HİPOKSİK-İSKEMİK ANSEFALOPATİ (HİE)

PROF. DR. METE AKISÜ

E.Ü. TIP FAKÜLTESİ

NEONATOLOJİ BİLİM DALI

Hızlı solunma

PRİMER APNE

Gasping, İç çekme

SEKONDER / Terminal APNE

DOĞUM Taşikardi >160 T.A. Normal Taktil Uyarı+

DOĞUM Bradikardi <100/dk Hipotansiyon PBV

I.U Hipoksi / İskemi

I.U Hipoksi / İskemi /ASİDOZ

PERİNATAL ASFİKSİ Bebeğe olan kan akımının bozulması sonucu gaz değişiminin engellenmesidir. Hipoksi Hiperkapni Asidoz (Metabolik eğilimli, miks) Organ fonksiyonlarında bozulma • %82 bebekte en az bir organ hasarı Martin-Ancel et al 1995

0

50

100

150

200

250

300

350

400

Kontrol Hipoksi Asidoz

GİSBöbrekKalpBeyin

Organ kan akımları (ml/kg/dak)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

SSS Böbrek KC Kalp AC

Perinatal Asfikside Organ hasarı (%)

Santral Sinir Sistemi (HIE) Süreçten en ciddi etkilenen organ…

Teknolojik ilerlemelere karşın HIE; Mortalite ve morbiditenin en önemli nedeni.

HIE, asfiksi sonucu gelişen, klinik ve

laboratuar bulguları bulunan akut beyin hasarı SENDROMUDUR..

3-5/ 1000 canlı doğum

PREDİSPOZAN FAKTÖRLER ve

NEDENLERİ

Maternal Obstetrik Fetal D.M Korioamniyonit Prematürite

Hipertansiyon EMR Postmatürite

Preeklampsi Ablasyo plasenta Makrozomi

Anemi Plasental yetmezlik RDS

İleri yaş gebelik Uzamış zor doğum Sepsis

Kalp hastalığı Vakum, forceps IUBG

% 20 Antepartum % 70 Antepartum + İntrapartum % 10 Postnatal

1. Umbilikal kan akımının (-) (Kord basısı, sarkması) 2. Plasental gaz değişiminin (-) (Ablasyo plasenta) 3. Plasental kan akımının (-) (HT, DM, Trombofili) 4. Fetusun hipoksiyi tolare edememesi (IUBG, anemi) 5. Doğumda AC ekspansiyonunun yetersizliği (< 1000 g, ağır RDS, Sepsis, DİK, Şok)

PATOGENEZ

VE

FİZYOPATOLOJİ

18.07.2013

NORMAL MCA ARTER DOPLERİ

Düşük PaO2 Yüksek PaCO2 Serebral akımda (Hiperferfüzyon)

Asidoz + Kalp yetmezliği Kardiak out-put düşüklüğü Serebral akımında azalma(İskemi)

Nükleus.

NMDA Reseptör

Aspartat Glutamat K+

Ca+2 Depolarizasyon

Na+

HİPOKSİ İSKEMİ

ATP GLİKOLİZ Na /K ATPaz

Nükleus.

NMDA Reseptör

Aspartat Glutamat

Ca+2 Depolarizasyon

PLA2 AA metabolitlerı: LT, PG, PAF

Ksantin Oksidaz+ Hipoksantin+++ Oksijen Radikalleri++++

Endonukleaz, proteaz+++

NOS++

H/İ Süreç

Latent Faz

Beyin glukoz ↓ Laktat ↑ / asidoz PCr ↓ ATP ↓ Na-K ATPaz inh. Hücre içi Ca ↑ NOS aktivasyonu Glutamat salınımı ↑

İlk 6 saat 1-12 saat EEG supresyonu CBF ↓ ATP: N Hücre içi pH: N

Reperfüzyon

Terapötik pencere

Nükleus.

Aspartat Glutamat

SOR Depolarizasyon

NOS++

NO+ Peroksinitrit

PNL, İnflamasyon Peroksidasyon

Apoptotik Gen Uyarılması

H/İ Süreç

Latent Faz Sekonder Hasarlanma

Beyin glukoz ↓ Laktat ↑ / asidoz PCr ↓ ATP ↓ Na-K ATPaz inh. Hücre içi Ca ↑ NOS aktivasyonu Glutamat salınımı ↑

İlk 6 saat? 1-12 saat EEG supresyonu CBF ↓ ATP: N Hücre içi pH: N

Reperfüzyon

3-5 gün Sitotoksik ödem Konvulsiyon EAA aşırı ↑ SOR / NO İnf. Sitokinler ↑ Apopitoz Hücre ÖLÜMÜ

Terapötik pencere

HİE’ de PATOLOJİ

HİE’ de PATOLOJİ TERM: Gri Cevher (Korteks) - Bazal ganglion Selektif Nöronal Nekroz Parankimal Kanama, fokal nekroz PRETERM: Beyaz cevher (Periventriküler / Oligodendrioglia) Periventriküler lökomalazi (PVL) IVH, hemorajik infarkt

Intrauterin Infeksiyon

Korioamnionit

Fetal Inflamatuar Yanıt

Goldenberg et al, NEJM 2000

Prematürite Mortalite/ Morbidite

0

50

100

150

200

250

300

350

400

SağlıklıPM

PVL Sağlıklı PVL Sağlıklı PVL

Amnion Sıvısı pg/ml

Yoon et al 1997

IL-6

IL-1B

TNF-a

PVL

*

*

*

Histolojik korioamnionit ve PVL/CP

Wu Y, Ment Ret Dev Disabil Res Rev 2002;132:531-5

cPVL 3 çalışma RR 1.6 (1.0 - 2.5)

CP 8 çalışma RR 1.5 (0.9-2.5)

OBSTETRİK

VE NEONATAL İZLEM

1. USG (BİOFİZİK PROFİL) 2. KARDİOTOKOGRAFİ Nonstres test (değiken ve geç deselerasyon) 3. Mekonyum çıkışı 4. Fetal EKG 5. Fetal saçlı deriden pH izlemi

Kriterler ( 2 si yeterli)

• Geç deselerasyon (Ciddi fetal bradikardi)

• 5. dak. APGAR skoru <3 ( >5 dakika)

• Kan gazında pH: <7.00

• HIE Klinik Tablosu

• Multiorgan disfonksiyon

• EEG (aEEG)

PREMATÜRE?

KLİNİK BULGULAR (PREMATÜRE???) • İlk 12 saatte irritabilite- Letarji , Koma

• Taşikardi- Bradikardi, Ciddi Bradikardi/Arrest

• Solunum Düzensizliği, Entübasyon

• Miyozis, Midriazis, Yanıtsızlık

• YD reflekslerinde Azalma - Kayıp

• Hipertoni, Hipotoni , Flask

• Konvulsiyon, Status

• Multiorgan yetmezliği (Böbrek, KC, GİS ..)

İVH (prematürede)

BOS KAN Marker Kan SGOT Kan Eritropoetin Kan Hipoksantin

BOS Kan Kreatin kinaz (brain specific) BOS Kan Laktat

İDRAR Ürik asit/kreatinin

BOS LDH

BOS Hidroksibutirat dehidrogenaz

BOS Fibrin yıkım ürünleri BOS Askorbik acid BOS Nöron spesifik enolaz

Tanıda Metabolik Parametreler

Burst-Supresyon Paterni

Tanım: Paroksismal burst ve supresyon peryodları Burst: 1-10 sn diken, keskin dalga.. Klinik İlişki: Ağır diffüz ensefalopati Prognoz: Kötü.

EEG: Prognostik

Term; 5 günlük, Evre -2 HIE

T1W MRI DW-MRI

DW-MRI T1W MRI

T2W MRI DW-MRI

İskemik Lezyon

Önlemler ve

Tedavi ?

• İ.U. Asfiksiyi tanı ve önle (Yüksek riskli gebeler !)

• Neonatal resusitasyon

• İyi Ventilasyon (Hiperoksi ! Hipokarbi !!)

• İyi Perfüzyon (Hipo-Hipertansiyon !!)

• Kan şekeri ve elektrolit dengesi !

• Konvulsiyonları erken tanı ve tedavi et

ISITMAKTAN ve HİPERTERMİDEN SAKIN !!!

Neonatal Asfiksi Tedavisinde Hipotermi

HIE; Prognoza etkili spesifik bir klinik müdahale

olanağı yok Beyin ısısını 2-6 °C azaltmak

Serebral enerji Elektrofizyolojik Fonksiyonel izlemlerde düzelme / güvenli

Hipotermi Tedavisi (tarihçe)

DWestin ve Miller. Surgery 1959

Su: 8-14 °C Süre: 8 dak (3-28) Spontan solunuma

kadar Normal ısı:8 saat

(3-12) Mortalite azalma

Neonatal Asfikside Niçin Hipotermi

Hipoksi…. …Endojen hipotermi Yenidoğanda hafif asfiksi; Vücut ısısı 2 °C daha düşüktür (ilk 20 saat) Hipokside; GABA, Adenozin ve GABA agonistler Hipotalamik nöron duyarlılığı azalır

HİPOTERMİ

KONTROL

HİPOTERMİ

Reperfüzyon

O Rektal Isı Δ Beyin ısısı (1cm derinlik) □ Beyin ısısı (2 cm derinlik)

Laptook et al Ped Research

Neonatal domuz

HİPOTERMİ

• Selektif baş soğutma (dış kulak yolu-orofarinks ısısı: 33-33.5 C)

• Total vucut hipotermisi rektal ısı: 34.5-35 C= Ilımlı 33.5-34 C=Orta • Baş soğutma + ılımlı vucut hipotermisi

HİPOTERMİ

• Ne zaman başlanmalı ? Doğumdan hemen sonra ! • Nekadar sürdürülmeli ?: 72 saat • Ciddi Yan etki: Yok • En etkin Hangisi ? Baş soğutma + ılımlı vucut hipotermisi Battin MR. Pediatrics. 2001;107:480-484

• Havlu metodu

• Air-condition metodu

• Buz kalıbı (Coolpacs) metodu

• Su yatağı ile Total vücut / Baş soğutması

(Cool-Cap)

Head cooling only

Twater_cap = 10 oC Tcore = 37 oC

37 oC

37 oC

37 oC

27 oC

Ortam ısısı Tair = 32 oC

cool cap ısı Twater = 10 oC

core ısısı Tcore = 37 oC

Sadece Baş Soğutma

20 mm

Twater_cap = 10 oC Tcore = 34 oC

34 oC

24 oC

34 oC

34 oC

Baş + Total Vücut Soğutma

core ısısı Tcore = 34 oC

cool cap ısı Twater = 10 oC

• Beyin metabolizması baskılanır. (Thoresen 1995)

• ATP tüketimi azalır. (Bart 1998)

• Glutamat (EAA) birikimi baskılanır. (Busto 1989)

• NO sentaz aktivitesi inhibe olur . (Thoresen 1997)

• SOR üretimi baskılanır. (Baiping 1994)

Hipoterminin Potansiyel Etki Mekanizmaları

Hipoterminin Potansiyel Etki Mekanizmaları

Nöronal apoptosis azalır. (Edwars 1995)

IL-6 ve IL-1B baskılanır (Anti-inf) (Aibiki 1999; Marion1997) PAF üretimi baskılanır (Akısu 2003)

Terapötik pencere süresi uzar ?

No Cooling (Group 1a)

Cooling (Group 1b)

N 10 11

Gestational age, weeks 39.1 ±0.9 39.3 ±1.4

Birth weight (g) 3270 ±520 3410 ±575

Gender (F/M) 4 / 6 5 / 6

Apgar Score (5 min) 4.1 ±1 4.3 ±1

Type of delivery Cesarian section Normal spontaneous

6 4

5 6

HIE Grade II / III 5 / 3 7 / 3

Umbilical artery pH 7.03 ±0.1 7.02 ±0.1

Base excess -15.3 ±8 14.2 ±10.2

Age at initiation of cooling (h) 1.9 ±1

< 6 saat 72 saat > 37 hafta Coolpac Rektal:36-36.3 C Dış kulak yolu:

33-33.5 C

Lancet Feb; 2005; 365: 663-70

25 merkez, 07/ 1999 – 01/2002 arasında

Sarnat-Sarnat evrelemesi EEG voltajları ( ilk 1 saat sonrasında)

<6 saat → 72 saat / Rektal ısı: 34-35 ° C

Ağır grupta hipotermi etkili

değil: OR:1.8

% 95 CI:0.49-6.4 P=0.51

Orta grupta etkili !! OR: 0.47

% 95 CI:0.26-0.87 P=0.021 NNT: 6

EEG bulgularına

göre subgrup analizi

SON

HIE’ de PROGNOZ

• Kortikal hasar göreceli ılımlı !

• Şiddetli sekel belirteçi: derin beyin yapılarının

hasarı (bazal ganglionlar ve talamus)

Derin yapılar yeterince soğutuluyor mu?

• PVL : Daha olumlu prognoz

Prognoz

HİE Evre 3, Koma

Kontrol altına alınması güç, erken konvülsiyonlar

Anormal nörolojik bulgular >2 hafta

BT’: Yaygın hipodens (+) / ansefalomalazi (+)

-EEG: Burst supresyon paterni

-MRI: Bazal ganglion; düşük sinyal

-MRS: ↑ laktat, laktat/kolin oran

Kötü Prognoz İşaretleri

GENEL SEKEL: %25 Evre I: YOK (?) II: %20-40 III. %100 (Eksitus) Mental-motor gerilik (CP) Epilepsi, İşitme kaybı Davranış ve konuşma bozukluğu, güçlüğü Okul başarısızlığı, öğrenme güçlüğü

YORUM • Terapötik pencere 6 saatten kısa olabilir

• Süreç intrauterin tamamlanmış olabilir.

• Korioamnionit ?

• Maternal- fetal hipertermi M. ateş (38C) – CP: 9.3 (2.7-31)

• İzole akut asfiksi ? (Kronik H/I ?)

• H/I her zaman ansefalopati oluşturmayabilir

SON