruktuur:

EE-EP 1 841 757 B1 9

Eelistatavamalt on ühenditel valemiga I järgmine üldstruktuur

Järgmises eripäras ei ole ülalmainitud ühendites valemiga I HET1 tetrasoolrühm.

Ühenditel valemiga I võivad olla optilised tsentrid ning seega võivad nad esineda 5

erinevate enantiomeersete ja diastereomeersete konfiguratsioonidena. Käesolev

leiutis hõlmab selliste ühendite valemiga I kõiki enantiomeere, diastereomeere ja

teisi stereoisomeere, samuti nende ratseemilisi ühendeid ja ratseemilisi segusid

ning teisi stereoisomeeride segusid.

Ühendite valemiga I farmatseutiliselt vastuvõetavad soolad hõlmavad selle happe 10

liitsooli ja aluse sooli.

Sobivad happe liitsoolad saadakse hapetest, mis moodustavad mittetoksilisi sooli.

Näited hõlmavad, kuid mitte ainult, atsetaati, adipaati, aspartaati, bensoaati,

besülaati, vesinikkarbonaati/karbonaati, vesiniksulfaati/sulfaati, boraati,

kamsülaati, tsitraati, tsüklamaati, edisülaati, esülaati, formiaati, fumaraati, 15

glütseptaati, glükonaati, glükuronaati, heksafluorofosfaati, hibensaati, vesinik-

kloriidi/kloriidi, vesinikbromiidi/bromiidi, vesinikjodiidi/jodiidi, isetionaati, laktaati,

malaati, maleaati, malonaati, mandelaati, mesülaati, metüülsulfaati, naftülaati,

2-napsülaati, nikotinaati, nitraati, orotaati, oksalaati, palmitaati, pamoaati,

fosfaati/vesinikfosfaati/divesinikfosfaati, püroglutamaati, salitsülaati, sahharaati, 20

EE-EP 1 841 757 B1 10

stearaati, suktsinaati, sulfonaati, stannaati, tartraati, tosülaati, trifluoroatsetaati ja

ksinofoaati.

Sobivad aluse soolad valmistatakse mittetoksilisi sooli moodustavatest alustest.

Näited hõlmavad,kuid mitte ainult, alumiiniumi-, arginiini-, bensatiini-, kaltsiumi-,

koliini-, dietüülamiini-, dioolamiini-, glütsiini-, lüsiini-, magneesiumi-, meglumiini-, 5

olamiini-, kaaliumi-, naatriumi-, trometamiini- ja tsingisooli.

Võib valmistada ka hapete ja aluste poolsooli, näiteks hemisulfaati ja

hemikaltsiumisooli.

Ülevaadet sobivatest sooladest vaata raamatust Handbook of Pharmaceutical

Salts: Properties, Selection, and Use (Stahl, Wermuth, Wiley-VCH, Weinheim, 10

Saksamaa, 2002).

Ühendite valemiga I farmatseutiliselt vastuvõetavaid sooli võib valmistada ühe või

enamaga kolmest meetodist:

(i) ühendi valemiga I viimine reaktsiooni soovitud happe või alusega,

(ii) happe- või aluselabiilse kaitserühma eemaldamine ühendi valemiga I sobivalt 15

eelühendilt või sobiva tsüklilise eelühendi, näiteks laktooni või laktaami, tsükli

avamine, kasutades soovitud hapet või alust, või

(iii) ühendi valemiga I ühe soola muundamine teiseks soolaks selle viimisega

reaktsiooni sobiva happe või alusega või sobiva ioonivahetuskolonni abil.

Kõik kolm reaktsiooni teostatakse tavaliselt lahuses. Saadud soola võib välja 20

sadestada ja selle võib koguda filtrimisega või selle võib kätte saada lahusti

aurustamisega. Saadud soola ionisatsiooni määr võib varieeruda täielikult

ioniseeritust kuni peaaegu mitteioniseerituni.

EE-EP 1 841 757 B1 11

Leiutisekohased ühendid võivad eksisteerida mitmesugustes tahketes olekutes,

mis hõlmab täielikult amorfset kuni täielikult kristalset. Termin “amorfne” tähendab

olekut, milles ainel puudub molekulaarsel tasemel kaugkorrastatus ja sõltuvalt

temperatuurist võivad tal olla kas tahke aine või vedeliku füüsikalised omadused.

Tavaliselt ei anna sellised ained eristatavaid röntgendifraktsioonimustreid ja kuigi 5

omades tahke aine omadusi, iseloomustatakse neid rohkem vedelikena.

Kuumutamisel omandab tahke aine vedeliku omadused, mida iseloomustab oleku

ka muutus, tavaliselt teist järku (klaasisiire). Termin “kristalne” tähendab tahket

faasi, milles ainel on molekulaarsel tasemel regulaarne korrastatud sisemine

struktuur ja mis annab eristatava röntgendifraktsioonimustri kindlate piikidega. 10

Sellistel ainetel on piisaval kuumutamisel samuti vedeliku omadused, kuid

üleminekut tahkest faasist vedelasse faasi iseloomustab tavaliselt esimest järku

faasi muutus (sulamistemperatuur).

Leiutisekohased ühendid võivad eksisteerida ka mittesolvaaditud ja solvaaditud

vormidena. Terminit ''solvaat'' kasutatakse siin molekulaarse kompleksi 15

kirjeldamiseks, mis sisaldab leiutisekohast ühendit ja ühe või enama

farmatseutiliselt vastuvõetava lahusti molekule, näiteks etanooli. Terminit

„hüdraat“ kasutatakse siis, kui nimetatud lahustiks on vesi.

Praegusel ajal aktsepteeritud orgaaniliste hüdraatide klassifikatsiooni süsteem on

selline, mis määratleb eraldatud veemolekulidega, kanalitüüpi või metalliiooni 20

koordineeritud hüdraadid (vt Polymorphism in Pharmaceutical Solids, K. R. Morris

(ed. H. G. Brittain, Marcel Dekker, 1995). Eraldatud veemolekulidega hüdraadid

on sellised, milles veemolekulid on otsesest kontaktist üksteisega eraldatud

vahepealsete orgaaniliste molekulidega. Kanalitüüpi hüdraatide puhul on

veemolekulid võre kanalites, kus nad asuvad kõrvuti teiste veemolekulidega. 25

Metalliiooni kordineeritud hüdraatides on veemolekulid seotud metalliiooniga.

Kui lahusti või vesi on tugevalt seotud, on kompleksil hästimääratletud

stöhhiomeetria, mis ei sõltu niiskusest. Kui aga lahusti või vesi on nõrgalt seotud,

nagu kanalitüüpi solvaatides ja hügroskoopsetes ühendites, sõltub vee/lahusti

EE-EP 1 841 757 B1 12

sisaldus niiskusest ja kuivatamistingimustest. Sellistel juhtudel on mitte-

stöhhiomeetria normaalne.

Leiutisekohased ühendid võivad eksisteerida ka mesomorfses olekus (mesofaas

või vedelkristall), kui neid hoitakse sobivates tingimustes. Mesomorfne olek on

täiesti kristalse oleku ja täiesti vedela oleku vahepealne olek (kas sulam või 5

lahus). Mesomorfismi, mis tekib temperatuuri muutuse tulemusena, nimetatakse

termotroopseks ja seda, mis tekib teise komponendi, nagu vesi või muu lahusti,

lisamise tulemusena, nimetatakse lüotroopseks. Ühendeid, mis on võimelised

moodustama lüotroopseid mesofaase, nimetatakse amfifiilseteks ja need

koosnevad molekulidest, millel on ioonne (nagu -COO-Na+, -COO-K+ või -SO3-Na+) 10

või mitteioonne (nagu -N-N+(CH3)3) polaarne pearühm. Täiendava informatsiooni

saamiseks vaadata raamatut Crystals and the Polarizing Microscope (N. H.

Hartshorne, A. Stuart, 4. väljaanne (Edward Arnold, 1970).

Allpool hõlmavad kõik viitamised ühenditele valemiga I ka viitamisi nende

sooladele, solvaatidele, mitmekomponendilistele komplekssidele ja vedel-15

kristallidele ning nende soolade solvaatidele, mitmekomponendilistele

komplekssidele ja vedelkristallidele.

Leiutisekohased ühendid hõlmavad ühendeid valemiga I, nagu eespool on

määratletud, sealhulgas nende kõiki polümorfseid ja kristalseid vorme, nende

eelravimeid ja isomeere (sealhulgas optilisi, geomeetrilisi ja tautomeerseid 20

isomeere), nagu allpool on määratletud, ja isotoopmärgistatud ühendeid

valemiga I.

Nagu näidatud, kuuluvad ühendite valemiga I niinimetatud eelravimid samuti

leiutise ulatusse. Niisiis, ühendite valemiga I teatud derivaate, millel võib olla

sees- või välispidiselt manustatuna vähene farmakoloogiline toime või see üldse 25

puududa, võib muundada, näiteks hüdrolüütilise lõhustamisega, ühenditeks

valemiga I, millel on soovitud toime. Selliseid derivaate nimetatakse eelravimiteks.

Täiendavat informatsiooni eelravimite kasutamise kohta võib leida raamatutest

Pro-drugs as Novel Delivery Systems, vol. 14, ACS Symposium Series

EE-EP 1 841 757 B1 13

(T. Higuchi ja W. Stella) ja Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon

Press, 1987 (ed. E. B Roche, American Pharmaceutical Association).

Leiutisekohaseid eelravimeid võib saada näiteks, asendades ühendites valemiga

I sobivad funktsionaalrühmad teatud rühmadega, mis vastava ala asjatundjatele

tuntud kui “eelrühmad”, nagu on kirjeldatud näiteks raamatus "Design of 5

Prodrugs" (H. Bundgaard, Elsevier, 1985).

Mõnede leiutisekohaste eelravimite näited hõlmavad, kuid mitte ainult:

(i) kui ühend valemiga I sisaldab karboksüülhappe funktsionaalrühma

(-COOH), selle estrit, näiteks ühendit, milles ühendi valemiga

I karboksüülhappe funktsionaalrühma vesinik asendatakse 10

(C1-C8)alküülrühmaga,

(ii) kui ühend valemiga I sisaldab alkohooli funktsionaalrühma (-OH), selle

estrit, näiteks ühendit, milles ühendi valemiga I karboksüülhappe

funktsionaalrühma vesinik asendatakse (C1-C6)alkanoüüloksümetüül-

rühmaga, ja 15

(iii) kui ühend valemiga I sisaldab primaarse või sekundaarse amiini

funktsionaalrühma (-NH2 või -NHR, milles R ≠ H), asendatakse selle

amiidis näiteks ühendis, millesühendi valemiga I aminorühma üks või

mõlemad vesinikud asendatakse (C1-C10)alkanoüülrühmaga.

Asendusrühmade järgmisi näiteid vastavalt ülaltoodud näidetele ja teiste 20

eelravimite tüüpide näiteid võib leida eespool toodud viidetest.

Peale selle võivad teatud ühendid valemiga I toimida ise teiste ühendite valemiga

I eelravimitena.

EE-EP 1 841 757 B1 14

Leiutise ulatusse kuuluvad ka ühendite valemiga I metaboliidid, st ühendid, mis

moodustuvad ravimi manustamisel in vivo. Leiutisekohaste metaboliitide mõned

näited hõlmavad, kuid mitte ainult:

(i) kui ühend valemiga I sisaldab metüülrühma, selle hüdroksümetüül-

derivaati (-CH3 -> -CH2OH), 5

(ii) kui ühend valemiga I sisaldab alkoksürühma, selle hüdroksüderivaati

(-OR -> -OH),

(iii) kui ühend valemiga I sisaldab tertsiaarset aminorühma, selle

sekundaarset aminoderivaati (-NR1R2 -> -NHR1 või -NHR2),

(iv) kui ühend valemiga I sisaldab sekundaarset aminorühma, selle 10

primaarset derivaati (-NHR1 -> -NH2),

(v) kui ühend valemiga I sisaldab fenüülrühma, selle fenoolderivaati (-Ph- >

-PhOH), ja

(vi) kui ühend valemiga I sisaldab amiidrühma, selle karboksüülhappe

derivaati (-CONH2 -> COOH), 15

(vii) kui ühend sisaldab aromaatset lämmastikuaatomit või tertsiaarset

alifaatset aminorühma, selle N-oksiidderivaat.

Ühendeid valemiga I, milles on lämmastikuaatom tertsiaarse amiini

funktsionaalrühmas, võib selle veel asendada hapnikuga (st N-oksiid).

Ühendid valemiga I, mis sisaldavad ühte või enamat asümmeetrilist 20

süsinikuaatomit, võivad eksisteerida kahe või enama stereoisomeerina. Kui

ühend valemiga (1) sisaldab alkenüül- või alkenüleenrühma, on võimalikud

geomeetrilised cis-/trans-isomeerid (või Z-/E-isomeerid). Kui struktuursed

EE-EP 1 841 757 B1 15

isomeerid on vastastikku muundatavad madala energiabarjääri kaudu, võib

esineda tautomeerne isomeeria (tautomeeria). See võib võtta prootoni

tautomeeria vormi ühendites valemiga I, mis sisaldavad näiteks imino-, keto- või

oksiimrühma, või niinimetatud valentstautomeeria vormi ühendites, mis

sisaldavad aromaatset rühma. Sellest järeldub, et üks ühend võib esineda 5

rohkem kui ühte tüüpi isomeerina.

Käesoleva leiutise ulatusse kuuluvad kõik ühendite valemiga I stereoisomeerid,

geomeetrilised isomeerid ja tautomeersed vormid, sealhulgas ühendid, mis

esinevad rohkem kui ühte tüüpi isomeeridena ja ühe või enama nende segud.

Siia kuuluvad ka happe liitsoolad või aluse soolad, milles vastasioon on optiliselt 10

aktiivne, näiteks D-laktaat või L-lüsiin, või ratseemilised ühendid, näiteks

D,L-tartraat või D,L-arginiin.

Cis-/trans-isomeere võib lahutada vastava ala asjatundjatele tuntud tavaliste

meetoditega, näiteks kromatograafia ja fraktsioonilise kristallimisega.

Tavalised meetodid üksikute enantiomeeride valmistamiseks/eraldamiseks 15

hõlmavad kiraalset sünteesi sobivast optiliselt puhtast eelühendist või ratsemaadi

(või soola või derivaadi ratsemaadi) lahutamist näiteks kiraalse kõrgsurve-

vedelikkromatograafiaga (HPLC).

Alternatiivselt võib ratsemaadi (või ratseemilise eelühendi) viia reaktsiooni sobiva

optiliselt aktiivse ühendiga, näiteks alkoholiga, või juhul kui ühend valemiga I 20

sisaldab happelist või aluselist rühma, happe või alusega, nagu 1-fenüül-

etüülamiin või viinhape. Saadud diastereomeerse segu võib lahutada

kromatograafia ja/või fraktsioonilise kristallimisega ning ühe või mõlemad

diastereomeerid võib muuta vastavateks puhasteks enantiomeerideks vastava

ala asjatundjatele tuntud meetoditega. 25

Leiutisekohased kiraalsed ühendid (ja nende kiraalsed eelühendid) võib saada

enantiomeerselt rikastatud vormis, kasutades kromatograafiat, tavaliselt HPLC-d,

EE-EP 1 841 757 B1 16

asümmeetrilisel vaigul liikuva faasiga, mis hõlmab süsivesinikku, tavaliselt

heptaani või heksaani, mis sisaldab 0-50% (mahu järgi) 2-propanooli, tavaliselt

2-20%, ja 0-5% (mahu järgi) alküülamiini, tavaliselt 0,1% dietüülamiini. Eluaadi

kontsentratsioon annab rikastatud segu.

Kui mis tahes ratsemaat kristallub, võivad tekkida kahte erinevat tüüpi kristallid. 5

Esimeseks tüübiks on ratseemiline ühend (tõeline ratsemaat), millele viidatakse

eespool, mille puhul saadakse üks homogeenne kristalne vorm, mis sisaldab

mõlemat enantiomeeri ekvimolaarsetes kogustes. Teiseks tüübiks on ratseemiline

segu või konglomeraat, mille puhul saadakse kaks kristalset vormi ekvimolaar-

setes kogustes, millest kumbki sisaldab üksikut enantiomeeri. 10

Kuigi mõlematel ratseemilises segus esinevatel kristalsetel vormidel on

ühesugused füüsikalised omadused, võivad neil võrreldes tõelise ratsemaadiga

olla erinevad füüsikalised omadused. Ratseemilised segud võib lahutada vastava

ala asjatundjatele tuntud tavaliste meetoditega, vaadata näiteks raamatut

"Stereochemistry of Organic Compounds" (E. L. Eliel, S. H. Wilen, Wiley, New 15

York, 1994).

Käesolev leiutis hõlmab kõiki farmatseutiliselt vastuvõetavaid isotoopmärgis-

tusega ühendeid valemiga I, milles üks või enam aatomit on asendatud aatomiga,

millel on samasugune aatomite arv, kui aatommass või massiarv erineb tavaliselt

looduses leiduvast aatommassist või massiarvust. 20

Isotoopide, mis sobivad sisestamiseks leiutisekohastesse ühenditesse, näited

hõlmavad, kuid mitte ainult, vesinikuisotoope, nagu 2H ja 3H, süsinikuisotoope,

nagu 11C, 13C ja 14C, klooriisotoopi, nagu 38Cl, fluoriisotoopi, nagu 18F,

joodiisotoope, nagu 123I ja 125I, lämmastikuisotoope, nagu 13N ja 15N, hapniku-

isotoope, nagu 15O, 17O ja 18O, fosforiisotoopi, nagu 32P ja väävliisitoopi, nagu 35S. 25

Teatud isotoopmärgistusega ühendid valemiga I, näiteks need, millesse on viidud

radioaktiivne isotoop, on kasulikud ravimi ja/või substraadi koes jaotumise

EE-EP 1 841 757 B1 17

uuringutes. Radioaktiivsed isotoobid triitium, st 3H ja süsinik-14, st 14C, on eriti

kasulikud selleks nende kerge sisseviimise ja kiire tuvastamise tõttu.

Asendamine raskemate isotoopidega, nagu deuteerium, st 2H, võib anda teatud

terapeutilised eelised, nagu suurem metaboolne stabiilsus, näiteks pikem

poolväärtusaeg in vivo või väiksema annuse vajalikkus ja seega võib neid 5

mõningatel juhtudel eelistada.

Asendamine positrone emiteerivate isotoopidega, nagu 11C, 18F, 15O ja 13N, võib

olla kasulik positronemissioontomograafia (PET) uuringutes substraadi poolt

retseptori hõivamise tuvastamiseks.

Isotoopmärgistusega ühendeid valemiga I võib üldiselt valmistada vastava ala 10

asjatundjatele tuntud tavaliste meetoditega või meetoditega, mis on analoogsed

näidete ja valmistamiste osas kirjeldatutega, kasutades sobivaid isotoop-

märgistusega reagente varem kasutatud märgistamata reagentide asemel.

Leiutisekohased farmatseutiliselt vastuvõetavad solvaadid hõlmavad neid, milles

kristallisatsioonilahusti võib olla isotoopselt asendatud, näiteks D2O, d6-atsetoon, 15

d6-DMSO.

Käesoleva leiutise spetsiifilised teostused hõlmavad allpool näidete osas

kirjeldatud ühendeid ja nende farmatseutiliselt vastuvõetavaid sooli, kompleksse,

solvaate, polümorfe, steroisomeere, metaboliite, eelravimeid ja nende teisi

derivaate. 20

Käesolev leiutis käsitleb ka ravimkoostist, mis sisaldab ühendit valemiga I PDE10

inhibeerimiseks efektiivses koguses, teatud psüühiliste häirete, nagu skisofreenia,

luululised häired ja ravimi tarvitamisest tingitud psühhoos, ärevushäirete, nagu

paanikahäire ja obsessiiv-kompulsiivne häire, ning liigutushäirete, sealhulgas

Parkinsoni tõve ja Huntingtoni tõve, ravimiseks 25

EE-EP 1 841 757 B1 18

Järgmises teostuses käsitleb leiutis ravimkoostist, mis sisaldab ühendit valemiga I

PDE10 inhibeerimiseks efektiivses koguses, teatud psüühiliste häirete ja

haigusseisundite, nagu skisofreenia, luululised häired ja ravimi tarvitamisest tingi-

tud psühhoos, ärevushäirete, nagu paanikahäire ja obsessiiv-kompulsiivne häire,

ning liigutushäirete, sealhulgas Parkinsoni tõve ja Huntingtoni tõve, ravimiseks. 5

Psüühiliste häirete, mida võib ravida käesoleva leiutise kohaselt, näited hõlmavad,

kuid mitte ainult, skisofreeniat, näiteks paranoidset, desorganiseeritud, kata-

toonset, diferentseerimata või residuaalset tüüpi skisofreeniat, skisofreniformset

häiret, skisoafektiivset häiret, näiteks luululist tüüpi või depressiivset tüüpi,

luululist häiret, aine tarvitamisest tingitud psühhootilist häiret, näiteks alkoholi, 10

amfetamiini, kanepi, kokaiini, hallutsinogeenide, inhalantide, opioidide või

fentsüklidiini tarvitamisest tingitud psühhoosi, paranoidset tüüpi isiksushäiret ja

skisoidset tüüpi isiksushäiret.

Liigutushäirete, mida võib ravida käesoleva leiutise kohaselt, näited hõlmavad,

kuid mitte ainult, neid, mis on valitud Huntingtoni tõve ja ravist dopamiini 15

agonistiga põhjustatud düskineesia, Parkinsoni tõve, väsinud jalgade sündroomi

ja essentsiaalse treemori hulgast.

Teisteks haigusteks, mida võib ravida käesoleva leiutise kohaselt, on obsessiiv-

kompulsiivsed häired, Tourette'i sündroom ja teised tõmblustõved.

Järgmises teostuses käsitleb leiutis ärevushäirete või -seisundite ravimise 20

meetodit imetajal, kusjuures meetod hõlmab ühendi valemiga I manustamist

nimetatud imetajale koguses, mis on efektiivne PDE10 inhibeerimiseks.

Leiutis esitab ka ärevushäirete või -seisundite ravimise meetodi imetajal,

kusjuures meetod hõlmab ühendi valemiga I manustamist nimetatud imetajale

koguses, mis on efektiivne nimetatud häire või seisundi ravimiseks. 25

EE-EP 1 841 757 B1 19

Ärevushäirete, mida võib käesoleva leiutise kohaselt ravida, näited hõlmavad,

kuid mitte ainult, paanikahäiret, agorafoobiat, spetsiifilist foobiat, sotsiaalfoobiat,

obsessiiv-kompulsiivset häiret, posttraumaatilist stresshäiret, ägedat stress-

reaktsiooni ja generaliseerunud ärevushäiret.

Leiutis esitab veel ravimsõltuvuse, näiteks alkoholi-, amfetamiini-, kokaiini- või 5

opiaadisõltuvuse ravimise meetodi imetajal, sealhulgas inimesel, kusjuures

meetod hõlmab ühendi valemiga I manustamist nimetatud imetajale koguses, mis

on efektiivne ravimsõltuvuse ravimiseks.

Leiutis esitab ka ravimsõltuvuse, näiteks alkoholi-, amfetamiini-, kokaiini- või

opiaadisõltuvuse ravimise meetodi imetajal, sealhulgas inimesel, kusjuures 10

meetod hõlmab ühendi valemiga I manustamist nimetatud imetajale koguses, mis

on efektiivne PDE10 inhibeerimiseks.

"Ravimsõltuvus" tähendab siin kasutatuna ebanormaalset tungi tarvitada ainet ja

seda iseloomustavad üldiselt motivatsioonilised häired, nagu sund tarvitada

soovitud ainet ja aine tugeva ihaldamise episoodid. 15

Leiutis esitab veel tähelepanu ja/või kognitsiooni puudulikkuse sümptomeid

hõlmava häire ravimise meetodi imetajal, sealhulgas inimesel, kusjuures meetod

hõlmab ühendi valemiga I manustamist nimetatud imetajale koguses, mis on

efektiivne nimetatud häire ravimiseks.

Leiutis esitab veel tähelepanu ja/või kognitsiooni puudulikkuse sümptomeid 20

hõlmava häire ravimise meetodi imetajal, sealhulgas inimesel, kusjuures meetod

hõlmab ühendi valemiga I manustamist nimetatud imetajale koguses, mis on

efektiivne PDE10 inhibeerimiseks.

Leiutis esitab ka tähelepanu ja/või kognitsiooni puudulikkuse sümptomeid

hõlmava häire või haigusseisundi ravimise meetodi imetajal, sealhulgas inimesel, 25

EE-EP 1 841 757 B1 20

kusjuures meetod hõlmab ühendi valemiga I manustamist nimetatud imetajale

koguses, mis on efektiivne nimetatud häire või haigusseisundi ravimiseks.

Väljend "tähelepanu ja/või kognitsiooni puudulikkus" tähendab siin seoses

"tähelepanu ja/või kognitsiooni puudulikkuse sümptomeid hõlmava häirega"

kasutatuna ühe või enama kognitiivse aspekti, nagu mälu või õppimine või 5

loogikavõime, alatalitlust konkreetsel isikul võrreldes teiste sama vanuse-

populatsiooni isikutega. "Tähelepanu ja/või kognitsiooni puudulikkus" tähendab ka

mis tahes ühe või enama kognitiivse aspekti halvenemist konkreetsel indiviidil,

näiteks nagu esineb vanusega seotud kognitsiooni halvenemise korral.

Tähelepanu ja/või kognitsiooni puudulikkuse sümptomeid hõlmavate häirete, 10

mida võib ravida leiutise kohaselt, näideteks on dementsused, näiteks Alzheimeri

tõbi, multiinfarktne dementsus, alkoholi tarvitamisest tingitud dementsus või teiste

ravimite tarvitamisest tingitud dementsus, koljusiseste kasvajate või ajutraumaga

seotud dementsus, Huntingtoni tõve või Parkinsoni tõvega seotud dementsus või

AIDS-iga seotud dementsus, deliirium, amnestiline häire, posttraumaatiline 15

stresshäire, vaimne alaareng, õppimishäire, näiteks lugemishäire, arvutamishäire

või kirjutamishäire, tähelepanu puudulikkuse/hüperaktiivsuse häire ning vanusega

seotud kognitsiooni halvenemine.

Leiutis esitab ka meeleoluhäire või meeleoluhäire episoodi ravimise meetodi

imetajal, sealhulgas inimesel, kusjuures meetod hõlmab ühendi valemiga I 20

manustamist nimetatud imetajale koguses, mis on efektiivne nimetatud häire või

episoodi ravimiseks.

Leiutis esitab ka meeleoluhäire või meeleoluhäire episoodi ravimise meetodi

imetajal, sealhulgas inimesel, kusjuures meetod hõlmab ühendi valemiga I

manustamist nimetatud imetajale koguses, mis on efektiivne PDE10 25

inhibeerimiseks.

EE-EP 1 841 757 B1 21

Meeleoluhäirete ja meeleoluhäire episoodide, mida võib ravida leiutise kohaselt,

näited hõlmavad, kuid mitte ainult, kerget, mõõdukat või rasket depressiooni-

episoodi, maniakaalset või segatüüpi meeleoluhäire episoodi, hüpomaniakaalset

meeleoluhäire episoodi, atüüpilist depressiooniepisoodi, melanhoolset

depressiooni, katatoonset depressiooni, sünnitusjärgset meeleoluhäire episoodi, 5

insuldijärgset depressiooni, suurt depressiooni, düstüümiat, kerget depressiooni,

premenstruaalset düsfoorilist häiret, skisofreenia psühhoosijärgset depressiivset

häiret, suurt depressiooni, mis on omane psühhootilisele häirele, nagu luululine

häire või skisofreenia, bipolaarset häiret, näiteks I tüüpi bipolaarset häiret, II tüüpi

bipolaarset häiret ja tsüklotüümiat. 10

Leiutis esitab veel neurodegeneratiivse haiguse või haigusseisundi ravimise

meetodi imetajal, sealhulgas inimesel, kusjuures meetod hõlmab ühendi valemiga

I manustamist nimetatud imetajale koguses, mis on efektiivne nimetatud haiguse

või haigusseisundi ravimiseks.

Leiutis esitab veel neurodegeneratiivse haiguse või haigusseisundi ravimise 15

meetodi imetajal, sealhulgas inimesel, kusjuures meetod hõlmab ühendi valemiga

I manustamist nimetatud imetajale koguses, mis on efektiivne PDE10

inhibeerimiseks.

Siin kasutatuna, kui ei ole teisiti näidatud, tähendab "neurodegeneratiivne haigus

või haigusseisund" haigust või haigusseisundit, mida põhjustab kesk-20

närvisüsteemi düsfunktsioon ja/või neuronite surm. Nende haiguste ja haigus-

seisundite ravi võib kergendada ainete manustamisega, mis takistavad

düsfunktsiooni tekke või neuronite suremise riski nende haiguste või haigus-

seisundite puhul ja/või suurendab kahjustatud või tervete neuronite funktsiooni

sellisel viisil, mis kompenseerib düsfunktsioonist või riskiga neuronite surmast 25

põhjustatud funktsiooni kadumise. Termin "neurotroopne aine" tähendab siin

kasutatuna substantsi või ainet, millel on mõni nendest omadustest.

Neurodegeneratiivsete haiguste ja haigusseisundite, mida võib käesoleva leiutise

kohaselt ravida, näited hõlmavad, kuid mitte ainult, Parkinsoni tõbe, Huntingtoni

EE-EP 1 841 757 B1 22

tõbe, dementsust, näiteks Alzheimeri tõbe, multiinfarktset dementsust, AIDS-iga

seotud dementsust ja frontotemporaalset dementsust, ajutraumaga seotud

neurodegeneratsiooni, insuldiga seotud neurodegeneratsiooni, ajuinfarktiga

seotud neurodegeneratsiooni, hüpoglükeemia põhjustatud neurodegeneratsiooni,

epilepsiahoogudega seotud neurodegeneratsiooni, neurotoksiinimürgistusega 5

seotud neurodegeneratsiooni ja multisüsteemset atroofiat.

Käesoleva leiutise ühes teostuses hõlmab neurodegeneratiivne haigus või

haigusseisund juttkeha keskmisi spiny neuroneid neurodegeneratsiooni imetajal,

sealhulgas inimesel.

Käesoleva leiutise järgmises teostuses on neurodegeneratiivseks haiguseks või 10

haigusseisundiks Huntingtoni tõbi.

Leiutis esitab ka ravimkoostise psüühiliste häirete, luululiste häirete ja ravimi

tarvitamiseks tingitud psühhoosi, ärevushäirete, liigutushäirete, meeleoluhäirete,

neurodegeneratiivsete haiguste, rasvumuse ja ravimsõltuvuse ravimiseks, mis

sisaldab ühendi valemiga I kogust, mis on efektiivne nimetatud häire või 15

haigusseisundi ravimiseks.

Leiutis esitab ka meetodi haiguste ravimiseks, mis on valitud psüühiliste häirete,

luululiste häirete ja ravimi tarvitamisest tingitud psühhoosi, ärevushäirete, liigutus-

häirete, meeleoluhäirete, neurodegeneratiivsete haiguste, rasvumuse ja ravim-

sõltuvuse hulgast, meetod hõlmab ühendi valemiga I manustamist koguses, mis 20

on efektiivne nimetatud haiguse ravimiseks.

Leiutis esitab ka meetodi haiguste ravimiseks, mis on valitud rühmast, kuhu

kuuluvad dementsus, Alzheimeri tõbi, multiinfarktne dementsus, alkoholi

tarvitamisest tingitud dementsus või teiste ravimite tarvitamisest tingitud

dementsus, koljusiseste kasvajate või ajutraumaga seotud dementsus, 25

Huntingtoni tõve või Parkinsoni tõvega seotud dementsus või AIDS-iga seotud

dementsus, deliirium, amnestiline häire, posttraumaatiline stresshäire, vaimne

EE-EP 1 841 757 B1 23

alaareng, õppimishäire, näiteks lugemishäire, arvutamishäire või kirjutamishäire,

tähelepanu puudulikkuse/hüperaktiivsuse häire, vanusega seotud kognitsiooni

halvenemine, kerge, mõõdukas või raske depressiooniepisood, maniakaalne või

segatüüpi meeleoluhäire episood, hüpomaniakaalne meeleoluhäire episood,

atüüpiline depressiooniepisood, melanhoolne depressioon, katatoonne 5

depressioon, sünnitusjärgne meeleoluhäire episood, insuldijärgne depressioon,

suur depressioon, düstüümia, kerge depressioon, premenstruaalne düsfooriline

häire, skisofreenia psühhoosijärgne depressiivne häire, suur depressiooni, mis on

omane psühhootilisele häirele, nagu luululine häire või skisofreenia, bipolaarne

häire, mis hõlmab I tüüpi bipolaarset häiret, II tüüpi bipolaarset häiret, 10

tsüklotüümiat, Parkinsoni tõbi, Huntingtoni tõbi, dementsus, Alzheimeri tõbi,

multiinfarktne dementsus, AIDS-iga seotud dementsus, frontotemporaalne

dementsus, ajutraumaga seotud neurodegeneratsioon, insuldiga seotud

neurodegeneratsioon, ajuinfarktiga seotud neurodegeneratsioon, hüpoglükeemia

põhjustatud neurodegeneratsioon, epileptiliste hoogudega seotud neuro-15

degeneratsioon, neurotoksiinimürgistusega seotud neurodegeneratsioon, multi-

süsteemne atroofia, paranoidne, disorganiseeritud, katatoonne, diferentseerimata

või residuaalset tüüpi skisofreniformne häire, luululist tüüpi või depressiivset tüüpi

skisoafektiivne häire, luululine häire, aine tarvitamisest tingitud psüühiline häire,

alkoholi, amfetamiini, kanepi, kokaiini, hallutsinogeenide, rasvumuse, inhalantide, 20

opioidide või fentsüklidiini tarvitamisest tingitud psühhoos, paranoidset tüüpi

isiksushäire ja skisoidset tüüpi isiksushäire, kusjuures meetod hõlmab ühendi

valemiga I manustamist koguses, mis avaldab toimet nimetatud haiguste korral.

Leiutis käsitleb ka meetodit psüühiliste häirete, luululiste häirete ja ravimi

tarvitamisest tingitud psühhoosi, ärevushäirete, liigutushäirete, meeleoluhäirete, 25

neurodegeneratiivsete haiguste, rasvumuse ja ravimsõltuvuse ravimiseks,

meetod hõlmab ühendi valemiga I manustamist koguses, mis on efektiivne

PDE10 inhibeerimiseks.

Termin "alküülrühm" hõlmab siin kasutatuna, kui ei ole teisiti näidatud,

küllastunud ühevalentset süsivesinikrühma, millel on hargnemata või hargnenud 30

EE-EP 1 841 757 B1 24

ahelaga osad. Alküülrühmade näited hõlmavad,kuid mitte ainult, metüül-, etüül-,

propüül-, isopropüül- ja tert-butüülrühma.

Termin "alkenüülrühm" hõlmab siin kasutatuna, kui ei ole teisiti näidatud,

alküülrühmi, millel on vähemalt üks süsinik-süsinik kaksikside, kusjuures

alküülrühm on nagu määratletud eespool. Alkenüülrühma näited hõlmavad, kuid 5

mitte ainult, etenüül- ja propenüülrühma.

Termin "alkünüülrühm" hõlmab siin kasutatuna, kui ei ole teisiti näidatud,

alküülrühmi, millel on vähemalt üks süsinik-süsinik kolmikside, kusjuures

alküülrühm on määratletud eespool. Alkünüülrühmade näited hõlmavad, kuid

mitte ainult, etünüül- ja 2-propünüülrühma. 10

Termin "alkoksürühm" hõlmab siin kasutatuna, kui ei ole teisiti näidatud,

kasutatuna siin üksi või osana teisest rühmast, alküülrühmi, mis on seotud

hapnikuaatomiga.

Termin "alküültiorühm" hõlmab siin kasutatuna, kui ei ole teisiti näidatud,

kasutatuna siin üksi või osana teisest rühmast, eespool mainitud alküülrühmi, mis 15

on seotud väävliaatomiga.

Termin "halogeen" või "halogenorühm" tähendab siin üksi või osana teisest

rühmast kasutatuna kloori, broomi, fluori ja joodi.

Termin "halogenoalküülrühm" tähendab siin kasutatuna, kui ei ole teisiti näidatud,

vähemalt ühte halogenorühma, mis on seotud alküülrühmaga. Halogeno-20

alküülrühmade näited hõlmavad, kuid mitte ainult, trifluorometüül-, trifluoroetüül-,

difluorometüül- ja fluorometüülrühmi.

Termin "tsükloalküülrühm" hõlmab siin kasutatuna, kui ei ole teisiti näidatud,

mittearomaatseid küllastunud tsüklilisi alküülrühmi, kusjuures alküülrühm on nagu

EE-EP 1 841 757 B1 25

määratletud eespool. Tsükloalküülrühmade näited hõlmavad, kuid mitte ainult,

tsüklopropüül-, tsüklobutüül-, tsüklopentüül-, tsükloheksüül- ja tsükloheptüülrühmi.

Termin "arüülrühm" hõlmab siin kasutatuna, kui ei ole teisiti näidatud, orgaanilist

rühma, mis on saadud aromaatsest süsivesinikust ühe vesiniku eemaldamisega,

nagu fenüül-, naftüül-, indenüül- ja fluorenüülrühm. "Arüülrühm" hõlmab 5

kondenseerunud tsüklilisi rühmi, milles vähemalt üks tsüklitest on aromaatne.

Termin "heterotsükliline rühm", "heterotsükloalküülrühm" ja teised sarnased

retminid tähendavad siin kasutatuna mittearomaatseid tsüklilisi rühmi, mis

sisaldavad ühte või enamat heteroaatomit, eelistatavalt ühte kuni nelja

heteroaatomit, millest igaüks valitakse eelistatavalt hapniku, väävli ja lämmastiku 10

hulgast. Selle leiutise kohased heterotsüklilised rühmad võivad hõlmata ka

tsüklilisi süsteeme, mis on asendatud ühe või enama oksorühmaga.

Mittearomaatsete heterotsükliliste rühmade näideteks on asiridinüül-, asetidinüül-,

pürrolidinüül-, piperidinüül-, asepinüül-, piperasinüül-, 1,2,3,6-tetrahüdro-

püridinüül-, oksiranüül-, oksetanüül-, tetrahüdrofuranüül-, tetrahüdrotienüül-, 15

tetrahüdropüranüül-, tetrahüdrotiopüranüül-, morfolino-, tiomorfolino-, tioksanüül-,

pürrolinüül-, indolinüül-, 2H-püranüül-, 4H-püranüül-, dioksanüül-,

1,3-dioksolanüül-, pürasolinüül-, dihüdropüranüül-, dihüdrotienüül-, dihüdro-

furanüül-, pürasolidinüül-, imidasolinüül-, imidasolidinüül-,

3-asabitsüklo[3.1.0]heksanüül-, 3-asabitsüklo[4.1.0]heptanüül-, kinolisinüül-, 20

kinuklidinüül-, 1,4-dioksaspiro[4.5]detsüül-, 1,4-dioksaspiro[4.4]nonüül-, 1,4-di-

oksaspiro[4.3]oktüül- ja 1,4-dioksaspiro[4.2]heptüülrühm.

Termin "heteroarüülrühm" tähendab siin kasutatuna aromaatset rühma, mis

sisaldab ühte või enamat heteroaatomit (eelistatavalt hapnikku, väävlit ja

lämmastikku), eelistatavalt ühte kuni nelja heteroaatomit. "Heteroarüülrühm" on 25

mitmetsükliline rühm, mis sisaldab ühte või enamat heteroaatomit, milles

vähemalt üks rühma tsüklitest on aromaatne. Selle leiutise kohased

heteroarüülrühmad võivad hõlmata ka tsüklilisi süsteeme, mis on asendatud ühe

või enama oksorühmaga. Heteroarüülrühmad, mis sisaldavad tertsiaarset

lämmastikku, võivad olla veel asendatud hapnikuga (s.t N-oksiid). Hetero-30

EE-EP 1 841 757 B1 26

arüülrühmade näideteks on püridinüül-, püridasinüül-, imidasolüül-, pürimidinüül-,

pürasolüül-, triasolüül-, pürasinüül-, kinolüül-, isokinolüül-, tetrasolüül-, furüül-,

tienüül-, isoksasolüül-, tiasolüül-, oksasolüül-, isotiasolüül-, pürrolüül-, indolüül-,

bensimidasolüül-, bensofuranüül-, tsinnolinüül-, indasolüül-, indolisinüül-,

ftalasinüül-, triasinüül-, isoindolüül-, purinüül-, oksadiasolüül-, tiadiasolüül-, 5

furasanüül-, bensofurasanüül-, bensotiofenüül-, bensotriasolüül-, bensotiasolüül-,

bensoksasolüül-, kinasolinüül-, kinoksalinüül-, naftüridinüül-, dihüdrokinolüül-,

tetrahüdrokinolüül-, dihüdroisokinolüül-, tetrahüdroisokinolüül-, bensofurüül-,

furopüridinüül-, pürolopürimidinüül- ja asaindolüülrühm. Selguse mõttes hõlmab

termin heteroarüülrühm ka heteroarüülset struktuuri asendajas Z valemis I (s.t 10

heteroarüülset struktuuri, mis sisaldab Y).

Kui ei ole teisiti näidatud tähendab termin "üks või enam" asendajat või "vähemalt

üks" asendaja siin kasutatuna ühte kuni maksimaalset arvu asendajaid, mis on

võimalikud vastavalt kättesaadavatele sidumiskohtade arvule.

Kui ei ole teisiti näidatud, võivad kõik eespool toodud süsivesinikest pärit rühmad 15

sisaldada kuni umbes 1-20 süsinikuaatomit (nagu C1-C20-alküül-, C2-C20-alkenüül-,

C3-C20-tsükloalküül-, 3-20-lüliline heterotsükloalküül-, C6-C20-arüül-, 5-20-lüliline

heteroarüülrühm jne) või umbes 1-15 süsinikuaatomit (nagu C1-C15-alküül-,

C2-C15-alkenüül-, C3-C15-tsükloalküül-, 3-15-lüliline heterotsükloalküül-, C6-C15-

arüül-, 5-15-lüliline heteroarüülrühm jne) või umbes 1-12 süsinikuaatomit või 20

umbes 1-8 süsinikuaatomit või umbes 1-6 süsinikuaatomit.

"Neurotoksiinimürgistus" tähendab mürgistust, mis on põhjustatud neurotoksiini

poolt. Neurotoksiiniks on ükskõik milline kemikaal või aine, mis võib põhjustada

neuronite surma ja seega neuroloogilist kahjustust. Neurotoksiini näiteks on

alkohol, mis rasedate poolt kuritarvitamise korral võib põhjustada alkoholi-25

mürgistust ja neuroloogilist kahjustust, mis on tuntud kui fetaalne alkoholi-

sündroom vastsündinutel. Neurotoksiinide teised näited hõlmavad, kuid mitte

ainult, kaiinhapet, domoiinhapet ja akromeelhapet, teatud pestitsiide, nagu DDT,

teatud insektitsiide, nagu fosfaatorgaanilised ühendid, lenduvaid orgaanilisi lahus-

teid, nagu 6 süsinikuaatomiga ühendid (nt tolueen), raskmetalle (nt plii, elavhõbe, 30

EE-EP 1 841 757 B1 27

arseen ja fosfor), alumiiniumi, teatud kemikaale, mida kasutatakse relvades, nagu

Agent Orange ja närvigaas ning neurotoksilisi kasvajavastaseid aineid.

Siin kasutatuna tähendab termin "selektiivne PDE10 inhibiitor" ainet, näiteks

orgaanilist molekuli, mis inhibeerib efektiivselt PDE10 perekonna ensüümi

suuremal määral kui PDE1-9 perekonna või PDE11 perekonna ensüüme. Ühes 5

teostuses on selektiivseks PDE10 inhibiitoriks aine, näiteks orgaaniline molekul,

mille PDE10 inhibeerimise Ki väärtus on umbes üks kümnendik või väiksem Ki

väärtusest, mis ainel on ükskõik millise teise PDE ensüümi inhibeerimisel. Teiste

sõnadega, aine inhibeerib PDE10 aktiivsust samal määral kontsentratsioonides,

mis moodustab umbes ühe kümnendiku või vähem kontsentratsioonist, mis on 10

vajalik ükskõik millise teise PDE ensüümi inhibeerimiseks.

Üldiselt arvatakse, et ainet inhibeerib efektiivselt PDE10 aktiivsust, kui tema Ki

väärtus on umbes 10 µM, või alla selle, eelistatavalt umbes 0,1 µM või alla selle.

"Selektiivset PDE10 inhibiitorit" võib määratleda näiteks aine võime inhibeerida

PDE10 aktiivsust võrdlemisega tema võimega inhibeerida PDE ensüüme teistest 15

PDE perekondadest. Näiteks võib ainet testida tema võime suhtes inhibeerida

PDE10 aktiivsust, samuti PDE1A, PDE1B, PDE1C, PDE2, PDE3A, PDE3B,

PDE4A, PDE4B, PDE4C, PDE4D, PDE5, PDE6, PDE7, PDE8, PDE9 ja PDE11

aktiivsust.

Termin "ravimine", nagu väljendis "haiguse ravimise meetod", tähendab haiguse, 20

mille kohta seda kasutatakse, või haiguse ühe või enama sümptomi kõrvaldamist,

leevendamist või progresseerumise pärssimist. Siin kasutatuna hõlmab termin ka,

sõltuvalt patsiendi seisundist, haiguse vältimist, sealhulgas haiguse või ükskõik

millise sellega seotud sümptomi tekkimise vältimist, samuti haiguse või selle

ükskõik millise sümptomi tõsiduse vähendamist enne selle tekkimist. "Ravimine" 25

tähendab siin kasutatuna ka haiguse kordumise vältimist.

EE-EP 1 841 757 B1 28

Näiteks "skisofreenia või skisofreniformse või skisoafektiivse häire ravimine"

hõlmab siin kasutatuna ka nimetatud häire ühe või enama sümptomi (positiivsete,

negatiivsete ja teiste kaasnevate sümptomite) ravimist, näiteks nendega

kaasnevate luulude ja/või hallutsinatsioonide ravimist. Skisofreenia, skisofreni-

formse ja skisoafektiivse häire sümptomite teised näited hõlmavad desorgani-5

seeritud kõnet, emotsionaalset tuimenemist, aloogiat, anhedooniat, emotsio-

naalset inadekvaatsust, düsfoorilist meeleolu (näiteks depressiooni, ärevuse või

raevu vormis) ja kognitiivse düsfunktsiooni mõningaid nähte.

Termin "imetaja" tähendab siin kasutatuna mis tahes imetajate klassi liiget,

sealhulgas, kuid mitte ainult, inimesi, koeri ja kasse. 10

Leiutisekohast ühendit võib manustada kas üksi või kombinatsioonis farmat-

seutiliselt vastuvõetavate kandjatega kas üksikannusena või paljude annustena.

Sobivad farmatseutilised kandjad hõlmavad inertseid lahjendeid või täiteaineid,

steriilseid vesilahuseid ja mitmesuguseid orgaanilisi lahusteid. Sellisel viisil

valmistatud ravimkoostisi võib seejärel kergesti manustada mitmesuguste 15

ravimvormidena, nagu tabletid, pulbrid, losengid, vedelad ravimvormid, siirupid,

süstelahused jms. Ravimkoostised võivad valikuliselt sisaldada täiendavaid

komponente, nagu maitseained, sideained, abiained jms. Seega võib

leiutisekohasest ühendist valmistada suukaudseks, bukaalseks, intranasaalseks,

parenteraalseks (nt intravenoosseks, intramuskulaarseks või subkutaanseks), 20

transdermaalseks (nt plaastrid) või rektaalseks manustamiseks või inhalatsiooni

või insuflatsiooni teel manustamiseks sobivad ravimvormid.

Suukaudseks manustamiseks võivad ravimkoostised olla näiteks tablettide või

kapslite vormis, mis on valmistatud tavalisel viisil koos farmatseutiliselt

vastuvõetavate abiainetega, nagu sideained (nt modifitseeritud maisitärklis, 25

polüvinüülpürrolidoon või hüdroksüpropüülmetüültselluloos), täiteained (nt laktoos,

mikrokristalne tselluloos või kaltsiumfosfaat), libiained (nt magneesiumstearaat,

talk või ränidioksiid), disintegrandid (nt kartulitärklis või naatriumtärklisglükolaat)

või märgavad ained (nt naatriumlaurüülsulfaat). Tabletid võivad olla kaetud

tehnika tasemest hästi tuntud meetoditega. Vedelad ravimvormid suukaudseks 30

EE-EP 1 841 757 B1 29

manustamiseks võivad olla näiteks lahuste, siirupite või suspensioonide vormis,

või need võivad esineda kuivtoodetena lahustamiseks enne kasutamist vees või

teises sobivas kandjas. Selliseid vedelaid ravimvorme võib valmistada tavalisel

viisil koos farmatseutiliselt vastuvõetavate lisaainetega, nagu suspendeerivad

ained (nt sorbitoolsiirup, metüültselluloos või hüdrogeenitud toidurasvad), 5

emulgaatorid (nt letsitiin või kummiaraabik), mitteveepõhised kandjad (nt

mandliõli, õliestrid või etüülalkohol) ja konservandid (nt metüül- või propüül-p-

hüdroksübensoaadid või sorbhape).

Koostis bukaalseks manustamiseks võib olla tavalisel viisil valmistatud tablettide

või losengide vormis. 10

Leiutisekohastest ühenditest võib valmistada ravimvormid parenteraalseks

manustamiseks süstimise teel, kaasa arvatud tavaliste kateteriseerimis- või

infusioonimeetoditega. Süstitavad ravimvormid võivad olla üksikannusvormides,

näiteks ampullides või mitmeannuselistes mahutites koos lisatud konservandiga.

Need võivad olla sellised ravimvormid, nagu suspensioonid, lahused või 15

emulsioonid nii õli- kui veepõhises kandjas ja võivad sisaldada abiaineid, nagu

suspendeerivad, stabiliseerivad ja/või dispergeerivad ained. Alternatiivselt võib

toimeaine olla pulbri vormis, mis lahustatakse enne kasutamist sobivas kandjas,

näiteks steriilse apürogeenses vees.

Kui on vaja saada toimeaine lahust, võib selle valmistada eraldatud sulgühendi 20

lahustamisega vees (või teises veepõhises keskkonnas) koguses, mis on piisav

patsiendile suukaudseks või parenteraalseks manustamiseks vajaliku tugevusega

lahuse saamiseks. Ühenditest võib valmistada kiiresti dispergeeruvad

ravimvormid (fast dispersing dosage forms, fddf), mis on valmistatud nii, et

vabastavad toimeaine suuõõnes. Need on valmistatud sageli, kasutades kiiresti 25

lahustuvaid želatiinil põhinevaid maatrikseid. Need ravimvormid on hästi tuntud ja

neid võib kasutada väga paljude ravimite manustamiseks. Enamikes kiiresti

dispergeeruvates ravimvormides kasutatakse kandjana või kuju andva ainena

želatiini. Tavaliselt kasutatakse želatiini ravimvormile piisava tugevuse andmiseks,

et vältida purunemist pakendamisel, kuid suhu viimisel võimaldab želatiin 30

EE-EP 1 841 757 B1 30

ravimvormil viivitamatult lahustuda. Alternatiivselt kasutatakse sama toime

saamiseks mitmesuguseid tärklisi.

Leiutisekohastest ühenditest võib valmistada rektaalseid ravimvorme, nagu

suposiidid või retentsiooniklüsmid, mis sisaldavad näiteks tavalisi suposiidialuseid

nagu kakaovõi või teised glütseriidid. 5

Intranasaalseks manustamiseks või manustamiseks inhalatsiooni teel

väljutatakse leiutisekohaseid ühendeid tavaliselt lahuste või suspensioonide

vormis mahutiga pumppihustitest, mida patsient kas pigistab või pumpab, või

aerosoolspreina survestatud mahutist või nebulisaatorist, kasutades sobivat

propellenti, näiteks diklorodifluorometaani, triklorofluorometaani, diklorotetra-10

fluoroetaani, süsinikdioksiidi või muud sobivat gaasi. Survestatud aerosooli korral

võib üksikannuse määramiseks varustada seadme mõõdetud annuse

väljutamiseks klapiga. Survestatud mahuti või nebulisaator võib sisaldada

toimeaine lahust või suspensiooni. Inhalaatoris või insuflaatoris kasutatavad

kapslid ja padrunid (valmistatud näiteks želatiinist) võib valmistada näiteks nii, et 15

need sisaldavad pulbrisegu leiutisekohasest ühendist ja sobivast pulbrialusest

nagu laktoos või tärklis.

Aerosoolpreparaadid eespool toodud haigusseisundite (nt migreeni) ravimiseks

keskmisele täiskasvanule on eelistatavalt valmistatud nii, et iga mõõdetud annus

või “pahv” sisaldab leiutisekohast ühendit 20-1000 mg. Kogu päevaannus on 20

aerosooli puhul vahemikus umbes 100 mg kuni 10 mg. Manustada võib mitu

korda päevas, näiteks 2, 3, 4 või 8 korda, manustades igal korral näiteks 1, 2 või

3 annust.

Leiutisekohase ühendi soovitatav annus suukaudseks, parenteraalseks,

rektaalseks või bukaalseks manustamiseks keskmisele täiskasvanule eespool 25

toodud haigusseisundite ravimiseks on vahemikus umbes 0,01-2000 mg,

eelistatavalt umbes 0,1-200 mg toimeainet valemiga I üksikannuse kohta, mille

võib manustada näiteks 1 kuni 4 korda päevas.

EE-EP 1 841 757 B1 31

On olemas testimismeetodid, et skriinida ainet tsüklilise nukleotiidi hüdrolüüsi

PDE10 ja teistest geeniperekondadest PDE-de poolt inhibeeriva toime suhtes.

Testis kasutatava tsüklilise nukleotiidi substraadi kontsentratsioon on 1/3 Km

kontsentratsioonist, mis võimaldab võrrelda IC50 väärtusi erinevate ensüümide

puhul. PDE aktiivsust määratakse lähistsintillatsiooni testil (scintillation proximity 5

assay, SPA) põhineva meetodiga, nagu varem on kirjeldatud (Fawcett et al.,

2000). PDE inhibiitorite toime määratakse ensüümi (PDE-d 1-11) kindla kogus

testimisega aine mitmesuguste kontsentratsioonide ja substraadi madala

kontsentratsiooni manulusel, nii et IC50 võrdub ligikaudu Ki väärtusega (cGMP või

cAMP puhul märgistamata ja [3H]-märgistatud vahekord 1 : 3 kontsentratsiooni 10

puhul 1/3 Km). ). Määramise lõppmaht viiakse määramispuhvriga (50 mM TRIS-

HCl (pH 7,5), 8,3 mM MgCl2, 1 mg/ml veiseseerumi albumiini) kuni 100 µl.

Reaktsioonid käivitatakse ensüümi lisamisega, mida on inkubeeritud 30-60

minutit temperatuuril 30 °C, saamaks < 30% substraa di muundumine, ja

lõpetatakse 50 µl ütriumsilikaadi SPA terade (Amersham) lisamisega (sisaldavad 15

3 mM märgistamata tsüklilist nukleotiidi vastavalt PDE-dele 9 ja 11). Plaadid

kaetakse uuesti kinni ja loksutatakse 20 minutit, seejärel lastakse terades settida

30 minuti jooksul pimedas ja siis loendatakse TopCount plaadilugejal (Packard,

Meriden, CT). Radioaktiivsuse ühikud võib väljendada protsendina mitte-

inhibeeritud kontrolli (100%), aktiivsusest, joonistades graafiku inhibiitori 20

kontsentratsiooni vastu ja inhibiitori IC50 väärtused võib saada, kasutades Fit

Curve Microsoft Excel’i laiendit.

Kasutades sellist testi leiti leiutisekohaste ühendite IC50 väärtus PDE10 aktiivsuse

inhibeerimisel olevat väiksem kui umbes 10 mikromooli.

See leiutis käsitleb ka ühendi valemiga I valmistamist. Käesolev leiutis esitab ka 25

ühendite valemiga I sünteesimise meetodid. Käesolev leiutis esitab näiteks

ühendi valemiga I valmistamise meetodi, mis hõlmab etappi, milles ühend

valemiga II

EE-EP 1 841 757 B1 32

viiakse reaktsiooni dimetoksümetüüldimetüülamiini ja hüdrasiiniga või asendatud

hüdrasiiniga (nt nagu R20-NHNH2, milles R20 alküülrühm).

Käesolev leiutis esitab ka ühendi valemiga I valmistamise meetodi, mis hõlmab

etappi, milles ühend valemiga III 5

viiakse reaktsiooni dimetüüloksalaadi ja hüdrasiiniga valemiga HET2-NHNH2.

Käesolev leiutis esitab ka ühendi valemiga I valmistamise meetodi, mis hõlmab

etappi, milles ühend valemiga IV

10

EE-EP 1 841 757 B1 33

viiakse reaktsiooni dimetoksümetüüldimetüülamiini ja hüdrasiiniga või asendatud

hüdrasiiniga.

Käesolev leiutis esitab ka ühendi valemiga I valmistamise meetodi, mis hõlmab

etappi, milles ühend valemiga V

5

viiakse reaktsiooni ühendiga valemiga VI

,

milles Q on hüdroksüülrühm või halogeniid.

EE-EP 1 841 757 B1 34

Leiutise üksikasjalik kirjeldus

Skeemil 1 on kujutatud leiutisekohaste pürasoolirühma ühendite valmistamine.

Asendatud fenooli alküülimine 2-metüülklorokinoliiniga annab soovitud eetri. Estri

hüdrolüüs ja töötlemine tionüülkloriidiga annab soovitud happekloriidi.

O,N-dimetüülhüdroksüülamiinvesinikkloriidi lisamine annab sidestamiseks 5

Weinrebi amiidi (Weinreb et al., Tet Lett., 1981, 22 (39), 3815). Aniooni saamine

4-pikoliini ja LDA-ga, millele järgneb Weinrebi amiidi lisamine, annab ketooni.

Ketooni võib töödelda dimetoksümetüüldimetüülamiiniga kuumutamisel tagasi-

jooksul, saamaks enaminoon-vaheühendit. Töötlemine mitmesuguste hüdrasiini-

dega annab pürasooli analoogid. Saadi kaks isomeeri mitmesugustes vahe-10

kordades. Isomeerid eraldati kristallimise, Biotage MPLC, preparatiivse TLC või

preparatiivse HPLC-ga. See reaktsiooniskeem on üldine, lähtudes nii asendatud

fenoolidest, asendatud kinoliinidest kui asendatud hüdrasiinidest.

Skeem 1

15

EE-EP 1 841 757 B1 35

Alternatiivselt võib valmistada asendatud pürasooliühendid NH-pürasooli

alküülimisega. Üheks reaktsioonitingimuseks on tseesiumkarbonaadi kasutamine

alusena koos alküülhalogeniidi kui elektrofiiliga lahustis, nagu dimetüülformamiid.

Mõned reaktsioonid vajavad kuumutamist.

Skeem 2 5

.

Nagu on kujutatud skeemil 3, võib enaminoon-vaheühendist valmistada mitme-

suguseid heterotsükleid. Pürimidiine võib valmistada kuumutamisega asendatud

formamiididega etanooli ja naatriumetoksiidi manulusel. Isoksasoole valmista-

takse enaminooni kuumutamisega hüdroksüülamiiniga metanoolis/äädikhappes. 10

Isoksasooli puhul moodustub ainult üks isomeer. Kuumutamisel aminopüroolide,

aminoimidasoolide või aminotriasoolidega võib saada 6-5 bitsüklilised süsteemid.

EE-EP 1 841 757 B1 36

Skeem 3

Vastavalt skeemile 4 võib valmistada mitmesuguseid 4-püridüülheterotsüklilisi

asendajaid. Metüülrühma sisaldavaid heterotsükleid, nagu 3,5-dimetüülisoksasool

ja metüülpüridasiin, võib deprotoonida liitiumdiisopropüülamiidiga ja lisada 5

Weinrebi amiidile (Weinreb et al., Tet Lett., 1981, 22 (39), 3815), saamaks

soovitud ketooni. Järgnev töötlemine dimetoksümetüüldimetüülamiini ja

hüdrasiiniga annab heterotsüklilised pürasoolid. Pürimidiine ja isoksasoole võib

valmistada ka nii, nagu on kirjeldatud skeemil 3.

EE-EP 1 841 757 B1 37

Skeem 4

N-püridüülpürasoole võib valmistada vastavalt skeemile 5. Lähteained ketoonid

valmistatakse fenooli alküülimisega, nagu on kujutatud skeemil 1. Ketooni

töötlemine dimetoksümetüüldimetüülamiinga, millele järgneb 4-püridüülhüdrasiini 5

lisamine (vt J. Med. Chem., 2002, 45 (24), 5397), annab soovitud ühendid. Teised

heterotsüklilised asendajad 4-püridüülühendile võib saada, kasutades sobivat

hüdrasiini.

EE-EP 1 841 757 B1 38

Skeem 5

.

Nagu on kujutatud skeemil 6, võib 3-asendatud N-püridüülpürasoolid valmistada

kirjanduses toodud meetoditega (vt J. Med. Chem., 2004, 47, 2180). Atseto-

fenooni (valmistatud vastavalt skeemile 1) töötlemine naatriummetoksiidi ja 5

dimetüüloksalaadiga annab ester-vaheühendi. 4-püridüülhüdrasiini lisamine

(vt J. Med. Chem., 2002, 45 (24), 5397) annab pürasooli, milles positsioonis 3 on

ester. Selle estri võib muundada amiidideks amiinidega hüdrolüüsimise ja sides-

tamisega. Seda võib muundada eetriteks redutseerimisega alkoholiks ja alküüli-

misega. Amiini moodustamine on võimalik amiidi moodustamisega, millele järg-10

neb redutseerimine või muundamine aldehüüdiks, seejärel toimub redutseeriv

amiinimine. Kõiki neid muundamisi võivad teostada orgaanilise keemia asja-

tundjad.

EE-EP 1 841 757 B1 39

Skeem 6

.

Bensüül-vaheühendid võib valmistada skeemil 1 toodud meetodiga. Bensüüleetri

võib eemaldada töötlemisega gaasilise vesinikuga pallaadiumkatalüsaatori manu-

lusel, nagu pallaadium/söel või pallaadiumhüdroksiid mitmesugustes lahustites. 5

Seejärel võib fenooli alküülida, kasutades bensüülkloriidi atsetoonis ja

kuumutades kaaliumkarbonaadiga. Fenooli sidestamiseks alkoholidega võib

kasutada ka Mitsunobu reaktsiooni (Hughes, D. L., The Mitsunobu Reaction.

Organic Reactions., New York, 1992, 42, 335-656).

10

EE-EP 1 841 757 B1 40

Skeem 7

.

Paljud bensüülhalogeniidid või alkoholid on kaubanduslikult saadaval või

kirjandusest tuntud. Üldine viis nende vaheühendite valmistamiseks vastava ala

asjatundjate poolt on estri, happe või aldehüüdi redutseerimine, saamaks alkoholi. 5

Üheks üldiseks meetodiks on bensüülrühma positsiooni oksüdeerimine

seleendioksiidiga, saamaks aldehüüdi, mis seejärel redutseeritakse naatrium-

boorhüdriidiga. Bensüülhalogeniidi võib saada halogeenimisega (vt Syn. Comm.,

1995, 25 (21), 3427-3434).

10

EE-EP 1 841 757 B1 41

Skeem 8

Triasooli analooge võib valmistada mitmel viisil. Üks viis on kujutatud skeemil 9.

Hüdrasiini töötlemine dimetüülformamiiddimetüülatsetaaliga, saamaks vahe-

ühendi, mida seejärel töödeldakse amiini või aniliiniga kuumutamise ja äädik-5

happe lisamisega, annab 1,2,4-triasoolid (vt Org. Lett., 2004 6 (17), 2969-2971).

Regioisomeerseid triasoole võib valmistada lähteainete funktsionaalrühmade

omavahelise vahetamisega.

EE-EP 1 841 757 B1 42

Skeem 9

Teised triasooli isomeerid võib valmistada vastavalt skeemile 10, alustades

karboksüamiididega ja töödeldes dimetüülformamiiddimetüülatsetaaliga ning

lisade seejärel aromaatsed hüdrasiin. Regioisomeerseid triasoole võib valmistada 5

lähteainete funktsionaalrühmade omavahelise vahetamisega.

Skeem 10

.

Ketooni pöördisomeeri võib valmistada vastavalt skeemile 11 (Bunting et al.,

JACS, 1988, 110, 4008.) Lähteaine aldehüüd sidestatakse fosfonaadiga, saades 10

EE-EP 1 841 757 B1 43

enaminooni. Enaminoon hüdrolüüsitakse, saades soovitud ketooni. Seejärel võib

ketooni kasutada soovitud ühendite saamiseks vastavalt skeemile 1, 2 ja 3.

Skeem 11

Skeemil 12 on toodud 4,5-diarüüloksasooli sünteesimise meetod. Kirjeldatud 5

juhul kuumutatakse 4-bensüüloksübensaldehüüdi ja 4-metüülbenseensulfiinhapet

formamiidiga, saamaks asendatud formamiidi, nagu näidatud. See muundamine

on kirjandusest tuntud (J. Med Chem., 2002, 45, 1697). Formamiidi dehüdraa-

timine POCl3-vahendatud reaktsioonis annab tosüülmetüülisotsüanaadi. Ühendi

seda rühma võib töödelda aldehüüdi ja alusega, saamaks oksasooli. Kirjeldatud 10

juhul töödeldakse tosüülmetüülisotsüanaati isonikotiinaldehüüdi ja kaalium-

karbonaadiga. Selle reaktsiooni produktiks on oksasool, millel on 4-bensüül-

oksüfenüülrühm oksasoolitsükli positsioonis 4 ja 4-püridüülasendaja positsioonis

5. Need asendajad võib asendada teiste arüülrühmadega, kasutades lihtsalt

erinevaid arüülaldehüüde reaktsioonietappides 1 ja 3. Bensüüloksürühma eemal-15

damine toimub katalüütilise hüdrogeenimise standardse meetodiga ja saadud

fenool on kergesti alküülitav töötlemisega alküülhalogeniidi, nagu 2-(klorome-

tüül)kinoliin, ja tseesiumfluoriidiga DMF-is. Meetod ei piirdu kirjeldatud juhuga,

sest fenüül- ja püridüültsüklite suhtelised positsioonid võivad muutuda ja

nimetatud tsüklid võivad sisaldada mitmesuguseid arüülrühmi, mis moodustavad 20

mitmesuguseid asendusvariante.

EE-EP 1 841 757 B1 44

Skeem 12

.

.

Skeemil 13 on toodud 4,5-asendatud oksasoolid, millel oksasoolitsükli

positsioonis 2 on asendajana alküülrühm, valmistamise meetod. Kirjeldatud juhul 5

broomitakse 1-(4-bensüüloksüfenüül)-2-püridiin-4-üületanoon töötlemisega

tavaliste meetoditega broomiga äädikhappes. Saadud α-bromoketooni

töödeldakse seejärel ammooniumatsetaadi ja naatriumatsetaadiga äädikhappes,

saades metüül-asendatud oksasoolitsükli, nagu on kirjeldatud patendikirjanduses

(WO 9513067). Metüülrühma võib asendada teiste alküülrühmadega. Näiteks 10

ammooniumetanoaadi, naatriumetanoaadi ja etaanhappe asendamine annaks

asendajana etüülrühma. Bensüüloksürühma eemaldamine toimub katalüütilise

hüdrogeenimise standardse meetodiga ja saadud fenool on kergesti alküülitav

töötlemisega alküülhalogeniidiga, nagu on kirjeldatud eespool. Meetod ei piirdu

illustreeritud juhuga, sest fenüül- ja püridüültsüklite suhtelised positsioonid võivad 15

muutuda ja nimetatud tsüklid võivad sisaldada mitmesuguseid arüülrühmi, mis

moodustavad mitmesuguseid asendusvariante.

EE-EP 1 841 757 B1 45

Skeem 13

.

Etapp 1 skeemil 14 on imiini moodustumine / heterotsükli moodustumine. Ühendit

valemiga 2A, milles R1 on alküül-, bensüül- või allüülrühm, kondenseeritakse

4-püridiinkarboksaldehüüdiga lahustis, nagu tolueen, ja kuumutatakse tagasi-5

jooksul umbes 40 tundi Dean-Starki aparaadis, mis on ühendatud vee eemal-

dajaga. Pärast tolueeni eemaldamist segatakse toorimiin tosüülmetüülisotsüaniidi

ja alusega, nagu kaaliumkarbonaat, 1,2-dimetoksüetaanist ja metanoolist koos-

nevas lahustite segus ning kuumutatakse tagasijooksul umbes 3 tundi, saades

ühendi 3A. 10

Etapp 2 skeemil 14 on fenooli dealküülimine. Kui R1 on metüülrühm, võib

dealküülimise teostada boortribromiidiga (BBr3) mitte-koordineeruvas lahustis,

nagu metüleenkloriid temperatuuril umbes 20-40 °C u mbes 3-48 tundi, ühendi 4A

saamiseks eelistatavalt umbes 24 tundi. Kui R2 on bensüülrühm, võib dealküü-

limine toimuda puhtas trifluoräädikhappes anisooliga temperatuuril umbes 75 °C 15

umbes 3-48 tundi, ühendi 4A saamiseks eelistatavalt umbes 24 tundi. Kui R1 on

allüülrühm, võib dealküülimine toimuda pallaadiumkatalüsaatoriga, nagu

dikloropallaadiumbis(trifenüülfosfiin) või pallaadiumatsetaat, eelistatavalt dikloro-

pallaadiumbis(trifenüülfosfiin), redutseeriva ainega, nagu n-butüülammoonium-

formiaat, lahustis, nagu tetrahüdrofuraan, 1,2-dikloroetaan, metüleenkloriid või 20

EE-EP 1 841 757 B1 46

alkanool, eelistatavalt 1,2-dikloroetaan, temperatuurivahemikus umbes 20-75 °C,

saades ühendi 4A.

Etapp 3 skeemil 14 on fenooli alküülimine. Ühendi 4A töötlemine alusega, nagu

kaaliumkarbonaat, naatriumkarbonaat, tseesiumkarbonaat, naatriumhüdriid või

kaaliumhüdriid, eelistatavalt tseesiumkarbonaat või naatriumhüdriid, lahustis, 5

nagu tetrahüdrofuraan, 1,2-dimetoksüetaan, N,N-dimetüülformamiid, dimetüül-

atseetamiid, N-metüülpürrolidinoon või dimetüülsulfoksiid, eelistatavalt dimetüül-

sulfoksiid või N,N-dimetüülformamiid, temperatuuril umbes 20-70 °C, e elistatavalt

temperatuuril 23 °C, umbes 3-48 tundi, eelistataval t 24 tundi, annab ühendi 1A.

Etapp 4 skeemil 14 on imidasooli deprotoonimine / elektrofiilne lõksustamine. 10

Ühendi 3A töötlemine alusega, nagu liitiumdiisopropüülamiid või liitium 2,2,6,6-

tetrametüülpiperidiin, eelistatavalt liitiumdiisopropüülamiid, lahustis, nagu tetra-

hüdrofuraan, temperatuuril umbes -78 °C kuni 0 °C, eelistatavalt temperatuuril

umbes -20 °C, umbes 5-30 minutit, eelistatavalt umb es 10 minutit, seejärel

soovitud elektrofiili R3-I lisamine annab ühendi 3B. 15

Etapp 5 skeemil 14 on fenooli dealküülimine ja samade meetodite kasutamine,

nagu on kirjeldatud etapis 2 eespool, saamaks ühendit 4B.

Etapp 6 skeemil 14 on fenooli alküülimine ja samade meetodite kasutamine, nagu

on kirjeldatud etapis 3 eespool, saamaks ühendit 1B.

20

EE-EP 1 841 757 B1 47

Skeem 14

Etapp 1 skeemil 15 on amiini atsüülimine, saamaks amiidi. Ühendit 2A, milles R1

võib olla metüül-, bensüül- või allüülrühm, töödeldakse happekloriidi või

karboksüülhappega sidestava reagendi, nagu tri-n-propüülfosfoonanhüdriid või 5

ditsükloheksüülkarbodiimiid, eelistatavalt tri-n-propüülfosfoonanhüdriid, manulusel,

aluse, nagu naatriumhüdroksiid, kaalium- või naatriumkarbonaat, trietüülamiine

või diisopropüületüülamiin, eelistatavalt diisopropüületüülamiin, manulusel,

lahustisüsteemis, nagu vesi/metüleenkloriid, vesi/etüülatsetaat, etüülatsetaat,

tetrahüdrofuraan või metüleenkloriid, eelistatavalt etüülatsetaat, temperatuuril 10

umbes 0-50 °C, eelistatavalt umbes 20-30 °C, saamak s ühendit 5A.

Etapp 2 koosneb kloorimisest, saamaks iminokloriidi, reaktsioonist amiiniga,

saamaks amidiini, seejärel töötlemisest happega, saamaks imidasooli. Ühendit

5A töödeldakse klooriva ainega, nagu PCl5/POCl3,temperatuuril umbes 120 °C

umbes 4 tundi. Klooriv aine eemaldatakse vaakumis, lisatakse liias 1,1-dietoksü-15

2-etüülamiini lahustis, nagu 2-propanool, ja segu segatakse umbes 5-24 tundi

temperatuuril umbes 23 °C. Lahusti eemaldatakse vaa kumis, lisatakse

kontsentreeritud vesinikkloriidhape ja 2-propanool ning segu kuumutatakse

temperatuuril umbes 90 °C umbes 24 tundi, saades üh ensi 6A.

Etapp 3 skeemil 15 on fenooli dealküülimine. Kui R1 on metüülrühm, võib 20

dealküülimise teostada boortribromiidiga (BBr3) mitte-koordineeruvas lahustis,

EE-EP 1 841 757 B1 48

nagu metüleenkloriid temperatuuril umbes 20-40 °C u mbes 3-48 tundi, ühendi 7A

saamiseks eelistatavalt umbes 24 tundi. Kui R2 on bensüülrühm, võib

dealküülimine toimuda puhtas trifluoräädikhappes anisooliga temperatuuril umbes

75 °C umbes 3-48 tundi, ühendi 7A saamiseks eelista tavalt umbes 24 tundi. Kui

R1 on allüülrühm, võib dealküülimine toimuda pallaadiumkatalüsaatoriga, nagu 5

dikloropallaadiumbis(trifenüülfosfiin) või pallaadiumatsetaat, eelistatavalt dikloro-

pallaadiumbis(trifenüülfosfiin), redutseeriva ainega, nagu n-butüülammoonium-

formiaat, lahustis, nagu tetrahüdrofuraan, 1,2-dikloroetaan, metüleenkloriid või

alkanool, eelistatavalt 1,2-dikloroetaan, temperatuurivahemikus umbes 20-75 °C,

saades ühendi 7A. 10

Etapp 4 skeemil 15 on fenooli alküülimine. Ühendi 7A töötlemine alusega, nagu

kaaliumkarbonaat, naatriumkarbonaat, tseesiumkarbonaat, naatriumhüdriid või

kaaliumhüdriid, eelistatavalt tseesiumkarbonaat, lahustis, nagu tetrahüdrofuraan,

1,2-dimetoksüetaan, N,N-dimetüülformamiid, dimetüülatseetamiid, N-metüül-

pürrolidinoon või dimetüülsulfoksiid, eelistatavalt dimetüülsulfoksiid, temperatuuril 15

umbes 20-70 °C, eelistatavalt temperatuuril 23 °C, umbes 3-48 tundi, eelistatavalt

24 tundi, annab ühendi 1C.

Skeem 15

Kinolüülbensaldehüüdi võib sidestada ketooniga tagasijooksul kuumutatava 20

piperidiini manulusel, saamaks soovitud olefiini. Töötlemine hüdrasiiniga annab

EE-EP 1 841 757 B1 49

NH-pürasooli. Seda võib täiendavalt töödelda naatriumhüdriidi ja elektrofiiliga,

nagu metüüljodiid, saamaks asendatud pürasoole.

Skeem 16

.

Nagu kujutatud skeemil 17, võib alküüni ja jodiidi sidestada Sonagashira 5

sidestamisega ja metüüleetrilt kaitserühma eemaldada boortribromiidiga

diklorometaanis. Fenooli alküülimine 2-klorometüülkinoliiniga vastavalt eespool

kirjeldatud meetoditele annab eelviimase vaheühendi. Töötlemine trimetüül-

silüülasiidiga suletud katseklaasis temperatuuril 70-190 °C, eelistatavalt umbes

150 °C 24-72 tundi annab soovitud triasooli. 10

Skeem 17

.

EE-EP 1 841 757 B1 50

Üldine eksperimentaalne osa

Orgaanilised lahused kuivatati magneesium- või naatriumsulfaadiga, kui ei ole

teisiti täpsustatud. Toatemperatuuri lühendiks on rt. HPLC-MS süsteem 1

koosneb Zorbax Bonus-RP™ 4,6 x 150 mm kolonnist, voolutuskiirus 1,0 ml/min,

lahusti A = MeCN, lahusti B = 0,1% sipelghappe vesilahus, lineaarne gradient A/B 5

1 : 9 kuni A/B 95 : 5 10 minutit, kasutades Hewlett-Packard 1100 HPLC süsteemi,

mis on varustatud dioodirea ja massidetektoritega. HPLC süsteemis 2 kasutati

lineaarset gradienti A/B 3 : 7 kuni A/B 95 : 5 15 minutit. Kui puhastamine

RP-HPLC-ga on näidustatud, kasutatakse Shimadzu preparatiivse HPLC seadet,

mis on varustatud X-Terra™ 50 x50 mm kolonniga, lahusti A = atsetonitriil, lahusti 10

B = vesi, mõlemad sisaldavad kas 0,1% trifluoroäädikhapet (happelised

tingimused) või 0,1% kontsentreeritud ammooniumhüdroksiidi (aluselised

tingimused), lineaarne gradient 25-85% A/B 10 minutit.

Järgnevad näited selgitavad leiutist. Kuid tuleb aru saada, et leiutis, mida on siin

täielikult kirjeldatud ja esitatud nõudluspunktides, ei piira järgnevates näidetes 15

toodud üksikasjad.

Eksperimentaalsed protseduurid

Valmistamine 1

4-(kinoliin-2-üülmetoksü)bensoehappe metüülester

2-klorometüülkinoliini (2 g, 9,3 mmooli) lahusele atsetoonis (47 ml, 0,2 M) lisati 20

4-hüdroksübensoehappe metüülester (1,42 g, 1,0 ekv) ja kaaliumkarbonaat

(3,86 g, 3 ekv). Reaktsioonisegu kuumutati N2-atmosfääris temperatuuril 60 °C 16

tundi, jahutati keskkonnatemperatuurini ja valati 1 N naatriumhüdroksiidi (50 ml)/

etüülatsetaadi (100 ml) lahusesse. Kihid eraldati ja orgaaniline kiht kuivatati

magneesiumsulfaadiga, filtriti ning kontsentreeriti. Puhastamisel Biotage 25

EE-EP 1 841 757 B1 51

MPLC-ga, kasutades gradient-elueerimist 5-30% etüülatsetaadi/heksaaniga 40 M

kolonnis, saadi nimiühendi valge tahke ainena (1,66 g, 61%).

1H-TMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,18 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,3 Hz, 1H),

7,95 (M, 2H), 7,82 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,74 (dt, J = 7,1, 1,7 Hz, 1H), 7,62 (d, J =

8,3 Hz, 1H), 7,55 (dt, J = 7,9, 1,2 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 9,1, 2H), 5,41 (s, 2H), 3,84 5

(s, 3 H).

MS: m/z = 294,2 (M + H).

Valmistamine 2

4-(kinoliin-2-üülmetoksü)bensoehape

4-(kinoliin-2-üülmetoksü)bensoehappe metüülestri (500 mg, 1,7 mmooli) lahusele 10

tetrahüdrofuraanis (8,5 ml) ja metanoolis (3 ml) lisati 1 N NaOH (3,4 ml, 2 ekv).

Reaktsioonisegu segati keskkonnatemperatuuril 16 tundi. Reaktsioonisegule lisati

50 ml soolvett ja pH reguleeriti 1 N HCl-ga väärtusele 3, saades valge sademe,

mis filtriti ning kuivatati, saades nimiühendi valge tahke ainena (463 mg, 98%).

1H-TMR (400 MHz, DMSO) δ: 8,39 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,99 (m, 2H), 7,81 (M, 2H), 15

7,76 (dt, J = 8,3, 1,7 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,60 (dt, J = 7,9, 1,3 Hz,

1H), 7,12 (M, 2H), 5,41 (s, 2H).

MS: m/z = 280,2 (M + H).

Valmistamine 3

N-metoksü- N-metüül-4-(kinoliin-2-üülmetoksü)bensamiid 20

4-(kinoliin-2-üülmetoksü)bensoehappe lahusele (25,98 g, 93 mmooli) lisati

N2-atmosfääris 250 ml tionüülkloriidi. Reaktsioonisegu segati 3 tundi ja liigne

EE-EP 1 841 757 B1 52

tionüülkloriid eemaldati vaakumis. Happekloriid lahustati tetrahüdrofuraanis

(450 ml) ja lisati aeglaselt trietüülamiin (50 ml, 4 ekv). Lisati O,N-dimetüül-

hüdroksüülamiinvesinikkloriid (27 g, 3 ekv) ja reaktsioonisegu segati 18 tundi.

Reaktsioonisegu viidi lahusti eemaldamiseks pöördaurustisse, jaotati 1 N NaOH

ja metüleenkloriidi vahel, eraldati, kuivatati magneesiumsulfaadiga, filtriti ning 5

kontsentreeriti. Toorprodukt filtriti läbi silikageeli, mida elueeriti 30-70%

etüülatsetaadi/heksaaniga, saades nimiühendi pruuni õlina (26,26 g, 87%).

1H-TMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,17 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,3 Hz, 1H),

7,81 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,67 (m, 3 H), 7,63 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,52 (m, 1H),

7,01 (m, 2H), 5,39 (s, 2H), 3,52 (s, 3 H) 3,31 (s, 2H). 10

MS: m/z = 323,2 (M + H).

Valmistamine 4

2-püridiin-4-üül-1-[4-(kinoliin-2-üülmetoksü)fenüül ]etanoon

Liitiumdiisopropüülamiidi (1,0 M) lahusele tetrahüdrofuraanis lisati N2-atmosfääris

tilkhaaval 4-pikoliin (7,55 ml, 5 ekv) temperatuuriga 0 °C. 30 minuti pärast jahutati 15

anioon temperatuurini -78 °C. Eraldi ümarkolvis lah ustati N-metoksü-N-metüül-4-

(kinoliin-2-üülmetoksü)bensamiid (5,0, 15,5 mmooli) tetrahüdrofuraanis (77 ml,

0,2 M) ja jahutati N2-atmosfääris temperatuurini -78 °C. Amiidilahusele lisati

tilkhaaval 1,2 ekv 4-pikoliin aniooni. 45 minuti pärast lisati veel 1 ekv 4-pikoliin

aniooni. Veel 30 minuti pärast lisati tilkhaaval äädikhape (40 ml) ja 20

reaktsioonisegu soojendati aeglaselt keskkonnatemperatuurini. Tahke produkt

(atsetaatsool) filtriti ning jaotati küllastunud naatriumvesinikkarbonaadi ja

diklorometaani vahel. Kihid eraldati, kuivatati magneesiumsulfaadiga, filtriti ja

kontsentreeriti, saades nimiühendi punakaspruuni tahke ainena(4,41 g, 80%).

1H-TMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,52 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 8,19 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 25

8,07 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,93 (m,2H), 7,82 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,61

EE-EP 1 841 757 B1 53

(d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,54 (dt, J = 7,9, 1,0 Hz, 1H), 7,23 (m, 2H) 7,07 (m, 2H), 5,42

(s, 2H), 4,19 (s, 2H).

MS: m/z = 355,2 (M + H).

Valmistamine 5

3-dimetüülamino-2-püridiin-4-üül-1-[4-(kinoliin-2-ü ülmetoksü)fenüül]-5

propenoon

2-püridiin-4-üül-1-[4-(kinoliin-2-üülmetoksü)fenüül]etanoonile (4,0 g, 11,3 mmooli)

lisati dimetoksümetüüldimetüülamiin (10 ml) ja reaktsioonisegu kuumutati

tagasijooksul 1 tund. Kontsentreerimisel saadi nimiühendi kvantitatiivne saagis,

mida kasutati järgmises etapis. 10

LC/MS: RT = 1,4 min. MS: m/z = 410,2 (M + H).

Näide 1

2-[-4-(4-püridiin-4-üül-2 H-pürasool-3-üül)fenoksümetüül]kinoliin

3-dimetüülamino-2-püridiin-4-üül-1-[4-(kinoliin-2-üülmetoksü)fenüül]propenooni

(9,57 g, 27 mmooli) lahusele metanoolis lisati hüdrasiinhüdraat (3,33 g, 15

40,5 mmooli) ja reaktsioonisegu kuumutati tagasijooksul 1 tund. Lahusti aurustati,

saades valge tahke aine. Tahket ainet pesti vee ja etüüleetriga. Tahke aine

kristalliti ümber kuumast etanoolist/etüülatsetaadist (10 ml/g), saades 8,34 g

nimiühendit (82%).

1H-TMR (400 MHz, DMSO) δ: 8,41 (m, 3 H), 8,16 (s, 1H), 7,97 (m, 2H), 7,86 (s, 20

1H), 7,75 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,60 (t, J = 7,5 Hz, 1H),

7,33 (m, 2H), 7,18 (m, 2H) 7,15 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,38

(s, 2H).

EE-EP 1 841 757 B1 54

MS: m/z = 379,2 (M + H).

Näide 2

2-[4-(2-metüül-4-püridiin-4-üül-2 H-pürasool-3-üül)fenoksümetüül]kinoliin

2-[4-(4-püridiin-4-üül-2H-pürasool-3-üül)fenoksümetüül]kinoliini (1,72 g) lahusele

etanoolis (20 ml) lisati metüülhüdrasiin (3,5 ml, 1,5 ekv) ja kontsentreeritud 5

väävelhape (0,1 ml). Reaktsioonisegu segati 1 tund keskkonnatemperatuuril ja

lahusti aurustati. Reaktsioonisegu jaotati metüleenkloriidi ja küllastunud

naatriumvesinikkarbonaadi vahel. Kihid eraldati ja orgaaniline kiht kuivatati

magneesiumsulfaadiga, filtriti ning kontsentreeriti. Puhastamisel kromato-

graafiliselt preparatiivse HPLC-ga saadi nimiühend (väiksemas koguses esinev 10

isomeer) valge tahke ainena (0,30 g, 17%).

1H-TMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,31 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 8,21 (d, J = 8,7 Hz, 1H),

7,80 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,66 (m, 3 H), 7,53 (m, 1H), 7,19 (d, J = 8,7

Hz, 2H), 7,11 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,01 (d, J = 6,2 Hz, 2H) 5,40 (s, 2H), 3,69 (s,

3H). 15

MS: m/z = 393,3 (M + H).

Näide 3

2-[4-(1-metüül-4-püridiin-4-üül-1 H-pürasool-3-üül)fenoksümetüül]kinoliin

2-[4-(4-püridiin-4-üül-2H-pürasool-3-üül)fenoksümetüül]kinoliini (1,72 g) lahusele

etanoolis (20 ml) lisati metüülhüdrasiin (3,5 ml, 1,5 ekv) ja kontsentreeritud 20

väävelhape (0,1 ml). Reaktsioonisegu segati 1 tund keskkonnatemperatuuril ja

lahusti aurustati. Reaktsioonisegu jaotati metüleenkloriidi ja küllastunud naatrium-

vesinikkarbonaadi vahel. Kihid eraldati ja orgaaniline kiht kuivatati magneesium-

sulfaadiga, filtriti ning kontsentreeriti. Puhastamisel kromatograafiliselt

EE-EP 1 841 757 B1 55

preparatiivse HPLC-ga saadi nimiühend (suuremas koguses esinev isomeer)

selge õlina (0,97 g, 56%).

1H-TMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,44 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 8,17 (d, J = 8,7 Hz, 1H),

8,05 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,66 (d, J = 8,7 Hz,

1H), 7,54 (s, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,37 (d, J = 8,7 Hz, 2H) 7,15 (d, J = 5,0, Hz, 2H), 5

7,00 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,38 (s, 2H), 3,93 (s, 3H).

MS: m/z = 393,3 (M + H).

Näide 4

2-[4-(2-etüül-4-püridiin-4-üül-2 H-pürasool-3-üül)fenoksümetüül]kinoliin

Nimiühend saadi, järgides 2-[4-(1-metüül-4-püridiin-4-üül-1H-pürasool-3-10

üül)fenoksümetüül]kinoliini valmistamise meetodit, kuid kasutades etüülhüdrasiini.

1H-TMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,35 (bs, 2H), 8,23 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,08 (d, J =

8,3 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,74 (m, 2H), 7,57 (t, J = 7,9

Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 9,1Hz, 2H), 7,04 (m, 2H) 5,42 (s,

2H), 4,03 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,36 (t, J = 7,5 Hz, 3H). 15

MS: m/z = 407,3 (M + H).

Näide 5

2-[4-(1-etüül-4-püridiin-4-üül-1 H-pürasool-3-üül)fenoksümetüül]kinoliin

Nimiühend saadi, järgides 2-[4-(1-metüül-4-püridiin-4-üül-1H-pürasool-3-

üül)fenoksümetüül]kinoliini valmistamise meetodit, kuid kasutades etüülhüdrasiini. 20

EE-EP 1 841 757 B1 56

1H-TMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,35 (bs, 2H), 8,19 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,07 (d, J =

9,1Hz, 1H), 7,82 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,73 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,3 Hz,

2H), 7,62 (s, 1H), 7,55 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,21 (bs, 2H),

7,01 (d, J = 8,7 Hz, 2H) 5,39 (s, 2H), 4,24 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,56 (t, J = 7,5 Hz,

3H). 5

MS: m/z = 407,3 (M + H).

Näide 6

Dimetüül-(2-{4-püridiin-4-üül-3-[4-(kinoliin-2-üülm etoksü)fenüül]pürasool-1-

üül}etüül)amiin

Nimiühend saadi, järgides 2-[4-(1-metüül-4-püridiin-4-üül-1H-pürasool-3-10

üül)fenoksümetüül]kinoliini valmistamise meetodit, kuid kasutades (2-hüdrasino-

etüül)dimetüülamiini.

1H-TMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,44 (dd, J = 4,6, 1,7, Hz, 2H), 8,18 (d, J = 8,3 Hz,

1H), 8,06 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,71 (m 2H), 7,55 (t, J =

7,1Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 6,2Hz, 2H) 7,00 (d, J = 8,7 Hz, 15

2H), 5,38 (s, 2H), 4,25 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,82 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,28 (s, 6H).

MS: m/z = 450,4 (M + H).

Näide 7

Dimetüül-(2-{4-püridiin-4-üül-5-[4-(kinoliin-2-üülm etoksü)fenüül]pürasool-1-

üül}etüül)amiin 20

Nimiühend saadi, järgides 2-[4-(1-metüül-4-püridiin-4-üül-1H-pürasool-3-

üül)fenoksümetüül]kinoliini valmistamise meetodit, kuid kasutades (2-hüdrasino-

etüül)dimetüülamiini.

EE-EP 1 841 757 B1 57

1H-TMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,35 (d, J = 6,2Hz, 2H), 8,22 (d, J = 8,3 Hz, 1H),

8,08 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,85 (m, 2H), 7,73 (m 2H), 7,57 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,23

(m, 2H), 7,17 (d, J = 9,1 Hz, 2H) 7,00 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 5,42 (s, 2H), 4,05 (t, J =

6,6 Hz, 2H), 2,66 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,10 (s, 6H).

MS: m/z = 450,4 (M + H). 5

Näide 8

2-{4-[püridiin-4-üül-2-(2,2,2-trifluoroetüül)-2 H-pürasool-3-

üül]fenoksümetüül}kinoliin

Nimiühend saadi, järgides 2-[4-(1-metüül-4-püridiin-4-üül-1H-pürasool-3-

üül)fenoksümetüül]kinoliini valmistamise meetodit, kuid kasutades (2,2,2-trifluoro-10

etüül)hüdrasiini.

MS: m/z = 461,2 (M + H).

Näide 9

2-{4-[püridiin-4-üül-1-(2,2,2-trifluoroetüül)-1 H-pürasool-3-üül]fenoksü-

metüül}kinoliin 15

2-[4-(4-püridiin-4-üül-2H-pürasool-3-üül)fenoksümetüül}kinoliini (26,5 g) lahusele

dimetüülformamiidis (140 ml) lisati 1,1,1-trifluoro-2-jodoetaan (21 ml, 2,0 ekv) ja

tseesiumkarbonaat (68,3 g, 3 ekv) ning reaktsioonisegu kuumutati temperatuuril

60 °C 24 tundi. Reaktsioonisegu lahjendati veega, e kstraheeriti 3 korda metüleen-

kloriidiga, kuivatati magneesiumsulfaadiga, filtriti ja kontsentreeriti. Puhastamisel 20

kiirkromatograafiaga, elueerides 5% metanooli/70% etüülatsetaadi/heksaanidega,

saadi 20,85 g nimiühendit regioisomeeride seguna vahekorras 8 : 1. Puhasta-

misel preparatiivse HPLC-ga, elueerides atsetonitriili/metanooliga (98 : 2)

EE-EP 1 841 757 B1 58

Chiralpak AD kolonnis voolukiirusega 430 ml/min, saadi 13,4 g puhast

nimiühendit vaba alusena.

1H-TMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,45 (m, 2H), 8,16 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,04 (d, J =

8,3 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,64 (d, J = 8,3

Hz, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,36 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 6,2Hz, 2H), 6,98 (d, J 5

= 9,1 Hz, 2H), 5,35 (s, 2H), 4,75 (q, J = 8,3 Hz, 2H).

MS: m/z = 427,1 (M + H). MS: m/z = 461,2 (M + H).

Näide 10

1-{4-püridiin-4-üül-3-[4-(kinoliin-2-üülmetoksü)fen üül]pürasool-1-

üül}propaan-2-ool 10

Nimiühend saadi, järgides 2-[4-(1-metüül-4-püridiin-4-üül-1H-pürasool-3-

üül)fenoksümetüül]kinoliini valmistamise meetodit, kuid kasutades 1-hüdrasino-

propaan-2-ooli.

1H-TMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,44 (bs, 2H), 8,20 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,08 (d, J =

8,3 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,75 (m, 2H), 7,67 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,56 15

(t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,30 (m, 2H), 7,03 (d, J = 9,1 Hz, 2H),

5,40 (s, 2H), 4,29 (m, 1H), 4,23 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 1,83 (m, 1H), 1,28 (d, J =

6,2 Hz, 3H).

MS: m/z = 437,2 (M + H).

20

EE-EP 1 841 757 B1 59

Näide 11

1-{4-püridiin-4-üül-5-[4-(kinoliin-2-üülmetoksü)fen üül]pürasool-1-

üül}propaan-2-ool

Nimiühend saadi, järgides 2-[4-(1-metüül-4-püridiin-4-üül-1H-pürasool-3-

üül)fenoksümetüül]kinoliini valmistamise meetodit, kuid kasutades 1-hüdrasino-5

propaan-2-ooli.

1H-TMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,37 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 8,23 (d, J = 8,7 Hz, 1H),

8,08 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,84 (m, 2H), 7,75 (m, 2H), 7,57 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 7,20

(d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,00 (dd, J = 6,2, 1,7 Hz, 2H), 5,42 (s,

2H), 4,17 (m, 1H), 3,94 (m, 2H), 3,86 (m, 1H), 1,12 (d, J = 6,6 Hz, 3H). 10

MS: m/z = 437,3 (M + H).

Näide 12

2-[4-(2-isopropüül-4-püridiin-4-üül-2 H-pürasool-3-üül)fenoksü-

metüül]kinoliin

Nimiühend saadi, järgides 2-[4-(1-metüül-4-püridiin-4-üül-1H-pürasool-3-15

üül)fenoksümetüül]kinoliini valmistamise meetodit, kuid kasutades isopropüül-

hüdrasiini.

1H-TMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,33 (bs, 2H), 8,24 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,08 (d, J =

8,3 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,83 (m, 1H), 7,72 (m, 2H), 7,58 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,20

(d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,04 (m, 2H), 5,43 (s, 2H), 4,31 (m, 20

1H), 1,43 (d, J = 6,6 Hz, 6H).

MS: m/z = 421,2 (M + H).

EE-EP 1 841 757 B1 60

Näide 13

2-[4-(4-püridiin-4-üülisoksasool-5-üül)fenoksümetüü l]kinoliin

2-püridiin-4-üül-1-[4-(kinoliin-2-üülmetoksü)fenüül]etanooni (200 mg, 0,56 mmooli)

kuumutati tagasijooksul dimetoksümetüüldimetüülamiinis (1 ml) 1 tund ja

kontsentreeriti. Toorprodukt lahustati metanoolis/vees (3 : 1, 4 ml) ja lisati 5

hüdroksüülamiinvesinikkloriid (43 mg, 1,1 ekv). 1 tunni pärast lisati äädikhape

(0,016 ml) ja reaktsioonisegu kuumutati tagasijooksul 1 tund. Reaktsioonisegu

jahutati keskkonnatemperatuurini, valati küllastunud naatriumvesinikkarbonaadile,

ekstraheeriti metüleenkloriidiga, kuivatati magneesiumsulfaadiga, filtriti ning

kontsentreeriti. Puhastamisel Biotage MPLC 25S kolonnis, mida elueeriti 3% 10

metanooli/1% ammooniumhüdroksiidi/etüülatsetaadiga 50% heksaanides, saadi

nimiühend punakaspruuni tahke ainena (94 mg, 45%).

1H-TMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,59 (dd, J = 6,2, 1,7 Hz, 2H), 8,36 (s, 1H), 8,20 (d,

J = 8,3 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,73 (dt, J = 7,1,

1,7 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,54 (m, 3H), 7,28 (d, J = 4,2 Hz, 2H), 7,05 15

(d, J = 9,1 Hz, 2H), 5,40 (s, 2H).

MS: m/z = 380,2 (M + H).

Näide 14

2-[4-(5-püridiin-4-üülpürimidiin-4-üül)fenoksümetüü l]kinoliin

2-püridiin-4-üül-1-[4-(kinoliin-2-üülmetoksü)fenüül]etanooni (200 mg) kuumutati 20

tagasijooksul dimetoksümetüüldimetüülamiinis (1 ml) 1 tund ja kontsentreeriti.

Reaktsiooni toorsegu lahustati etanoolis (3 ml) ja lisati formamidiinvesinikkloriid

(90 mg, 2 ekv). Eraldi kolvis lisati naatrium (40 mg) 3 ml etanoolile ja segati 10

minutit. Reaktsioonisegule lisati naatriumetoksiidi lahus ja kuumutati tagasijooksul

1 tund. Reaktsioonisegu kontsentreeriti ja puhastati kromatograafiliselt Biotage 25

EE-EP 1 841 757 B1 61

MPLC-ga 25S kolonnis, mida elueeriti 40-100% etüülatsetaadi/heksaanidega,

saades nimiühendi (83 mg, 38%).

1H-TMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,53 (m, 3H), 8,14 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,03 (d, J =

8,3 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,58 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,50

(m, 1H), 7,33 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 5

5,34 (s, 2H), 2,77 (s, 3H).

MS: m/z = 391,2 (M + H).

Näide 15

2-[4-(2-metüül-5-püridiin-4-üülpürimidiin-4-üül)fen oksümetüül]kinoliin

Nimiühend saadi, järgides 2-[4-(5-püridiin-4-üülpürimidiin-4-üül)fenoksü-10

metüül]kinoliini valmistamise meetodit, kuid kasutades atseetamidiinvesinikkloriidi.

1H-TMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9,21 (s, 1H), 8,63 (S, 1H), 8,58 (m, 2H), 8,17 (d, J =

8,7 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,60

(d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,15 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 6,93 (d, J

= 9,1 Hz, 2H), 5,35 (s, 2H). 15

MS: m/z = 405,2 (M + H).

Näide 16

2-[4-(2-metüül-6-püridiin-4-üülpürasolo[1,5-a]pürim idiin-7-üül)fenoksü-

metüül]kinoliin

3-dimetüülamino-2-püridiin-4-üül-1-[4-(kinoliin-2-üülmetoksü)fenüül}propenooni 20

(229 mg, 0,56 mmooli) lahusele etanoolis (3 ml) lisati piperidiin (2 ekv) ja

5-metüül-2H-pürasool-3-üülamiin (108 mg, 2 ekv) ning reaktsioonisegu kuumutati

EE-EP 1 841 757 B1 62

tagasijooksul 3 tundi. Reaktsioonisegu jahutati toatemperatuurini, filtriti ning

produkti pesti etanooli ja heksaaniga, saades nimiühendi (96 mg, 39%).

1H-TMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,51 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 8,46 (S, 1H), 8,30 (m, 1H),

8,18 (m, 1H), 7,89 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,60 (m, 1H),

7,41 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,21 (m, 2H), 7,07 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,60 (s, 1H), 5,50 5

(s, 2H), 2,48 (s, 3H).

MS: m/z = 444,2 (M + H).

Näide 17

2-[4-(2-metüül-6-püridiin-4-üül-[1,2,4]triasolo[1,5 -a]pürimidiin-7-üül)fenoksü-

metüül]kinoliin 10

Nimiühend saadi, järgides 2-[4-(2-metüül-6-püridiin-4-üülpürasolo[1,5-a]püri-

midiin-7-üül)fenoksümetüül]kinoliini valmistamise meetodit, kuid kasutades

5-metüül-2H-[1,2,4]triasool-3-üülamiini.

1H-TMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,75 (s, 1H), 8,55 (m, 2H), 8,21 (d, J = 8,3 Hz, 1H),

8,06 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,64 (d, J = 8,3 Hz, 15

1H), 7,55 (m, 1H), 7,42 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,08 (m, 4H), 5,39 (s, 2H) 2,60 (s, 3H).

MS: m/z = 445,2 (M + H).

Valmistamine 6

2-püridasiin-4-üül-1-[4-(kinoliin-2-üülmetoksü)fenü ül]etanoon

Nimiühend saadi, järgides 2-püridiin-4-üül-1-[4-(kinoliin-2-üül-20

metoksü)fenüül]etanooni valmistamise meetodit, kuid asendades 4-pikoliini

4-metüülpüridasiiniga.

EE-EP 1 841 757 B1 63

1H-TMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9,12 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 9,08 (d, J = 8,7 Hz, 2,1H),

8,20 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,96 (m, 2H), 7,83 (d, J = 7,9 Hz,

1H), 7,76 (m, 1H), 7,62 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,38 (dd, J = 5,4, 2,5 Hz,

1H), 7,09 (m, 2H), 5,44 (s, 2H), 4,23 (s, 2H).

MS: m/z = 356,2 (M + H). 5

Valmistamine 7

3-dimetüülamino-2-püridasiin-4-üül-1-[4-(kinoliin-2 -üül-

metoksü)fenüül]propenoon

Nimiühend saadi, järgides 3-dimetüülamino-2-püridiin-4-üül-1-[4-(kinoliin-2-

üülmetoksü)fenüül}propenooni valmistamise meetodit, kuid kasutades 10

2-püridasiin-4-üül-1-[4-(kinoliin-2-üülmetoksü)fenüül]etanooni.

LC/MS: RT = 1,8 min. MS: m/z = 411,2 (M + H).

Näide 18

2-[4-(4-püridasiin-4-üül-2 H-pürasool-3-üül)fenoksümetüül]kinoliin

Nimiühend saadi valge tahke ainena, järgides 2-[4-(4-püridiin-4-üül-2H-pürasool-15

3-üül)fenoksümetüül}kinoliini valmistamise meetodit, kuid kasutades 3-dimetüül-

amino-2-püridasiin-4-üül-1-[4-(kinoliin-2-üülmetoksü)fenüül]propenooni.

1H-TMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9,11 (s, 1H), 9,01 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,34 (d,

J = 8,7 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,89 (m, 2H), 7,81 (d, J = 8,3 Hz, 1H),

7,79 (m, 2H), 7,61 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,31 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,05 20

(d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,49 (s, 2H).

MS: m/z = 380,2 (M + H).

EE-EP 1 841 757 B1 64

Näide 19

2-[4-(1-metüül-4-püridasiin-4-üül-1 H-pürasool-3-üül)fenoksümetüül]kinoliin

Nimiühend saadi valge tahke ainena, järgides 2-[4-(1-metüül-4-püridiin-4-üül-1H-

pürasool-3-üül)fenoksümetüül]kinoliini valmistamise meetodit, kuid kasutades

3-dimetüülamino-2-püridasiin-4-üül-1-[4-(kinoliin-2-üülmetoksü)fenüül]propenooni. 5

1H-TMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9,11 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,96 (d, J = 5,4 Hz, 1H),

8,19 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,73 (t,

J = 7,1 Hz, 1H), 7,67 (m, 2H), 7,55 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 9,1 Hz, 2H),

7,24 (m, 1H), 7,02 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 5,39 (s, 2H), 3,97 (s, 3H).

MS: m/z = 394,2 (M + H). 10

Näide 20

2-[4-(2-metüül-4-püridasiin-4-üül-2 H-pürasool-3-üül)fenoksümetüül]kinoliin

Nimiühend saadi valge tahke ainena, järgides 2-[4-(1-metüül-4-püridiin-4-üül-1H-

pürasool-3-üül)fenoksümetüül]kinoliini valmistamise meetodit, kuid kasutades

3-dimetüülamino-2-püridasiin-4-üül-1-[4-(kinoliin-2-üülmetoksü)fenüül]propenooni. 15

1H-TMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,99 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,90 (d, J = 5,4 Hz, 1H),

8,24 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8,3 Hz,

1H), 7,75 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,57 (t, J = 7,1 Hz, 1H),

7,21 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,11 (m, 1H), 5,43 (s, 2H), 3,73

(s, 3H). 20

MS: m/z = 394,2 (M + H).

EE-EP 1 841 757 B1 65

Näide 21

2-[4-(4-pürimidiin-4-üül-2 H-pürasool-3-üül)fenoksümetüül]kinoliin

Nimiühend saadi valge tahke ainena, järgides 2-[4-(4-püridiin-4-üül-2H-pürasool-

3-üül)fenoksümetüül}kinoliini valmistamise meetodit ja tehes vajalikud keemilised

asendused. 5

LC/MS: RT = 1,8 min. MS: m/z = 380,2 (M + H).

Näide 22

2-[4-(4-püridasiin-3-üül-2 H-pürasool-3-üül)fenoksümetüül]kinoliin

Nimiühend saadi valge tahke ainena, järgides 2-[4-(4-püridiin-4-üül-2H-pürasool-

3-üül)fenoksümetüül}kinoliini valmistamise meetodit ja tehes vajalikud keemilised 10

asendused.

LC/MS: RT = 1,7 min. MS: m/z = 380,2 (M + H).

Valmistamine 8

2-(3-metüülisoksasool-5-üül)-1-[4-(kinoliin-2-üülme toksü)fenüül]etanoon

Nimiühend saadi, järgides 2-püridiin-4-üül-1-[4-(kinoliin-2-üül-15

metoksü)fenüül]etanooni valmistamise meetodit, kuid asendades 4-pikoliini

3,5-dimetüülisoksasooliga.

LC/MS: RT = 2,3 min. MS: m/z = 359,2 (M + H).

EE-EP 1 841 757 B1 66

Valmistamine 9

3-dimetüülamino-2-(3-metüülisoksasool-5-üül)-1-[4-( kinoliin-2-

üülmetoksü)fenüül]propenoon

Nimiühend saadi, järgides 3-dimetüülamino-2-püridiin-4-üül-1-[4-(kinoliin-2-üül-

metoksü)fenüül}propenooni valmistamise meetodit, kuid kasutades 2-(3-metüül-5

isoksasool-5-üül)-1-[4-(kinoliin-2-üülmetoksü)fenüül]etanooni.

LC/MS: RT = 2,1 min. MS: m/z = 414,2 (M + H).

Näide 23

2-{4-[4-(3-metüülisoksasool-5-üül)-2 H-pürasool-3-üül]fenoksü-

metüül}kinoliin 10

Nimiühend saadi, järgides 2-[4-(4-püridiin-4-üül-2H-pürasool-3-üül)fenoksü-

metüül}kinoliini valmistamise meetodit, kuid kasutades 3-dimetüülamino-2-(3-

metüülisoksasool-5-üül)-1-[4-(kinoliin-2-üülmetoksü)fenüül]propenooni.

1H-TMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,23 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8,7 Hz, 1H),

7,94 (s, 1H), 7,84 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,69 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,57 15

(t, J = 6,6 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,88 (s, 1H),

5,42 (s, 2H), 2,23 (s, 3H).

MS: m/z = 383,2 (M + H).

EE-EP 1 841 757 B1 67

Näide 24

2-{4-[2-metüül-4-(3-metüülisoksasool-5-üül)-2 H-pürasool-3-üül]fenoksü-

metüül}kinoliin

Nimiühend saadi valge tahke ainena, järgides 2-[4-(1-metüül-4-püridiin-4-üül-1H-

pürasool-3-üül)fenoksümetüül]kinoliini valmistamise meetodit, kuid kasutades 5

3-dimetüülamino-2-(3-metüülisoksasool-5-üül)-1-[4-(kinoliin-2-

üülmetoksü)fenüül]propenooni.

1H-TMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,25 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8,3 Hz, 1H),

7,89 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,74 (m, 2H), 7,57 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,28

(s, 1H), 7,26 (d, J = 10,4 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,45 (s, 2H), 3,71 (s, 10

3H), 2,16 (s, 3H).

MS: m/z = 397,2 (M + H).

Näide 25

2-{4-[1-metüül-4-(3-metüülisoksasool-5-üül)-1 H-pürasool-3-üül]fenoksü-

metüül}kinoliin 15

Nimiühend saadi valge tahke ainena, järgides 2-[4-(1-metüül-4-püridiin-4-üül-1H-

pürasool-3-üül)fenoksümetüül]kinoliini valmistamise meetodit, kuid kasutades

3-dimetüülamino-2-(3-metüülisoksasool-5-üül)-1-[4-(kinoliin-2-

üülmetoksü)fenüül]propenooni.

1H-TMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,18 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 20

7,81 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,74 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,7 Hz,

1H), 7,54 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,48 (d, 8,7 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,81 (s,

1H), 5,41 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 2,20 (s, 3H).

EE-EP 1 841 757 B1 68

MS: m/z = 397,2 (M + H).

Näide 26

2-{4-[2-metüül-5-(3-metüülisoksasool-5-üül)pürimidi in-4-üül]fenoksü-

metüül}kinoliin

Nimiühend saadi vesinikkloriidsoolana, järgides 2-[4-(5-püridiin-4-üülpürimidiin-4-5

üül)fenoksümetüül]kinoliini valmistamise meetodit, kuid kasutades atseetamidiin-

vesinikkloriidi ja 3-dimetüülamino-2-(3-metüülisoksasool-5-üül)-1-[4-(kinoliin-2-

üülmetoksü)fenüül]propenooni.

1H-TMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,87 (s, 1H), 8,18 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,06 (d, J =

8,3 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,72 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,7 Hz, 10

1H), 7,53 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 9,1 Hz, 2H),

5,79 (s, 1H), 5,40 (s, 2H), 2,78 (s, 3H), 2,23 (s, 3H).

MS: m/z = 409,2 (M + H).

Valmistamine 10

1-[4-(kinoliin-2-üülmetoksü)fenüül]etanoon 15

2-klorometüülkinoliini (2,5 g, 14 mmooli) lahusele atsetoonis (47 ml) lisati

4-hüdroksüatsetofenoon (1,92 g, 1,0 ekv) ja kaaliumkarbonaat (2,5 g, 2 ekv).

Reaktsioonisegu kuumutati N2-atmosfääris temperatuuril 60 °C 16 tundi, jahutati

keskkonnatemperatuurini ja valati 1 N naatriumhüdroksiidi (50 ml)/etüülatsetaadi

(100 ml) lahusesse. Kihid eraldati ja orgaaniline kiht kuivatati magneesium-20

sulfaadiga, filtriti ning kontsentreeriti. Puhastamisel Biotage MPLC-ga, kasutades

gradient-elueerimist 5-40% etüülatsetaadi/heksaaniga 40 M kolonnis, saadi

nimiühend valge tahke ainena (2,75 g, 71%).

EE-EP 1 841 757 B1 69

1H-TMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,19 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,7 Hz, 1H),

7,91 (m, 2H), 7,82 (dd, J = 8,3, 1,3, 1H), 7,73 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,3

Hz, 1H), 7,54 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,06 (m, 2H), 5,42 (s, 2H), 2,51 (s, 3 H).

MS: m/z = 278,3 (M + H).

Valmistamine 11 5

3-dimetüülamino-1-[4-(kinoliin-2-üülmetoksü)fenüül] propenoon

1-[4-(kinoliin-2-üülmetoksü)fenüül]etanooni (1,0 g, 3,61 mmooli) segati

dimetoksümetüüldimetüülamiinis (5 ml) ja kuumutati tagasijooksul 18 tundi.

Reaktsioonisegu jahutati toatemperatuurini ja moodustus punakaspruun sade.

See filtriti ja pesti etüüleetriga, saades nimiühendi (840 mg, 71%). 10

1H-TMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,39 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,97 (m, 2H), 7,91 (m, 2H),

7,84 (m, 2H), 7,75 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 7,62 (m, 3H), 7,05 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,77

(d, J = 12,0, 1H), 5,40 (s, 2H), 3,07 (bs, 3 H), 2,84 (bs, 3H).

MS: m/z = 333,3 (M + H).

Näide 27 15

2-[4-(2-püridiin-4-üül-2 H-pürasool-3-üül)fenoksümetüül]kinoliin

3-dimetüülamino-1-[4-(kinoliin-2-üülmetoksü)fenüül]propenooni (46 mg) lahusele

etanoolis (0,7 ml) lisati vesi (0,7 ml), äädikhape (0,05 ml) ja 4-püridüülhüdrasiin

(25 mg, 1 ekv). Reaktsioonisegu kuumutati 3 tundi temperatuuril 100 °C, jahutati

toatemperatuurini, valati 1 N NaOH-sse, ekstraheeriti kloroformiga, kuivatati 20

magneesiumsulfaadiga, filtriti ning kontsentreeriti. Puhastamisel Biotage MPLC

25S kolonnis, mida elueeriti 20-80% etüülatsetaadi/heksaaniga, saadi nimiühend

punakaspruuni tahke ainena (31 mg, 61%).

EE-EP 1 841 757 B1 70

1H-TMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,51 (bs, 2H), 8,24 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,11 (d, J =

8,7, 2H), 7,84 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,74 (m, 2H), 7,69 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,58 (t, J

= 7,1, 1H), 7,32 (bs, 2H), 7,19 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 7,04 (d, J = 6,6, 2H), 5,40 (s,

2H), 6,45 (s, 1H), 5,42 (s, 2H).

MS: m/z = 379,2 (M + H). 5

Näide 28

2-[4-(3-metüül-5-püridiin-4-üül[1,2,4]triasool-4-üü l)fenoksümetüül]kinoliin

Isonikotiinhüdrasiidi (1,04 g, 1,12 ekv) lahusele atsetonitriilis (30 ml) lisati

N,N-dimetüülatseetamiiddimetüülatsetaal (1,1 ekv) ja reaktsioonisegu kuumutati

3 tundi temperatuuril 50 °C. Reaktsioonisegu jahuta ti keskkonnatemperatuurini ja 10

kontsentreeriti. Lisati 4-(kinoliin-2-üülmetoksü)fenüülamiin (1,70 g) koos

äädikhappega (30 ml) ja reaktsioonisegu kuumutati tagasijooksul 3 tundi ning

jahutati keskkonnatemperatuurini. Reaktsioonisegu kontsentreeriti pöördaurustil

ja puhastati CombiFlash MPLC-ga, saades nimiühendi punakaspruuni tahke

ainena (56%). 15

1H-TMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,51 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 8,24 (d, J = 8,7 Hz, 1H),

8,08 (d, J = 8,7, 1H), 7,85 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,76 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,67 (d, J =

8,7 Hz, 1H), 7,58 (t, J = 7,1, 1H), 7,29 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 7,17 (d, J = 9,1 Hz, 2H),

7,12 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 5,43 (s, 2H), 2,31 (s, 3H).

MS: m/z = 394,3 (M + H). 20

EE-EP 1 841 757 B1 71

Valmistamine 12

4-bensüüloksü- N-metoksü- N-metüülbensamiid

Nimiühend saadi vahaja tahke ainena, järgides N-metoksü-N-metüül-4-(kinoliin-2-

üülmetoksü)bensamiidi valmistamise meetodit, kuid kasutades 4-bensüüloksü-

bensoehapet. 5

MS: m/z = 272,3 (M + H).

Valmistamine 13

1-(4-bensüüloksüfenüül)-2-püridiin-4-üületanoon

Nimiühend saadi, järgides 2-püridiin-4-üül-1-[4-(kinoliin-2-üül-

metoksü)fenüül]etanooni valmistamise meetodit, kuid kasutades 4-bensüüloksü-10

N-metoksü-N-metüülbensamiidi.

MS: m/z = 304,2 (M + H).

Valmistamine 14

4-[3-(4-bensüüloksüfenüül)-1-metüül-1 H-pürasool-4-üül]püridiin

Nimiühend saadi, järgides 2-[4-(1-metüül-4-püridiin-4-üül-1H-pürasool-3-15

üül)fenoksümetüül]kinoliini valmistamise meetodit, kuid kasutades 1-(4-bensüül-

oksüfenüül)-2-püridiin-4-üületanooni.

MS: m/z = 342,2 (M + H).

EE-EP 1 841 757 B1 72

Valmistamine 15

4-(1-metüül-4-püridiin-4-üül-1 H-pürasool-3-üül)fenool

4-[3-(4-bensüüloksüfenüül)-1-metüül-1H-pürasool-4-üül]püridiini (1,28 g) lahusele

etanoolis (50 ml)/etüülatsetaadis (50 ml) lisati Parri anumas pallaadiumhüdroksiid

(500 mg). Rõhk Parri anumas reguleeriti väärtusele 275,6 kPa (40 psi) ja anumat 5

loksutati loksutil 6 tundi. Reaktsioonisegu filtriti ja kontsentreeriti. Puhastamisel

kromatograafiliselt Biotage MPLC-ga, elueerides metanooli (1-7%) / kloroformiga,

saadi nimiühend (860 mg, 91%).

1H-TMR (400 MHz, DMSO) δ: 9,53 (s, 1H), 8,39 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 7,15 (m, 4H),

6,72 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H). 10

MS: m/z = 252,2 (M + H).

Näide 29

2-[4-(1-metüül-4-püridiin-4-üül-1 H-pürasool-3-üül)fenoksümetüül]kinoksaliin

4-(1-metüül-4-püridiin-4-üül-1H-pürasool-3-üül)fenooli (50 mg) lahusele dioksaa-

nis (2 ml) lisati trifenüülfosfiin (84 mg), kinoksaliin-2-üülmetanool (48 mg) ja 15

di-tert-butüülasadikarboksülaat (73 mg) ning reaktsioonisegu kuumutati tempera-

tuuril 60 °C 18 tundi. Reaktsioonisegu valati 1 N N aOH-sse, ekstraheeriti 3 korda

metüleenkloriidiga, kuivatati magneesiumsulfaadiga, filtriti ja kontsentreeriti.

Puhastamisel kromatograafiliselt Biotage MPLC-ga saadi nimiühend

(54 mg, 67%). 20

1H-TMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9,09 (s, 1H), 8,45 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 8,10 (m, 2H),

7,77 (m, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,37 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 7,01

(d, J = 8,7, 2H), 5,41 (s, 2H), 3,94 (s, 3H).

EE-EP 1 841 757 B1 73

MS: m/z = 394,4 (M + H).

Näide 30

7-kloro-2-[4-(1-metüül-4-püridiin-4-üül-1 H-pürasool-3-üül)fenoksü-

metüül]kinoliinvesinikkloriid

Nimiühend saadi, järgides 4-(kinoliin-2-üülmetoksü)bensoehappe metüülestri 5

valmistamise meetodit, kuid kasutades 4-(1-metüül-4-püridiin-4-üül-1H-pürasool-

3-üül)fenooli ja 7-kloro-2-klorometüülkinoliini.

1H-TMR (400 MHz, DMSO) δ: 8,66 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 8,54 (s, 1H), 8,47 (d, J =

8,3, 2H), 8,04 (m, 2H), 7,70 (m, 2H), 7,65 (m, 1H), 7,36 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,12

(d, J = 8,7, 2H), 5,38 (s, 2H), 3,90 (s, 3 H). 10

MS: m/z = 427,1 (M + H).

Näide 31

6-fluoro-2-[4-(1-metüül-4-püridiin-4-üül-1 H-pürasool-3-üül)fenoksü-

metüül]kinoliinvesinikkloriid

Nimiühend saadi, järgides 7-kloro-2-[4-(1-metüül-4-püridiin-4-üül-1H-pürasool-3-15

üül)fenoksümetüül]kinoliinvesinikkloriidi valmistamise meetodit, kuid kasutades

2-klorometüül-6-fluorokinoliini.

1H-TMR (400 MHz, DMSO) δ: 8,67 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 8,55 (s, 1H), 8,42 (d, J =

8,3, 1H), 8,04 (m, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,71 (m, 4H), 7,36 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,12

(d, J = 8,7, 2H), 5,37 (s, 2H), 3,91 (s, 3 H). 20

MS: m/z = 411,2 (M + H).

EE-EP 1 841 757 B1 74

Valmistamine 16

3-fluoro-4-(kinoliin-2-üülmetoksü)bensoehappe kinol iin-2-üülmetüülester

Nimiühend saadi, järgides 4-(kinoliin-2-üülmetoksü)bensoehappe metüülestri

valmistamise meetodit, kuid kasutades 3-fluoro-4-hüdroksübensoehapet.

MS: m/z = 439,0 (M + H). 5

Valmistamine 17

3-fluoro-4-(kinoliin-2-üülmetoksü)bensoehape

Nimiühend saadi, järgides 4-(kinoliin-2-üülmetoksü)bensoehappe valmistamise

meetodit, kuid kasutades 3-fluoro-4-(kinoliin-2-üülmetoksü)bensoehappe kinoliin-

2-üülmetüülestrit. 10

MS: m/z = 298,2 (M + H).

Valmistamine 18

3-fluoro- N-metoksüül- N-metüül-4-(kinoliin-2-üülmetoksü)bensamiid

Nimiühend saadi, järgides N-metoksü-N-metüül-4-(kinoliin-2-üülmetoksü)bens-

amiidi valmistamise meetodit, kuid kasutades 3-fluoro-4-(kinoliin-2-üül-15

metoksü)bensoehapet.

MS: m/z = 341,2 (M + H).

EE-EP 1 841 757 B1 75

Valmistamine 19

1-[3-fluoro-4-(kinoliin-2-üülmetoksü)fenüül]-2-püri diin-4-üületanoon

Nimiühend saadi, järgides 2-püridiin-4-üül-1-[4-(kinoliin-2-üül-

metoksü)fenüül]etanooni valmistamise meetodit, kuid kasutades 3-fluoro-N-

metoksüül-N-metüül-4-(kinoliin-2-üülmetoksü)bensamiidi. 5

MS: m/z = 373,1 (M + H).

Näide 32

2-[2-fluoro-4-(4-püridiin-4-üül-1 H-pürasool-3-üül)fenoksümetüül]kinoliin

Nimiühend saadi, järgides 2-[4-(4-püridiin-4-üül-2H-pürasool-3-üül)fenoksü-

metüül}kinoliini valmistamise meetodit, kuid kasutades 1-[3-fluoro-4-(kinoliin-2-10

üülmetoksü)fenüül]-2-püridiin-4-üületanooni.

1H-TMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,47 (bs, 2H), 8,19 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,05 (d, J =

8,3 Hz, 1H), 7,71 (m, 4H), 7,54 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,18 (m, 3H), 7,07 (m, 2H),

5,42 (s, 2H).

MS: m/z = 397,0 (M + H). 15

EE-EP 1 841 757 B1 76

Näide 33

2-[2-fluoro-4-(1-metüül-4-püridiin-4-üül-1 H-pürasool-3-üül)fenoksü-

metüül]kinoliin

Nimiühend saadi, järgides 2-[4-(1-metüül-4-püridiin-4-üül-1H-pürasool-3-

üül)fenoksümetüül]kinoliini valmistamise meetodit, kuid kasutades 1-[3-fluoro-4-5

(kinoliin-2-üülmetoksü)fenüül]-2-püridiin-4-üületanooni.

1H-TMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,47 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 8,21 (d, J = 8,3 Hz, 1H),

8,05 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,72 (m, 2H), 7,55 (m, 2H), 7,16

(m, 2H), 7,07 (m, 1H), 6,99 (m, 2H), 5,45 (s, 2H), 3,95 (s, 3H).

MS: m/z = 411,0 (M + H). 10

Valmistamine 20

2,3-difluoro-4-(kinoliin-2-üülmetoksü)bensoehappe k inoliin-2-üülmetüül-

ester

Nimiühend saadi, järgides 4-(kinoliin-2-üülmetoksü)bensoehappe metüülestri

valmistamise meetodit, kuid kasutades 2,3-difluoro-4-hüdroksübensoehapet. 15

MS: m/z = 457,1 (M + H).

EE-EP 1 841 757 B1 77

Valmistamine 21

2,3-difluoro-4-(kinoliin-2-üülmetoksü)bensoehape

Nimiühend saadi, järgides 4-(kinoliin-2-üülmetoksü)bensoehappe valmistamise

meetodit, kuid kasutades 2,3-difluoro-4-(kinoliin-2-üülmetoksü)bensoehappe

kinoliin-2-üülmetüülestrit. 5

MS: m/z = 316,1 (M + H).

Valmistamine 22

2,3-difluoro- N-metoksü- N-metüül-4-(kinoliin-2-üülmetoksü)bensamiid

Nimiühend saadi, järgides N-metoksü-N-metüül-4-(kinoliin-2-üül-

metoksü)bensamiidi valmistamise meetodit, kuid kasutades 2,3-difluoro-4-10

(kinoliin-2-üülmetoksü)bensoehapet.

MS: m/z = 359,1 (M + H).

Valmistamine 23

1-[2,3-difluoro-4-(kinoliin-2-üülmetoksü)fenüül]-2- püridiin-4-üületanoon

Nimiühend saadi, järgides 2-püridiin-4-üül-1-[4-(kinoliin-2-üül-15

metoksü)fenüül]etanooni valmistamise meetodit, kuid kasutades 2,3-difluoro-N-

metoksü-N-metüül-4-(kinoliin-2-üülmetoksü)bensamiidi.

MS: m/z = 391,1 (M + H).

EE-EP 1 841 757 B1 78

Näide 34

2-[2,3-difluoro-4-(1-metüül-4-püridiin-4-üül-1 H-pürasool-3-üül)fenoksü-

metüül]kinoliin

Nimiühend saadi, järgides 2-[4-(1-metüül-4-püridiin-4-üül-1H-pürasool-3-

üül)fenoksümetüül]kinoliini valmistamise meetodit, kuid kasutades 1-[2,3-difluoro-5

4-(kinoliin-2-üülmetoksü)fenüül]-2-püridiin-4-üületanooni.

1H-TMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,44 (bs, 2H), 8,22 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,06 (d, J =

8,7 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,70 (m, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,56 (t, J = 7,9

Hz, 1H), 7,08 (m, 3H), 6,88 (m, 1H), 5,48 (s, 2H).

MS: m/z = 429,1 (M + H). 10

Valmistamine 24

2-fluoro-4-(kinoliin-2-üülmetoksü)bensoehappe kinol iin-2-üülmetüülester

Nimiühend saadi, järgides 4-(kinoliin-2-üülmetoksü)bensoehappe metüülestri

valmistamise meetodit, kuid kasutades 2-fluoro-4-hüdroksübensoehapet.

MS: m/z = 439,0 (M + H). 15

Valmistamine 25

2-fluoro-4-(kinoliin-2-üülmetoksüül)bensoehape

Nimiühend saadi, järgides 4-(kinoliin-2-üülmetoksü)bensoehappe valmistamise

meetodit, kuid kasutades 2-fluoro-4-(kinoliin-2-üülmetoksü)bensoehappe kinoliin-

2-üülmetüülestrit. 20

EE-EP 1 841 757 B1 79

MS: m/z = 298,2 (M + H).

Valmistamine 26

2-fluoro- N-metoksü- N-metüül-4-(kinoliin-2-üülmetoksü)bensamiid

Nimiühend saadi, järgides N-metoksü-N-metüül-4-(kinoliin-2-üül-

metoksü)bensamiidi valmistamise meetodit, kuid kasutades 2-fluoro-4-(kinoliin-2-5

üülmetoksüül)bensoehapet.

MS: m/z = 341,2 (M + H).

Valmistamine 27

1-{2-fluoro-4-(kinoliin-2-üülmetoksü)fenüül}-2-püri diin-4-üületanoon

Nimiühend saadi, järgides 2-püridiin-4-üül-1-[4-(kinoliin-2-üül-10

metoksü)fenüül]etanooni valmistamise meetodit, kuid kasutades 2-fluoro-N-

metoksü-N-metüül-4-(kinoliin-2-üülmetoksü)bensamiidi.

MS: m/z = 373,0 (M + H).

Näide 35

2-[3-fluoro-4-(4-püridiin-4-üül-1 H-pürasool-3-üül)fenoksümetüül]kinoliin 15

Nimiühend saadi, järgides 2-[4-(4-püridiin-4-üül-2H-pürasool-3-üül)fenoksü-

metüül}kinoliini valmistamise meetodit, kuid kasutades 1-{2-fluoro-4-(kinoliin-2-

üülmetoksü)fenüül}-2-püridiin-4-üületanooni.

EE-EP 1 841 757 B1 80

1H-TMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,47 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 8,22 (d, J = 8,3 Hz, 1H),

8,08 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,65 (d, J = 8,7

Hz, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,18 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 6,85 (d, J = 10,9,

2H), 5,38 (s, 2H).

MS: m/z = 397,2 (M + H). 5

Valmistamine 28

4-(kinoliin-2-üülmetoksü)bensaldehüüd

Nimiühend saadi, järgides 4-(kinoliin-2-üülmetoksü)bensoehappe metüülestri

valmistamise meetodit, kuid kasutades 4-hüdroksübensaldehüüdi.

MS: m/z = 264,2 (M + H). 10

Valmistamine 29

1-püridiin-4-üül-2-[4-(kinoliin-2-üülmetoksü)fenüül ]etanoon

4-püridiinkarboksaldehüüdi (10,8 g) lahusele 2-propanoolis (50 ml) lisati aniliin

(9,3 g). 15 minuti pärast filtriti fenüülpüridiin4-üülmetüleenamiini produkt (68%) ja

kasutati puhastamata. Imiini lahusele etanoolis (35 ml) lisati difenüülfosfit (13,1 ml) 15

ja segati 1 tund. Lisati etüüleeter (200 ml) ja fenüülaminopüridiin-4-üülmetüül-

fosfoonhappe difenüülester (5,06 g) eraldati filtrimisega. Fosfoonhappe estrit

(0,98 g) THF-is (25 ml) segati N2-atmosfääris temperatuuril -40 °C. Lisati

KOH/metanooli lahus (0,146 g/10%) ja seejärel 4-(kinoliin-2-üülmetoksü)bens-

aldehüüd (0,62 g). Reaktsiooni toorsegu soojendati 1 tunniks keskkonna-20

temperatuurini ja kontsentreeriti. Toorprodukti segati atsetonitriilis (1 ml)/1 ml

kontsentreeritud HCl-s 1 tund, reaktsioon lõpetati küllastunud naatriumvesinik-

karbonaadiga, ekstraheeriti kloroformiga, kuivatati magneesiumsulfaadiga, filtriti

ning kontsentreeriti. Puhastamisel CombiFlash MPLC-ga saadi nimiühend.

EE-EP 1 841 757 B1 81

MS: m/z = 355,1 (M + H).

Näide 36

2-[4-(5-püridiin-4-üül-1 H-pürasool-4-üül)fenoksümetüül]kinoliin

1-püridiin-4-üül-2-[4-(kinoliin-2-üülmetoksü)fenüül]etanooni (168 mg) kuumutati

tagasijooksul dietoksümetüüldimetüülamiinis (1 ml) 2 tundi. Reaktsioonisegu 5

kontsentreeriti ja lahustati metanoolis (1 ml), lisati hüdrasiinhüdraat (0,023 ml)

ning reaktsioonisegu kuumutati temperatuuril 65 °C 1 tund. Reaktsioonisegu

kontsentreeriti ja puhastati kromatograafiliselt CombiFlash MPLC-ga, saades

nimiühendi (90%).

1H-TMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,37 (bs, 2H), 8,18 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 10

8,7 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,54 (s, 1H), 7,48 (m, 1H),

7,36 (m, 2H), 7,11 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 6,94 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 5,29 (s, 2H).

MS: m/z = 379,2 (M + H).

Näide 37

2-[4-(1-metüül-5-püridiin-5-üül-1 H-pürasool-4-üül)fenoksümetüül]kinoliin 15

Järgides 2-[4-(5-püridiin-4-üül-1H-pürasool-4-üül)fenoksümetüül]kinoliini valmista-

mise meetodit, kuid kasutades metüülhüdrasiini, saadi nimiühend ja 2-[4-(1-

metüül-3-püridiin-4-üül-1H-pürasool-4-üül)fenoksümetüül]kinoliin.

1H-TMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,66 (bs, 2H), 8,17 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,05 (d, J =

7,9 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,63 (m, 2H), 7,53 (t, J = 7,1 20

Hz, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,03 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 6,89 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,32 (s,

2H), 3,80 (s, 3H).

EE-EP 1 841 757 B1 82

MS: m/z = 393,2 (M + H).

Näide 38

2-[4-(1-metüül-3-püridiin-4-üül-1 H-pürasool-4-üül)fenoksümetüül]kinoliin

Järgides 2-[4-(5-püridiin-4-üül-1H-pürasool-4-üül)fenoksümetüül]kinoliini valmista-

mise meetodit, kuid kasutades metüülhüdrasiini, saadi nimiühend ja 2-[4-(1-5

metüül-4-püridiin-4-üül-1H-pürasool-4-üül)fenoksümetüül]kinoliin.

1H-TMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,49 (bs, 2H), 8,20 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,07 (d, J =

8,3 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,74 (m, 2H), 7,55 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,42

(m, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,17 (d, J = 8,7 Hz, 2H) 7,00 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,38 (s,

2H), 3,95 (s, 3H). 10

MS: m/z = 393,2 (M + H).

Näide 39

2-metüül-1-(4-püridiin-4-üül-3-[4-(kinoliin-2-üülme toksü)fenüül]pürasool-1-

üül)propaan-2-ool

Nimiühend saadi, järgides 2-[4-(1-metüül-4-püridiin-4-üül-1H-pürasool-3-15

üül)fenoksümetüül]kinoliini valmistamise meetodit, kuid kasutades 1-hüdrasino-2-

metüülpropaan-2-ooli.

1H-TMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,47 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 8,19 (d, J = 8,7 Hz, 1H),

8,07 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,74 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,68 (d,

J = 8,7 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,55 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 20

7,17 (m, 2H), 7,01 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,39 (s, 2H), 4,09 (s, 2H), 1,23 (s, 2H).

EE-EP 1 841 757 B1 83

MS: m/z = 451,2 (M + H).

Näide 40

2-metüül-1-{4-püridiin-4-üül-5-[4-(kinoliin-2-üülme toksü)fenüül]pürasool-1-

üül}propaan-2-ool

Nimiühend saadi, järgides 2-[4-(1-metüül-4-püridiin-4-üül-1H-pürasool-3-5

üül)fenoksümetüül]kinoliini valmistamise meetodit, kuid kasutades 1-hüdrasino-2-

metüülpropaan-2-ooli.

1H-TMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,37 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 8,24 (d, J = 8,3 Hz, 1H),

8,09 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,85 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,72

(m, 1H), 7,17 (m, 4 H), 7,00 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 5,42 (s, 2H) 3,89 (s, 2H), 1,04 (s, 10

6H).

MS: m/z = 451,2 (M + H).

Näide 41

(R)-1-{4-püridiin-4-üül-3-[4-(kinoliin-2-üülmetoksü)f enüül]pürasool-1-

üül}propaan-2-ool 15

Nimiühend saadi, järgides 2-[4-(1-metüül-4-püridiin-4-üül-1H-pürasool-3-

üül)fenoksümetüül]kinoliini valmistamise meetodit, kuid kasutades

(R)-1-hüdrasinopropaan-2-ooli.

1H-TMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,42 (m, 2H), 8,18 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,06 (d,

J = 8,4 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,66 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 20

7,61 (s, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,36 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,12 (m, 2H), 6,99 (d, J = 8,7

Hz, 2H), 5,37 (s, 2H), 4,30 (m, 1H), 4,21 (dd, J = 13,6, 2,5 Hz, 1H), 4,03 (dd,

J = 13,6, 7,9 Hz, 1H), 1,26 (d, J = 6,2 Hz, 3H).

EE-EP 1 841 757 B1 84

MS: m/z = 437,2 (M + H).

Näide 42

(S)-1-{4-püridiin-4-üül-3-[4-(kinoliin-2-üülmetoksü)f enüül]pürasool-1-

üül}propaan-2-ool

Nimiühend saadi, järgides 2-[4-(1-metüül-4-püridiin-4-üül-1H-pürasool-3-5

üül)fenoksümetüül]kinoliini valmistamise meetodit, kuid kasutades

(S)-1-hüdrasinopropaan-2-ooli.

1H-TMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,42 (m, 2H), 8,18 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,06 (d,

J = 8,4 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,66 (d, J = 8,7 Hz, 1H),

7,61 (s, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,36 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,12 (m, 2H), 6,99 (d, J = 8,7 10

Hz, 2H), 5,37 (s, 2H), 4,30 (m, 1H), 4,21 (dd, J = 13,6, 2,5 Hz, 1H), 4,03 (dd,

J = 13,6, 7,9 Hz, 1H), 1,26 (d, J = 6,2 Hz, 3H).

MS: m/z = 437,2 (M + H).

Näide 43

2-[4-(1-isopropüül-4-püridiin-4-üül-1 H-pürasool-3-15

üül)fenoksümetüül]kinoliin

2-[4-(4-püridiin-4-üül-2H-pürasool-3-üül)fenoksümetüül]kinoliini (0,075 g) lahusele

dimetüülformamiidis (2 ml) lisati tseesiumkarbonaat (0,098 g) ja 2-jodopropaan

(0,030 ml) ning reaktsioonisegu kuumutati temperatuuril 60 °C 72 tundi.

Reaktsioonisegu valati vette ja ekstraheeriti metüleenkloriidiga, kuivatati 20

magneesiumsulfaadiga, filtriti ning kontsentreeriti. Puhastamisel preparatiivse

TLC-ga, elueerides 2% metanooli / 1% küllastunud ammooniumhüdroksiidi/67%

etüülatsetaadi / 30% heksaaniga, saadi nimiühend (60 mg).

EE-EP 1 841 757 B1 85

1H-TMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,43 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 8,16 (d, J = 8,7 Hz, 1H),

8,05 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,65 (d, J = 8,7 Hz,

1H), 7,59 (s, 1H), 7,53 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 8,7

Hz, 2H), 6,99 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,38 (s, 2H), 4,51 (m, 1H), 1,54 (d, J = 6,6 Hz,

6H). 5

MS: m/z = 421,2 (M + H).

Näide 44

2-[4-(1-isobutüül-4-püridiin-4-üül-1 H-pürasool-3-üül)fenoksümetüül]kinoliin

Nimiühend saadi, järgides 2-[4-(1-isopropüül-4-püridiin-4-üül-1H-pürasool-3-

üül)fenoksümetüül]kinoliini valmistamise meetodit, kuid kasutades 1-jodo-2-10

metüülpropaani.

1H-TMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,44 (m, 2H), 8,18 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,06 (d, J =

8,3 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,73 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,52

(m, 1H), 7,38 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,15 (m, 2H), 7,00 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,38 (s,

2H), 3,93 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 4,29 (m, 1H), 0,95 (d, J = 6,6 Hz, 6H). 15

MS: m/z = 435,2 (M + H).

Näide 45

2-[4-(1-metüül-4-püridiin-4-üül-1 H-pürasool-3-üül)fenoksü-

metüül][1,8]naftüridiin

4-(1-metüül-4-püridiin-4-üül-1H-pürasool-3-üül)fenooli (72 mg) lahusele 20

dioksaanis (1,5 ml) lisati trifenüülfosfiin (121 mg), [1,8]naftüridiin-2-üülmetanool

(69 mg) ja di-tert-butüüldiasakarboksalaat (106 mg) ning reaktsioonisegu

kuumutati temperatuuril 60 °C 24 tundi. Reaktsiooni segu valati 1 N NaOH-sse,

EE-EP 1 841 757 B1 86

ekstraheeriti metüleenkloriidiga, kuivatati magneesiumsulfaadiga ja kontsentreeriti.

Puhastamisel preparatiivse TLC-ga, elueerides 15% metanooli/70% etüül-

atsetaadi/15% heksaanidega, saadi nimiühend (9,8 mg).

1H-TMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9,13 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1H), 8,45 (d, J = 5,8 Hz,

2H), 8,23 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 8,5, 2,1 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,7 Hz, 5

1H), 7,57 (s, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,37 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 6,2 Hz, 2H),

7,01 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,47 (s, 2H), 3,94 (s, 3 H).

MS: m/z = 394,0 (M + H).

Valmistamine 30

4-(2-kinoliin-2-üületüül)bensoehappe metüülester 10

4-[trifenüülfosfanüül)metüül]bensoehappe metüülestri (1,87 g) lahusele THF-is

(16 ml) lisati N2-atmosfääris temperatuuril 0 °C naatriumhüdriid (16 5 mg, 60%).

30 minuti pärast lisati kinoliin-2-karbaldehüüd (0,50 g) ja reaktsioonisegu segati

keskkonnatemperatuuril 2 tundi. Reaktsioonisegu kustutati soolveega,

ekstraheeriti kloroformiga, kuivatati magneesiumsulfaadiga, filtriti ja kontsent-15

reeriti, saades tooralkeeni. Toorprodukt asetati loksutatavasse Parri seadmesse,

mis sisaldas etanooli (15 ml) katalüsaatorit pallaadiumhüdroksiidi (200 mg) ja

loksutati H2-atmosfääris rõhul 68,9 kPa (10 psi). 40 minuti pärast filtriti

reaktsioonisegu läbi tseliidikihi ja kontsentreeriti. Puhastamisel kromatograafiliselt

Biotage MPLC-ga, elueerides 10-20% etüülatsetaadi/heksaaniga, saadi 20

nimiühend.

MS: m/z = 292,1 (M + H).

EE-EP 1 841 757 B1 87

Valmistamine 31

4-(2-kinoliin-2-üületüül)bensoehape

4-(2-kinoliin-2-üületüül)bensoehappe metüülestri (680 mg) lahusele THF-is

(11 ml) / metanoolis (3 ml) lisati 1 N naatriumhüdroksiidi lahus (4,67 ml).

Reaktsioonisegu segati 4 tundi ja pH reguleeriti väärtusele 3. Valge tahke aine 5

filtriti, saades nimiühendi (550 mg, 86%).

MS: m/z = 278,1 (M + H).

Valmistamine 32

N-metoksü- N-metüül-4-(2-kinoliin-2-üületüül)bensamiid

4-(2-kinoliin-2-üületüül)bensoehappe (530 mg) lahusele 5 ml dioksaanis / 5 ml 10

atsetonitriilis lisati trietüülamiin (0,60 ml) ja O,N-dimetüülhüdroksüülamiin-

vesinikkloriid (240 mg). 72 tunni pärast valati reaktsioonisegu 1 N naatrium-

hüdroksiidi lahusesse ja ekstraheeriti kloroformiga, kuivatati magneesium-

sulfaadiga, filtriti ning kontsentreeriti. Puhastamisel kromatograafiliselt Biotage

MPLC-ga, elueerides 20-50% etüülatsetaadiga, saadi nimiühend (516 mg, 88%). 15

MS: m/z = 321,1 (M + H).

Valmistamine 33

2-püridiin-4-üül-1-[4-(2-kinoliin-2-üületüül)fenüül ]etanoon

Nimiühend saadi, järgides 2-püridiin-4-üül-1-[4-(kinoliin-2-üül-

metoksü)fenüül]etanooni valmistamise meetodit, kuid kasutades N-metoksü-N-20

metüül-4-(2-kinoliin-2-üületüül)bensamiidi.

EE-EP 1 841 757 B1 88

MS: m/z = 353,1 (M + H).

Näide 46

2-{2-[4-(4-püridiin-4-üül-2 H-pürasool-3-üül)fenüül]etüül}kinoliin

2-püridiin-4-üül-1-[4-(2-kinoliin-2-üületüül)fenüül]etanoonile (53 mg) lisati 3 ml

dietoksümetüüldimetüülamiini ja reaktsioonisegu kuumutati temperatuuril 100 °C. 5

3 tunni pärast kontsentreeriti reaktsioonisegu ning lisati metanool (3 ml) ja

hüdrasiin (0,02 ml). Reaktsioonisegu kuumutati temperatuuril 60 °C 3 tundi ja

kontsentreeriti. Puhastamisel Biotage MPLC-ga, elueerides 1-3% metanooli/

0,5% küllastunud ammooniumhüdroksiidiga kloroformis, saadi nimiühend.

1H-TMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,47 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 8,05 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 10

7,80 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,70 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 7,1 Hz,

1H), 7,32 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,24 (m, 3H), 7,19 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,31 (m, 2H),

3,22 (m, 2H).

MS: m/z = 377,1 (M + H).

Näide 47 15

2-{2-[4-(1-metüül-4-püridiin-4-üül-1 H-pürasool-3-üül)fenüül]etüül]kinoliin

Nimiühend saadi, järgides 2-{2-[4-(4-püridiin-4-üül-2H-pürasool-3-

üül)fenüül]etüül}kinoliini valmistamise meetodit, kuid kasutades metüülhüdrasiini.

1H-TMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,45 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 8,06 (t, J = 10,4 Hz, 2H),

7,77 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,70 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,50 (t, J = 9,1 Hz, 20

1H), 7,35 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,24 (m, 3H), 7,20 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 3,97 (s, 3H),

3,31 (m, 2H), 3,18 (m, 2H).

EE-EP 1 841 757 B1 89

MS: m/z = 391,0 (M + H).

Valmistamine 34

2-(2-kloropüridiin-4-üül)-1-[4-(kinoliin-2-üülmetok sü)fenüül]etanoon

Nimiühend saadi, järgides 2-püridiin-4-üül-1-[4-(kinoliin-2-üül-

metoksü)fenüül]etanooni valmistamise meetodit, kuid kasutades 2-kloro-4-5

metüülpüridiini.

MS: m/z = 389,0 (M + H).

Näide 48

2-{4-[4-(2-kloropüridiin-4-üül)-1 H-pürasool-3-üül]fenoksümetüül}kinoliin

Nimiühend saadi, järgides 2-{2-[4-(4-püridiin-4-üül-2H-pürasool-3-10

üül)fenüül]etüül}kinoliini valmistamise meetodit, kuid kasutades 2-(2-kloropüridiin-

4-üül)-1-[4-(kinoliin-2-üülmetoksü)fenüül]etanooni.

1H-TMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,23 (m, 2H), 8,08 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,83 (d, J =

8,3 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,75 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,57 (t,

J = 7,1 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,05 (m, 4H), 5,40 (s, 2H). 15

MS: m/z = 413,1 (M + H).

EE-EP 1 841 757 B1 90

Näide 49

2-{4-[4-(2-kloropüridiin-4-üül)-1-metüül-1 H-pürasool-3-

üül]fenoksümetüül}kinoliin

Nimiühend saadi, järgides 2-{2-[4-(4-püridiin-4-üül-2H-pürasool-3-

üül)fenüül]etüül}kinoliini valmistamise meetodit, kuid kasutades metüülhüdrasiini 5

ja 2-(2-kloropüridiin-4-üül)-1-[4-(kinoliin-2-üülmetoksü)fenüül]etanooni.

1H-TMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,19 (m, 2H), 8,07 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,83 (d, J =

8,3 Hz, 1H), 7,74 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,55 (t,

J = 8,3 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,03 (m, 3H), 5,40 (s, 2H),

3,95 (s, 3H). 10

MS: m/z = 427,0 (M + H).

Näide 50

2-{4-[1-metüül-4-(2-metüülpüridiin-4-üül)-1 H-pürasool-3-üül]fenoksü-

metüül}kinoliin

2-{4-[4-(2-kloropüridiin-4-üül)-1-metüül-1H-pürasool-3-üül]fenoksümetüül}kinoliini 15

(100 mg) lahusele dioksaanis (1,2 ml) lisati metüülboroksiin (0,066 ml),

pallaadiumtetrakis (41 mg) ning 2 N naatriumkarbonaadi lahus (0,234 ml).

Reaktsioonisegu kuumutati 8 tundi temperatuuril 100 °C, valati 1 N NaOH-sse,

ekstraheeriti kloroformiga, kuivatati magneesiumsulfaadiga, filtriti ning

kontsentreeriti. Puhastamisel preparatiivse TLC-ga, elueerides 3% metanooli/ 20

0,5% küllastunud ammooniumhüdroksiidi / 80% etüülatsetaadiga heksaanides,

saadi produkt vaba alusena. Produkti segati etüülatsetaadis ja lisati 2 ekv

merivaikhapet, saades valge sademe, mis filtriti, saades nimiühendi valge tahke

suktsinaatsoolana (20 mg).

EE-EP 1 841 757 B1 91

1H-TMR (400 MHz, DMSO) δ: 8,40 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 8,25 (d, J = 5,0 Hz, 2H),

8,07 (s, 1H), 8,00 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 7,77 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,7 Hz,

2H), 7,60 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,03 (m, 3 H), 6,92 (m, 1H),

5,35 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 2,37 (s, 4H), 2,31 (s, 3H).

MS: m/z = 407,0 (M + H). 5

Näide 51

Dimetüül-(4-{1-metüül-3-[4-(kinoliin-2-üülmetoksü)f enüül]-1 H-pürasool-4-

üül}püridiin-2-üül)amiin

2-{4-[4-(2-kloropüridiin-4-üül)-1-metüül-1H-pürasool-3-üül]fenoksümetüül}kinoliini

(100 mg) lahusele dimetüülformamiidis (1 ml) lisati dietanoolamiin (0,035 ml) ja 10

reaktsioonisegu kuumutati temperatuuril 130 °C 72 t undi. Reaktsioonisegu valati

vette ja ekstraheeriti etüüleetriga, kuivatati magneesiumsulfaadiga, filtriti ning

kontsentreeriti. Puhastamisel preparatiivse TLC-ga, elueerides 60% etüül-

atsetaadi/heksaaniga, saadi nimiühend vaba alusena. Produkti segati

etüülatsetaadis ja lisati 1 ekv merivaikhapet. 18 tunni pärast filtriti valge sade, 15

saades suktsinaatsoola (24 mg).

1H-TMR (400 MHz, DMSO) δ: 8,40 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,98 (m, 2H),

7,90 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,65 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,31

(d, J = 6,6 Hz, 2H), 7,04 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 6,37 (m, 2H), 5,35 (s, 2H), 3,84 (s,

3H), 2,80 (s, 6H), 2,37 (s, 4H). 20

MS: m/z = 436,0 (M + H).

EE-EP 1 841 757 B1 92

Valmistamine 35

3-dimetüülamino-1-püridiin-4-üülpropenoon

1-püridiin-4-üületanoonile (1,62 g) lisati N,N-dimetüülformamiiddietüülatsetaal

(10 ml) ja reaktsioonisegu kuumutati temperatuurini 120 °C 2 tundi ning

kontsentreeriti, saades nimiühendi. 5

MS: m/z = 177,0 (M + H).

Valmistamine 36

4-[2-(4-bensüüloksüfenüül)-2 H-pürasool-3-üül]püridiin

3-dimetüülamino-1-püridiin-4-üülpropenooni (590 mg) lahusele metanoolis (10 ml)

lisati äädikhape (0,5 ml) ja (4-bensüüloksüfenüül)hüdrasiinvesinikkloriid (836 mg) 10

ning reaktsioonisegu kuumutati temperatuuril 60 °C 6 tundi. Reaktsioonisegu

valati küllastunud naatriumvesinikkarbonaati, ekstraheeriti etüülatsetaadiga,

kuivatati magneesiumsulfaadiga, filtriti ja kontsentreeriti. Puhastamisel

CombiFlash MPLC-ga saadi nimiühend (795 mg).

MS: m/z = 328,1 (M + H). 15

Valmistamine 37

4-(5-püridiin-4-üülpürasool-1-üül)fenool

4-[2-(4-bensüüloksüfenüül-2H-pürasool-3-üül]püridiini (610 mg) lahusele etüül-

atsetaadis (15 ml) / etanoolis (15 ml) lisati pallaadiumhüdroksiid (20%, 343 mg).

Reaktsioonisegu pandi loksutatavasse Parri seadmesse gaasilise H2 rõhuga 20

310,05 kPa (45 psi) ja loksutati 18 tundi. Reaktsioonisegu filtriti läbi tseliidikihi ja

EE-EP 1 841 757 B1 93

kontsentreeriti. Puhastamisel Chromatotron’iga (2 mm silikageel, 5%

metanool/kloroform) saadi nimiühend (259 mg).

MS: m/z = 238,1 (M + H).

Näide 52

2-[4-(5-püridiin-4-üülpürasool-1-üül)fenoksümetüül] kinoliin 5

4-(5-püridiin-4-üülpürasool-1-üül)fenooli (82 mg) lahusele atsetoonis lisati

kaaliumkarbonaat (153 mg) ja 2-klorometüülkinoliin (95 mg) ning reaktsioonisegu

kuumutati temperatuuril 60 °C 18 tundi. Reaktsiooni segu valati soolvette ja

ekstraheeriti etüülatsetaadiga, kuivatati magneesiumsulfaadiga, filtriti ning

kontsentreeriti. Puhastamisel CombiFlash MPLC-ga saadi nimiühend (91 mg). 10

1H-TMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,51 (m, 2H), 8,20 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,06 (d, J =

8,7 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,74 (m, 2H), 7,65 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,57

(m, 1H), 7,20 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,09 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 9,1 Hz, 2H),

6,60 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 5,39 (s, 2H).

MS: m/z = 379,0 (M + H). 15

Näide 53

2-[4-(3-metüül-5-püridiin-4-üülpürasool-1-üül)fenok sümetüül]kinoliin

Nimiühend saadi, järgides 2-[4-(5-püridiin-4-üülpürasool-1-üül)fenoksü-

metüül]kinoliini valmistamise meetodit, kuid kasutades (1,1-dimetoksü-

etüül)dimetüülamiini. 20

1H-TMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,49 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 8,20 (d, J = 8,3 Hz, 1H),

8,06 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,64 (d, J = 8,3 Hz,

EE-EP 1 841 757 B1 94

1H), 7,54 (m, 1H), 7,18 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 7,00 (d, J =

9,1 Hz, 2H), 6,40 (s, 1H), 5,38 (s, 2H), 2,35 (s, 3H).

MS: m/z = 393,4 (M + H).

Valmistamine 38

3-kloro-4-(kinoliin-2-üülmetoksü)bensoehappe metüül ester 5

Nimiühend saadi, järgides 4-(kinoliin-2-üülmetoksü)bensoehappe metüülestri

valmistamise meetodit, kuid kasutades 3-kloro-4-hüdroksübensoehappe metüül-

estrit.

MS: m/z = 328,0 (M + H).

Valmistamine 39 10

3-kloro-4-(kinoliin-2-üülmetoksü)bensoehape

Nimiühend saadi, järgides 4-(kinoliin-2-üülmetoksü)bensoehappe valmistamise

meetodit, kuid kasutades 3-kloro-4-(kinoliin-2-üülmetoksü)bensoehappe metüül-

estrit.

m/z = 314,0 (M + H). 15

EE-EP 1 841 757 B1 95

Valmistamine 40

3-kloro- N-metoksü- N-metüül-4-(kinoliin-2-üülmetoksü)bensamiid

Nimiühend saadi, järgides N-metoksü-N-metüül-4-(2-kinoliin-2-üül-

etüül)bensamiidi valmistamise meetodit, kuid kasutades 3-kloro-4-(kinoliin-2-

üülmetoksü)bensoehapet. 5

m/z = 356,9 (M + H).

Valmistamine 41

1-[3-kloro-4-(kinoliin-2-üülmetoksü)fenüül]-2-pürid iin-4-üületanoon

Nimiühend saadi, järgides 2-püridiin-4-üül-1-[4-(kinoliin-2-üül-

metoksü)fenüül]etanooni valmistamise meetodit, kuid kasutades 3-kloro-N-10

metoksü-N-metüül-4-(kinoliin-2-üülmetoksü)bensamiidi.

m/z = 389,0 (M + H).

Näide 54

2-[2-kloro-4-(4-püridiin-4-üül-1 H-pürasool-3-üül)fenoksümetüül]kinoliin

Nimiühend saadi, järgides 2-{2-[4-(4-püridiin-4-üül-2H-pürasool-3-15

üül)fenüül]etüül}kinoliini valmistamise meetodit, kuid kasutades 1-[3-kloro-4-

(kinoliin-2-üülmetoksü)fenüül]-2-püridiin-4-üületanooni.

1H-TMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8,37 (m, 4 H), 8,02 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,93 (d, J =

8,3 Hz, 2H), 7,78 (m, 2H), 7,61 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,31 (m, 2H), 7,21 (m, 1H),

5,44 (s, 2H). 20

EE-EP 1 841 757 B1 96

MS: m/z = 413,0 (M + H).

Näide 55

2-[2-kloro-4-(1-metüül-4-püridiin-4-üül-1 H-pürasool-3-üül)fenoksü-

metüül]kinoliin

Nimiühend saadi, järgides 2-{2-[4-(4-püridiin-4-üül-2H-pürasool-3-5

üül)fenüül]etüül}kinoliini valmistamise meetodit, kuid kasutades metüülhüdrasiini

ja 1-[3-kloro-4-(kinoliin-2-üülmetoksü)fenüül]-2-püridiin-4-üületanooni.

1H-TMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,47 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 8,21 (d, J = 8,3 Hz, 1H),

8,04 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,72 (m,

1H), 7,56 (m, 3H), 7,21 (m, 1H), 7,14 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 6,97 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 10

5,46 (s, 2H), 3,95 (s, 3H).

MS: m/z = 427,1 (M + H).

Valmistamine 42

4-(4-püridiin-4-üül-4 H-[1,2,4]triasool-3-üül)fenool

4-metoksü-N-püridiin-4-üülbensamiidi (75 mg) lahusele POCl3-s (3 ml) lisati PCl5 15

(68 mg) ja reaktsioonisegu kuumutati tagasijooksul 5 tundi. Reaktsioonisegu

kontsentreeriti ja lahustati dimetüülformamiidis (2 ml), lisati sipelghappe hüdrasiid

(5 ekv, 100 mg) ning segati 2 tundi. Reaktsioonisegu kontsentreeriti, lahjendati

2-propanooliga (3 ml) ja lisati 0,25 ml kontsentreeritud HCl-i. Reaktsioonisegu

segati 18 tundi, kustutati 1 N NaOH-ga, ekstraheeriti diklorometaaniga, kuivatati 20

magneesiumsulfaadiga ja kontsentreeriti. Toorprodukt lahustati metüleenkloriidis

(2 ml) ja temperatuuril 0 °C lisati boortribromiid (0,63 ml 1,0 M heksaanid).

Reaktsioonisegu soojendati keskkonnatemperatuurini ja segati 18 tundi.

Reaktsioonisegu kustutati 1 N NaOH-ga ja pH reguleeriti väärtusele 9,

EE-EP 1 841 757 B1 97

ekstraheeriti diklorometaaniga, kuivatati magneesiumsulfaadiga, filtriti ja

kontsentreeriti. Puhastamisel kromatograafiliselt Biotage MPLC-ga, elueerides

0-20% metanooli/metüleenkloriidiga, saadi nimiühend (32 mg, 55%).

MS: m/z = 239,2 (M + H).

Näide 56 5

2-[4-(4-püridiin-4-üül-4 H-[1,2,4]triasool-3-üül)fenoksümetüül]kinoliin

4-(4-püridiin-4-üül-4H-[1,2,4]triasool-3-üül)fenooli (44 mg) lahusele dimetüül-

formamiidis (1 ml) 7 ml Teflonkorgiga viaalis lisati tseesiumkarbonaat (185 mg) ja

2-klorometüülkinoliin (37 mg) ning reaktsioonisegu kuumutati plaatloksutil

temperatuuril 60 °C 18 tundi. Reaktsioonisegu valat i vette ja ekstraheeriti 10

metüleenkloriidiga, kuivatati magneesiumsulfaadiga, filtriti ning kontsentreeriti,

saades nimiühendi (45 mg).

1H-TMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,87 (s, 1H), 8,65 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 8,37 (d, J =

8,3 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,70

(d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,61 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 7,40 (m, 4H), 7,14 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 15

5,38 (s, 2H).

MS: m/z = 380,2 (M + H).

Valmistamine 43

[4-(kinoliin-2-üülmetoksü)fenüül]hüdrasiin

4-(kinoliin-2-üülmetoksü)fenüülamiini (1,73 g) suspensioonile 30 ml kontsent-20

reeritud HCl-s temperatuuriga 0 °C lisati naatriumn itrit (531 mg). 3 tunni pärast

lahustati tinakloriid (3,95 g) 20 ml kontsentreeritud HCl-s, lisati aeglaselt tilkhaaval

EE-EP 1 841 757 B1 98

ja reaktsioonisegu segati keskkonnatemperatuuril 18 tundi. Reaktsioonisegu filtriti

ja tahke aine kuivatati, saades nimiühendi HCl-soolana (3,94 g).

MS: m/z = 266,3 (M + H).

Näide 57

2-[4-(5-püridiin-4-üül-[1,2,4]triasool-1-üül)fenoks ümetüül]kinoliin 5

Isonikotiinamiidi (4,15 g) kuumutati 35 ml N,N-dimetüülformamiiddietüülatsetaalis

tagasijooksul 3 tundi. Reaktsioonisegu jahutati keskkonnatemperatuurini ja

kontsentreeriti, saades 5,02 g N-dimetüülaminometüleenisonikotiinamiidi.

[4-(kinoliin-2-üülmetoksü)fenüül]hüdrasiini (3,16 g) lahusele metanoolis (30 ml) ja

äädikhappes (2,5 ml) lisati N-dimetüülaminometüleenisonikotiinamiid (1,10 g) 10

ning reaktsioonisegu kuumutati tagasijooksul 72 tundi. Reaktsioonisegu

kontsentreeriti silikageelil ja puhastati kiirkromatograafiaga, saades nimiühendi

(514 mg).

1H-TMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,60 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 8,22 (d, J = 8,7 Hz, 1H),

8,10 (s, 1H), 8,07 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,66 15

(d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,38 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 7,26 (d, J

= 8,7 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 5,42 (s, 2H).

MS: m/z = 380,3 (M + H).

Valmistamine 44

[4-(kinoliin-2-üülmetoksü)fenüül]hüdrasiin 20

Nimiühend saadi, järgides [4-(kinoliin-2-üülmetoksü)fenüül]hüdrasiini valmista-

mise meetodit, kuid kasutades 4-(kinoliin-2-üülmetoksü)fenüülamiini.

EE-EP 1 841 757 B1 99

MS: m/z = 266,2 (M + H).

Näide 58

2-[4-(3-metüül-5-püridiin-4-üül[1,2,4]triasool-1-üü l)fenoksümetüül]kinoliin

Nimiühend saadi, järgides 2-[4-(5-püridiin-4-üül[1,2,4]triasool-1-üül)fenoksü-

metüül]kinoliini valmistamise meetodit, kuid kasutades N,N-dimetüülatseet-5

amiiddimetüülatsetaali.

1H-TMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,58 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 8,22 (d, J = 8,3 Hz, 1H),

8,08 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,65 (d, J = 8,3 Hz,

1H), 7,56 (m, 1H), 7,36 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,09 (d, J =

8,7 Hz, 2H), 5,41 (s, 2H), 2,48 (s, 3H). 10

MS: m/z = 394,4 (M + H).

Valmistamine 45

4-(kinoliin-2-üülmetoksü)bensamiid

2-klorometüülkinoliini (1,57 g) ja 4-hüdroksübensamiidi (995 mg) lahusele

dimetüülformamiidis (20 ml) lisati tseesiumkarbonaat (7,3 g) ning reaktsioonisegu 15

kuumutati temperatuuril 80 °C 18 tundi. Reaktsiooni segu valati vette ja

ekstraheeriti kloroformiga, kuivatati magneesiumsulfaadiga, filtriti ning

kontsentreeriti, saades nimiühendi (909 mg).

MS: m/z = 279,3 (M + H).

20

EE-EP 1 841 757 B1 100

Näide 59

2-[4-(2-püridiin-4-üül-2 H-[1,2,4]triasool-3-üül)fenoksümetüül]kinoliin

Nimiühend saadi, järgides 2-[4-(5-püridiin-4-üül[1,2,4]triasool-1-üül)fenoksü-

metüül]kinoliini valmistamise meetodit, kuid kasutades 4-(kinoliin-2-üül-

metoksü)bensamiidi ja püridiin-4-üülhüdrasiini. 5

1H-TMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,65 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 8,21 (d, J = 8,3 Hz, 1H),

8,08 (s, 1H), 8,07 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,65

(d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,43 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 6,2 Hz, 2H),

7,05 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,40 (s, 2H).

MS: m/z = 380,2 (M + H). 10

Näide 60

2-[4-(5-metüül-2-püridiin-4-üül-2 H-[1,2,4]triasool-3-üül)fenoksü-

metüül]kinoliin

Nimiühend saadi, järgides 2-[4-(5-püridiin-4-üül[1,2,4]triasool-1-üül)fenoksü-

metüül]kinoliini valmistamise meetodit, kuid kasutades 4-(kinoliin-2-15

üülmetoksü)bensamiidi, püridiin-4-üülhüdrasiini ja N,N-dimetüülatseetamiid-

dimetüülatsetaali.

1H-TMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,61 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 8,21 (d, J = 8,7 Hz, 1H),

8,07 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,64 (d, J = 8,3 Hz,

1H), 7,55 (m, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,41 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 20

7,05 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,40 (s, 2H), 2,47 (s, 3H).

MS: m/z = 394,3 (M + H).

EE-EP 1 841 757 B1 101

Valmistamine 46

4-[3-(4-bensüüloksüfenüül)-1 H-pürasool-4-üül]püridiin

1-(4-bensüüloksüfenüül)-2-püridiin-4-üületanooni (1,58 g) lahusele lisati tolueen

(26 ml) ja 1,6 g dietoksümetüüldimetüülamiini ning reaktsioonisegu kuumutati

tagasijooksul 1 tund. Reaktsioonisegu kontsentreeriti ja lahustati metanoolis 5

(26 ml), lisati hüdrasiin (0,64 g) ning reaktsioonisegu kuumutati tagasijooksul 1

tund. Reaktsioonisegu kontsentreeriti ja puhastamisel Biotage MPLC-ga,

elueerides 5% metanooli/kloroformi/0,5% ammooniumhüdroksiidiga, saadi nimi-

ühend (0,89 g).

MS: m/z = 328,1 (M + H). 10

Valmistamine 47

4-[3-(4-bensüüloksüfenüül)-1-(2,2,2-trifluoroetüül) -1H-pürasool-4-

üül]püridiin

4-[3-(4-bensüüloksüfenüül)-1H-pürasool-4-üül]püridiini (0,42 g) lahusele dimetüül-

formamiidis (7 ml) lisati tseesiumkarbonaat (0,65 g) ja 1,1,1-trifluoro-2-jodoetaan 15

(0,29 ml). Reaktsioonisegu kuumutati temperatuuril 60 °C 24 tundi, valati vette ja

ekstraheeriti 3 korda diklorometaaniga. Puhastamisel kromatograafiliselt Biotage

MPLC-ga, elueerides 5% metanooli/0,5% ammooniumhüdroksiidi/70%

etüülatsetaadi/heksaaniga, saadi nimiühend.

MS: m/z = 410,0 (M + H). 20

EE-EP 1 841 757 B1 102

Valmistamine 48

4-[4-püridiin-4-üül-1-(2,2,2-trifluoroetüül)-1 H-pürasool-3-üül]fenool

Nimiühend saadi, järgides 4-(1-metüül-4-püridiin-4-üül-1H-pürasool-3-üül)fenooli

valmistamise meetodit, kuid kasutades 4-[3-(4-bensüüloksüfenüül)-1-(2,2,2-

trifluoroetüül)-1H-pürasool-4-üül]püridiini. 5

MS: m/z = 320,1 (M + H).

Näide 61

2-{4-[4-püridiin-4-üül-1-(2,2,2-trifluoroetüül)-1 H-pürasool-3-üül]fenoksü-

metüül}kinoksaliin

4-[4-püridiin-4-üül-1-(2,2,2-trifluoroetüül)-1H-pürasool-3-üül]fenooli (79 mg) ja 10

kinoksaliin-2-üülmetanooli (50 mg) lahusele dioksaanis (2 ml) lisati trifenüülfosfiin

(105 mg) ning di-tert-butüüldiasakarboksalaat (92 mg) ja reaktsioonisegu

kuumutati temperatuuril 60 °C. 18 tunni pärast vala ti reaktsioonisegu 1 N NaOH-

sse, ekstraheeriti metüleenkloriidiga, kuivatati magneesiumsulfaadiga, filtriti ja

kontsentreeriti. Puhastamisel Biotage MPLC-ga, elueerides 2% metanooli/0,5% 15

ammooniumhüdroksiidi / 60% etüülatsetaadi/heksaanidega, saadi nimiühend

(54 mg).

1H-TMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9,09 (s, 1H), 8,52 (m, 2H), 8,13 (m,1H), 8,10 (m,

1H), 7,79 (m, 2H), 7,73 (s, 1H), 7,40 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,24 (m, 2H), 7,04 (d, J =

8,7 Hz, 2H), 5,32 (s, 2H), 4,79 (q, J = 8,3 Hz, 2H). 20

MS: m/z = 462,1 (M + H).

EE-EP 1 841 757 B1 103

Näide 62

8-metoksü-2-[4-(1-metüül-4-püridiin-4-üül-1 H-pürasool-3-üül)fenoksü-

metüül]kinoliin

Nimiühend saadi, järgides 2-{4-[4-püridiin-4-üül-1-(2,2,2-trifluoroetüül)-1H-

pürasool-3-üül]fenoksümetüül}kinoksaliini valmistamise meetodit, kuid kasutades 5

4-(1-metüül-4-püridiin-4-üül-1H-pürasool-3-üül)fenooli ja (8-metoksükinoliin-2-

üül)metanooli.

1H-TMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,45 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 8,15 (d, J = 8,7 Hz, 1H),

7,73 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,37 (m, 3H), 7,15 (d, J = 5,8

Hz, 2H), 7,07 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,46 (s, 2H), 4,08 (s, 3 10

H), 3,94 (s, 3H).

MS: m/z = 423,1 (M + H).

Näide 63

2-[4-(1-metüül-4-püridiin-4-üül-1 H-pürasool-3-üül)fenoksümetüül]pürido[1,2-

a]pürimidiin-4-oon 15

Nimiühend saadi, järgides 2-[4-(4-püridiin-4-üül-4H-[1,2,4]triasool-3-üül)fenoksü-

metüül]kinoliini valmistamise meetodit, kuid kasutades 2-klorometüülpürido[1,2-

a]pürimidiin-4-ooni.

1H-TMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9,01 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 8,43 (m, 2H), 7,72 (m, 1H),

7,59 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,37 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,12 (m, 3H), 6,93 20

(d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,68 (s, 1H), 5,05 (s, 2H), 3,92 (s, 3H).

MS: m/z = 410,1 (M + H).

EE-EP 1 841 757 B1 104

Näide 64

2-[4-(1-metüül-4-püridiin-4-üül-1 H-pürasool-3-üül)fenoksümetüül]kinasoliin

Nimiühend saadi, järgides 2-[4-(4-püridiin-4-üül-4H-[1,2,4]triasool-3-üül)fenoksü-

metüül]kinoliini valmistamise meetodit, kuid kasutades 2-klorometüülkinasoliini.

1H-TMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9,43 (s, 1H), 4,43 (d, J = 4,6 Hz, 2H), 8,07 (d, J = 5

8,3 Hz, 1H), 7,93 (d, 2H), 7,69 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,36 (d, J = 8,7 Hz,

2H), 7,15 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,48 (s, 2H), 3,94 (s, 3H).

MS: m/z = 394,2 (M + H).

Valmistamine 49

4-bensüüloksü-2-fluorobensoehappe bensüülester 10

Nimiühend saadi, järgides 4-(kinoliin-2-üülmetoksü)bensoehappe metüülestri

valmistamise meetodit, kuid kasutades kahte ekvivalenti bensüülbromiidi ja

2-fluoro-4-hüdroksübensoehapet.

MS: m/z = 337,2 (M + H).

Valmistamine 50 15

4-bensüüloksü-2-fluorobensoehape

Nimiühend saadi, järgides 4-(kinoliin-2-üülmetoksü)bensoehappe metüülestri

valmistamise meetodit, kuid kasutades 4-bensüüloksü-2-fluorobensoehapet.

MS: m/z = 247,1 (M + H).

EE-EP 1 841 757 B1 105

Valmistamine 51

4-bensüüloksü-2-fluoro- N-metoksü- N-metüülbensamiid

Nimiühend saadi, järgides N-metoksü-N-metüül-4-(kinoliin-2-üül-

metoksü)bensamiidi valmistamise meetodit, kuid kasutades 4-bensüüloksü-2-

fluorobensoehapet. 5

MS: m/z = 290,2 (M + H).

Valmistamine 52

1-(4-bensüüloksü-2-fluorofenüül)-2-püridiin-4-üület anoon

Nimiühend saadi, järgides 2-püridiin-4-üül-1-[4-(kinoliin-2-üül-

metoksü)fenüül]etanooni valmistamise meetodit, kuid kasutades 4-bensüüloksü-10

2-fluoro-N-metoksü-N-metüülbensamiidi.

MS: m/z = 322,1 (M + H).

Valmistamine 53

4-[3-(4-bensüüloksü-2-fluorofenüül)-1-metüül-1 H-pürasool-4-üül]püridiin

Nimiühend saadi, järgides 4-[3-(4-bensüüloksüfenüül)-1-metüül-1H-pürasool-4-15

üül]püridiini valmistamise meetodit, kuid kasutades 1-(4-bensüüloksü-2-

fluorofenüül)-2-püridiin-4-üületanooni.

MS: m/z = 360,1 (M + H).

EE-EP 1 841 757 B1 106

Valmistamine 54

3-fluoro-4-(1-metüül-4-püridiin-4-üül-1 H-pürasool-3-üül)fenool

Nimiühend saadi, järgides 4-(1-metüül-4-püridiin-4-üül-1H-pürasool-3-üül)fenooli

valmistamise meetodit, kuid kasutades 4-[3-(4-bensüüloksü-2-fluorofenüül)-1-

metüül-1H-pürasool-4-üül]püridiini. 5

MS: m/z = 270,1 (M + H).

Näide 65

2-[3-fluoro-4-(1-metüül-4-püridiin-4-üül-1 H-pürasool-3-üül)fenoksü-

metüül]kinoliin

3-fluoro-4-(1-metüül-4-püridiin-4-üül-1H-pürasool-3-üül)fenooli (450 mg) lahusele 10

dimetüülformamiidis (10 ml) lisati tseesiumkarbonaat (2 g) ja 2-klorometüülkinoliin

(481 mg) ning reaktsioonisegu kuumutati temperatuuril 60 °C 18 tundi.

Reaktsioonisegu valati 1 N NaOH-sse, ekstraheeriti metüleenkloriidiga, kuivatati

magneesiumsulfaadiga, filtriti ja kontsentreeriti. Puhastamisel Biotage MPLC-ga,

elueerides 2% metanooli/0,5% ammooniumhüdroksiidi/70% etüülatse-15

taadi/heksaanidega, saadi nimiühend. Vaba alust segati etüülatsetaadis ja lisati

1,1 ekvivalenti merivaikhapet. Valge sade filtriti ja kuivatati, saades nimiühendi

suktsinaatsoolana (280 mg).

1H-TMR (400 MHz, DMSO) δ: 8,43 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 6,2 Hz, 2H),

8,26 (s, 1H), 8,00 (m, 2H), 7,78 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,61 20

(t, J = 6,6 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 7,00 (m, 2H),

5,40 (s, 2H), 3,88 (s, 3 H), 2,38 (s, 4H).

MS: m/z = 411,1 (M + H).

EE-EP 1 841 757 B1 107

Valmistamine 55

4-[3-(4-bensüüloksü-2-fluorofenüül)-1 H-pürasool-4-üül]püridiin

Nimiühend saadi, järgides 2-[4-(4-püridiin-4-üül-1H-pürasool-3-üül)fenoksü-

metüül]kinoliini valmistamise meetodit, kuid kasutades 1-(4-bensüüloksü-2-

fluorofenüül)-2-püridiin-4-üületanooni. 5

MS: m/z = 346,3 (M + H).

Valmistamine 56

4-[3-(4-bensüüloksü-2-fluorofenüül)-1-(2,2,2-triflu oroetüül)-1 H-pürasool-4-

üül]püridiin

Nimiühend saadi, järgides 2-{4-[4-püridiin-4-üül-1-(2,2,2-trifluoroetüül)-1H-10

pürasool-3-üül]fenoksümetüül}kinoliini valmistamise meetodit, kuid kasutades

4-[3-(4-bensüüloksü-2-fluorofenüül)-1H-pürasool-4-üül]püridiini.

MS: m/z = 428,4 (M + H).

Valmistamine 57

3-fluoro-4-[4-püridiin-4-üül-1-(2,2,2-trifluoroetüü l)-1H-pürasool-3-üül]fenool 15

4-[3-(4-bensüüloksü-2-fluorofenüül)-1-(2,2,2-trifluoroetüül)-1H-pürasool-4-

üül]püridiinile (900 mg) lisati trifluoroäädikhape (5,25 ml) ja anisool (1,15 ml) ning

reaktsioonisegu kuumutati tagasijooksul 18 tundi. Reaktsioonisegu kustutati 1 N

NaOH-ga, ekstraheeriti 3 korda tetrahüdrofuraaniga, kuivatati magneesium-

sulfaadiga, filtriti ja kontsentreeriti. Puhastamisel Biotage MPLC-ga, elueerides 20

5% metanooli/1% ammooniumhüdroksiidi/etüülatsetaadiga, saadi nimiühend

(552 mg).

EE-EP 1 841 757 B1 108

MS: m/z = 338,2 (M + H).

Näide 66

2-{3-fluoro-4-[4-püridiin-4-üül-1-(2,2,2-trifluoroe tüül)-1 H-pürasool-3-

üül]fenoksümetüül}kinoliin

Nimiühend saadi, järgides 2-[3-fluoro-4-(1-metüül-4-püridiin-4-üül-1H-pürasool-3-5

üül)fenoksümetüül]kinoliini valmistamise meetodit, kuid kasutades 3-fluoro-4-[4-

püridiin-4-üül-1-(2,2,2-trifluoroetüül)-1H-pürasool-3-üül]fenooli ja lahustina atse-

tooni.

1H-TMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,46 (m, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,31 (t, J = 8,3 Hz, 1H),

7,24 (m, 5 H), 6,72 (dd, J = 8,3, 2,5 Hz, 1H), 6,50 (dd, J = 11,6, 2,1 Hz, 1H), 4,81 10

(q, J = 8,4 Hz, 2H).

MS: m/z = 479,2 (M + H).

Näide 67

2-{3-fluoro-4-[4-püridiin-4-üül-1-(2,2,2-trifluoroe tüül)-1 H-pürasool-3-

üül]fenoksümetüül}kinoksaliin 15

Nimiühend saadi, järgides 2-[3-fluoro-4-(1-metüül-4-püridiin-4-üül-1H-pürasool-3-

üül)fenoksümetüül]kinoliini valmistamise meetodit, kuid kasutades 3-fluoro-4-[4-

püridiin-4-üül-1-(2,2,2-trifluoroetüül)-1H-pürasool-3-üül]fenooli, 2-klorometüül-

kinoksaliini ja lahustina atsetooni.

1H-TMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9,09 (s, 1H), 8,46 (m, 2H), 8,15 (m, 1H), 8,09 (m, 20

1H), 7,81 (m, 3H), 7,43 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 6,93 (dd,

J = 7,9, 2,0 Hz, 1H), 6,81 (dd, J = 11,6, 2,5 Hz, 1H), 5,43 (s, 2H), 4,80 (q, J = 8,3

Hz, 2H).

EE-EP 1 841 757 B1 109

MS: m/z = 480,1 (M + H).

Näide 68

4-kloro-2-[4-(1-metüül-4-püridiin-4-üül-1 H-pürasool-3-üül)fenoksü-

metüül]kinoliin

Nimiühend saadi, järgides 2-{4-[4-püridiin-4-üül-1-(2,2,2-trifluoroetüül)-1H-5

pürasool-3-üül]fenoksümetüül}kinoksaliini valmistamise meetodit, kuid kasutades

4-(1-metüül-4-püridiin-4-üül-1H-pürasool-3-üül)fenooli ja (4-klorokinoliin-2-

üül)metanooli.

1H-TMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,43 (d, J = 4,6 Hz, 2H), 8,18 (d, J = 8,7 Hz, 1H),

8,04 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,73 (m, 2H), 7,60 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,37 10

(d, J = 9,1, Hz, 2H), 7,12 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,30 (s, 2H),

3,90 (s, 3 H).

MS: m/z = 427,1 (M + H).

Näide 69

4-metoksü-2-[4-(1-metüül-4-püridiin-4-üül-1 H-pürasool-3-üül)fenoksü-15

metüül]kinoliin

4-kloro-2-[4-(1-metüül-4-püridiin-4-üül-1H-pürasool-3-üül)fenoksümetüül]kinoliini

(125 mg) lahusele metanoolis (4 ml) lisati fenantroliin (78 mg), tseesiumkarbonaat

(143 mg) ja vaskjodiid (5 mg). Reaktsioonisegu kuumutati mikrolainereaktoris

temperatuuril 165 °C võimsusel 50 W 20 minutit. Rea ktsioonisegu filtriti läbi 20

tseliidikihi ja kontsentreeriti. Puhastamisel kromatograafiliselt Biotage MPLC-ga,

elueerides 5% metanooli / 1% ammooniumhüdroksiidi / metüleenkloriidiga, saadi

nimiühend (74 mg).

EE-EP 1 841 757 B1 110

1H-TMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,45 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 8,18 (d, J = 8,3 Hz, 1H),

7,97 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,49 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,37

(d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 7,01 (m, 3H), 5,32 (s, 2H), 4,02 (s, 3

H), 3,95 (s, 3H).

MS: m/z = 423,3 (M + H). 5

Näide 70

Dimetüül-{2-[4-(1-metüül-4-püridiin-4-üül-1 H-pürasool-3-üül)fenoksü-

metüül]kinoliin-4-üül}amiin

4-kloro-2-[4-(1-metüül-4-püridiin-4-üül-1H-pürasool-3-üül)fenoksümetüül]kinoliini

(135 mg) lahusele tetrahüdrofuraanis (4 ml) lisati dimetüülamiin (2 N metanoolis, 10

0,32 ml), tseesiumfluoriid (5 mg), diisopropüületüülamiin (62 mg) ja tetra-

butüülammooniumjodiid (12 mg). Reaktsioonisegu kuumutati mikrolainereaktoris

temperatuuril 180 °C võimsusel 100 W 40 minutit. Re aktsioonisegu filtriti läbi

tseliidikihi ja kontsentreeriti. Puhastamisel kromatograafiliselt Biotage MPLC-ga,

elueerides 5% metanooli/1% ammooniumhüdroksiidi / metüleenkloriidiga, saadi 15

nimiühend (36 mg).

1H-TMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,45 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 8,04 (d, J = 8,3 Hz, 1H),

7,99 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,38 (d, J = 9,1

Hz, 2H), 7,15 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 7,01 (m, 3H), 5,29 (s, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,03 (s,

6H). 20

MS: m/z = 436,3 (M + H).

EE-EP 1 841 757 B1 111

Valmistamine 58

N-metoksü- N-metüül-4-triisopropüülsilanüüloksümetüülbensamiid

Nimiühend saadi, järgides N-bensüüloksü-N-metoksü-N-metüülbensamiidi

valmistamise meetodit, kuid kasutades 4-triisopropüülsilanüüloksümetüülbensoe-

hapet. 5

MS: m/z = 352,1 (M + H).

Valmistamine 59

2-püridiin-4-üül-1-(4-triisopropüülsilanüüloksümetü ülfenüül)etanoon

Nimiühend saadi, järgides 1-(4-bensüüloksüfenüül)-2-püridiin-4-üületanooni

valmistamise meetodit, kuid kasutades N-metoksü-N-metüül-4-triisopropüül-10

silanüüloksümetüülbensamiidi.

MS: m/z = 384,1 (M + H).

Valmistamine 60

4-[1-metüül-3-(4-triisopropüülsilanüüloksümetüülfen üül)-1 H-pürasool-4-

üül]püridiin 15

Nimiühend saadi, järgides 4-[3-(4-bensüüloksüfenüül)-1-metüül-1H-pürasool-4-

üül]püridiini valmistamise meetodit, kuid kasutades 2-püridiin-4-üül-1-(4-

triisopropüülsilanüüloksümetüülfenüül)etanooni.

MS: m/z = 422,2 (M + H).

EE-EP 1 841 757 B1 112

Valmistamine 61

[4-(1-metüül-4-püridiin-4-üül-1 H-pürasool-3-üül)fenool]metanool

4-[1-metüül-3-(4-triisopropüülsilanüüloksümetüülfenüül)-1H-pürasool-4-

üül]püridiini (1,75 g) lahusele THF-is (16,2 ml) lisati TBAF (1,0 M THF, 5,2 ml) ja

reaktsioonisegu segati keskkonnatemperatuuril inertses atmosfääris 1 tund. 5

Reaktsioonisegu valati küllastunud naatriumvesinikkarbonaati, ekstraheeriti 3

korda kloroformiga, kuivatati magneesiumsulfaadiga, filtriti ja kontsentreeriti.

Puhastamisel kromatograafiliselt Biotage MPLC-ga, elueerides 2% metanooli/

0,5% küllastunud ammooniumhüdroksiidi/50% etüülatsetaadi/heksaanidega,

saadi nimiühend (920 mg, 84%). 10

MS: m/z = 266,1 (M + H).

Näide 71

2-[4-(1-metüül-4-püridiin-4-üül-1 H-pürasool-3-üül)bensüüloksü]kinoliin-di-

merivaikhape

Nimiühend saadi, järgides 2-{4-[4-püridiin-4-üül-1-(2,2,2-trifluoroetüül)-1H-15

pürasool-3-üül]fenoksümetüül}kinoksaliini valmistamise meetodit, kuid kasutades

[4-(1-metüül-4-püridiin-4-üül-1H-pürasool-3-üül)fenüül]metanooli ja kinoliin-2-ooli.

1H-TMR (400 MHz, DMSO) δ: 8,42 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 8,25 (d, J = 8,7 Hz, 1H),

8,14 (s, 1H), 7,88 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,66 (t, J = 7,1 Hz,

1H), 7,51 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,40 (m, 3 H), 7,19 (d, J = 4,6 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 20

8,7 Hz, 1H), 5,49 (s, 2H), 2,38 (s, 8H).

MS: m/z = 393,1 (M + H).

EE-EP 1 841 757 B1 113

Valmistamine 62

N-((4-(bensüüloksü)fenüül)(tosüül)metüül)formamiid

4-metüülbenseensulfiinhappe (3,1 g, 19,9 mmooli), 4-(bensüüloksü)bens-

aldehüüdi (4,2 g, 19,9 mmooli) ja formamiidi (4,5 ml) segu kuumutati

temperatuuril 60 °C 20 tundi. Segu lahjendati metan ooliga ja segamist jätkati 5

1 tund toatemperatuuril. Saadud tahke aine filtriti ja kuivatati, saades 3,81 g (49%)

valget tahket ainet. Produkti kasutati järgmises etapis ilma edasise puhastamiseta.

Valmistamine 63

1-((4-(bensüüloksü)fenüül)isotsüanometüülsulfonüül) -4-metüülbenseen

N-((4-(bensüüloksü)fenüül)(tosüül)metüül)formamiidi (3,2 g, 8,1 mmooli) lahusele 10

43 ml DME-s (dimetoksüetaan) temperatuuriga 0 °C li sati POCl3 (2,27 ml) ja

seejärel tilkhaaval trietüülamiin (5,6 ml). Saadud lahust segati seejärel

temperatuuril 0 °C 3 tundi ja valati lõpuks jahutat ud vette. Sade koguti ja kuivatati,

saades 3,3 g kahvatukollast tahket ainet.

MS: m/z = 378 [M + 1]+. 15

Valmistamine 64

4-(4-(4-(bensüüloksü)fenüül)oksasool-5-üül)püridiin

1-((4-(bensüüloksü)fenüül)isotsüanometüülsulfonüül)-4-metüülbenseeni (4,3 g,

11,4 mmooli), isonikotiinaldehüüdi (1,34 g, 12,5 mmooli) ja K2CO3 (3,15 g, 22,8

mmooli) segu metanoolis (96 ml) ja DME-s (30 ml) kuumutati tagasijooksul 20

5 tundi. Pärast lahusti eemaldamist puhastati jääki kromatograafiliselt silikageelil

(heksaan/EtOAc, 2 : 1), saades 2,29 g (84%) valget tahket ainet.

EE-EP 1 841 757 B1 114

1H-TMR (400 MHz, CDCl3) δ: 5,12 (s, 2H), 7,03 (d, 2H), 7,46 (m, 6H), 7,56 (d,

2H), 7,61 (d, 2H), 8,02 (s, 1H), 8,58 (d, 2H).

MS: m/z = 329 [M + 1]+.

Valmistamine 65

4-(5-(püridiin-4-üül)oksasool-4-üül)fenool 5

4-(4-(4-(bensüüloksü)fenüül)oksasool-5-üül)püridiini (300 g, 0,91 mmooli)

lahusele lisati 20% Pd(OH)2/C (30 mg) ja ammooniumformiaat (115 mg, 1,83

mmooli) metanoolis (8 ml). Lahust kuumutati temperatuuril 60 °C 20 min.

Katalüsaator eemaldati filtrimisega ja filtraat kontsentreeriti, saades 208 mg (96%)

nimiühendit. 10

1H-TMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6,92 (m, 2H), 7,46 (m, 2H), 7,57 (d, 2H), 8,02 (s,

1H), 8,58 (m, 2H).

MS: m/z = 239 [M + 1]+.

Näide 72

2-((4-(5-(püridiin-4-üül)oksasool-4-üül)fenoksü)met üül)kinoliin 15

4-(5-(püridiin-4-üül)oksasool-4-üül)fenooli (90 mg, 0,38 mmooli) lahusele 1 ml

kuivas DMF-is lisati CsF (115 mg, 0,76 mmooli). Pärast segamist 0,5 tundi lisati

2-(klorometüül)kinoliin (67 mg, 0,38 mmooli) ja reaktsioonisegu kuumutati

temperatuuril 80 °C 48 tundi. Pärast DMF-i eemaldam ist vaakumis puhastati jääki

PTLC-ga (heksaan/EtOAc. 1 : 2), saades 29 mg (20%) nimiühendit valge tahke 20

ainena.

EE-EP 1 841 757 B1 115

1H-TMR (400 MHz, CDCl3) δ: 5,47 (s, 2H), 7,11 (m, 2H), 7,56 (m, 5H), 7,70 (d,

1H), 7,78 (t, 1H), 7,86 (d, 1H), 8,01 (s, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,57 (d,

(2H).

MS: m/z = 380 [M + 1]+.

Valmistamine 66 5

1-(4-(bensüüloksü)fenüül)-2-bromo-2-(püridiin-4-üül )etanoon

1-(4-(bensüüloksü)fenüül)-2-(püridiin-4-üül)etanooni (1,39 g, 4,58 mmooli)

lahusele äädikhappes lisati bromiini (0,72 g, 4,58 mmooli) lahus äädikhappes

(3 ml). Pärast segamist 2 tundi koguti tahke aine filtrimisega ja pesti

äädikhappega, saades 1,67 g (96%) nimiühendit kahvatukollase tahke ainena. 10

1H-TMR (400 MHz, DMSO) δ: 5,21 (s, 1H), 7,15 (d, 2H), 7,42 (m, 3H), 7,87 (m,

1H), 8,06 (d, 2H), 8,77 (m, 1H).

MS: m/z = 382 [M + 1]+.

Valmistamine 67

4-(4-(4-(bensüüloksü)fenüül)-2-metüüloksasool-5-üül )püridiin 15

Naatriumatsetaadi (323 mg, 2,38 mmooli) ja ammooniumatsetaadi (304 mg,

3,95 mmooli) segule äädikhappes (10 ml) lisati 1-(4-(bensüüloksü)fenüül)-2-

bromo-2-(püridiin-4-üül)etanoon (302 mg, 0,79 mmooli). Saadud segu kuumutati

seejärel tagasijooksul 48 tundi. Pärast lahusti eemaldamist vaakumis lahustati

jääk etüülatsetaadis ja lahust pesti küllastunud NaHCO3-ga. Orgaaniline faas 20

kuivatati ja kontsentreeriti vaakumis, saades õli, mis puhastati kromatograafiliselt

silikageelil (EtOAc/n-heksaan, 1 : 3), saades 111 mg (41%) nimiühendit.

EE-EP 1 841 757 B1 116

1H-TMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2,58 (s, 3H), 5,15 (s, 2H), 7,01 (d, 2H), 7,39 (m, 7H),

7,56 (d, 2H), 8,57 (d, 2H).

MS: m/z = 343 [M + 1]+.

Valmistamine 68

4-(2-metüül-5-(püridiin-4-üül)oksasool-4-üül)fenool 5

4-(4-(4-(bensüüloksü)fenüül)-2-metüüloksasool-5-üül)püridiini hüdrogeeniti

ammooniumformiaadi ja Pd(OH)2 metanoolis manulusel 1 tund temperatuuril

50 °C. Katalüsaator eemaldati filtrimisega ja filtr aat kontsentreeriti. Saadud jääk

lahustati metüleenkloriidis ja kuivatati Na2SO4-ga. Lahusti aurustamisel saadi

69 mg (86%) nimiühendit pruuni tahke ainena. 10

MS: m/z = 253.

Näide 73

2-((4-(2-metüül-5-(püridiin-4-üül)oksasool-4-üül)fe noksü)metüül)kinoliin

4-(2-metüül-5-(püridiin-4-üül)oksasool-4-üül)fenooli (21 mg, 0,083 mmooli)

lahusele 2,5 ml kuivas DMF-is lisati Cs2CO3 (54 mg, 0,17 mmooli). Pärast 15

segamist 0,5 tundi lisati 2-(klorometüül)kinoliin (17,8 mg, 0,100 mmooli) ja segu

segati temperatuuril 85 °C 12 tundi. Pärast DMF-i e emaldamist vaakumis

puhastati jääki PTLC-ga (heksaan/EtOAc, 1 : 2), saades 13 mg (40%)

nimiühendit kahvatukollase tahke ainena.

1H-TMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2,54 (s, 3H), 5,41 (s, 2H), 7,06 (m, 2H), 7,41 (m, 20

2H), 7,53 (m, 3H), 7,68 (d, 1H), 7,80 (t, 1H), 7,83 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,20 (d,

1H), 8,53 (m, 2H).

EE-EP 1 841 757 B1 117

MS: m/z = 394 [M + 1]+.

Valmistamine 69

4-(4-((kinoliin-2-üül)metoksü)fenüül)-3-(püridiin-4 -üül)but-3-een-2-oon

4-((kinoliin-2-üül)metoksü)bensaldehüüdi (2,5 g, 9,5 mmooli), 1-(püridiin-4-

üül)propaan-2-ooni (1,3 g, 9,5 mmooli) ja piperidiini (162 mg, 1,9 mmooli) segu 5

tolueenis (50 ml) kuumutati tagasijooksul 18 tundi, kontsentreeriti ja jääk puhas-

tati kromatograafiliselt silikageelil, kasutades gradient-elueerimist etüülatse-

taadiga heksaanides ja saades ebapuhta nimiühendi (2,4 g) kollase tahke ainena,

mis puhastati uuesti kromatograafiliselt silikageelil, elueerides 1% ja 2% meta-

nooliga diklorometaanis, mis sisaldas 0,5% kontsentreeritud ammoonium-10

hüdroksiidi ja saades nimiühendi seguna, mis sisaldas lähteainet püridüüli vahe-

korras 3 : 1. Saagis 2,0 g, 55%. Nimiühend näis olevat TMR-i põhjal kahe

isomeeri 10 : 1 segu.

1H-TMR (CDCl3, 400 mHz, osaline) δ: 2,35 (s, 3H, suuremas koguses esinev

isomeer), 2,23 (s, 3H, väiksemas koguses esinev isomeer). 15

HPLC-MS = 6,09 min, m/e = 381 (MH+).

Näide 74

2-((4-(3-metüül-4-(püridiin-4-üül)-1 H-pürasool-5-üül)fenoksü)metüül)kinoliin

4-(4-((kinoliin-2-üül)metoksü)fenüül)-3-(püridiin-4-üül)but-3-een-2-ooni (1,00 g,

2,60 mmooli) ja p-tolueensulfonüülhüdrasiini (484 mg, 2,6 mmooli) segu 20

äädikhappes (14 ml) kuumutati tagasijooksul 10 tundi. Lisati veel p-tolueen-

sulfonüülhüdrasiini (242 mg, 0,5 mmooli) ja segu kuumutati tagasijooksul 2 tundi.

Segu kontsentreeriti, jääk lahustati diklorometaanis ja saadud lahust pesti veega

(2 x 25 ml), kuivatati ning kontsentreeriti. Jääk puhastati kromatograafiliselt

EE-EP 1 841 757 B1 118

silikageelil, mida elueeriti 1%, 2% ja 3% metanooliga diklorometaanis, mis

sisaldas 0,5% kontsentreeritud ammooniumhüdroksiidi, saades tahke aine, mida

tritureeriti eetriga ja kuivatati. Saagis 293 mg, 29%.

1H-TMR (CDCl3, 400 mHz) δ: 8,51 (m, 2H), 8,18 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 8,06 (d, 1H,

J = 7,9 Hz), 7,81 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,72 (m, 1H), 7,64 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,54 5

(m, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,13 (m, 2H), 6,96 (m, 2H), 5,36 (s, 2H), 2,33 (s, 3H).

HPLC-MS (süsteem 1) = 4,65 min, m/e = 393 (MH+).

Näide 75

2-((4-(1,3-dimetüül-4-(püridiin-4-üül)-1 H-pürasool-5-

üül)fenoksü)metüül)kinoliin 10

2-((4-(3-metüül-4-(püridiin-4-üül)-1H-pürasool-5-üül)fenoksü)metüül)kinoliini

(150 mg, 0,38 mmooli) lahust veevabas dimetüülformamiidis (2 ml) töödeldi

temperatuuril 0 °C naatriumhüdriidi dispersiooniga (30 mg, 0,76 mmooli 60% NaH

õlis), seejärel 20 min pärast metüüljodiidiga (54 mg, 0,38 mmooli) ning segataval

segul lasti soojeneda üleöö toatemperatuurini. Lisati vett ja segu ekstraheeriti 15

diklorometaaniga (3 x 20 ml). Orgaaniline kiht kuivatati, kontsentreeriti ja jääk

puhastati kromatograafiliselt silikageelil, kasutades gradient-elueerimist etüül-

atsetaadi-heksaaniga, mis sisaldas 1% trietüülamiini, saades kahte isomeerset

ainet sisaldavad fraktsioonid. Nii saadi vähem polaarne isomeer (18 mg) (metüüli-

mise regiokeemia määrati katseliselt TMR-ga). 20

1H-TMR (CDCl3, 400 mHz) δ: 8,41 (m, 2H), 8,21 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 8,07 (d, 1H,

J = 8,3 Hz), 7,84 (d, 1H, J = 9,5 Hz), 7,74 (ddd, 1H), 7,67 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,55

(ddd, 1H), 7,12 (m, 2H), 7,05 (m, 2H), 7,0 (m, 2H), 5,40 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 2,37

(s, 3H).

HPLC-MS: = 4,81 min, m/e = 407 (MH+). 25

EE-EP 1 841 757 B1 119

Näide 76

2-((4-(1,5-dimetüül-4-(püridiin-4-üül)-1 H-pürasool-3-

üül)fenoksü)metüül)kinoliin

Rohkem polaarsed fraktsioonid, mis saadi 2-((4-(3-metüül-4-(püridiin-4-üül)-1H-

pürasool-5-üül)fenoksü)metüül)kinoliini alküülimisel naatriumhüdriidi/metüül-5

jodiidiga, andsid 26 mg ebapuhast nimiühendit, mis kristalliti ümber

etüülatsetaadist-heksaanidest (10 : 1), saades isomeerselt puhta aine, mille

metüülimise regiokeemia määrati katseliselt TMR-ga.

1H-TMR (CDCl3, 400 mHz) δ: 8,51 (m, 2H), 8,17 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 8,05 (d, 1H,

J = 8,3 Hz), 7,85 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,72 (ddd, 1H), 7,65 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,53 10

(t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,27 (m, 2H), 7,12-7,11 (m, 2H), 6,93 (m, 2H), 5,36 (s, 2H),

3,87 (s, 3H), 2,30 (s, 3H).

HPLC-MS: = 4,78 min, m/e = 407 (MH+).

Valmistamine 69a

1-(kinoliin-2-üül)etanool 15

Metüülmagneesiumbromiidi lahus (17,6 ml 1,4 M lahust tolueenis, 24,7 mmooli)

lisati temperatuuril < 10 °C kinoliin-2-karboksalde hüüdi (3,0 g, 19 mmooli)

lahusele veevabas tetrahüdrofuraanis (50 ml). Segu segati toatemperatuuril 1

tund ja valati küllastunud ammooniumkloriidi vesilahusesse (100 ml) ning saadud

segu ekstraheeriti etüülatsetaadiga (3 x 150 ml). Ekstraktid kuivatati, kontsent-20

reeriti ja jääk puhastati kromatograafiliselt silikageelil, elueerides 30% ja 40%

etüülatsetaadi-heksaanidega, saades kollase tahke aine. Saagis 2,46 g, 75%.

EE-EP 1 841 757 B1 120

1H-TMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8,15 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 8,07 (d, 1H, J = 8,7 Hz),

7,81 (dd, 1H, J = 1, 8 Hz), 7,71 (ddd, 1H, J = 1,7, 8,5 Hz), 7,51 (ddd, 1H, J = 1,7,

8,3 Hz), 7,33 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 5,07-4,99 (m, 2H), 1,56 (d, 3H, J = 6,2 Hz).

Näide 77

2-(1-(4-(1-metüül-4-(püridiin-4-üül)-1 H-pürasool-3-üül)fenoksü)etüül)kinoliin 5

4-(1-metüül-4-(püridiin-4-üül)-1H-pürasool-3-üül)fenooli (75 mg, 0,30 mmooli) ja

1-(kinoliin-2-üül)etanooli (78 mg, 0,45 mmooli) segu p-dioksaanis (2 ml) töödeldi

järjestikku toatemperatuuril trifenüülfosfiini (126 mg, 0,48 mmooli) ja di-tert-

butüüldiasodikarboksülaadiga (110 mg, 0,48 mmooli) ning reaktsioonisegu

kuumutati temperatuuril 60 °C 4 tundi. Lisati 2 N N aOH vesilahus ja segu 10

ekstraheeriti diklorometaaniga. Orgaanilised kihid kuivatati, kontsentreeriti ja jääk

puhastati silikageelil, kasutades gradient-elueerimist etüülatsetaadi-heksaanidega,

saades kollase tahke aine. Saagis 36 mg, 29%.

1H-TMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8,40 (m, 2H), 8,10 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 8,06 (d, 1H,

J = 7,5 Hz), 7,77 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,71 (ddd, 1H), 7,55 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 15

7,53-7,49 (m, 2H), 7,25 (m, 2H), 7,10 (m, 2H), 6,88 (m, 2H), 5,59 (q, 1H, J = 6,6

Hz), 3,91 (s, 3H), 1,75 (d, 3H, J = 6,6 Hz).

HPLC-MS (süsteem 1): = 4,73 min, m/e = 407 (MH+).

Valmistamine 70

2-((4-(2-(püridiin-4-üül)etünüül)fenoksü)metüül)kin oliin 20

4-(2-(püridiin-4-üül)etünüül)fenooli (335 mg, 1,72 mmooli), 2-(klorometüül)kinoliin-

vesinikkloriidi (385 mg, 1,8 mmooli) ja tseesiumkarbonaadi (2,2 g, 6,87 mmooli)

segu segati dimetüülformamiidis (8 ml) temperatuuril 65 °C 3 tundi. Lisati vesi

(20 ml) ja segu ekstraheeriti diklorometaaniga (3 x 15 ml). Orgaanilised kihid

EE-EP 1 841 757 B1 121

kuivatati, kontsentreeriti ja jääk puhastati kromatograafiliselt silikageelil,

kasutades gradient-elueerimist 10-80% etüülatsetaadi/heksaanidega, saades 450

mg (78%) kollast tahket ainet.

1H-TMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8,56 (m, 2H), 8,20 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 8,08 (d, 1H,

J = 8,3 Hz), 7,82 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,74 (ddd, 1H, J = 8,4, 7,1 Hz), 7,63 (d, 1H, 5

J = 8,7 Hz), 7,55 (ddd, 1H, J = 8,7, 1Hz), 7,47 (m, 2H), 7,35 (m, 2H), 7,01 (m, 2H),

5,41 (s, 2H).

MS (AP+) m/e = 337 (MH+).

Valmistamine 71

4-(2-(püridiin-4-üül)etünüül)fenool 10

Boortribromiid (1M diklorometaanis, 9,7 ml, 9,7 mmooli) lisati temperatuuril 0 °C

4-(2-(4-metoksüfenüül)etünüül)püridiini (810 mg, 3,88 mmooli) lahusele

diklorometaanis (10 ml) ja segu segati toatemperatuuril 5 tundi. Lisati 1 N

naatriumhüdroksiidi vesilahus (20 ml) ja 40 min pärast viidi pH v1 N HCl

lisamisega vahemikku 7-8. Saadud segu ekstraheeriti diklorometaani/2-15

propanooli seguga vahekorras 4 : 1 (3 x 30 ml). Orgaanilised kihid kuivatati,

kontsentreeriti ja aurustati ning jääk puhastati kromatograafiliselt silikageelil,

kasutades gradient-elueerimist 25-80% etüülatsetaadi/heksaanidega, saades

pruuni tahke aine. Saagis 450 mg, 60%.

1H-TMR (CDCl3, mis sisaldas CD3OD, 400 MHz) δ: 8,50 (br, 2H), 7,38 (br, 2H), 20

7,37 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,77 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 3,11 (br, 2H, OH + H2O).

MS (AP+) m/e = 196 (MH+).

EE-EP 1 841 757 B1 122

Valmistamine 72

4-(2-(4-metoksüfenüül)etünüül)püridiin

4-metoksüfenüülatsetüleeni (2,86 g, 21,7 mmooli), 4-jodopüridiini (4,44 g,

21,7 mmooli), vaskjodiidi (206 mg, 1,08 mmooli) ja bis(trifenüül-

fosfiin)pallaadium(II)dikloriidi (758 mg, 1,08 mmooli) segu tetrahüdrofuraanis 5

(40 ml) ning trietüülamiinis (20 ml) kuumutati tagasijooksul 2 tundi. Segu filtriti,

kontsentreeriti ja jääk puhastati kromatograafiliselt silikageelil, mida elueeriti

etüülatsetaadi/heksaanidega (1 : 1), saades 2,45 g (54%) kollast tahket ainet.

1H-TMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 9,2 (väga lai, 2H), 7,57 (br, 2H), 7,48 (d, 2H, J = 8,7

Hz), 6,88 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 3,82 (s, 3H). 10

MS (AP+) m/e = 210 (MH+).

Näide 78

2-((4-(5-(püridiin-4-üül)-1,2,3-triasool-4-üül)feno ksü)metüül)kinoliin

Trimetüülsilüülasiid (730 mg, 6,4 mmooli) ja 2-((4-(2-(püridiin-4-

üül)etünüül)fenoksü)metüül)kinoliin (360 mg) viidi keeratava korgiga suletavasse 15

katseklaasi ja kuumutati kaitseekraani taga vannis temperatuuril 150 °C 72 tundi.

Segu kontsentreeriti ja kollast jääki tritureeriti eetriga (2 x 10 ml), saades kollase

tahke aine (346 mg), mis puhastati kromatograafiliselt silikageelil, kasutades

gradient-elueerimist 0,5-2% metanooli/diklorometaaniga, saades kollase tahke

aine (210 mg, 52%). 20

1H-TMR (CDCl3, mis sisaldas tilga CD3OD, 400 MHz) δ: 8,54 (d, 2H, J = 6,2 Hz),

8,23 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 8,07 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,84 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,74

(ddd, 1H, J = 8,4, 7,1 Hz), 7,69 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,63 (d, 2H, J = 6,2 Hz), 7,56

(ddd, 1H), 7,41 (m, 2H), 7,09 (m, 2H), 5,41 (s, 2H).

EE-EP 1 841 757 B1 123

MS (AP+) m/e = 380 (MH+).

Valmistamine 73

4-(2-metüül-5-(püridiin-4-üül)-2 H-1,2,3-triasool-4-üül)fenool

4-(5-(4-metoksüfenüül)-2-metüül-2H-1,2,3-triasool-4-üül)püridiini (203 mg, 0,76

mmooli) lahust diklorometaanis (5 ml) töödeldi temperatuuril 0 °C boor-5

tribromiidiga (2,3 ml 1 M lahust diklorometaanis) ja reaktsioonisegu segati 18

tundi toatemperatuuril. Lisati metanool (3 ml) ja segu kontsentreeriti ning

ekstraheeriti diklorometaani ja naatriumvesinikkarbonaadi vesilahusega.

Orgaanilised ekstraktid kuivatati ja kontsentreeriti, saades kollase tahke aine, mis

puhastati kromatograafiliselt silikageelil (gradient-elueerimine 0,5-3% 10

metanooli/diklorometaaniga), saades kaks ainet. Polaarsem aine (88 mg) määrati

kui 4-(2-metüül-5-(püridiin-4-üül)-2H-1,2,3-triasool-4-üül)fenool.

1H-TMR (CDCl3, 400 MHz, osaline) δ: 8,57 (br, 2H), 7,59 (d, 2H, J = 5,2 Hz), 7,32

(m, 2H), 6,90 (m, 2H), 4,26 (s, 3H).

HPLC-MS (süsteem 1) = 3,96 min, m/e = 253 (MH+). 15

Vähem polaarne aine (80 mg) määrati olevat vastav boraat, sest see leiti

muunduvat töötlemisel NaOH vesilahusega vähem polaarseks aineks.

Valmistamine 74

4-(5-(4-metoksüfenüül)-2-metüül-2 H-1,2,3-triasool-4-üül)püridiin, 4-(5-(4-

metoksüfenüül)-1-metüül-1 H-1,2,3-triasool-4-üül)püridiin ja 4-(5-(4-metoksü-20

fenüül)-3-metüül-3 H-1,2,3-triasool-4-üül)püridiin

Naatriumhüdriid (240 mg 60% õlidispersiooni, 6,0 mmooli) lisati 4-(5-(4-

metoksüfenüül)-1,2,3-triasool-4-üül)püridiini (755 mg, 3,0 mmooli) lahusele

EE-EP 1 841 757 B1 124

dimetüülformamiidis (10 ml) temperatuuril 0 °C ja r eaktsioonisegu segati 30 min.

Lisati metüüljodiid (425 mg) ja segu segati temperatuuril 0 °C 2,5 tundi, kustutati

veega (20 ml) ja ekstraheeriti diklorometaaniga (3 x 20 ml). Orgaanilised kihid

kuivatati magneesiumsulfaadiga ja kontsentreeriti. Jääk puhastati kromato-

graafiliselt silikageelil, kasutades gradient-elueerimist 50-100% etüül-5

atsetaadi/heksaanidega ja saades kolm suureneva polaarsusega isomeerset

ainet. Iga mass HPLC-MS järgi oli m/e = 267 (MH+). Iga struktuur määrati üksiku

kristalli röntgenkristallograafiaga kristallidel, mis kasvatati kas etüülatsetaadist või

atsetonitriilist. Kõige vähem polaarse aine (454 mg kollast tahket ainet), 4-(5-(4-

metoksüfenüül)-2-metüül-2H-1,2,3-triasool-4-üül)püridiini 1H-TMR (CDCl3, 400 10

MHz) δ: 8,59 (br, 2H), 7,52 (br, 2H), 7,41 (m, 2H), 6,93 (m, 2H), 4,26 (s, 3H), 3,84

(s, 3H). Keskmise polaarsusega aine (235 mg kollast tahket ainet), 4-(5-(4-

metoksüfenüül)-1-metüül-1H-1,2,3-triasool-4-üül)püridiini 1H-TMR (CDCl3, 400

MHz) δ: 8,49 (d, 2H, J = 6,22), 7,52 (m, 2H), 7,24 (m, 2H), 7,06 (m, 2H), 3,91 (s,

3H), 3,89 (s, 3H). Kõige polaarsema aine (50 mg kollast tahket ainet), 4-(5-(4-15

metoksüfenüül)-3-metüül-3H-1,2,3-triasool-4-üül)püridiini 1H-TMR (CDCl3, 400

MHz) δ: 8,59 (br, 2H), 7,52 (br, 2H), 7,41 (m, 2H), 6,93 (m, 2H), 4,26 (s, 3H), 3,84

(s, 3H).

Valmistamine 75

4-(5-(4-metoksüfenüül)-1,2,3-triasool-4-üül)püridii n 20

4-(2-(4-metoksüfenüül)etünüül)püridiin (1,48 g, 7,1 mmooli) ja trimetüülsilüülasiid

(2,5 g, 21,3 mmooli) viidi suletavasse katseklaasi, mida kuumutati 48 tundi

õlivannis temperatuuriga 150 °C. Segu puhastati kro matograafiliselt silikageelil,

kasutades gradient-elueerimist etüülatsetaadi/heksaanidega ja saades kollase

tahke aine (950 mg, 53%). 25

1H-TMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8,50 (d, 2H, J = 5,8 Hz), 7,60 (d, 2H, J = 5,8 Hz),

7,36 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,92 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 3,81 (s, 3H), 2,80 (br, 1H).

EE-EP 1 841 757 B1 125

MS (AP+) m/e = 253 (MH+).

Näide 79

2-((4-(2-metüül-5-(püridiin-4-üül)-2 H-1,2,3-triasool-4-

üül)fenoksü)metüül)kinoliin

4-(2-metüül-5-(püridiin-4-üül)-2H-1,2,3-triasool-4-üül)fenooli (80 mg, 0,32 mmooli), 5

2-(klorometüül)kinoliinvesinikkloriidi (71 mg, 0,33 mg) ja tseesiumkarbonaadi

(414 mg, 1,27 mmooli) segu dimetüülformamiidis kuumutati temperatuuril 65 °C

20 tundi, filtriti, filtraat kontsentreeriti ja puhastati kromatograafiliselt silikageelil,

mida elueeriti etüülatsetaadi-heksaanidega, saades materjali, mis sisaldas lähte-

ainena kasutatud fenooli. See lahustati etüülatsetaadis, pesti NaOH vesilahusega, 10

kuivatati ja kontsentreeriti, saades värvitu tahke aine (100 mg, 80%).

1H-TMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8,56 (d, 2H, J = 6,2 Hz), 8,24 (d, 1H, J = 8,3 Hz),

8,12 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,85 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,75 (ddd, 1H, J = 8,5, 7, 1,6

Hz), 7,70 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,65 (d, 2H, J = 6,2 Hz), 7,57 (m, 1H), 7,41 (m, 2H),

7,08 (m, 2H), 5,45 (s, 2H), 4,27 (s, 3H). 15

MS (AP+) m/e = 394 (MH+).

Valmistamine 76

4-(3-metüül-5-(püridiin-4-üül)-3 H-1,2,3-triasool-4-üül)fenool

4-(5-(4-metoksüfenüül)-1-metüül-1H-1,2,3-triasool-4-üül)püridiini (170 mg,

0,64 mmooli) lahust diklorometaanis (5 ml) töödeldi toatemperatuuril boor-20

tribromiidiga (1,27 ml 1 M lahust diklorometaanis) ja reaktsioonisegu segati üleöö.

Lisati 1 N NaOH vesilahus (10 ml) ja pärast segamist 1 tund ekstraheeriti segu

diklorometaaniga (20 ml). Veekiht hapestati 2 N HCl-ga pH väärtusele 7 ja

EE-EP 1 841 757 B1 126

ekstraheeriti etüülatsetaadiga (2 x 15 ml). Ekstraktid kuivatati naatriumsulfaadiga

ja kontsentreeriti, saades kollase tahke aine (142 mg, 88%).

1H-TMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8,39 (d, 2H, J = 5-6 Hz), 7,49 (d, 2H, J = 5-6 Hz),

7,09 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,95 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 3,87 (s, 3H).

MS (AP-) = 351 (M-H). 5

Näide 80

2-((4-(3-metüül-5-(püridiin-4-üül)-3 H-1,2,3-triasool-4-

üül)fenoksü)metüül)kinoliin

4-(3-metüül-5-(püridiin-4-üül)-3H-1,2,3-triasool-4-üül)fenooli (88 mg, 0,35 mmooli),

2-(klorometüül)kinoliinvesinikkloriidi (82 mg, 0,38 mmooli) ja tseesiumkarbonaadi 10

(455 g, 1,4 mmooli) segu dimetüülformamiidis segati temperatuuril 65 °C 20 tundi,

filtriti ja kontsentreeriti. Jääk puhastati kromatograafiliselt silikageelil, kasutades

gradient-elueerimist 50-100% etüülatsetaadi/heksaanidega ja saades kolm

helekollase tahke aine (100 mg, 73%).

1H-TMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8,48 (d, 2H, J = 6,2 Hz), 8,24 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 15

8,09 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,85 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,76 (ddd, 1H, J = 8,5, 7, 1 Hz),

7,70 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,57 (m, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,24 (m, 2H), 7,20 (m, 2H),

5,46 (s, 2H), 3,90 (s, 3H).

MS (AP+) m/e = 394 (MH+).

20

EE-EP 1 841 757 B1 127

Valmistamine 77

4-(1-(püridiin-4-üül)-1 H-imidasool-2-üül)fenool

Järgides 4-(3-metüül-5-(püridiin-4-üül)-3H-1,2,3-triasool-4-üül)fenooli valmista-

mise meetodit, kuid kasutades etüülatsetaadi asemel produkti ekstraheerimiseks

diklorometaani : 2-propanooli vahekorras 4 : 1, töödeldi saadud 4-(2-(4-metoksü-5

fenüül)-1H-imidasool-1-üül)püridiini (125 mg, 0,5 mmooli) 1,25 mmooli boor-

tribromiidiga, saades 90 mg värvitut tahket ainet.

1H-TMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8,52 (d, 2H, J = 6 Hz), 7,14 (m, 2H), 7,11-7,08 (m,

4H), 6,79 (m, 2H), 2,94 (br, 1H).

Valmistamine 78 10

4-(2-(4-metoksüfenüül)-1 H-imidasool-1-üül)püridiin

Fosforpentakloriid (572 mg, 2,75 mmooli) lisati 4-metoksü-N-(püridiin-4-

üül)bensamiidi (626 mg, 2,75 mmooli) segule fosforoksükloriidis (3 ml) ja segu

kuumutati õlivannis temperatuuriga 105 °C 4 tundi. Segu kontsentreeriti kuivaks.

Jäägile lisati 2,2-dimetoksüetüülamiin (3,1 g) metanoolis ja segu segati 15

toatemperatuuril. Rohkem kui ühe tunni pärast kontsentreeriti segu osaliselt

enamiku metanooli eemaldamiseks, segati üleöö toatemperatuuril ja

kontsentreeriti kuivaks. Lisati isopropüülalkohol (10 ml) ja kontsentreeritud HCl

(15 ml) ning segu kuumutati temperatuuril 80 °C 24 tundi. Lisati tahke

naatriumvesinikkarbonaat, et reguleerida pH väärtusele 7-8, ja segu ekstraheeriti 20

diklorometaaniga (3 x 50 ml), mis kuivatati (naatriumsulfaat) ja kontsentreeriti.

Puhastamisel kromatograafiliselt silikageelil, mida elueeriti 25-100%

etüülatsetaadi/heksaanidega, saadi 130 mg (20%) kollast tahket ainet.

1H-TMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8,55 (d, 2H, J = 6 Hz), 7,22 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,17

(s, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,05 (d, 2H, J = 6 Hz), 6,75 (d, 2H, J = 9 Hz), 3,72 (s, 3H). 25

EE-EP 1 841 757 B1 128

Valmistamine 79

4-metoksü- N-(püridiin-4-üül)bensamiid

4-aminopüridiin (1,94 g, 20,6 mmooli) lisati temperatuuril 0 °C p-anisoüülkloriidi

(3,5 g, 20,6 mmooli) ja trietüülamiini (8,6 ml, 62 mmooli) lahusele diklorometaanis

(100 ml). Segu segati 3 tundi toatemperatuuril ja seejärel ekstraheeriti järjest 1 N 5

NaOH, vee ja soolveega, kuivatati naatriumsulfaadiga ja kontsentreeriti. Puhas-

tamisel kromatograafiliselt silikageelil (gradient-elueerimine 30-100% etüülatse-

taadi/heksaanidega) saadi 3,8 g (81%) värvitut tahket ainet.

1H-TMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8,49 (m, 2H), 8,19 (br, 1H), 7,85 (m, 2H), 7,59 (m,

2H), 6,95 (m, 2H), 3,85 (s, 3H). 10

MS (AP+) = 229 (MH+).

Näide 81

2-((4-(1-(püridiin-4-üül)-1 H-imidasool-2-üül)fenoksü)metüül)kinoliin

Järgides 2-((4-(3-metüül-5-(püridiin-4-üül)-3H-1,2,3-triasool-4-

üül)fenoksü)metüül)kinoliini valmistamise meetodit ja kasutades 4-(1-(püridiin-4-15

üül)-1H-imidasool-2-üül)fenooli (90 mg), 2-(klorometüül)kinoliinvesinikkloriidi

(81 mg) ja tseesiumkarbonaadi (495 mg) saadi 120 mg nimiühendit valkja tahke

ainena (84%).

1H-TMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8,59 (m, 2H), 8,16 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 8,04 (d, 1H,

J = 8,3 Hz), 7,79 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,70 (ddd, 1H), 7,60 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,52 20

(ddd, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,22 (d, 1H, J = 1 Hz), 7,15 (d, 1H, J = 1 Hz), 7,11 (m,

2H), 6,94 (m, 2H), 5,34 (s, 2H).

HPLC-MS (süsteem 1): 4,53 min, m/e = 379 (MH+).

EE-EP 1 841 757 B1 129

Valmistamine 80

4-(1-(4-metoksüfenüül)-1 H-imidasool-5-üül)püridiin

4-metoksüaniliini (2,46 g, 20 mmooli) ja püridiin-4-karboksaldehüüdi (1,9 ml,

10 mmooli) tolueenis (110 ml) kuumutati tagasijooksul Dean-Starki aparaadi

kolvis, mis oli ühendatud vedelikupüüduri ja püstjahutiga. 40 tunni pärast oli 5

reaktsioon infrapunaspektraalanalüüsi ja massispektri analüüsi põhjal lõppenud.

Tolueen eemaldati destilleerimisega Dean-Starki aparaadis läbi külgharu, jääk

lahustati metanoolis (100 ml) ning umbes pool toorimiinist (umbes 10 mmooli,

50 ml metanoolilahust) lahjendati metanooli (20 ml) ja 1,2-dimetoksüetaaniga

(20 ml). Seejärel töödeldi lahust kaaliumkarbonaadi (2,76 g, 20 mmooli) ja 10

tosüülmetüülisotsüaniidiga (TOSMIC, 2,93 g, 15 mmooli) ning kuumutati tagasi-

jooksul 3 tundi. Pärast jahutamist toatemperatuurini eemaldati lahusti vaakumis ja

jääk lahustati metüleenkloriidis ning pesti soolveega. Soolveekihti ekstraheeriti

metüleenkloriidiga ja ühendatud orgaanilised kihid kuivatati (MgSO4), filtriti ning

kontsentreeriti vaakumis. Jääk puhastati kromatograafiliselt silikageelil, mida 15

elueeriti etüülatsetaadi/heksaanide/metanooliga (80 : 20 : 0 kuni 76 : 19 : 5),

saades 1,4 g (saagis 56%) nimiühendit.

Diagnostilise 13C-TMR signaalid (100 MHz, CDCl3) δ: 160,039, 150,161, 141,009,

137,240, 130,839, 129,179, 127,287, 121,597, 115,106, 55,801.

MS (AP/Cl) = 252,4 (M + H)+. 20

Valmistamine 81

4-(1-(4-(bensüüloksü)fenüül)-1 H-imidasool-5-üül)püridiin

Nimiühend saadi valmistamises 80 kirjeldatud meetodiga, asendades

4-metoksüaniliini 4-bensüüloksüaniliiniga ja saades 4-(1-(4-(bensüüloksü)fenüül)-

1H-imidasool-5-üül)püridiini 54% saagisega. 25

EE-EP 1 841 757 B1 130

Diagnostilise 13C-TMR signaalid (100 MHz, CDCl3) δ: 159,195, 150,132, 141,001,

137,263, 136,403, 130,892, 130,735, 129,389, 128,932, 128,521, 127,751,

127,317, 121,627, 116,078, 70,637.

MS (AP/Cl) = 328,4 (M + H)+.

Valmistamine 82 5

4-(1-(4-metoksüfenüül)-2-metüül-1 H-imidasool-5-üül)püridiin

Diisopropüülamiini (0,51 ml, 3,6 mmooli) lahust tetrahüdrofuraanis (12 ml)

töödeldi temperatuuril -20 °C n-butüülliitiumiga (2 ,5 M heksaanides, 1,45 ml,

3,6 mmooli) ja lahust segati 10 minutit. Lisati valmistamise 80 (4-(1-(4-

metoksüfenüül)-1H-imidasool-5-üül)püridiini (730 mg, 2,9 mmooli) lahus 10

tetrahüdrofuraanis ja lahus muutus tumeoranžiks. Lahust segati 30 minutit, lastes

temperatuuril tõusta 0 °C-ni. Pärast jahutamist tem peratuurini -20 °C lisati

metüüljodiid (0,54 ml, 8,7 mmooli) tetrahüdrofuraanis (12 ml) ja lahust segati

30 min temperatuuril -20 °C ning 2 tundi temperatuu ril 23 °C. Lahusti eemaldati

vaakumis, jääk lahjendati soolveega ja ekstraheeriti etüülatsetaadiga. Seejärel 15

orgaaniline kiht kuivatati (MgSO4), filtriti ja kontsentreeriti vaakumis. Jääk

puhastati kromatograafiliselt silikageelil, mida elueeriti etüülatse-

taadi/heksaanide/metanooliga (63 : 32 : 5 kuni 72 : 18 : 10), saades 555 mg

(saagis 72%) nimiühendit.

Diagnostilise 13C-TMR signaalid (100 MHz, CDCl3) δ: 160,144, 150,034, 149,197, 20

137,749, 131,265, 129,463, 128,985, 128,828, 120,849, 115,233, 55,78, 14,203.

MS (AP/Cl) = 266,4 (M + H)+.

EE-EP 1 841 757 B1 131

Valmistamine 83

4-(2-etüül-1-(4-metoksüfenüül)-1 H-imidasool-5-üül)püridiin

Nimiühend saadi valmistamises 82 kirjeldatud meetodiga, kasutades metüüljodiidi

asemel etüüljodiidi ja saades 4-(2-etüül-1-(4-metoksüfenüül)-1H-imidasool-5-

üül)püridiini 83% saagisega. 5

Diagnostilise 13C-TMR signaalid (100 MHz, CDCl3) δ: 160,144, 150,147, 149,990,

137,786, 129,239, 129,037, 128,992, 121,597, 120,909, 115,181, 55,771, 21,097,

12,348.

MS (AP/Cl) = 280,5 (M + H)+.

Valmistamine 84 10

4-(5-(püridiin-4-üül)-1 H-imidasool-1-üül)fenool

Valmistamise 81 (4-(1-(4-(bensüüloksü)fenüül)-1H-imidasool-5-üül)püridiini (2 g,

6,1 mmooli) ja anisooli (13 ml, 122 mmooli) lahust trifluoroäädikhappes (50 ml)

kuumutati temperatuuril 75 °C 24 tundi. Lahusti eem aldati vaakumis ja jääk

puhastati kromatograafiliselt silikageelil, mida elueeriti kloroformi/meta-15

nooli/ammooniumhüdroksiidiga (94 : 5 : 1), saades 1,27 g (88%) nimiühendit.

Diagnostilise 13C-TMR signaalid (100 MHz, CDCl3) δ: 158,402, 149,145, 141,061,

138,018, 120,600, 129,822, 127,482, 127,370, 121,933, 116,497.

MS (AP/Cl) = 238,3 (M + H)+.

20

EE-EP 1 841 757 B1 132

Valmistamine 85

4-(2-metüül-5-(püridiin-4-üül)-1 H-imidasool-1-üül)fenool

Boortribromiidi (1 M metüleenkloriidis, 2,1 ml, 2,1 mmooli) lahus lisati tilkhaaval

valmistamise 82 (4-(1-(4-metoksüfenüül)-2-metüül-1H-imidasool-5-üül)püridiini

(220 mg, 0,83 mmooli) lahusele metüleenkloriidis (5 ml) temperatuuriga 0 °C. 5

Pärast segamist temperatuuril 23 °C 24 tundi lisati naatriumhüdroksiidi vesilahus

(1 N, 15 ml) ja segu segati temperatuuril 23 °C 1 t und. pH reguleeriti

vesinikkloriidhappe vesilahuse (1 N) lisamisega väärtusele 7, segu ekstraheeriti

metüleenkloriidi/2-propanooliga (4 : 1, 3 x 30 ml), ühendatud orgaanilised kihid

kuivatati (MgSO4), filtriti ning kontsentreeriti vaakumis. Jääk puhastati 10

kromatograafiliselt silikageelil, mida elueeriti kloroformi/metanooliga (20 : 1 kuni

10 : 1), saades 150 mg (saagis 72%) nimiühendit.

Diagnostilise 13C-TMR signaalid (100 MHz, CDCl3) δ: 159,337, 149,548, 149,302,

138,302, 131,131, 128,760, 128,170, 127,310, 121,163, 117,237, 13,881.

MS (AP/Cl) = 252,4 (M + H)+. 15

Valmistamine 86

4-(2-etüül-5-(püridiin-4-üül)-1 H-imidasool-1-üül)fenool

Nimiühend saadi, kasutades valmistamise 4 lähteainet ja valmistamise 85

meetodit. See andis 4-(2-etüül-5-(püridiin-4-üül)-1H-imidasool-1-üül)fenooli 70%

saagisega. 20

Diagnostilise 13C-TMR signaalid (100 MHz, CD3OD/CDCl3) δ: 158,574, 149,182,

149,002, 138,511, 130,877, 128,895, 128,200, 127,340, 121,253, 116,692,

20.656, 12,020.

EE-EP 1 841 757 B1 133

MS (AP/Cl) = 266,4 (M + H)+.

Näide 82

2-((4-(5-(püridiin-4-üül)-1 H-imidasool-1-üül)fenoksü)metüül)kinoliin

Valmistamise 84 (4-(5-(püridiin-4-üül)-1H-imidasool-1-üül)fenooli (95 mg,

0,4 mmooli), 2-klorometüülkinoliinvesinikkloriidi (128 mg, 0,6 mmooli) ja tseesium-5

karbonaadi (391 mg, 1,2 mmooli) segu dimetüülsulfoksiidis (2 ml) segati tempera-

tuuril 23 °C 24 tundi. Segu lahjendati etüülatsetaa di/n-butanooliga (100 ml/5 ml),

pesti vee ja seejärel soolveega ning orgaaniline kiht kuivatati (MgSO4), filtriti ja

kontsentreeriti vaakumis. Jääk puhastati kromatograafiliselt silikageelil, mida

elueeriti kloroformi/metanooliga (50 : 1), saades 150 mg (saagis 99%) 10

nimiühendit.

Diagnostilise 13C-TMR signaalid (100 MHz, CDCl3) δ: 158,940, 157,116, 149,990,

147,836, 141,054, 137,405, 130,989, 130,204, 129,650, 129,239, 127,953,

127,871, 127,392, 127,011, 121,627, 119,324, 116,198, 71,990.

MS (AP/Cl) = 379,4 (M + H)+. 15

Näide 83

2-((4-(2-metüül-5-(püridiin-4-üül)-1 H-imidasool-1-üül)fenoksü)metüül)kinoliin

Kasutades valmistamise 85 ja näite 82 meetodit saadi nimiühend saagisega 88%.

Diagnostilise 13C-TMR signaalid (100 MHz, CDCl3) δ: 159,060, 157,078, 150,004,

147,836, 137,689, 137,397, 130,204, 129,934, 129,239, 128,962, 127,968, 20

127,871, 127,385, 127,011, 120,886, 119,354, 116,273, 71,975, 14,225.

EE-EP 1 841 757 B1 134

MS (AP/Cl) = 393,49 (M + H)+.

Näide 84

2-((4-(2-etüül-5-(püridiin-4-üül)-1 H-imidasool-1-üül)fenoksü)metüül)kinoliin

Kasutades valmistamise 86 ja näite 82 meetodit saadi nimiühend saagisega 92%.

Diagnostilise 13C-TMR signaalid (100 MHz, CDCl3) δ: 159,090, 157,078, 150,147, 5

149,930, 147,836, 137,734, 137,405, 130,211, 129,680, 129,232, 129,127,

128,970, 127,968, 127,886, 127,392, 127,018, 120,961, 119,354, 116,243,

71,968, 21,090, 12,333.

MS (AP/Cl) = 407,5 (M + H)+.

Valmistamine 87 10

N-(4-metoksüfenüül)isonikotiinamiid

p-anisidiini (2,46 g, 20 mmooli) ja trietüülamiini (13,9 ml, 100 mmooli) lahust

etüülatsetaadis (200 ml) töödeldi isonikotiinhappega (2,46 g, 20 mmooli), seejärel

1-propaanfosfoonhappe tsüklilise anhüdriidiga (50% etüülatsetaadis, 15,1 ml,

24 mmooli). Pärast segamist temperatuuril 23 °C 4 t undi lahjendati reaktsiooni-15

segu etüülatsetaadiga, pesti vee ja soolveega ning orgaaniline kiht kuivatati

(MgSO4), filtriti ja kontsentreeriti vaakumis. Puhastamisel kromatograafiliselt

silikageelil, mida elueeriti kloroformi/metanooliga (40 : 1), saadi 4 g (saagis 88%)

nimiühendit.

Diagnostilise 13C-TMR signaalid (100 MHz, CD3OD/CDCl3) δ: 164,825, 157,213, 20

149,758, 143,349, 130.989, 123,085, 122,068, 55,285.

MS (AP/Cl) = 229,3 (M + H)+.

EE-EP 1 841 757 B1 135

Valmistamine 88

4-(1-(4-metoksüfenüül)-1 H-imidasool-2-üül)püridiin

Valmistamise 87 ühend (N-(4-metoksüfenüül)isonikotiinamiid, 1 g, 4,39 mmooli)

lahustati fosforoksükloriidis (POCl3) (5 ml), seejärel lisati fosforpentakloriid

(913 mg, 4,39 mmooli). Segu kuumutati temperatuuril 120 °C 4 tundi. POCl 3 5

eemaldati vaakumis, lisati aminoatseetaldehüüddimetüülatsetaal (9,5 ml,

87,8 mmooli) ja 2-propanool (10 ml) ning segu segati temperatuuril 23 °C umbes

16 tundi. Reaktsioonisegu kontsentreeriti vaakumis ja lisati kontsentreeritud

vesinikkloriidhape (36,5%, 25 ml) 2-propanoolis (15 ml). Reaktsioonisegu

kuumutati temperatuuril 90 °C 24 tundi. Pärast jahu tamist temperatuurini 23 °C 10

lisati naatriumhüdroksiidi vesilahus (1 N) ja naatriumvesinikkarbonaadi vesilahus,

saades pH = 8. Segu ekstraheeriti metüleenkloriidiga, kuivatati (MgSO4), filtriti ja

kontsentreeriti vaakumis. Jääk puhastati kromatograafiliselt silikageelil, mida

elueeriti etüülatsetaadi/heksaanide/metanooliga (80 : 20 : 0 kuni 76 : 19 : 5),

saades 811 mg (saagis 74%) nimiühendit. 15

Diagnostilise 13C-TMR signaalid (100 MHz, CDCl3) δ: 160,069, 149,952, 144,142,

137,853, 131,004, 129,882, 127,414, 124,977, 122,195, 115,114, 55,808.

MS (AP/Cl) = 252,4 (M + H)+.

Valmistamine 89

4-(2-(püridiin-4-üül)-1 H-imidasool-1-üül)fenool 20

Kasutades valmistamise 85 meetodit, asendades valmistamise 82 ühendi

valmistamise 88 ühendiga, saadi nimiühend saagisega 86%.

Diagnostilise 13C-TMR signaalid (100 MHz, CD3OD/CDCl3) δ: 158,372, 149,145,

143,641, 138,257, 129,232, 128,985, 127,347, 125,418, 122,666, 116,505.

EE-EP 1 841 757 B1 136

MS (AP/Cl) = 238,4 (M + H)+.

Näide 85

2-((4-(2-(püridiin-4-üül)-1 H-imidasool-1-üül)fenoksü)metüül)kinoliin

Kasutades näite 82 meetodit, asendades valmistamise 84 ühendi valmistamise

89 ühendiga, saadi nimiühend saagisega 98%. 5

Diagnostilise 13C-TMR signaalid (100 MHz, CDCl3) δ: 158,948, 157,108, 149,847,

147-814, 137,868, 137,420, 131,445, 130,226, 129,942, 127,968, 127,871,

127,534, 127,026, 124,954, 122,247, 119,339, 116,190, 71,968.

MS (AP/Cl) = 379,4 (M + H)+.

Siinkirjeldatud ja nõueldud leiutist ei piirata siin avaldatud spetsiifiliste teostusega, 10

sest need teostused on mõeldud leiutise erinevate eripärade selgitamiseks.

Mistahes samaväärne teostus kuulub samuti selle leiutise ulatusse. Tõepoolest,

üaltoodud kirjeldusest ilmnevad vastava ala asjatundjatele mitmesugused leiutise

modifikatsioonid lisaks nendele, mida siin on näidatud ja kirjeldatud. Sellised

modifikatsioonid kuuluvad samuti lisatud patendinõudluse ulatusse. 15

EE-EP 1 841 757 B1 137

PATENDINÕUDLUS

1. Ühend valemiga I

või selle farmatseutiliselt vastuvõetav sool, mis erineb selle poolest, et

Z on 5

iga R1 on valitud sõltumatult rühmast, kuhu kuuluvad vesinik ja halogeen,

HET1 on valitud rühmast, kuhu kuuluvad monotsükliline heteroarüül- ja

bitsükliline heteroarüülrühm, milles monotsükliline ja bitsükliline hetero-

arüülrühm võib olla valikuliselt asendatud vähemalt ühe rühmaga R4, 10

R4 on valitud rühmast, kuhu kuuluvad C1-C8-alküülrühm ja C1-C8-alküülrühm,

mis on asendatud asendajaga, mis on valitud rühmast, kuhu kuuluvad -OR8 ja

-NR8R8, milles iga rühm R8 on valitud sõltumatult vesiniku ja C1-C8-alküül-

rühma hulgast,

EE-EP 1 841 757 B1 138

HET2 on monotsükliline heteroarüülrühm, mis on valitud rühmast, kuhu

kuuluvad 4-püridüül-, 4-püridasiin- ja isoksasoolrühm, kusjuures mono-

tsükliline heteroarüülrühm võib olla asendatud vähemalt ühe rühmaga R5,

iga R5 on valitud sõltumatult rühmast, kuhu kuuluvad halogeen ja

C1-C8-alküülrühm, 5

B1 ja B2 on rühmas HET1 kõrvuti asetsevad aatomid, mis on valitud sõltuma-

tult rühmast, kuhu kuuluvad süsinik ja lämmastik,

side j on kovalentne side Z ja B2 vahel,

side k on side rühmas HET1 B1 ja B2 vahel,

X ja X1 on valitud kumbki sõltumatult rühmast, kuhu kuuluvad hapnik ja C(R2)2, 10

tingimusel, et vähemalt üks rühmast X ning X1 on süsinik,

iga R2 on valitud sõltumatult rühmast, kuhu kuuluvad vesinik ja

C1-C8-alküülrühm,

Y on süsinik, mis on asendatud rühmaga R6, milles iga R6 on valitud

sõltumatult rühmast, kuhu kuuluvad vesinik, halogeen, C1-C8-alkoksü- ja 15

-NR7R7 rühm, ja iga R7 on sõltumatult C1-C8-alküülrühm,

"heteroarüülrühm" tähendab aromaatset rühma, mis sisaldab ühte või enamat

heteroaatomit, sealhulgas mitmetsüklilist rühma, mis sisaldab ühte või enamat

heteroaatomit, milles vähemalt üks tsükliline rühm on aromaatne, ja

p on 1 või 2. 20

2. Ühend vastavalt nõudluspunktile 1, mis erineb selle poolest, et HET1 on

5-lüliline heterotsükliline aromaatne rühm.

EE-EP 1 841 757 B1 139

3. Ühend vastavalt nõudluspunktile 1, mis erineb selle poolest, et HET1 on

valitud rühmast, kuhu kuuluvad pürasool-, isoksasool-, triasool-, oksasool-,

tiasool- ja imidasoolrühm.

4. Ühend vastavalt nõudluspunktile 1, mis erineb selle poolest, et HET2 on

4-püridüülrühm. 5

5. Ühend vastavalt nõudluspunktile 1, mis erineb selle poolest, et ühend on

valitud rühmast, kuhu kuuluvad:

EE-EP 1 841 757 B1 140

ja

.

6. Ühend vastavalt nõudluspunktile 1, mis erineb selle poolest, et ühendil

valemiga I on järgmine struktuur: 5

.

7. Ühend vastavalt nõudluspunktile 1, mis erineb selle poolest, et ühendil

valemiga I on järgmine struktuur:

EE-EP 1 841 757 B1 141

.

8. Ühend vastavalt nõudluspunktile 1, mis erineb selle poolest, et X1 on süsinik

ja X on hapnik.

9. Ühend vastavalt nõudluspunktile 1, mis erineb selle poolest, et nimetatud

ühend on valitud rühmast, kuhu kuuluvad: 5

2-[4-(4-püridiin-4-üül-2H-pürasool-3-üül)fenoksümetüül]kinoliin,

2-[4-(2-metüül-4-püridiin-4-üül-2H-pürasool-3-üül)fenoksümetüül]kinoliin,

2-[4-(1-metüül-4-püridiin-4-üül-1H-pürasool-3-üül)fenoksümetüül]kinoliin,

2-[4-(2-etüül-4-püridiin-4-üül-2H-pürasool-3-üül)fenoksümetüül]kinoliin,

2-[4-(1-etüül-4-püridiin-4-üül-1H-pürasool-3-üül)fenoksümetüül]kinoliin, 10

dimetüül-(2-{4-püridiin-4-üül-3-[4-(kinoliin-2-üülmetoksü)fenüül]pürasool-1-

üül}etüül)amiin,

dimetüül-(2-{4-püridiin-4-üül-5-[4-(kinoliin-2-üülmetoksü)fenüül]pürasool-1-

üül}etüül)amiin,

1-{4-püridiin-4-üül-3-[4-(kinoliin-2-üülmetoksü)fenüül]pürasool-1-üül}propaan-15

2-ool,

EE-EP 1 841 757 B1 142

1-{4-püridiin-4-üül-5-[4-(kinoliin-2-üülmetoksü)fenüül]pürasool-1-üül}propaan-

2-ool,

2-[4-(2-isopropüül-4-püridiin-4-üül-2H-pürasool-3-üül)fenoksümetüül]kinoliin,

2-[4-(4-püridiin-4-üülisoksasool-5-üül)fenoksümetüül]kinoliin,

2-[4-(5-püridiin-4-üülpürimidiin-4-üül)fenoksümetüül]kinoliin, 5

2-[4-(2-metüül-5-püridiin-4-üülpürimidiin-4-üül)fenoksümetüül]kinoliin,

2-[4-(2-metüül-6-püridiin-4-üülpürasolo[1,5-a]pürimidiin-7-

üül)fenoksümetüül]kinoliin,

2-[4-(2-metüül-6-püridiin-4-üül-[1,2,4]triasolo[1,5-a]pürimidiin-7-

üül)fenoksümetüül]kinoliin, 10

2-[4-(4-püridasiin-4-üül-2H-pürasool-3-üül)fenoksümetüül]kinoliin,

2-[4-(1-metüül-4-püridasiin-4-üül-1H-pürasool-3-üül)fenoksümetüül]kinoliin,

2-[4-(2-metüül-4-püridasiin-4-üül-2H-pürasool-3-üül)fenoksümetüül]kinoliin,

2-[4-(4-pürimidiin-4-üül-2H-pürasool-3-üül)fenoksümetüül]kinoliin,

2-[4-(4-püridasiin-3-üül-2H-pürasool-3-üül)fenoksümetüül]kinoliin, 15

2-{4-[4-(3-metüülisoksasool-5-üül)-2H-pürasool-3-üül]fenoksümetüül}kinoliin,

2-{4-[2-metüül-4-(3-metüülisoksasool-5-üül)-2H-pürasool-3-

üül]fenoksümetüül}kinoliin,

EE-EP 1 841 757 B1 143

2-{4-[1-metüül-4-(3-metüülisoksasool-5-üül)-1H-pürasool-3-

üül]fenoksümetüül}kinoliin,

2-{4-[2-metüül-5-(3-metüülisoksasool-5-üül)pürimidiin-4-

üül]fenoksümetüül}kinoliin,

2-[4-(2-püridiin-4-üül-2H-pürasool-3-üül)fenoksümetüül]kinoliin, 5

2-[4-(3-metüül-5-püridiin-4-üül[1,2,4]triasool-4-üül)fenoksümetüül]kinoliin,

7-kloro-2-[4-(1-metüül-4-püridiin-4-üül-1H-pürasool-3-

üül)fenoksümetüül]kinoliinvesinikkloriid,

6-fluoro-2-[4-(1-metüül-4-püridiin-4-üül-1H-pürasool-3-

üül)fenoksümetüül]kinoliinvesinikkloriid, 10

2-[2-fluoro-4-(4-püridiin-4-üül-1H-pürasool-3-üül)fenoksümetüül]kinoliin,

2-[2-fluoro-4-(1-metüül-4-püridiin-4-üül-1H-pürasool-3-

üül)fenoksümetüül]kinoliin,

2-[2,3-difluoro-4-(1-metüül-4-püridiin-4-üül-1H-pürasool-3-

üül)fenoksümetüül]kinoliin, 15

2-[3-fluoro-4-(4-püridiin-4-üül-1H-pürasool-3-üül)fenoksümetüül]kinoliin,

2-[4-(5-püridiin-4-üül-1H-pürasool-4-üül)fenoksümetüül]kinoliin,

2-[4-(1-metüül-5-püridiin-4-üül-1H-pürasool-4-üül)fenoksümetüül]kinoliin,

2-[4-(1-metüül-3-püridiin-4-üül-1H-pürasool-4-üül)fenoksümetüül]kinoliin,

EE-EP 1 841 757 B1 144

2-metüül-1-{4-püridiin-4-üül-3-[4-(kinoliin-2-üülmetoksü)fenüül]pürasool-1-

üül}propaan-2-ool,

2-metüül-1-{4-püridiin-4-üül-5-[4-(kinoliin-2-üülmetoksü)fenüül]pürasool-1-

üül}propaan-2-ool,

(R)-1-{4-püridiin-4-üül-3-[4-(kinoliin-2-üülmetoksü)fenüül]pürasool-1-5

üül}propaan-2-ool,

(S)-1-{4-püridiin-4-üül-3-[4-(kinoliin-2-üülmetoksü)fenüül]pürasool-1-

üül}propaan-2-ool,

2-[4-(1-isopropüül-4-püridiin-4-üül-1H-pürasool-3-üül)fenoksümetüül]kinoliin,

2-[4-(1-isobutüül-4-püridiin-4-üül-1H-pürasool-3-üül)fenoksümetüül]kinoliin, 10

2-{2-[4-(4-püridiin-4-üül-2H-pürasool-3-üül)fenüül]etüül}kinoliin,

2-{2-[4-(1-metüül-4-püridiin-4-üül-1H-pürasool-3-üül)fenüül]etüül]kinoliin,

2-{4-[4-(2-kloropüridiin-4-üül)-1H-pürasool-3-üül]fenoksümetüül}kinoliin,

2-{4-[4-(2-kloropüridiin-4-üül)-1-metüül-1H-pürasool-3-

üül]fenoksümetüül}kinoliin, 15

2-{4-[1-metüül-4-(2-metüülpüridiin-4-üül)-1H-pürasool-3-

üül]fenoksümetüül}kinoliin,

dimetüül-(4-{1-metüül-3-[4-(kinoliin-2-üülmetoksü)fenüül]-1H-pürasool-4-

üül}püridiin-2-üül)amiin,

EE-EP 1 841 757 B1 145

2-[4-(5-püridiin-4-üülpürasool-1-üül)fenoksümetüül]kinoliin,

2-[4-(3-metüül-5-püridiin-4-üülpürasool-1-üül)fenoksümetüül]kinoliin,

2-[2-kloro-4-(4-püridiin-4-üül-1H-pürasool-3-üül)fenoksümetüül]kinoliin,

2-[2-kloro-4-(1-metüül-4-püridiin-4-üül-1H-pürasool-3-

üül)fenoksümetüül]kinoliin, 5

2-[4-(4-püridiin-4-üül-4H-[1,2,4]triasool-3-üül)fenoksümetüül]kinoliin,

2-[4-(5-püridiin-4-üül-[1,2,4]triasool-1-üül)fenoksümetüül]kinoliin,

2-[4-(3-metüül-5-püridiin-4-üül[1,2,4]triasool-1-üül)fenoksümetüül]kinoliin,

2-[4-(2-püridiin-4-üül-2H-[1,2,4]triasool-3-üül)fenoksümetüül]kinoliin,

2-[4-(5-metüül-2-püridiin-4-üül-2H-[1,2,4]triasool-3-üül)fenoksümetüül]kinoliin, 10

8-metoksü-2-[4-(1-metüül-4-püridiin-4-üül-1H-pürasool-3-

üül)fenoksümetüül]kinoliin,

2-[3-fluoro-4-(1-metüül-4-püridiin-4-üül-1H-pürasool-3-

üül)fenoksümetüül]kinoliin,

4-kloro-2-[4-(1-metüül-4-püridiin-4-üül-1H-pürasool-3-15

üül)fenoksümetüül]kinoliin,

4-metoksü-2-[4-(1-metüül-4-püridiin-4-üül-1H-pürasool-3-

üül)fenoksümetüül]kinoliin,

EE-EP 1 841 757 B1 146

dimetüül-{2-[4-(1-metüül-4-püridiin-4-üül-1H-pürasool-3-

üül)fenoksümetüül]kinoliin-4-üül}amiin,

2-[4-(1-metüül-4-püridiin-4-üül-1H-pürasool-3-üül)bensüüloksü]kinoliin-di-

merivaikhape,

2-((4-(5-(püridiin-4-üül)oksasool-4-üül)fenoksü)metüül)kinoliin, 5

2-((4-(2-metüül-5-(püridiin-4-üül)oksasool-4-üül)fenoksü)metüül)kinoliin,

2-((4-(3-metüül-4-(püridiin-4-üül)-1H-pürasool-5-üül)fenoksü)metüül)kinoliin,

2-((4-(1,3-dimetüül-4-(püridiin-4-üül)-1H-pürasool-5-

üül)fenoksü)metüül)kinoliin,

2-((4-(1,5-dimetüül-4-(püridiin-4-üül)-1H-pürasool-3-10

üül)fenoksü)metüül)kinoliin,

2-(1-(4-(1-metüül-4-(püridiin-4-üül)-1H-pürasool-3-üül)fenoksü)etüül)kinoliin,

2-((4-(5-(püridiin-4-üül)-[1,2,3]triasool-4-üül)fenoksü)metüül)kinoliin,

2-((4-(2-metüül-5-(püridiin-4-üül)-2H-[1,2,3]triasool-4-

üül)fenoksü)metüül)kinoliin, 15

2-((4-(3-metüül-5-(püridiin-4-üül)-3H-[1,2,3]triasool-4-

üül)fenoksü)metüül)kinoliin,

2-((4-(1-(püridiin-4-üül)-1H-imidasool-2-üül)fenoksü)metüül)kinoliin,

2-((4-(5-(püridiin-4-üül)-1H-imidasool-1-üül)fenoksü)metüül)kinoliin,

EE-EP 1 841 757 B1 147

2-((4-(2-metüül-5-(püridiin-4-üül)-1H-imidasool-1-üül)fenoksü)metüül)kinoliin,

2-((4-(2-etüül-5-(püridiin-4-üül)-1H-imidasool-1-üül)fenoksü)metüül)kinoliin,

2-((4-(2-(püridiin-4-üül)-1H-imidasool-1-üül)fenoksü)metüül)kinoliin,

ja nende farmatseutiliselt vastuvõetavad soolad.

10. Ühend vastavalt nõudluspunktile 1, mis erineb selle poolest, et nimetatud 5

ühend on valitud rühmast, kuhu kuuluvad 2-[4-(4-püridiin-4-üül-2H-pürasool-3-

üül)fenoksümetüül]kinoliin ja selle farmatseutiliselt vastuvõetavad soolad.

11. Ühend vastavalt nõudluspunktile 1, mis erineb selle poolest, et nimetatud

ühend on valitud rühmast, kuhu kuuluvad 2-[4-(2-metüül-4-püridiin-4-üül-2H-

pürasool-3-üül)fenoksümetüül]kinoliin ja selle farmatseutiliselt vastuvõetavad 10

soolad.

12. Ühend vastavalt nõudluspunktile 1, mis erineb selle poolest, et nimetatud

ühend on valitud rühmast, kuhu kuuluvad 2-[4-(1-metüül-4-püridiin-4-üül-1H-

pürasool-3-üül)fenoksümetüül]kinoliin ja selle farmatseutiliselt vastuvõetavad

soolad. 15

13. Ühend valemiga I

EE-EP 1 841 757 B1 148

või selle farmatseutiliselt vastuvõetav sool, mis erineb selle poolest, et

Z on

iga R1 on valitud sõltumatult rühmast, kuhu kuuluvad vesinik ja halogeen,

HET1 on valitud rühmast, kuhu kuuluvad monotsükliline heteroarüül- ja 5

bitsükliline heteroarüülrühm, milles monotsükliline ja bitsükliline hetero-

arüülrühm on asendatud vähemalt ühe rühmaga R4,

R4 on C1-C8-halogenoalküülrühm,

HET2 on monotsükliline heteroarüülrühm, kusjuures monotsükliline

heteroarüülrühm võib olla asendatud vähemalt ühe rühmaga R5, 10

iga R5 on valitud sõltumatult rühmast, kuhu kuuluvad halogeen ja

C1-C8-alküülrühm,

B1 ja B2 on rühmas HET1 kõrvuti asetsevad aatomid, mis on valitud

sõltumatult rühmast, kuhu kuuluvad süsinik ja lämmastik,

side j on kovalentne side Z ja B2 vahel, 15

side k on side rühmas HET1 B1 ja B2 vahel,

EE-EP 1 841 757 B1 149

X ja X1 on valitud kumbki sõltumatult rühmast, kuhu kuuluvad hapnik ja C(R2)2,

tingimusel, et vähemalt üks rühmast X ning X1 on süsinik,

iga R2 on valitud sõltumatult rühmast, kuhu kuuluvad vesinik ja

C1-C8-alküülrühm,

Y on süsinik, mis on asendatud rühmaga R6, milles iga R6 on valitud 5

sõltumatult rühmast, kuhu kuuluvad vesinik, halogeen, C1-C8-alkoksü- ja

-NR7R7 rühm, ja iga R7 on sõltumatult C1-C8-alküülrühm,

"heteroarüülrühm" tähendab aromaatset rühma, mis sisaldab ühte või enamat

heteroaatomit, sealhulgas mitmetsüklilist rühma, mis sisaldab ühte või enamat

heteroaatomit, milles vähemalt üks tsükliline rühm on aromaatne, ja 10

p on 1 või 2.

14. Ühend vastavalt punktile 13, mis erineb selle poolest, et nimetatud ühend on

valitud rühmast, kuhu kuuluvad:

2-(4-[4-püridiin-4-üül-2-(2,2,2-trifluoroetüül)-2H-pürasool-3-

üül]fenoksümetüül)kinoliin, 15

2-{4-[4-püridiin-4-üül-1-(2,2,2-trifluoroetüül)-1H-pürasool-3-

üül]fenoksümetüül}kinoliin,

2-{3-fluoro-4-[4-püridiin-4-üül-1-(2,2,2-trifluoroetüül)-1H-pürasool-3-

üül]fenoksümetüül}kinoliin

ja nende farmatseutiliselt vastuvõetavad soolad. 20

15. Meetod ühendi valemiga I, nagu on määratletud nõudluspunktis 1,

valmistamiseks, mis hõlmab etappi, milles ühend valemiga IV

EE-EP 1 841 757 B1 150

viiakse reaktsiooni dimetoksümetüüldimetüülamiini ja hüdrasiiniga või

asendatud hüdrasiiniga.

16. Meetod ühendi valemiga I, nagu on määratletud nõudluspunktis 1,

valmistamiseks, mis hõlmab etappi, milles ühend valemiga V 5

viiakse reaktsiooni ühendiga valemiga VI

milles Q on hüdroksüülrühm või halogeniid.

17. Ravimkoostis, mis sisaldab ühendit valemiga I, nagu on määratletud 10

nõudluspunktis 1 või nõudluspunktis 13, või selle farmatseutiliselt

vastuvõetavat soola ja farmatseutiliselt vastuvõetavat kandjat.

EE-EP 1 841 757 B1 151

18. Ühend vastavalt ükskõik millisele nõudluspunktile 1-14 või selle farmatseuti-

liselt vastuvõetav sool kasutamiseks ravimina.

19. Ühend vastavalt nõudluspunktile 1 või nõudluspunktile 13 või selle farmat-

seutiliselt vastuvõetav sool kasutamiseks haiguste ravimiseks, mis on valitud

psüühiliste häirete, luululiste häirete ja ravimi tarvitamiseks tingitud psühhoosi, 5

ärevushäirete, liigutushäirete, meeleoluhäirete, rasvumuse ja neuro-

degeneratiivsete haiguste hulgast.

20. Ühend vastavalt punktile 19, milles haigus on valitud rühmast, kuhu kuuluvad:

dementsus, Alzheimeri tõbi, multiinfarktne dementsus, alkoholi tarvitamisest

tingitud dementsus või teiste ravimite tarvitamisest tingitud dementsus, 10

koljusiseste kasvajate või ajutraumaga seotud dementsus, Huntingtoni tõve

või Parkinsoni tõvega seotud dementsus või AIDS-iga seotud dementsus,

deliirium, amnestiline häire, posttraumaatiline stresshäire, vaimne alaareng,

õppimishäire, näiteks lugemishäire, arvutamishäire või kirjutamishäire,

tähelepanu puudulikkuse/hüperaktiivsuse häire, vanusega seotud kognitsiooni 15

halvenemine, kerge, mõõdukas või raske depressiooniepisood, maniakaalne

või segatüüpi meeleoluhäire episood, hüpomaniakaalne meeleoluhäire

episood, atüüpiline depressiooniepisood, melanhoolne depressioon,

katatoonne depressioon, sünnitusjärgne meeleoluhäire episood, insuldijärgne

depressioon, suur depressioon, düstüümia, kerge depressioon, pre-20

menstruaalne düsfooriline häire, skisofreenia psühhoosijärgne depressiivne

häire, suur depressiooni, mis on omane psühhootilisele häirele, nagu luululine

häire või skisofreenia, bipolaarne häire, mis hõlmab I tüüpi bipolaarset häiret,

II tüüpi bipolaarset häiret, tsüklotüümiat, Parkinsoni tõbi, Huntingtoni tõbi,

dementsus, Alzheimeri tõbi, multiinfarktne dementsus, AIDS-iga seotud 25

dementsus, frontotemporaalne dementsus, ajutraumaga seotud neuro-

degeneratsioon, insuldiga seotud neurodegeneratsioon, ajuinfarktiga seotud

neurodegeneratsioon, hüpoglükeemia põhjustatud neurodegeneratsioon,

epileptiliste hoogudega seotud neurodegeneratsioon, neurotoksiini-

mürgistusega seotud neurodegeneratsioon, multisüsteemne atroofia, 30

paranoidne, disorganiseeritud, katatoonne, diferentseerimata või residuaalset

EE-EP 1 841 757 B1 152

tüüpi skisofreniformne häire, luululist tüüpi või depressiivset tüüpi

skisoafektiivne häire, luululine häire, aine tarvitamisest tingitud psüühiline

häire, alkoholi, amfetamiini, kanepi, kokaiini, hallutsinogeenide, rasvumusest,

inhalantide, opioidide või fentsüklidiini tarvitamisest tingitud psühhoos,

paranoidset tüüpi isiksushäire ja skisoidset tüüpi isiksushäire. 5