HIPERPARATIROIDISMO PRIMARIONORMOCALCÉMICONORMOCALCÉMICO

FR SPIVACOW, A SAPAG DURÁN, MB ZANCHETTA

Enviado a la Revista Medicina para su publicación

INTRODUCCIÓN

El hiperparatiroidismo primario (HPP) es la segunda

enfermedad endocrina más frecuente, diagnosticada mediante

la demostración de hipercalcemia persistente, asociada a

niveles inapropiados de hormona paratiroidea (PTHi)

Proceedings of the NIH Consensus Developm Confer Diag and Management of Asymptomatic Primary Hyperparathyroidism . J Bone Miner Res1991

INTRODUCCIÓN

La incidencia se calcula entre 0.4 y 21.6 casos por

100.000 personas/año. La prevalencia estimada es de

1– 4/1000 en la población general. Las mujeres tienen 1– 4/1000 en la población general. Las mujeres tienen

dos veces más probabilidad de presentar la

enfermedad que los hombres, y se diagnostica con

más frecuencia entre los 50 a 60 años.

Yu N. Epidemiology of primary Epidemiology of primary hyperparathyroidism in Tayside, Scotland, UK. Clin endocrinol 2009;71:485

Pallan S. Diagnosis and management of primary hyperparathyroidism. BMJ 2012;344:e1013.

INTRODUCCIÓN

Existen dos presentaciones características de esta

enfermedad:

1) El hiperparatiroidismo “clásico” con hipercalcemia,

hipofosfatemia y aumento de la PTHi con alguno de

los criterios conocidos que

sugieren cirugía.

2) El hiperparatiroidismo “asintomático”. El cual no reúne

elementos

que justifiquen una intervención quirúrgica.

Bilezikian JP, Guidelines for the management of asymptomatic primary hyperparathyroidism J Clin Endocrinol Metab 2009 94(2):335e339.

Proceedings of the NIH Consensus Development Conference on diagnosis and management of asymptomatic primary HPP, J Bone Miner 1991

Consenso de la Federación Argentina de Sociedades de Endocrinología (FASEN) sobre hiperparatiroidismo primario (2005)

INTRODUCCIÓNCriterios quirúrgicos:

• Edad <50 años

• Calcemia que supere en 1 mg/dl el límite superior normal.

• Litiasis renal

Consenso de la Federación Argentina de Sociedades de Endocrinología (FASEN) sobre hiperparatiroidismo primario (2005)

Bilezikian JP, Guidelines for the management of asymptomatic primary hyperparathyroidism J Clin Endocrinol Metab 2009 94(2):335e339.

• Litiasis renal

• Calciuria >400 mg/24 horas.

• Descenso de la tasa de filtración glomerular <60 ml/min.

• Densidad mineral ósea reducida en columna lumbar, cadera o radio distal (T-score

INTRODUCCIÓN

Una forma distinta de presentación clínica del hiperparatiroidismo

primario ha sido descripta en la última década. Se caracteriza por

concentraciones de calcio sérico y iónicos normales y elevados concentraciones de calcio sérico y iónicos normales y elevados

niveles de PTHi

Bilezikian JP, Silverberg SJ. Normocalcemic primary hyperparathyroidism. Arq Bras Endocrinol Metabol

2010; 54:106e109.

INTRODUCCIÓN

Se conoce poco de la epidemiología del HPP

normocalcémico. Lundgren y col, reportaron 5202 normocalcémico. Lundgren y col, reportaron 5202

mujeres postmenopáusicas entre los 55 y 75 años, de las

cuales 109 pacientes (2%) tenían PTHi elevada y de estas

16% (0.3%) tenían PTHi elevada con calcio normalLundgren E, et al. Primary hyperparathyroidism revisited in menopausal women with serum calcium in the upper normal range at population

screening 8 years ago. World J surg 2002;26:931-6.

OBJETIVOS

1- describir la presentación clínica, el compromiso óseo,

los marcadores del metabolismo fosfocálcico y del los marcadores del metabolismo fosfocálcico y del

remodelado óseo en los pacientes con HPP

normocalcémico; 2- comparar los resultados con un grupo

de pacientes con HPP hipercalcémico.

MATERIALES Y MÉTODOS

Se seleccionaron 35 pacientes con HPP primario

normocalcémico en forma retrospectiva que se atendieron

en el Instituto de Investigaciones Metabólicas (IDIM)

desde enero del 2002 a febrero del 2013. Del total, 30

fueron mujeres (90%) y 5 varones (10%) relación M/V:

6.0: 1.

MATERIALES Y MÉTODOS

Se seleccionó un grupo control de 55 pacientes con HPP

hipercalcémico o clásico, estudiados en el IDIM en el mismo

período que los normocalcémicos, y que fueron utilizados para período que los normocalcémicos, y que fueron utilizados para

comparar con los pacientes con HPP normocalcémico. Del

total 51 fueron mujeres (93%) y 4 varones (7%), relación M/V

12.7: 1.0.

MATERIALES Y MÉTODOS

Se consideraron las siguientes variables clínicas:

edad, sexo, edad al diagnóstico del

hiperparatiroidismo, presencia de fracturas

relacionadas a disminución de la densidad mineral

ósea y el antecedente de litiasis renal.

CRITERIOS DE INCLUSIÓN

Los criterios de inclusión fueron: pacientes mayores de 18

años, niveles séricos elevados de parathormona intacta años, niveles séricos elevados de parathormona intacta

(PTHi) con valores de calcio sérico y iónico normales

confirmados en dos ocasiones por separado

CRITERIOS DE EXCLUSIÓN

Se excluyeronpacientes con causas secundarias de

hiperparatiroidismo como enfermedad renal, hepática,

gastrointestinal con síndrome de malaabsorción u otra enfermedad gastrointestinal con síndrome de malaabsorción u otra enfermedad

metabólica que pueda elevar los niveles de PTHi, como pacientes

con niveles de 25-hidroxivitamina D sérica < 30 ng/dl, pacientes

con hipercalciuria o utilización de drogas como el litio o las

tiazidas.

RESULTADOS

El promedio de edad al diagnóstico de HPP

normocalcémico fue de 61.4 ± 11.7 años y del HPP normocalcémico fue de 61.4 ± 11.7 años y del HPP

hipercalcémico de 56.4 ± 11.3 años,

p < 0.05.

RESULTADOS

Variable Normocalcémico Hipercalcémico P

Calcemia mg/dl 9.62 ± 0.37 11.06 ± 1.35 0.000

Ca iónico mg% 4.71 ± 0.42 5.59 ± 0.35 0.000

TABLA 1.- Características bioquímicas según tipo de hiperparatiroidismo

n = 35 n = 55

Ca iónico mg% 4.71 ± 0.42 5.59 ± 0.35 0.000

Fósforo mg/dl 3.4 ± 0.46 3.01 ± 0.59 0.001

PTHi pg/ml 116.80 ± 71.56 125.57 ± 56.5 0.19

Creatinina mg/dl 0.80 ± 0.06 0.82 ± 0.09 0.30

25OHD ng/dl 34.16 ± 8.29 33.96 ± 24.25 0.09

FAL UI/l 192 ± 40.58 191.77 ± 75.31 0.29

CTX pg/ml 432.65 ±256.64 528.56 ± 295.14 0.19

Calciuria 24 hs (mg)

151.24± 50.57 323.37 ±167.28 0.000

RESULTADOS

De los pacientes con HPP hipercalcémico, 35 pacientes

(64.8%) tenían hipercalciuria.

En cuanto a las otras variables clínicas, la litiasis renal

estuvo presente en 27 pacientes (49.1%) de los

hipercalcémicos y 4 pacientes (11.4%) de los

normocalcémicos (p< 0.005).

RESULTADOS

Las fracturas (muñeca y vertebrales) se observaron en 7 pacientes hipercalcémicos

(12.7%) y 7 pacientes (20%) normocalcémicos (p=0.261).

Nº

Pacient

Sexo Edad Tipo de

fractura

DMO columna

gr/cm2

DMO cadera

gr/cm2

Descripción de pacientes con fracturas en HPP normocalcémico (DMO: Densidad mineral ósea)

Pacient

e

fractura gr/cm2 gr/cm2

1 F 72 Vertebral 0.901 0.609

2 F 69 Muñeca 1.022 0.807

3 F 71 Vertebral 0.860 0.680

4 F 57 Vertebral 0.827 0.683

5 F 72 Vertebral 0.858 0.719

6 F 71 Muñeca 0.891 0.719

7 F 63 Vertebral 0.686 0.607

RESULTADOS

Los valores de la DMO en columna lumbar y cuello de fémur, no mostraron diferencias significativas entre ambos tipos de HPP

Variable Hipercalcémi Normocalcémi p

DMO en ambas formas de hiperparatiroidismo primario

(*Expresada en gr/cm2)

Variable Hipercalcémico

n=55

Normocalcémico

n=35

p

*DMO

columna

1.008 ± 0.198 0.976 ± 0.165 0.32

*DMO

cuello

0.802 ± 0.143 0.775 ± 0.112 0.48

RESULTADOS

En relación al diagnóstico de osteopenia u osteoporosis,

21 pacientes (60%) con HPP normocalcémico, y 33

pacientes (60%) con HPP hipercalcémico tenían pacientes (60%) con HPP hipercalcémico tenían

osteopenia u osteoporosis en columna lumbar (p=0.55),

mientras que 22 pacientes normocalcémicos (62.8%) y 29

pacientes hipercalcémicos (52.7%) tenían osteopenia u

osteoporosis en cuello femoral, p=0.62.

RESULTADOS

EVOLUCIÓN :

De los 35 pacientes con HPP normocalcémico, 2 pacientes

(5.7%) evolucionaron a HPP hipercalcémicoen un (5.7%) evolucionaron a HPP hipercalcémicoen un

período de seguimiento de 4 años aproximadamente.

Estos dos pacientes presentaron como elemento

diferencial con los que se mantuvieron normocalcémicos

la presencia de litiasis renal y un valor de PTHi menor al

promedio de los restantes pacientes.

DISCUSIÓN

Diversos estudios han demostrado tanto alteraciones óseas

como metabólicas asociadas con el HPP normocalcémico.

Hagstromy col. mostraron que los pacientes con HPP

normocalcémico tienen anormalidades metabólicas

(incremento de las lipoproteínas pro-aterogénicas, el índice de

masa corporal y los niveles de glucosa) que pueden aumentar

el riesgo cardiovascular comparado con los controles y que

mejoraban algunas de estas alteraciones, en forma

significativa, cuando se les realizaba paratiroidectomía.

Hagstrom E. Metabolic abnormalities in patients with normocalcemic hyperparathyroidism detected at a population-based screening. Eur J endocrinol 2006;155:33-9.

DISCUSIÓN

MECANISMOS DEL HPP NORMOCALCÉMICO:

Maruani y col sostienen que existiría resistencia a la PTH

de los “tejidos blanco” que conformarían el cuadro de de los “tejidos blanco” que conformarían el cuadro de

HPP normocalcémico. En una serie de 178 pacientes con

PTH elevada encuentran en 34 (19%) valores de calcemia

en rango normal.

Maruani G, J Clin Endocrinol Metab 2003, 88:4641–4648

DISCUSIÓN

MECANISMOS DEL HPP NORMOCALCÉMICO:

Se postula que el HPP normocalcémico es una forma temprana

o leve del HPP clásico

Rao DS, Parfitt AM. Lack of biochemical progression or continuation of accelerated bone loss in

mild asymptomatic primary

hyperparathyroidism: evidence for biphasic disease course. J Clin Endocrinol Metab 1988;

67:1294e8.

DISCUSIÓN

MECANISMOS DEL HPP NORMOCALCÉMICO:

En el estudio de Lundgren y col, se encontró que el peso del tejido

paratiroideo extirpado era menor en pacientes con normocalcemia

que en pacientes con hipercalcemia y que el tejido paratiroideo que en pacientes con hipercalcemia y que el tejido paratiroideo

anormal de los pacientes normocalcémicos tenía las mismas

características que los hipercalcémicos pero con cambios

morfológicos y funcionales menos extensos.

Lundgren E, et al. Primary hyperparathyroidism revisited in menopausal women with serum calcium in the upper

normal range at population-based screening 8 years ago. World J surg 2002;26:931-6.

DISCUSIÓN

MECANISMOS DEL HPP NORMOCALCÉMICO:

Parfitt y col, proponen que el HPP tiene un curso bifásico,

desde un desorden clínicamente no reconocido con niveles

normales de calcio y elevados de PTHi (fase 1), seguido de

una fase tardía con alteraciones bioquímicas características

dando lugar a la aparición de hipercalcemia (fase 2).

Parfitt AM, Rao DS, Kleerekoper M. Asymptomatic primary hyperparathyr oidism discovered by multichannel biochemical

screening: clinical course and considerations bearing on the need for surgical intervention. J Bone Miner Res 1991; 6 Suppl 2:

S97-101.

CONCLUSIONES

• Ambos tipos de HPP tuvieron litiasis renal pero fue más

prevalente en los pacientes hipercalcémicos, muchos de

los cuales presentaban hipercalciuria. los cuales presentaban hipercalciuria.

• Las fracturas fueron más frecuentes en el grupo de

pacientes normocalcémicos (20% versus 12.7% de

hipercalcémicos), aunque estas diferencias no fueron

estadísticamente significativas

CONCLUSIONES

La disminución de la masa ósea (osteopenia y

osteoporosis) se observó en el 60% de los pacientes osteoporosis) se observó en el 60% de los pacientes

normocalcémicos e hipercalcémicos en columna lumbar y

en un 62.8% y 52.7% en cuello femoral, respectivamente,

sin significancia estadística entre ambos grupos.

CONCLUSIONES

Los marcadores del remodelado óseo no variaron entre

ambos tipos de HPP y fueron similares a los datos basales ambos tipos de HPP y fueron similares a los datos basales

de 87 pacientes con HPP hipercalcémico, publicados

recientemente por nuestra Institución.

Spivacow FR, Martinez C, Polonsky A. Hiperparatiroidismo primario: evolución postoperatoria a largo plazo. Medicina 2010;

CONCLUSIONES

En definitiva , de acuerdo a nuestros resultados, los pacientes con

HPP normocalcémico pueden tener repercusiones clínicas tanto a

nivel metabólico, renal como óseo similar a los pacientes con HPP nivel metabólico, renal como óseo similar a los pacientes con HPP

clásico.

Sugerimos que los pacientes con esta nueva entidad diagnóstica,

deben ser seguidos de la misma manera que los pacientes con la

forma clásica de HPP, a fin de determinar una conducta adecuada en

cada caso.

AGREGADOS

Informes sobre hiperparatiroidismo primario normocalcémico

llegan

en gran parte de Centros de referencia en enfermedades

metabólicas. Por

ejemplo, entre 37 individuos que fueron remitidos a una Unidad

metabólica de

enfermedades óseas y que presentaban HPP normocalcémico,

57% tenían

osteoporosis, 11% habían documentado fracturas por fragilidad y

37 pacientes (58 años, 95% ♀ 5% ♂) con HPP normocalcémicos

Motivo de consulta: baja masa ósea 27, fractura 4, litiasis 2 y 4 HPP

encontrados en evaluaciones por otras molestias. Seguimiento por 3.1 años

promedio (máximo 8 años)

7 pacientes (19%) desarrollaron hipercalcemia (mayor % en aquellos con

valores de calcio normales-altos)Comparison of baseline parameters between individuals who remained normocalcemic and those who became hypercalcemic. Baseline parameter Patients who became hypercalcemic (n=7) Persistently normocalcemic patients (n=30) Patients who became hypercalcemic (n=7) Persistently normocalcemic patients (n=30) p

Age (yr) 64 (2) 57 (2) 0.028

Years of follow-up 3.1 (0.6) 3.0 (0.3) NS

Serum Ca (mg/dl) 9.7 (0.2) 9.3 (0.09) 0.003

PTH IRMA (pg/ml) 96 (15) 93 (5) NS

sPhosphorus (mg/dl) 3.4 (0.2) 3.3 (0.1) NS

Urinary calcium (mg/24h) 230 (13) 183 (15) 0.024

25-OH D (ng/ml) 29 (3) 33 (2) 0.037

En el seguimiento 41% desarrolló otros indicadores de

progresión:

Any 15

Hypercalcemia 7Kidney stone 1Fracture 1New osteoporosis 4Urinary calcium > 400 mg/24 h 2Urinary calcium > 400 mg/24 h 2Greater than 10% decline in BMD 6

8/16 tuvieron adenomas en el Centellograma con SESTA-

MIBI

Cirugía: 4 pacientes

3/30 hipercalcémicos, 1 elecciónLowe H, Bilezikian JP. J Clin Endocrinol Metab 2007, 92: 3001–3005.

CONDUCTA

El HPP normocalcémico debe incluirse como entidad

nosológica

No se conoce claramente su etiopatogenia

Existen diversos fenotipos

La evolución del cuadro puede ser parte de un espectro que

finaliza en un HPP franco o persistir sin evolucionar

durante varios años

No está clara la conducta a seguir con estos pacientes,

excepto el control evolutivo a lo largo del tiempo