Hipotiroidismo congénito - endocrino.org.co · •Dismorfogénesis (85%): la más frecuente es la tiroides ectópica. •Dishormonogénesis: 15%. La mayoría son de herencia autosómica

Hipotiroidismo congénito

Juan José Ramírez Jiménez

Endocrinología pediátrica

Universidad de Antioquia

2016

Temario…

Importancia de la detección precoz del hipotiroidismo congénito (tamizaje neonatal). Epidemiología (situación Colombia).

Datos de la función tiroidea neonatal. Factores que afectan la función tiroidea neonatal.

Función tiroidea en el recién nacido a término, pretérmino, pequeño para edad

gestacional. Causas del Hipotiroidismo congénito.

Definición de casos probables y confirmados Abordaje diagnóstico y tratamiento.

La mayoría de los casos de hipotiroidismo congénito (95%) no demuestran síntomas en el momento del nacimiento…

Improved prognosis in congenital hypothyroidism treated before age three months.

J.Pediatric 1972 Nov;81(5):912-5.

Tiroides y neurodesarrollo…

Klein AH, Meltzer S, Kenny FM.

• Estudio en la era pre tamizaje.

• Relación inversa entre el tiempo de inicio del tratamiento y el IQ.

• Diagnóstico a los 3 meses = IQ 89.

• 3 – 6 meses = IQ 71.

• Mayor de 6 meses = IQ menor de 34.

J.Pediatric 1972 Nov;81(5):912-5.

Tiroides y neurodesarrollo…

• Trastornos psiquiátricos.

• Déficit intelectual.

• Espasticidad.

• Trastornos de la marcha y coordinación.

Años

cerebro

Tejido esquelético

Desarrollo sexual

Epidemiología…

Hipotiroidismo congénito. Una responsabilidad de todos. PRECOP 2011

• Incidencia mundial para hipotiroidismo congénito primario: 1:3000 – 4000 recién nacidos vivos.

• Con mayor reporte de casos en prematuros, gemelares.

• Relación hombre / mujer 2:1

Epidemiología Colombia

Instituto nacional de salud. Protocolo de vigilancia y control de hipotiroidismo congénito. Colombia 2011.

• Entre 1983 – 1985: Universidad Nacional incidencia 1:2500

• Entre 1983 -1998: Universidad Javeriana incidencia de 1:2100.

• Año 2005: incidencia de 1:3755

Importancia del tamizaje (TSH neonatal)… Entre 1998 y el 2000, el avance más significativo para la salud pública en Colombia fue haber iniciado el Programa de Tamizaje Neonatal del Hipotiroidismo Congénito en todo el país, aprobado mediante la Resolución 412-Decreto 1544 del 2000 y la Resolución 3384 del 29 de diciembre del 2000 del Ministerio de Salud. Medición de TSH neonatal en el extremo placentario del cordón umbilical.

• Caquetá • Guaviare • Putumayo • Chocó • Córdoba • Sucre • La guajira • Cesar • San Andrés y Providencia

Instituto nacional de salud. Protocolo de vigilancia y control de hipotiroidismo congénito. Colombia 2011.

• Año 2013 en Colombia, se notificaron un total de 1817 casos para el evento de hipotiroidismo congénito a través del Sistema de Vigilancia en Salud Pública (SIVIGILA) del Instituto Nacional de Salud de los cuales quedaron 446 casos reales para el análisis del evento.

• La distribución de casos notificados por sexo, afectó en mayor proporción a los hombres, presentándose 267 casos (59,7%) para el sexo masculino y 179 casos (40,2%) para el sexo femenino.

Epidemiología…

INFORME FINAL HIPOTIROIDISMO CONGÉNITO, 2013. Instituto nacional de salud / SIVIGILA

Es la endocrinopatía más frecuente en el período neonatal y la causas más común de retardo mental prevenible. Diagnóstico: Es una emergencia pediátrica.

Importancia de su detección precoz…

Update of Newborn Screening and Therapy for Congenital Hypothyroidism. PEDIATRICS Volume 117, Number 6, June 2006

Función tiroidea neonatal

Neonatal Thyroid Function. Neoreviews 2010

Conceptos…

• Los cambios postnatales de la función tiroidea son un reflejo del ajuste neonatal a la vida extrauterina.

• Función tiroidea está determinada por la edad gestacional.

• Todo evento patológico repercute en función tiroidea.

• No se ha demostrado tantos cambios en la función tiroidea en otras etapas del desarrollo.


Importancia…

Es la primera glándula endocrina que inicia su desarrollo (5-7 semanas de edad gestacional).

Producción autónoma de hormona tiroidea ocurre a las 18 a 22 semanas de gestación

Pe

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T4

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Conceptos… Prioridad

Protección cerebral. • Sinaptogénesis. • Desarrollo cerebral

La mayoría de las áreas de mielinización finalizan entre los 36 y 40 meses de vida. Áreas de mielinización terminal finalizan en la adultez temprana.

Conceptos…

NEUROPROTECCIÓN

Aporte de T4 materno

D2 MCT8

Fetal thyroïdology. Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism 28 (2014) 161–173

Niveles de T3 altos en primer y segundo trimestre de gestación

Integridad placentaria…

Pediatric endocrinology. Sperling 2014.

• Aumento de la expresión de D3, que favorece la termorregulación del feto.

• Niveles importantes de rT3 y menores de T3 en tejidos fetales.

MADRE PLACENTA FETO

Feto Neonato Estado crítico (RNPT)

T4 T4 T4

T3 T3 rT3 T3 T3 rT3 T3 T3 rT3


• D1 predomina en etapa postnatal. • D2 de gran actividad en cerebro.

Diferencias en perfil tiroideo…


Diferencias de la función tiroidea RNT y RNPT…


Recién nacido prematuro…

• Función tiroidea condicionada por edad gestacional y por enfermedad crítica.

• Pico de TSH y de T4T de menor amplitud y tardío o ausente (menores de 32 semanas).

• HIPOTIROXINEMIA TRANSITORIA DEL PREMATURO

Factors Affecting Neonatal Thyroid Function in Preterm Infants. Neoreviews 2013;14;e168

Hipotiroxinemia transitoria del pretérmino…

• Es el trastorno tiroideo más frecuente.

• T4T y T4L bajos con TSH normal o levemente bajo. • Un eje tiroideo inmaduro y la supresión abrupta de la T4 materna.

• Genera impacto en neurodesarrollo o es una situación transitoria ???.

Scottish Preterm Thyroid Group. Levels of neonatal thyroid hormone in preterm infants and neurodevelopmental outcome at 5 1/2 years: millennium cohort study. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95(11): 4898–4908

Hipotiroxinemia transitoria del pretérmino…

Scottish Preterm Thyroid Group. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95(11): 4898–4908

Levels of Neonatal Thyroid Hormone in Preterm Infants and Neurodevelopmental Outcome at 5 1⁄2 Years: Millennium Cohort Study

Pregunta: Genera impacto en neurodesarrollo o es una situación transitoria. • Evaluación del neurodesarrollo a los 5.5 años de EC. (escala de McCarthy del

desarrollo para evaluar psicomotricidad y cognición en menores de 6 años) • Cohorte de RN escoceses menores de 34 semanas (1999 – 2001). • Medición de T4 postnatal en los días 7, 14, 28. • Comparado con 100 RNT medición de T4 sangre de cordón con valores mayor

de P10. • Pacientes RNPT con T4 postnatal menor de P10 tuvieron menor puntaje en

escala de McCarthy en los 5.5 años de EC.


Recién pequeño para edad gestacional…

• Tienen hipercortisolismo crónico y maduración precoz del eje tiroideo • Hacen picos importantes de TSH pero con pobre respuesta de T4T y

T4L.


Factores que afectan la función tiroidea neonatal…

Madre eutiroidea Feto hipotiroideo

Compensación

• Se favorece el gradiente materno fetal de T4.

• Infrarregulación de la D3 en placenta

• El cerebro fetal se vuelve más eficiente en producir T3 al sobre expresar D2.

• 90% de los RN nacen sin clínica de hipotiroidismo.



Madre hipotiroidea Feto hipotiroideo

NO hay forma de Compensación

• No hay gradiente de T4. • RN con mayor expresión clínica e impacto en el neurodesarrollo.

• Toda madre con historia de hipotiroidismo debe evaluarse función tiroidea (TSH y T4 libre) idealmente antes de iniciar gestación.

• Iniciar tratamiento con levotiroxina y corregir niveles de TSH y T4 libre antes de la gestación (TSH < 2.5 mU/L en el primer trimestre y < 3 mU/L después del segundo trimestre).

Management of Thyroid Dysfunction during Pregnancy and Postpartum: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab, August 2012, 97(8):2543–2565


Gestación y autoinmunidad

Neonatal Graves Disease Caused by Transplacental Antibodies. NeoReviews Vol.9 No.7 July 2008

• 15% de mujeres embarazadas con enfermedad tiroidea autoinmune tienen Ac circulantes (igG)

• Es más prevalente la enfermedad de Hashimoto.


Etiología…



Dishormonogénesis

Dismorfogénesis

Permanente

periférico Primario Central

Resistencia hormonas tiroideas

Transitorio


Hipotiroidismo congénito permanente: • Dismorfogénesis (85%): la más frecuente es la tiroides

ectópica. • Dishormonogénesis: 15%. La mayoría son de herencia

autosómica recesiva.

Etiología…

dishormonogénesis

Defecto en el transporte del yodo (NIS)

Defecto en la peroxidasa (TPO) Defecto en Dual oxidasa 2 (DUOX2)

Defecto en el factor 2 de maduración de dual oxidasa 2 A (DUOX2A)

Síndrome de Pendred (PDS)

Defecto en la síntesis de Tg

Defecto en las deshalogenasas yodotirosinas

Tomado de Williams Textbook of endocrinology. 12 edition. Chapter 13. hypothyroidism.

Insensibilidad al TSHR

Dishormonogénesis…

Defecto autosómico recesivo

• Gestación prolongada (> 41 semanas) 46% • Peso > 4 kg (26%) • Fontanela posterior amplia (33%)

• SDR (33%) • Hipotermia (35%) • Hernia umbilical abdomen globoso (46%)

• Hipotonía (55%) • Letargia (40%) • Trastorno de succión (35%)

• Retardo en eliminación de meconio (46%) • Ictericia prolongada más de 3 días (73%) • Edemas (53%)

Congenital hypothyroidism. J Pediatr Endocr Met 2012;25(1-2):13–29

Expresión clínica (solo el 5%)…

Índice clínico de LETARTE…

Índice clínico de LETARTE…

• Puntuación máxima 13 puntos. • Sugestivo a partir de 4 puntos. • Más del 90% de los RNT normales tienen puntuación

menor de 2. • Solo aplicable en RNT. • Confiabilidad del índice menor del 30%.

Test de tamizaje neonatal ideal

Consensus Guidelines on Screening, Diagnosis, and Management of Congenital Hypothyroidism.Clin Endocrinol Metab 99: , 2014

• Tamizaje ideal: que demuestre su utilidad al detectar todas las formas y severidad del hipotiroidismo congénito.

• El test más sensible como tamizaje es la medición de TSH neonatal

Evidencia 1 A: recomendación fuerte (claro beneficio sobre riesgo) con calidad de evidencia alta (estudios prospectivos de cohorte o ensayos clínicos aleatorizados con resultados claros).

Tiempo ideal para la toma del test de tamizaje.


• Medición inmediata de TSH en sangre de cordón.

• TSH a las 24 horas de vida en sangre venosa

• Ideal: TSH a las 48 a 72 horas de vida. Sangre de talón

Evita las interpretaciones que generan duda a causa del pico de TSH en el primer día de vida.


Toma de tamizaje de TSH neonatal en talón…

• A las 48 a 72 horas de vida. • Punción en regiones laterales previo calentamiento, evitar centro.

TSH neonatal versus T4.



• TSH más efectivo en diagnosticar hipotiroidismo congénito primario.

• Medición de T4 puede subdiagnosticar hipotiroidismo congénito primario leve.

• Medición de T4 es más efectivo para el diagnóstico de hipotiroidismo central. (pero su incidencia es de 1:35000 casos)

Repetir función tiroidea en población de riesgo


A las 2 semanas de vida: • Prematuros menor de 37 semanas.

• Bajo peso al nacer

• RN críticamente enfermo.

• Gemelos monozigóticos.

Evidencia 2 B: recomendación débil (opinión de consenso de grupos de investigación en busca de balance riesgo beneficio) con calidad de evidencia moderada (estudios observacionales con fallas metodológicos o resultados inciertos)

Definición de casos…

Instituto nacional de salud. Protocolo de vigilancia y seguimiento del hipotiroidismo congénito. 2008

Caso probable: • TSH cordón umbilical mayor o igual a 15 mUI/L.

• TSH talón mayor o igual a 10 mUI/L.

• Menor de 3 años con retardo psicomotor + expresión clínica sugestiva.

Definición de casos…

Instituto nacional de salud. Protocolo de vigilancia y seguimiento del hipotiroidismo congénito. 2008

Caso confirmado: • Todos los casos probables que se confirman con valores

de TSH y T4 libre en SANGRE VENOSA con valores alterados para la edad.

Hipotiroidismo congénito. Una responsabilidad de todos. PRECOP 2011

Actividad según resultados…

Resultados…

Hipotiroidismo primario.

Hipotiroidismo hipotálamo hipofisiario.

Hipotiroidismo “compensado” (subclínico??)

TSH T4L

T4L TSH

TSH T4L normal

O “normal”


European Society for Paediatric Endocrinology Consensus Guidelines on Screening, Diagnosis, and Management of Congenital Hypothyroidism. 2014

Como definir la severidad

Criterio bioquímico: Valores de T4 libre (menor de 5 pmol/L, entre 5 y 10 pmol/L, mayor de 10 pmol/L) Valores de tiroglobulina (< 2 ug/dl) Criterio clínico: severo. Criterio radiológico: Rx de rodilla (MUY IMPORTANTE).

Actividad según resultados… European Society for Paediatric Endocrinology

Consensus Guidelines on Screening, Diagnosis, and

Management of Congenital Hypothyroidism. 2014

Si los valores de T4 en sangre venosa están en niveles bajos se debe iniciar tratamiento independiente de los valores de TSH.





Si valor de TSH en muestra de tamizaje es de 40 mU/L o mayor se debe confirmar con TSH y T4 libre venosa e iniciar inmediatamente tratamiento.

Evidencia 1 B: recomendación fuerte (claro beneficio sobre riesgo) con calidad de evidencia moderada (estudios observacionales con fallas metodológicos o resultados inciertos)

Spencer CA, LoPresti JS, Patel A, et al. Applications of a new chemiluminometric thyrotropin assay to subnormal

measurement. J Clin Endocrinol Metab. 1990;70:453–460.




Si valor de TSH en tamizaje es mayor de 15 mU/L pero menor 40 mU/L NO se requiere inicio de tratamiento inmediato pero se debe tomar TSH y T4 libre venosa de manera prioritaria (1 o 2 días).





Si los valores de TSH en sangre venosa están por encima de 20 mU/L se debe iniciar tratamiento incluso si T4 libre es normal.

Evidencia 2 A: recomendación débil (opinión de consenso de grupos de investigación en busca de balance riesgo beneficio) con calidad de evidencia alta (estudios prospectivos de cohorte o ensayos clínicos aleatorizados con resultados claros).




Si los valores de TSH en sangre venosa están entre 6 y 20 mU/L, con T4 libre normal y RN asintomático, qué se debe hacer

Evidencia 2 A: recomendación débil (opinión de consenso de grupos de investigación en busca de balance riesgo beneficio) con calidad de evidencia alta (estudios prospectivos de cohorte o ensayos clínicos aleatorizados con resultados claros).




Ampliar estudios para establecer etiología (ecografía tiroidea, gamagrafía tiroidea con I 123 o Tecnecio 99, Radiografía de rodilla, anticuerpos, historia materna, etc).





Iniciar tratamiento con Levotiroxina y suspender progresivamente a los 3 años de vida para evaluar nuevamente función tiroidea.





No iniciar tratamiento y reevaluar función tiroidea con TSH y T4 libre en sangre dos semanas después.


Tratamiento…

Instauración rápida, mejor neurodesarrollo. Dosis 10 – 15 ug/kg/día todos los días.


LEVOTIROXINA


Objetivos del Tratamiento…


Realizar control de crecimiento y desarrollo los primeros 3 años de vida para vigilar cumplimiento de metas

• Mantener T4 libre en el límite superior del rango de referencia (ej: 0,8 – 2,3 ng/dl. Lo ideal sería 1,4 a 2,3 ng/dl).

• TSH menor de 5 mU/L. idealmente entre 0,5 – 2 mU/L. después del primer año de vida.


Al administrar la levotiroxina…

• Idealmente se recomienda que sea molécula original (presentación comercial) 2 B • Administrar en la mañana. • No fraccionar la tableta. • Se puede triturar y administrar con leche materna, agua o leche formula SIEMPRE Y

CUANDO NO SEA DE SOYA. • Fórmula infantil de soya.

• Hierro. • Preparados de calcio. • Hidróxido de aluminio. • Suplementos de fibra. • Colestiramina.


Generic and Brand-Name L-Thyroxine Are Not Bioequivalent for Children With Severe Congenital Hypothyroidism. J Clin Endocrinol Metab 98: 610–617, 2013)

Realizar mediciones: • TSH y T4 libre a la semana de haber iniciado tratamiento. • Cada mes durante los primeros 6 meses de vida.

• Cada 3 meses entre los 6 meses y 3 años de vida. • Cada 6 a 12 meses después de los 3 años hasta completar crecimiento.

• Si se modifica la dosis se debe hacer control al mes.

• Test de Weschler para mayores de 6 años (o Escala del desarrollo de McCarthy para

menores)

Seguimiento…



Conclusiones …

• Hipotiroidismo congénito es la causa más frecuente prevenible de retardo mental a nivel mundial.

• Duración y terminación del tratamiento depende de la etiología.

• Un óptimo desarrollo cerebral depende de un tratamiento temprano y adecuado.

• EMERGENCIA MÉDICA.

No olvidar…



• Real hipotiroidismo congénito. Mayor frecuencia de malformaciones congénitas.

• 30% cardiacas.

• En comparación al 2% de frecuencia de malformaciones en la población general.

GRACIAS POR SU ATENCIÓN

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