HIPOTIROIDISMO SUBCLÍNICO. APROXIMACIÓN A LA …

VIAJE AL

MÓDULO

HIPOTIROIDISMO SUBCLÍNICO

1 HIPOTIROIDISMO SUBCLÍNICO. APROXIMACIÓN A LA PATOLOGÍA

AUTORES:

Dra.Emma Anda Apiñániz

Dr. José Manuel Cucalón Arenal

Dr. José Muñoz Márquez

ÍNDICE

1.1. Introduccion. Definición de la patología

1.2. Sintomatología. Comorbilidades

1.3. Evolución de la enfermedad a lo largo del tiempo

VIAJE AL


ES-NONT-00041 (Mayo 2021)

VOLVER AL ÍNDICEVIAJE AL HIPOTIROIDISMO SUBCLÍNICO

1.1. INTRODUCCION. DEFINICIÓN DE LA PATOLOGÍA

La disfunción tiroidea es un trastorno frecuente cuyo diagnóstico requiere, en muchas ocasio-nes, un alto grado de sospecha clínica. El médico de atención primaria (MF y/o pediatra) tiene un papel importante en dicho diagnóstico, entre otros motivos por su asociación con otras enferme-dades también muy prevalentes en el ámbito de la atención primaria.

El hipotiroidismo subclínico (HS) presenta una prevalencia entre el 4 y 10% en la población general y superior al 20%, según algunos estudios, en la población anciana. Algunos autores opi-nan que actualmente es un problema que está siendo infradiagnosticado, y con este razonamiento se calcula que en nuestro país podrían existir cerca de 1,3 millones de personas que lo padezcan sin saberlo. Esto podría tener consecuencias a medio y largo plazo sobre su salud, ya que entre el 2,6 y el 4,3% del mismo, progresarán a hipotiroidismo primario, sobre todo los que presentan, anticuerpos antiperoxidasa (AcTPO) positivos. Actualmente, existe controversia a nivel cientí-fico, sobre si incrementa la mortalidad y el riesgo cardiovascular, si afecta negativamente a los parámetros metabólicos, o si debería tratarse con levotiroxina (LT4).

ANATOMÍA Y FISIOLOGÍA DE LA GLÁNDULA TIROIDES

Antes de proseguir, creemos adecuado realizar una introducción sobre la anatomía y fisiología del tiroides, recordar la función de las hormonas tiroideas (HHTT), y la importancia de una ingesta adecuada de yodo, imprescindible para su formación.

El tiroides es una glándula endocrina, situada en el tercio inferior de la parte anterior del cue-llo. Su tamaño aproximado es inferior a la primera falange del pulgar de la persona examinada, de forma que normalmente no es visible y apenas será palpable. Su función es la síntesis y almace-namiento de las HHTT (sobre todo T3 y T4).

Desde el punto de vista histológico la glándula tiroides se compone de un elevado número de folículos cerrados (100 a 300 micrómetros de diámetros) rellenos de una sustancia secreto-ra denominada coloide y revestidos de una monocapa de células epiteliales cúbicas llamadas células foliculares) las cuales tienen una altísima especialización funcional, captan yoduro de la circulación y lo concentran e incorporan a una proteína específica (que sólo ellas son capaces de sintetizar en el organismo), la tiroglobulina, y además sintetizan, almacenan y liberan HHTT, yodotirosinas y yodotironinas.


Fisiológicamente, la glándula tiroides es uno de los tres componentes de un sistema fun-cional integrado, llamado eje tirotropo, el cual es un ejemplo clásico de un circuito de retro-alimentación endocrino. En este eje se distinguen tres escalones: hipotálamo, hipófisis y el propio tiroides. El punto de ajuste en este eje es el establecido por la TSH, que es el regulador endocrino dominante de la función de la glándula tiroides. Existe una correlación logarítimica lineal inversa entre las concentraciones séricas de T4 libre y las de TSH, y gracias a su gran sensibilidad, la TSH sérica es un indicador excelente de la función tiroidea en las personas que tienen íntegro su eje hipotalámico-hipofisario.

Las HHTT permiten al organismo utilizar la energía, contribuyendo al mantenimiento de la temperatura corporal y de la función de casi todos los tejidos y órganos como el cerebro, el corazón o los músculos, siendo imprescindibles durante el periodo fetal y en la infancia para la maduración del sistema nervioso central y el crecimiento normal.

Para la formación de las HHTT es imprescindible contar con una ingesta adecuada de yodo, que predominantemente se encuentra en los pescados y productos del mar, en los huevos y leche de animales en los que se hayan utilizado alimentos enriquecidos con yodo, pero sobre todo utilizando sal yodada, método recomendado por la OMS para el control, prevención y eli-minación de los Trastornos por Deficiencia de Yodo (TDY), ya que permite aportar cantidades diarias relativamente constantes de yodo adicional a la dieta.

Por tanto, la síntesis de HHTT requiere: una glándula desarrollada normalmente, un aporte nutricional de yodo adecuado y una serie de complejas reacciones bioquímicas secuenciales, controladas por mecanismos de regulación (positiva y negativa) a nivel hipotálamo-hipofisario.

Cartílago tiroides

Capa prevertebral de la fascia cervical profunda

Cricotiroideo

Cartílago Cricoides

Glandulatiroides

Tráquea

Esófago

Vena tiroidea inferior

Clavícula

Nervio Vago

Arteria carótida común

Nervio laríngeo recurrente

Conducto torácico

Glanglio simpático cervical medio

Tronco simpático

Arteria y vena tiroidea superior

Nervio laríngeo externo

Vena yugular interna

Esternotiroideo

Arteria tiroidea inferior


El aumento de tamaño de la glándula tiroides recibe el nombre de bocio y puede ocurrir de forma difusa o nodular, recibiendo la denominación de bocio difuso y bocio nodular respectiva-mente. En la bociogénesis están involucrados diversos factores genéticos y ambientales, desta-cando entre los ambientales: el tabaco, los tiocianatos (presentes en coles y berzas), algunos fármacos (como el litio) y especialmente la deficiencia y el exceso de yodo. La deficiencia nu-tricional de yodo es el factor aislado más importante en la producción de bocio endémico.

Para el manejo de los trastornos del tiroides, necesitaremos estudiar la función tiroidea. Primero es importante realizar una buena anamnesis y luego solicitaremos pruebas de labora-torio, determinando la TSH en primer lugar. Solo si está alterada, solicitaremos la determina-ción de HHTT (principalmente T4libre), de Anticuerpos antiperoxidasa (Ac TPO) o TSI. Hay que tener en cuenta que, en determinados grupos de población como las mujeres embarazadas o los ancianos, los límites de normalidad de la TSH son diferentes de los de la población general.

DEFINICIÓN DE HIPOTIROIDISMO SUBCLÍNICO

El hipotiroidismo es el síndrome clínico que aparece como consecuencia de una disminución, por parte del tiroides, de la producción de HHTT. Afecta en sus diferentes formas alrededor del 9% de la población española adulta.1

El HS se define por la presencia de concentraciones séricas de TSH por encima del límite superior de la normalidad establecida, junto con concentraciones de HHTT (T3 y T4) dentro del intervalo de referencia poblacional, en personas que, en principio, son asintomáticas o pre-sentan poca clínica específica, carecen de antecedentes de patología tiroidea, y no están en trata-miento por un trastorno del tiroides.2-4

Las formas de hipotiroidismo subclínico pasan generalmente desapercibidas, a no ser que se piense en esa posibilidad y que en una analítica sistemática se determine la TSH, prueba principal en la que se basa el diagnóstico del hipotiroidismo, junto con la medición de las HHTT.

Los límites de referencias en la población general para TSH se encuentran entre 0,4-4 mU/L, y en cuanto a HHTT, en la práctica clínica habitual se realiza la determinación de las formas libres, en concreto utilizaremos la tiroxina libre (T4L) cuyos límites oscilan entre 0,7 - 2,3 ng/dL o entre 9 - 29 pmol/L, según las unidades empleadas en los diferentes laboratorios de análisis clínico (para convertir ng/dL en pmol/L multiplicaremos por 12,87).

Es importante recordar que la concentración de TSH viene determinada por diversos factores como el peso, el hábito tabáquico, la ingesta de yodo, la autoinmunidad o la edad. En los pacien-tes ancianos, por ejemplo, cifras de 7-8 µU/ml pueden considerarse normales lo que tiene mucha importancia a la hora del diagnóstico mismo del HS y de la decisión sobre el tratamiento. Así, en un paciente mayor de 80 años, especialmente si su TSH es <10 mU/L y dado que una elevación leve de TSH (4,0-7,0 mU/L) en los ancianos debe considerarse como una adaptación fisiológica al envejecimiento, la opción más recomendable sería esperar y ver la evolución.5

Una situación especial es la gestación, en la que los valores de normalidad de la TSH varían respecto de la población general especialmente en el primer trimestre tal y como se desarrollará en el siguiente módulo.6

Así, podemos considerar que el HS constituye una fase evolutiva del hipotiroidismo, en la cual las anomalías estructurales o funcionales de la síntesis hormonal son leves y se compensan por la hipersecreción de TSH.2 El HS puede ser transitorio, persistente o progresar a un hipotiroidismo primario, según veremos más adelante.


La Guía clínica que la European Thyroid Association (ETA), publicada en 2013, sobre el manejo del HS, divide el mismo en dos categorías según la elevación del nivel sérico de TSH.7

1. Forma leve con niveles de TSH entre 4,0-10,0 mU/L que representa alrededor de un 75% del total.

2. Forma severa con valores de TSH >10 mU/L en la que se han encontrado la mayor fre-cuencia de eventos cardiovasculares, sintomatología y mortalidad asociada al HS.

A partir de esta clasificación y según el resto de factores de clínicos asociados se recomienda una determinada estrategia terapéutica.

PREVALENCIA

La prevalencia de este trastorno hormonal es elevada, y oscila según las poblaciones estudia-das entre el 4 y 12% dependiendo del género y la edad de la población estudiada siendo mucho más frecuente en mujeres y en personas de edad avanzada.2 El porcentaje de HS en pacientes jóvenes menores de 35 años se sitúa por debajo del 5%, pero este porcentaje aumenta hasta el 20 % en mujeres mayores de 74 años.8

Otro factor importante es la yodosuficiencia. Así, en un estudio europeo la prevalencia del HS varió entre el 4,2% en zonas iododeficientes hasta un 23.9% en áreas yodosuficientes a pesar de una concentración similar de anticuerpos antitiroideos.9

En población española, en un estudio multicéntrico reciente, se encuentra un 4,2% de preva-lencia de hipotiroidismo clínico tratado y un 4.6% de hipotiroidismo subclínico, siendo aproximada-mente 10 veces más frecuente en las mujeres que en los varones.1

“El hipotiroidismo subclínico es 10 veces más frecuente en las mujeres que en los varones”1

ETIOLOGÍA

El HS tiene las mismas causas etiológicas que el hipotiroidismo, en general. Los defectos primarios en la glándula tiroidea, originan el 99% de los casos de hipofunción tiroidea y una mi-noría de los casos se debe a defectos en el control regulatorio desde el eje hipotálamo-hipofisario (hipotiroidismo secundario o central). (Tabla 1)

Tabla 1. Diagnóstico diferencial del hipotiroidismo

Primario Subclínico Secundario/Terciario

EnfermoEutiroideo

TSH (N= 0,4-4 mU/L) Elevada Elevada Baja o Normal Normal

T4L (N= 0,7-2,3 ng/dL) (9 - 29 pmol/L) Baja Normal Normal o baja Normal o baja


La causa más frecuente de hipotiroidismo en la población mundial sigue siendo el déficit de yodo, y en los países con suficiente aporte de yodo, como el nuestro, la tiroiditis crónica au-toinmune o tiroiditis de Hashimoto.10 (Tabla 2)

Tabla 2. Causas de hipotiroidismo

Hipotiroidismo central

1. Hipotiroidismo secundario: Adenomas, metástasis tumorales, traumatis-mos, post-cirugía, post-radioterapia, procesos infiltrativos (sarcoidosis, his-tiocitosis X, etc.), síndrome de Sheehan, síndrome de silla turca vacía, etc.

2. Hipotiroidismo terciario: Craneofaringioma, post-cirugía, radioterapia, etc.

Hipotiroidismo primario

1. Origen medioambiental:• Deficiencia grave de yodo

2. Enfermedades autoinmunes:• Tiroiditis crónica linfocitaria• Tiroiditis postparto• Tiroiditis silente

3. Por ablación de la glándula tiroidea:• Cirugía• Terapia con I-131

• Radioterapia externa• Procesos infiltrativos (amiloidosis, linfomas, cistinosis, etc.)

4. Por defectos en la biosíntesis de HHTT:• Defectos enzimáticos congénitos• Fármacos antitiroideos• Por medicamentos y alimentos• Exceso de yodo

5. Tiroiditis subaguda/Tiroiditis postparto/Tiroiditis silente

Otros 1. Por alteración en la conversión periférica de T4 a T3

2. Síndrome de resistencia periférica a las HHTT

Por tanto, la tiroiditis de Hashimoto es la causa más común del hipotiroidismo del adulto en nuestro entorno. Presenta un gran predominio en las mujeres (aproximadamente de 5-10 a 1) y su frecuencia aumenta con la edad. También se encuentra con mayor frecuencia en personas con antecedentes familiares de enfermedad tiroidea o con otras enfermedades autoinmunes como diabetes mellitus tipo 1, enfermedad de Addison, enfermedad celiaca, etc. Esta tiroiditis cursa con una infiltración linfocitaria difusa del tiroides con presencia en más del 90% de los casos de AcTPO circulantes elevados y algunos pacientes pueden presentar bocio.11

En los pacientes con hipotiroidismo subclínico, la presencia de tasas elevadas de AcTPO puede ayu-dar a predecir la evolución de hipotiroidismo subclínico a hipotiroidismo primario a corto o medio plazo.

El hipotiroidismo como secuela de una tiroidectomía, terapia con radioyodo, o radioterapia de la región cervical, son también relativamente frecuentes en la práctica clínica y se identifican fácilmente.

Además, un gran número de fármacos como amiodarona, litio, sulfonamida, inhibidores de la tirosina quinasa, etc. pueden ocasionar disminución de la función tiroidea por diversos mecanismos


y con frecuencias diferentes. Por ejemplo, los inhibidores de la tirosina quinasa, pueden causar hi-potiroidismo hasta en el 70 % de los pacientes que los reciben.12 Debemos conocerlos para vigilar este efecto secundario e iniciar tratamiento cuando sea necesario. (Tabla 3)

Tabla 3. Fármacos que pueden causar hipotiroidismo o disminuir la absorción de levotiroxina

Inhiben la secreción de la tirotropina (TSH)

Agonistas dopaminérgicos (bromocriptina, cabergolina)

Glucocorticoides

Análogos de somatostatina (octreótido, lan-reótido)

Hormona de crecimiento

Bexaroteno Interleucina-6

Dobutamina Metformina

Dopamina Opiáceos

Fentolamina

Inhiben la síntesis y/o la secreción de las HHTT

Aminoglutetimida Talidomida

Amiodarona Tionamidas

Litio Yodo y compuestos que lo contengan (amio-darona, contrastes yodados, expectorantes, yoduro potásico, antisépticos tópicos)

Sulfonilureas

Producen tiroiditis

Alemtuzumab Interleucinas

Amiodarona Litio

Antiangiogénicos Alfa-interferón

Inhibidores de la tirosinquinasa

Alteran el metabolismo de las HHTT

Amiodarona Hormona de crecimiento

Barbitúricos Inhibidores de la tirosinquinasa

Betabloqueantes Propiltiouracilo

Carbamazepina Quetiapina

Clomipramina Rifampicina

Fenitoína Sertralina

Glucocorticoides Yodo y compuestos que lo contengan

Aumentan la proteína transportadora de tiroxina (TBG)

5-fluorouracilo Mitotane

Clofibrato Opiáceos

Estrógenos Perfenazina

Disminuyen la absorción de tiroxina

Bifosfonatos Raloxifeno

Compuestos de calcio o aluminio Secuestradores de ácidos biliares (coleseve-lam, colestipol, colestiramina)

Inhibidores de la bomba de protones Sucralfato

Orlistat Sulfato ferroso


En algunas ocasiones, el hipotiroidismo en los adultos es transitorio y después de un periodo de tiempo se produce una normalización de la función tiroidea.4 Las causas más frecuentes de hipotiroidismo transitorio en adultos, son la fase de hipofunción de algunas tiroiditis autoinmu-nes (tiroiditis silente, tiroiditis postparto) o infecciosas (tiroiditis subaguda) o por el efecto de los fármacos ya mencionados.

Dentro de este apartado, merece una mención especial el hipotiroidismo durante la gestación.

La prevalencia del hipotiroidismo clínico afecta al 2-3% de mujeres en edad fértil y raramente aumenta en las mujeres embarazadas, siendo más frecuentes el aumento de las formas subclí-nicas. Al igual que en cualquier paciente, el hipotiroidismo primario en la embarazada se define como la presencia de una elevación de la concentración sérica de TSH y una disminución de la con-centración de T4L, solo que en esta ocasión consideraremos los valores en el rango de referencia para cada trimestre de gestación. Frecuentemente, la elevación de la TSH se acompaña de una T4L normal, (hipotiroidismo subclínico) lo cual puede indicar una insuficiencia de la tiroides materna para aumentar la demanda de producción de hormona tiroidea que tiene lugar durante el emba-razo. De forma similar a la población general, el valor sérico de TSH es el principal indicador de la función tiroidea materna y debe ser utilizado para tomar decisiones acerca de la necesidad de tratamiento sustitutivo del hipotiroidismo subclínico en las embarazadas. Además, hay que tener en cuenta también, que las alteraciones tiroideas son de cinco a diez veces más frecuentes en las parejas con infertilidad, por lo cual se las debe estudiar desde este punto de vista con miras a dilucidar las causas de la misma.

El interés científico sobre el hipotiroidismo durante el embarazo viene determinado por la publicación de varias guías de ámbito internacional como la American Thyroid Association (ATA), American Endocrine Society (AES), European Thyroid Association (ETA) Sociedad Española de Endocrinología y Nutrición (SEEN) y Sociedad Española de Ginecología y Obtetricia (SEGO) entre otras, que recomendamos se sigan ante la aparición de nuevas aportaciones, aunque algunas cuestiones siguen sin un consenso general, como el cribado universal, niveles séricos por trimes-tres, extensión de la suplementación con yodo, efectos de la hipotiroxinemia para la gestación y descendencia, etc., que obliga a tomar decisiones a veces controvertidas y se comentarán en el siguiente módulo de este curso. Entender la fisiología del tiroides y sus cambios a lo largo del em-barazo es fundamental para valorar la función tiroidea e interpretar adecuadamente las pruebas que lo evalúan.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

Como hemos referido, el HS suele ser asintomático. A pesar de encontrarnos con frecuencia ante un patrón bioquímico claro sugestivo de hipotiroidismo moderado, pocos pacientes con HS tie-nen síntomas hipotiroideos típicos y el único que suele aparecer con cierta asiduidad en casi todos los trabajos, es la astenia. También sabemos que un porcentaje no despreciable de casos pueden evolucionar en un período variable (meses o años) y llegar a constituirse en un hipotiroidis-mo primario especialmente, repetimos, si presenta AcTPO positivos.

“El hipotiroidismo subclínico suele ser asintomático el único que suele aparecer con cierta asiduidad es la astenia”.


“Un porcentaje no despreciable de casos pueden evolucionar en un período variable (meses o años) y llegar a constituirse en un hipotiroidismo primario”.

El único gran estudio realizado para investigar sistemáticamente síntomas en pacientes con hipotiroidismo clínico (HC) y HS comparándolos con controles eutiroideos es el Colorado Thyroid Disease Prevalence Study. Este gran estudio realizado en más de 25.000 sujetos descubrió una pequeña, pero significativa diferencia, en síntomas entre pacientes eutiroideos e hipotiroi-deos subclínicos. Los principales problemas comunicados fueron: piel más seca, memoria más débil, pensamiento más lento, mayor debilidad muscular, mayor cansancio, más calambres musculares, mayor sensación de frío, voz más profunda y ronca, ojos más hinchados y estre-ñimiento en HS.8 Otros estudios relacionan al HS con una serie de síntomas clínicos y comorbili-dades asociadas de tipo esqueléticas, cognitivas o de índole cardiovascular, como la hipertensión arterial, la dislipemia y la cardiopatía isquémica entre otras,13 así como con diferentes alteraciones clínicas como: astenia, hipoacusia y/o depresión, por lo que también tendremos que tener al HS en cuenta ante un paciente con cualquiera de estas sintomatología, aunque no hay certeza de que estas asociaciones sean reales.

Por otra parte, ante una elevación de la TSH con T4L normal, debemos realizar una anam-nesis cuidadosa y plantearnos otras entidades que puedan dar lugar a estos mismos analíticos, como son:

• Un error de laboratorio o interferencia, por ejemplo, por Ac heterófilos.

• Un paciente que recientemente han dado de alta hospitalaria tras una enfermedad grave.

• Fase de recuperación de una tiroiditis (subaguda, postparto, silente).

• Tratamiento farmacológico. Hay más de cien principios activos sospechosos de producir trastornos de hipofunción tiroidea, por sí solos o en interacción. Por regla general, siempre que aparezca o empeore un hipotiroidismo, hay que valorar la posibilidad de que haya un medicamento implicado.

• Falta de cumplimiento en el tratamiento crónico con levotiroxina.

• Obesidad, dado que TSH se correlaciona con el Índice de masa corporal (IMC).

• Insuficiencia suprarrenal.

• Paciente con resistencia a las HHTT.

• Hipotiroidismo central.

Una vez descartemos estas alteraciones, podemos hacer el diagnóstico de HS.


1.2. SINTOMATOLOGÍA. COMORBILIDADES

SINTOMATOLOGÍA

Pareciera, cuando menos, atrevido u osado asumir que en un cuadro subclínico podemos defi-nir una clínica específica o concreta como en otras patologías, pues no haríamos honor al apellido de subclínico que antecede al hipotiroidismo. El diccionario define el térmico subclínico como afección no sintomática o al periodo en que ésta no es manifiesta. Igualmente podemos defi-nirlo como afección o enfermedad que no se expresa con signos o síntomas que signifiquen sinto-matología clínica detectable.

No obstante, en clínica, nos referimos a los procesos nosológicos que se encuentran en una fase inicial o que aún no han desarrollado por completo el cuadro clínico característico de dicha patología, pero sí existen algunos síntomas, a veces inespecíficos, que nos orientan hacia dicha entidad. De ahí que a esta entidad (HS) se le denomine de varias formas, hipotiroidismo leve, ini-cial, latente o compensado. En cualquier caso, la presencia o ausencia de estos síntomas no deben tenerse en cuenta en la definición de HS.

Por tanto, podemos definir el HS como el cuadro clínico que se desarrolla de manera asin-tomática u oligosintomática, pero con manifestaciones que indican la aparición de un hipotiroi-dismo y que se define por los valores fuera de referencia de TSH (más altos de lo normal), también denominado Límite Superior a la Normalidad sin afectar a las HHTT, T3 y T4. Es decir, estamos ante una definición analítica que se enmarca en el contexto del hipotiroidismo. La presentación paucisintomática puede ayudarnos a tipificar este cuadro en sus fases más precoces, antes de que pueda desarrollarse un hipotiroidismo clínico florido.

El HS es, por tanto, un diagnóstico bioquímico, anomalía analítica caracterizada por concen-traciones normales de tiroxina (T4) libre en plasma asociados persistentemente a concentraciones por encima del límite superior de la normalidad discretamente elevadas de tirotropina (TSH), que puede presentar unos síntomas que pueden afectar a la calidad de salud de nuestros pacientes, fundamentalmente mujeres, con mayor frecuencia en la tercera edad, relacionado frecuentemen-te con anticuerpos antitiroperoxidasa (AcTPO) positivos y que en algunas circunstancias exigirán nuestra intervención terapéutica farmacológica. Estas situaciones o comorbilidades son las que definirán la necesidad de tratar y se desarrollarán ampliamente en otro capítulo.

No hay que olvidar que hay otras circunstancias, además del HS, en las que podemos encon-trar elevaciones de la TSH sin afectación de la T4L como puedan ser la insuficiencia renal, el déficit glucocorticoideo, enfermedades psiquiátricas agudas, la resistencia periférica a las HHTT, etc, por lo que la clínica y el interrogatorio son de inestimable valor.

Por tanto, el concepto HS sería la concentración de valores normales de tiroxina libre sérica, con incremento anormal de la hormona tiroestimulante. Las manifestaciones clínicas son prác-


ticamente nulas, siendo una enfermedad, en la mayoría de los casos, multifactorial asociado a enfermedades autoinmunes o secundarias, repercutiendo principalmente en el desarrollo de enfermedad cardiovascular y alteración del perfil lipídico a largo plazo.14

En los últimos años, el manejo de esta enfermedad ha sido sometido a discusiones sufriendo modificaciones en el diagnóstico y tratamiento en relación a los valores límites de TSH respecto a procesos fisiológicos y patológicos, entre ellos la edad, el embarazo, comorbilidades como la diabe-tes mellitus tipo 1 o las enfermedades tiroideas autoinmunes (siendo la más frecuente la tiroiditis de Hashimoto).

A pesar de lo dicho anteriormente, los escasos e inespecíficos síntomas que pudieran caracte-rizar al HS son puestos de manifiesto en la mayor parte de los pacientes, y más frecuentemente en personas mayores, fundamentalmente mujeres, en un interrogatorio preciso y exhaustivo y que sacarán a la luz dichos síntomas que se encuentran larvados o poco investigados.

La prevalencia de HS es elevada, como se ha comentado, en la población general. En estudios epidemiológicos realizados con muestras significativas la prevalencia fue del 9%, claramente ma-yor en las mujeres y este porcentaje asciende conforme asciende la edad hasta alcanzar el 20% en sujetos de la tercera edad (por encima de los 75 años). Por tanto, nuestro paciente tipo es una mujer de mediana o avanzada edad.

Entre los síntomas más habituales en el HS cabe destacar los que afectan a la esfera neurop-siquiátrica, los que afectan al área cardiovascular, los síntomas de tipo metabólico y a la esfera reproductiva. (Tabla 4)

Tabla 4. Hallazgos clínicos y de laboratorio asociados al hipotiroidismo subclínico

Hallazgos clínicos asociados al HS

Manifestaciones inespecíficas: • Intolerancia al frío.• Astenia.• Aumento de peso.

Manifestaciones cardiovasculares:• Trastornos de la función sistodiastólica del ventrículo izquierdo.

Manifestaciones digestivas:• Constipación.

Manifestaciones del sistema nervioso y muscular: 1. Sistema nervioso central: • Fatiga y lentitud mental. • Alteraciones psiquiátricas (depresión, trastorno bipolar afectivo). 2. Neuromusculares: • Trastornos de la conducci ón nerviosa y función muscular.

Manifestaciones del sistema reproductor: • Trastornos de la fase lútea.• Preeclampsia.• Riesgo de abortos.

Hallazgos de laboratorio asociados al HS:• TSH: elevada.• T3 y T4: normales.• AcTPO: positivo.• Colesterol elevado.• LDL- colesterol: elevado.• HDL - colesterol: disminuido.


El síntoma de inicio más característico en población sana es la astenia/cansancio/fatiga y es la que induce a realizar un estudio de la función tiroidea.

Los síntomas generales de tipo somático como astenia, dolores o calambres musculares, cansancio, sequedad de la piel, aumento de peso, somnolencia, intolerancia al frío, sordera, estre-ñimiento y caída del cabello son síntomas que se relacionan mejor con el HS.15,16 Estos serían los síntomas por los que habitualmente se consulta al médico y, como se mencionaba más arriba, de-ben ponernos en la pista de disfunción para comenzar el estudio analítico. Se encontrarán en una etapa precoz y, por tanto, menos floridos y evidentes que en el HC, pero un interrogatorio dirigido los pondrá de relieve. En algunas ocasiones podremos confundir estos síntomas como producidos por otras causas, anemias, toma de estatinas, diabetes mellitus, patología reumática u osteomus-cular, pero debemos pensar también en HS.

Los síntomas que afectan a la esfera neuropsiquiátrica son inespecíficos como apatía, de-presión, disfunción cognitiva, pérdida de memoria o somnolencia y parecen estar relacionados con el grado de alteración de la TSH, aunque no se encuentra evidencia concluyente en los diferentes estudios, dado que algunos autores los equiparan a las personas eutiroideas.

Los síntomas que afectan a la esfera cognitiva son los más prevalentes y suelen ser de tipo afectivo como depresión, hipomanía o trastornos bipolares. Son más acusados en las mujeres con AcTPO positivos. Asimismo, es conveniente sospechar esta etiología cuando los antidepresivos no se muestran eficaces en el tratamiento de la depresión. La depresión y el hipotiroidismo son pro-gresivamente más prevalentes en la población mayor a 60 años. Sin embargo, la relación entre HS y depresión continúa siendo controvertida. En estudios realizados en pacientes entre 60 y 89 años, se encontró que 9,5% de las personas con TSH elevada presentaron depresión, de los cua-les 58,3% mostró a su vez HS. Por otra parte, se hallaron niveles elevados de TSH en 30,9% de los pacientes diagnosticados con depresión. Se descubrió que la depresión fue más frecuente en pacientes con HS (49,7%) que en los individuos con hipotiroidismo clínico (16,8%) (p<0,001). El HS aumenta cuatro veces el riesgo de presentar depresión, por esta razón se enfatiza en la impor-tancia del despistaje de enfermedad tiroidea en los adultos mayores.17

Un punto importante es la posible mejoría de la sintomatología con el tratamiento con levotiro-xina. Uno de los ensayos más importantes en cuanto a este respecto fue el TRUST, ensayo aleato-rizado en mujeres de más de 65 años con HS persistente que recibieron levotiroxina o placebo y se valoraron los resultados primarios como síntomas hipotiroideos y fatiga, y resultados secundarios como calidad de vida, fuerza de agarre, función cognitiva, presión arterial, peso, IMC, circunfe-rencia de cintura o grosor intima-media carotídea. La duración fue de 12 meses, sin encontrarse beneficios en el grupo del tratamiento.18

COMORBILIDADES

El hipotiroidismo subclínico se ha asociado en varios estudios recientes con la presencia de enfermedad cardiovascular, aunque no todos los trabajos coinciden en sus resultados. Parece existir acuerdo en que el riesgo cardiovascular aumenta con cifras ≥ 10mU/L de TSH y es por ello que, en determinados pacientes de alto y muy alto riesgo CV se propone tratamiento con hormona tiroidea aunque no haya datos concluyentes de eficacia a este respecto.

El hipotiroidismo subclínico se ha asociado en varios estudios recientes con la presencia de enfermedad cardiovascular.


En cuanto a la cardiopatía isquémica, un metaanálisis de más de 25.000 pacientes muestra un aumento de eventos isquémicos en pacientes con niveles ≥ 10 mU/L de TSH pero no con cifras menores,19 datos similares al estudio Rotterdam, realizado en 1.150 mujeres de 69 años de edad media que encontró relación entre el riesgo cardiovascular (CV) y el hipotiroidismo, en concreto un mayor riesgo de ateroesclerosis e Infarto agudo de Miocardio.20

Resultados similares se encuentran entre el nivel de TSH ≥ 10 mU/L y el riesgo de insuficiencia cardíaca, pero no hay datos concluyentes con el riesgo de enfermedad cerebrovascular.

Hay varios metaanálisis que han estudiado la relación entre enfermedad cardiovascular e HS. Así, un reciente trabajo que incluye 35 estudios y más de 500.000 participantes se concluye que el HS se asocia con la enfermedad cardiovascular (riesgo relativo RR 1,33) y con un aumento de mortalidad por todas las causas con un RR 1,2, pero únicamente en pacientes < 65 años. Pero, si los pacientes presentan un alto riesgo vascular el riesgo relativo de mortalidad es del 1,66 y se produce en todas las edades.21

En otro metaanálisis que incluyó 15 estudios (2.531 personas con HS y 26.491 individuos eu-tiroideos), de forma similar, se concluyó que no existe relación entre la prevalencia, incidencia y mortalidad por ECV en mayores de 65. Sin embargo, sí se ha encontrado una relación significativa en menores de 65 años, al parecer porque esta población es más susceptible a los cambios que el HS genera a nivel vascular.22

Parece, por tanto, que la edad juega un papel en esta asociación. En un estudio europeo rea-lizado con pacientes mayores de 85 años con HS se describió un menor riesgo cardiovascular que los pacientes eutiroideos.23

Los pacientes con hipotiroidismo presentan con más frecuencia alteración de la función sistó-lica y diastólica del ventrículo izquierdo que se ponen de relieve de una manera más visible ante esfuerzos o ejercicio físico. En un estudio reciente, no se encontraron mejoras evidentes con el tratamiento con levotiroxina en la fracción de eyección del ventrículo izquierdo en el HS en pa-cientes con IAM previo.24 También se han descrito alteraciones vasculares como un aumento de la resistencia vascular sistémica y una alteración de la compliance vascular. El aumento del grosor íntima media se ha descrito principalmente en el hipotiroidismo subclínico con TSH ≥ 10 mU/L y en un metaanálisis reciente se ha demostrado una mejoría del mismo cuando se trata con levotiroxina en cualquier nivel de TSH.25

Además, en una reciente revisión sistemática publicada hace unos meses, se evalúa el efecto del ejercicio físico en pacientes con HS y concluyen que la evidencia disponible afirma que este ejercicio en este tipo de paciente mejora la calidad de vida y la capacidad aeróbica, dato a tener también en cuenta en nuestros pacientes.26

Del mismo modo, se pueden asociar al HS una alteración en el metabolismo de los lípidos. La prevalencia de hipotiroidismo subclínico en sujetos con hipercolesterolemia en 2 a 3 veces mayor de lo esperado. Solo se ven alterados los niveles de LDL ya que no se ha podido demostrar que otras moléculas se vean afectadas (HDL y triglicéridos).

La levotiroxina modifica los valores de LDL y Apo B mientras que no hay modificación de HDL ni triglicéridos y siempre en valores de TSH por encima de los 10mU/l. En un estudio realizado en una población de 65 a 89 años, se compararon grupos con HS e hipotiroidismo clínico (HC) y se encontró que ambos presentan similar prevalencia de enfermedad cardiaca e infarto agudo de mio-cardio, con una tendencia insignificante incrementada en pacientes con HC. Antes del tratamiento, ambos grupos tenían niveles elevados de perfil lipídico. Después de tres meses de eutiroidismo con terapia de reemplazo hormonal se encontró mejoría del perfil lipídico en ambos grupos. El impacto del tratamiento de las lipoproteínas fue mejor en el grupo de HS que en grupo HC.27


Otros estudios corroboran estos datos y encuentran una disminución del colesterol total, LDL y apoB en pacientes con HS tratados con levotiroxina durante 6 meses y estiman que esta disminu-ción supone una reducción del riesgo de muerte cardiovascular de entre 9 y 31% lo que justificaría el tratamiento en los pacientes con alteraciones lipídicas.28

En cuanto al tratamiento con levotiroxina y la ECV, no hay datos concluyentes de disminución de eventos cardiovasculares en el HS ni estudios prospectivos realizados al respecto. En estudios observacionales, hay algunos datos de disminución de mortalidad cardiovascular e IAM especial-mente en pacientes menores de 65 años, pero otros no muestran diferencias.

Tampoco hay datos definitivos que confirmen una relación directa entre HS y aumento de la mortalidad, aunque se acepte el papel de la enfermedad cardiovascular, la cardiopatía isquémica coronaria y el aumento de la mortalidad por todas las causas que se ha descrito en varios estudios, aunque no en todos. Tampoco hay evidencias de que el tratamiento, en este caso con levotiroxina, disminuya la mortalidad.

En un metaanálisis que incluía más de 55.000 pacientes (de 11 estudios prospectivos), no se encontró asociación entre HS y riesgo de fibrilación auricular, insuficiencia cardíaca, ictus, enfer-medad coronaria o mortalidad. Pero sí se observó, en aquellos con un nivel de TSH ≥10 mU/L, un aumento de insuficiencia cardíaca, evento coronario y mortalidad por enfermedad coronaria sin haberse demostrado esta asociación en aquellos sujetos con TSH entre 5-9,9 mU/L.29

Hay otros estudios en los que el hipotiroidismo subclínico con TSH entre 5-10 mU/L se asocia con una reducción de la mortalidad por todas las causas y otros en que no se detecta ninguna di-ferencia en mortalidad entre individuos mayores con y sin HS.

Un estudio muy reciente con una cohorte importante de más de 9.000 pacientes concluye que el aumento de TSH se asocia con un aumento de riesgo de mortalidad por todas las causas y que está mediada en parte por la enfermedad cardiovascular.30

En cuanto al tratamiento con levotiroxina, un metaanálisis concluye que el efecto protector de la levotiroxina en el HS respecto a la disminución de mortalidad global se produciría únicamente en aquellos menores de 65-70 años.31

Pasamos ahora a describir la sintomatología en diferentes grupos especiales, como son las mujeres en edad fértil, los ancianos o los adolescentes.

Mujeres en edad fértil y embarazadas

En el caso de la sintomatología en mujeres embarazadas o que desean descendencia, es importante subrayar que los niveles analíticos que definen hipotiroidismo son ligeramente distintos y deben ser tenidos en cuenta.

Mujeres que desean ser madres deberán tener un control más estricto de sus posibles síntomas por muy inespecíficos que pudieran parecer como astenia, apatía, somnolencia, estreñimiento, etc. porque pueden indicar precozmente un hipotiroidismo de desarrollo en el embarazo y requerir tra-tamiento sustitutivo con levotiroxina que regule los niveles de TSH.

Se ha descrito que del 2 al 13% de las pacientes que consultan por infertilidad, presentan HS. Pero, a su vez, también se ha reportado que las pacientes con HS presentan más frecuen-cia de anovulación, metrorragias y abortos de repetición, esto último, relacionado significa-tivamente con la presencia de AcTPO en estas pacientes.


“Las pacientes con hipotiroidismo subclínico presentan más frecuencia de anovulación, metrorragias y abortos de repetición”

El HS se encuentra en el 2-5% de las mujeres embarazadas, y su causa más frecuente es la tiroiditis crónica de Hashimoto. Aunque puede pasar desapercibido en muchas ocasiones se ha demostrado que evoluciona de forma manifiesta y, más aún, si ya existía antes del embarazo. Pue-de producir alteraciones en el desarrollo fetal con retraso psicomotor, bajo peso al nacer, así como parto prematuro, tal y como se verá de forma más detallada en el módulo siguiente.

Personas mayores y ancianos

Las personas mayores y ancianos requieren también mayor vigilancia por la complejidad de asociar cambios fisiológicos propios del envejecimiento y asociarlos con sintomatología tiroi-dea. La clínica más habitual suele ser xerosis o piel seca, deterioro cognitivo en forma de pérdida progresiva de memoria, pensamiento enlentecido o bradipsiquia, debilidad muscular y calambres, estreñimiento e intolerancia al frío. Además, la depresión o la apatía son de aparición frecuente en ancianos con HS. En un estudio se evaluó una población de personas mayores de 85 años de edad al comienzo del estudio y después de un seguimiento de 4 años y concluyeron que los individuos ancianos con altos niveles de TSH tenían una prolongada esperanza de vida.10 De forma similar, se ha demostrado que bajos niveles de T4 libre se asocian con mayor sobrevida a 4 años, reflejando un posible mecanismo adaptativo para prevenir el catabolismo excesivo en el anciano32 Estos datos se han reproducido en otros trabajos, de forma que se puede concluir que en esta población más anciana, el HS se puede asociar a longevidad.

Del mismo modo, se debe tener especial precaución en la detección del hipotiroidismo en mu-jeres mayores de 60 años, diabéticos tipo I u otras enfermedades autoinmunes, las personas con antecedentes de enfermedad tiroidea, postparto (probabilidad de tiroiditis postparto), síndrome de Down o Turner, radiación cervical o tratadas con I131 y en pacientes en tratamiento con amio-darona, litio o interferón a quienes se les puede catalogar como factores de riesgo para presentar HS. (Tabla 5)

Tabla 5. Situaciones de riesgo para hipotiroidismo subclínico

• Niño y adolescente.

• Todo paciente con anticuerpos antitiroideos positivos.

• En paciente y sus familiares de primer grado con enfermedad autoinmune órgano-específica.

• Paciente bajo tratamiento alfa interferón antes y hasta 1 año después. Otros medicamentos como amiodarona, sulfonamidas, litio y fenilbutazona.

• Mujeres con bocio y abortos habituales.

• Mujeres con depresión y mala respuesta ante el tratamiento antidepresivo.

• En pacientes con hiperlipoproteinemias.

• Pacientes con síndrome de Turner.

• Pacientes con síndrome de Down.

• Pacientes con polineuropatía periférica de etiología no clara.

• Pacientes sometidos a radioterapia por leucemia, tumor cerebral, Hodgkin, etc


Niño y adolescente

En relación al HS en el niño y adolescente y, de forma general, podemos afirmar que no se aprecia evidencia en la afectación del desarrollo y crecimiento, ni de la frecuencia de migrañas, ni de la patología cardiovascular salvo una ligera elevación de la tensión arterial en el grupo de HS. Tampoco se ha descrito afectación de la esfera intelectual ni en el desarrollo de la pubertad.33 Hay que tener en cuenta que la prevalencia en niños y adolescentes es más baja que en la edad adulta (alrededor del 2%) y parece existir una mayor frecuencia en niños obesos que requerirán segura-mente un estudio más pormenorizado. Aun así, los valores de TSH regresan a la normalidad en la mayor parte de los casos de forma espontánea.

“Parece existir una mayor frecuencia en niños obesos que requerirán un estudio más pormenorizado”

EN resumen

En relación a la sintomatología y el HS, podemos decir que es posible una afectación sintomáti-ca a cualquier nivel, sistema o aparato. De ahí la dificultad que plantea la interpretación correcta de síntomas, a veces incongruentes entre sí, y que, solo entendiendo los mecanismos fisiopatológicos de las HHTT, se pueden interpretar de una forma correcta.

Por este motivo, y como recomendación general, se debe buscar alteración de la función tiroidea ante síntomas diversos, inespecíficos y de lenta progresión, y más en mujeres en edad fértil. Se debe buscar así mismo aumento de la glándula tiroides por si fuera visible el bocio característico o la palpación de la glándula pusiese de manifiesto nódulos tiroideos.

En cuanto a la carga de enfermedad que el HS puede acarrear, podemos comprobar algunas cifras que son muy elocuentes en cuanto a la importancia que la detección y manejo del HS puede suponer en nuestro país. Se calcula que en España hay aproximadamente 3,2 millones de perso-nas con HS si tenemos en cuenta cifras de TSH entre 4,5 y 10 mU/L y otras 270000 personas con HS y cifras de TSH entre 10 y 20 mU/L. Estas personas podrían sufrir 17.500 episodios cardiacos y 12.600 muertes cardiacas anuales, lo que representa 30.550 AVAD (años de vida ajustados por discapacidad) que representan entre un 1,6 y un 7,3% de los AVAD cardiovasculares. Por tanto, el HS es una condición silenciosa que determina una enorme carga de enfermedad. La valoración del HS al menos en los pacientes pertenecientes a grupos de riesgo, podría ser costo-efectiva.34

La clínica de esta entidad es poco específica y larvada, pero puede presentar a largo plazo complicaciones que ocasionen disminución de la calidad de vida, morbilidad y, posiblemente, aumento de la mortalidad en estos pacientes.

Se hace, pues, necesaria la vigilancia y la detección del HS aún a pesar de que muchos se normalizarán con el tiempo y otros muchos no precisen tratamiento farmacológico. Los factores de riesgo nos pondrán en la pista de qué pacientes se pueden beneficiar de actuaciones concretas.


1.3. EVOLUCIÓN DE LA ENFERMEDAD A LO LARGO DEL TIEMPO

PROGRESIÓN A HIPOTIROIDISMO

El riesgo de progresión del hipotiroidismo subclínico al hipotiroidismo primario estable-cido se calcula de forma global entre el 2-9% al año, dependiendo de la presencia o no de autoinmunidad positiva y del rango de TSH al diagnóstico.35

Estudios observacionales han evaluado la historia natural del hipotiroidismo subclínico a lo largo del tiempo. En el estudio Wickham, el más prolongado realizado con 20 años de seguimien-to, los resultados ponen de manifiesto que alrededor del 2,6% de los pacientes que presentan un hipotiroidismo subclínico sin presencia de anticuerpos antiperoxidasa progresan anualmente a hipotiroidismo primario. En cambio, en aquellos pacientes con una TSH entre 5,2-10 mU/Ly con positividad de anticuerpos este porcentaje se sitúa en el 4,3%.35

En otro estudio poblacional, también con un gran número de pacientes, la progresión global fue menor: únicamente el 2,9% con 5 años de seguimiento. En este caso no se realizó determinación de Anticuerpos antitiroideos.36

Se han realizado varios estudios prospectivos, con el objetivo de seguir sin tratamiento a una cohorte de pacientes con hipotiroidismo subclínico.

En el más reciente, The Cardiovascular Health Study, realizado en un grupo de pacientes ma-yores de 65 años, los resultados obtenidos muestran una progresión a hipotiroidismo primario tras dos años seguimiento del 1% en los pacientes con TSH < 10 mU/L y del 10% en aquellos con TSH≥ 10 mU/L. La progresión fue mayor en aquellos con positividad de los anticuerpos antiperoxidasa, pero no hubo diferencias en la evolución con la edad y sexo.37

En uno de estos trabajos se da la circunstancia de que se incluyeron pacientes femeninas que, en la mitad de los casos, había recibido tratamiento quirúrgico o radioyodo previo por enfermedad tiroidea. En global, la progresión a hipotiroidismo primario establecido se produjo en el 28% del total, que es mayor que en el resto de los estudios y esto puede deberse a los antecedentes de tratamiento por enfermedad tiroidea previa. A pesar de ello, la progresión a hipotiroidismo franco no se produjo en ninguna paciente con TSH < 6 mU/L y también se encontró una clara diferencia según el nivel de TSH inicial: en el 42% de las pacientes con TSH entre 6-12 mU/L y en el 77% si TSH > 12 mU/L. La incidencia anual de hipotiroidismo establecido fue del 3,3 % tras 9 años de seguimiento en aquellas con TSH entre 6-12 mU/L y en el 11,4% de aquellas con TSH > 12 mU/L. También se observó una diferencia clara entre aquellos con AC positivos: 58% de progresión frente al 23 % que no los presentaban.38

En otros estudios más pequeños, también prospectivos, hay cierta variedad en los datos. Por ejemplo, en un estudio con más de 1000 pacientes mayores de 60 años se observa una progresión a hipotiroidismo definitivo del 17% en 12 meses. Una posible explicación es que la positividad de los AcTPO en esta cohorte fue del 60% de los pacientes con hipotiroidismo subclínico.39


El riesgo de progresión del hipotiroidismo subclínico al hipotiroidismo primario establecido se calcula de forma global entre el 2-9% al año

En población española, en una cohorte de 107 pacientes con un seguimiento de 3 años, la in-cidencia anual se calculó en el 9,9% anual con un total del 26,8% de los pacientes que precisaron inicio de tratamiento farmacológico. El único factor independiente que influyó en el desarrollo del hipertiroidismo fue el nivel de TSH inicial: así, la inicidencia anual de progresión fue del 1,8% en pacientes con TSH entre 5-9,9 mU/L. Pero si los niveles de TSH inicial estaban entre 10-14,9 mU/L la progresión fue del 20% y si la TSH > 15 mU/L del 74%.40

En poblaciones como la japonesa, en una cohorte de pacientes de 70 años de edad y con segui-miento 4 años, se ha definido el riesgo de progresión en el 7%, mayor claramente si la TSH basal es > 8 mU/L y si hay datos de autoinmunidad en la ecografía tiroidea.41

Unicamente en un estudio se realizó una repetición de la TSH a los 3 meses y se excluyó al 20% de las pacientes por normalización antes del estudio4 No hay que olvidar que el hipotiroidis-mo subclínico es un diagnóstico bioquímico y que puede ser transitorio, debido a la recuperación tras una enfermedad grave o a un episodio de inflamación tiroidea, o a la toma medicación con-comitante. Por tanto, la primera recomendación es que una vez diagnosticado se repita la función tiroidea en los siguientes 8-12 semanas, junto con la determinación de anticuerpos antitiroideos. Si la función tiroidea se normaliza no habría que realizar más estudios.42

Por tanto, podemos resumir diciendo que la progresión del hipotiroidismo subclínico a hipotiroi-dismo primario se produce con una incidencia anual entre 2-9 %. Los factores más importantes son el nivel de TSH, siendo poco probable si la TSH <10 mU/L, y la presencia de AcTPO. (Figura 1)La progresión del hipotiroidismo subclínico a hipotiroidismo primario se produce con una incidencia anual entre 2-9 %.

Figura 1. Progresión a hipotiroidismo primario

EutiroidismoHipotiroidismo

subclínico Hipotiroidismo

Rango

2-9% por año(según nivel TSH y positividad AcTPO)

TSH

T3

T4

Falta pie de imagen que diga: Adaptado de Ayala AR, et al. Endocrinologist 1997; 7: 44-50


Estos datos, evidentemente, tienen un gran peso a la hora de la toma de decisión sobre el tra-tamiento del hipotiroidismo subclínico. Así, en todas las guías clínicas, si no hay ningún otro dato clínico asociado como la gestación, se define el nivel de TSH ≥ 10 mU/L como el dintel para el posible inicio de tratamiento farmacológico teniendo en cuenta los datos de progresión a hipotiroidismo primario.7,43,44

NORMALIZACIÓN TSH

Otro aspecto a tener en cuenta durante la evolución del hipotiroidismo subclínico es la posibi-lidad de normalización de la TSH.

De forma general, el hipotiroidismo subclínico se mantiene estable. Pero, entre el 5-60% de los casos presenta durante el seguimiento a largo plazo una normalización del nivel de TSH. Este rango tan amplio se debe a factores como el nivel TSH inicial, la presencia de anticuer-pos antitiroideos, la población estudiada y la duración del seguimiento realizado.

Así, en un estudio observacional a 5 años, se demostró que el 62% de los pacientes presentan una vuelta de la TSH al rango normal, partiendo de una TSH entre 5,5-10 mU/ml. La proporción disminuye al 27,7% en aquellos con TSH >10 mU/L. Si tenemos en cuenta que aproximadamente el 75% de los pacientes con hipotiroidismo subclínico presentan una TSH <10 mU/L en las series habituales de pacientes y en nuestra realidad clínica habitual, una gran proporción de nuestros pacientes regresarán al rango normal de TSH sin tratamiento farmacológico.36

Se han realizado varios estudios prospectivos a este respecto.

Así, en un trabajo con pacientes mayores de 65 años y con un seguimiento de dos años la normalización de la TSH se produjo en el 35% de los pacientes de forma general. El nivel de TSH fue un factor decisivo: la normalización se produjo en el 46% con TSH entre 4,5-6,9 mU/L, en el 10 % en aquellos con TSH entre 7-9,9 mU/L y 7% en los que presentaban TSH ≥ 10 mU/L. La positividad de anticuerpos antitiroideos hizo que la persistencia del hipotiroidismo subclínico fuera mayor 48% que en aquellos con anticuerpos negativos 15%.37

En un estudio realizado en población española, los resultados son muy similares y demuestran que la tasa de normalización de forma espontánea el nivel de TSH se produce en el 37% de los pacientes con un seguimiento a 3 años. Si seleccionamos a los pacientes con TSH basal < 10 mU/L el porcentaje aumenta hasta el 52 %. Otros factores que influyeron fueron la negatividad de los AcTPO y el nivel más elevado de T4L dentro del rango de la normalidad.7

No todos los estudios muestran los mismos datos. Así, en una cohorte de pacientes mayores de 60 años, aunque con un menor seguimiento de 12 meses se observa una normalización de la TSH únicamente en el 5,5% de los casos.38 En otro estudio realizado con pacientes mayores de 85 años y con 3 años de seguimiento la tasa de normalización de TSH, en cambio, se produjo en la mitad de los casos.23

En un trabajo en población japonesa y con un seguimiento 4 años, la normalización de la TSH se produce en el 53,5%. Se confirma que este porcentaje depende de la presencia de da-tos de autoinmunidad negativa en la ecografía y solo se produjo en aquellos pacientes con TSH < 8 mU/L.41


EN RESUMEN

Durante la evolución del hipotiroidismo subclínico puede producirse de forma espontánea una normalización del nivel de TSH que, de forma global, se producirá en un tercio de los ca-sos durante los 2-3 primeros años de seguimiento, especialmente en aquellos pacientes con TSH < 10 mU/L y con negatividad de los anticuerpos antiperoxidasa. (Figura 2)

Figura 2. Evolución del hipotiroidismo subclínico a lo largo del tiempo

Debemos tener estos datos en cuenta en el seguimiento de nuestros pacientes antes de ini-ciar tratamiento farmacológico, especialmente cuando el nivel de TSH sea < 10 mU/L, siempre de acuerdo con las guías clínicas y conociendo el resto de factores clínicos.7,43,44


(TSH elevada T4 libre normal)

Normalización TSH

Más probable si:

• Nivel TSH <10 mU/L

• Ac antiperoxidasa negativos

Más probable si:

• Nivel TSH >10 mU/L

• Ac antiperoxidasa positivos

Estabilidad

Progresión Hipotiroidismo

Años de seguimiento


BIBLIOGRAFÍA

1. Valdés S, Maldonado-Araque C, Lago-Sampedro A, Lillo Muñoz JA, García-Fuentes E, Perez-Valero V, et al. Population-based National Prevalence of Thyroid dysfunction in Spain and associated factors. [email protected] study. Thyroid 2017; 27:156-166.

2. Mariscal Hidalgo AI, Lozano Alonso JE, Vega Alonso T (2015) Hipotiroidismo subclínico en una muestra oportunista de la población de Castilla y León. Gaceta Sanitaria 29: 105-111.

3. Hernández Mijares A (2013) El hipotiroidismo subclínico, aspectos aún por dilucidar. Revista Clínica Española 213: 385-387.

4. Pineda J, Galofré JC, Toni M, Anda E (2016) Hipotiroidismo. Medicine 12: 722-730.

5. Park SY, Kim HI, Oh HK, et al. Age- and gender-specific reference intervals of TSH and free T4 in an iodine-replete area: Data from Korean National Health and Nutrition Examination Survey IV (2013–2015). PLoS One 2018; 13: e0190738. pmid:29390008.

6. Lazarus J, Brown RS, Daumerie Ch et al. 2014 European Thyroid Association Guideline for the Management of Subclinical Hypothyroidism in Pregnancy and in Children. Eur Thyroid J 2014; 3:76-94 11. Eastman CJ. Screening for thyroid disease and iodine deficiency. Pathology 2012; 44(2):153-9 12.

7. Pearce SHS, Brabant G, Duntas LH, Monzani F, Peeters RP, Razvi S,Wemeau JL. 2013 ETA Guideline: management of subclinical hypothyroidism. Eur Thyroid J 2013; 2: 215-28.

8. Canaris GJ, Manowitz N R, Mayor G, Ridgway EC. The Colorado thyroid disease prevalence study. Arch Intern Med. 2000 Feb 28; 160(4):526-34. doi: 10.1001/archinte.160.4.526.

9. Szabolcs I, Podoba J, Feldkamp J, et al. Comparative screening for thyroid disorders in old age in areas of iodine deficiency, long-term iodine prophylaxis and abundant iodine intake. Clin Endocrinol (Oxf) 1997; 47:87.

10. Donnay Candil, S. et al. Manual de Patología Tiroidea, Fundación Merck Salud. Enfoque Editorial S.C. 2018; 41-48.

11. Lucas AM, Puig M, Reverter JL. Enfermedades de la glándula tiroides. En: Medicina Interna. Ámsterdam: Elsevier España, SL; 2012. p.1869-1900.

12. Brassard M, Neraud B, Trabado S, Salenave S, Brailly-Tabard S, Borget I, et al. Endocrine effects of the tyrosine kinase inhibitor vandetanib in patients treated for thyroid cancer. J Clin Endocrinol Metab. 2011; 96: 2741-2749.

13. Biondi B, Cappola A and Cooper D. SUbclinical Hpothyroidism. A review. JAMA 2019 322(2):153-160. doi:10.1001/jama.2019.9052.

14. López Bilbao, La Vieja IR et al. Perspectiva Actual del Hipotiroidismo Subclínico. Rev SCientifica 2020; 18(1)

15. Díez J. Hipotiroidismo subclínico. Endocrinología y Nutrición. [Internet] 2005 [citado el 27 de abril de 2020];52(5):251-259 Disponible en: https://www.researchgate.net/publication/240930368_Hipotiroidismo_subclinico

16. Feller M, Snel M, Moutzouri E, Bauer DC, de Montmollin M, Aujesky D, et al. Association of thyroid hormone therapy with quality of life and thyroid-related symptoms in patients with subclinical hypothyroidism: A systematic review and meta-analysis. JAMA [Internet]. 2018 [citado el 20 de abril de 2020]; 320(13):1349-1359. Disponible en: doi: 10.1001/jama.2018.13770.

17. Chuire V, Romaldini J, Ward L. Subclinical Hypothyroidism Increases the Risk for Depresión in the Elderly. Archives of Gerontology and Geriatrics. 2007; 44: 21-28.

18. Stott, D.J.; Rodondi, N.; Kearney, P.M.; Ford, I.;Westendorp, R.G.J.; Mooijaart, S.P.; Sattar, N.; Aubert, C.E.;Aujesky, D.; Bauer, D.C.; et al. Thyroid hormone therapy for older adults with subclinical hypothyroidism. NEJM 2017, 376, 2534–2544.

19. Gencer B, Collet TH, Virgini V, et al. Thyroid Studies Collaboration. Subclinical thyroid dysfunction and the risk of heart

failure events: an individual participant data analysis from 6 prospective cohorts. Circulation 2012; 126:1040-9. 10.1161/ pmid:22821943.

20. Hak AE, Pols HAP, Visser TJ, Drexhage HA, Witterman JMC,. Subclinical Hypothyroidism is an independent Risk factor for Atheroesclerosis and Myocardy Infarction in Ederly Women; The Rótterdam Study. Am Intern Med 2000; 132:270-277.

21. Moon S, Kim MJ, Yu JM et al. Subclinical hypothyroidism and the risk of cardiovascular disease and all-cause mortality: a meta-analysis of prospective cohort studies. Thyroid 2018: 28 (9): 1101-1110.

22. Razvi S, Shakoor A, Vanderpump M, Weaver JU, Pearce SH. The Infl uence of Age on the Relationship Between Subclinical Hypothyroidism and Ischemic Heart Disease: A Metaanalysis. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2008; 93 (8): 2998-07.

23. Gussekloo J, van Exel E, Craen AJ, Meinders AE, Frölich M, Westendorp RG. Thyroid status, disability and cognitive function, and survival in old age. JAMA. 2006;292(21):2591– 2599.


24. Jabbar A, Ingoe L, Junejo S et al. Effect of levothyroxine on left ventricular ejetion fraction in patients with subclinical hypothyroidism and acute myocardial infarction: a randomized clinical trial. JAMA 2020 Jul 21;324(3):249-258. doi: 10.1001/jama.2020.9389.

25. Aziz M, Kandimalla Y, Machavarapu A et al. Effect of Thyroxin Treatment on Carotid Intima–Media Thickness (CIMT) Reduction in Patients with Subclinical Hypothyroidism (SCH): a Meta-Analysis of Clinical Trials. J Atheroscler Thromb 2017 1; 24: 643-659. doi: 10.5551/jat.39917.

26. Inarejo Candia, D., Medel Díaz, D., Ulloa Ulloa, E., et al. Efectos del entrenamiento físico en pacientes con hipotiroidismo subclínico: Una revisión sistemática. Salud y Bienestar Colectivo,2020; 4(1), 95 -105.

27. Arizon Z, Zuta A, Peisach A, Feldman J, Berner Y. Evaluation Response and Effectiveness of Thyroid Hormone Replacement Treatment on Lipid Profile and Function in Elderly Patiens With Subclinical Hypothyroidism. Archives of Gerontology and Geriatrics. 2007; 13-19.

28. Meier C, Staub JJ, Roth CB, Guglielmetti M, Kunz M, Miserez AR. TSH-controlled L-thyroxine therapy reduces cholesterol levels and clinical symptoms in subclinical hypothyroidism: a double blind, placebo-controlled trial (Basel Thyroid Study). J Clin Endocrinol Metab. 2001; 86:4860-6.

29. Rodondi N, den Elzen WP, Bauer DC, et al. Thyroid Studies Collaboration. Subclinical hypothyroidism and the risk of coronary heart disease and mortality. JAMA 2010; 304:1365-74. 10.1001/ jama.2010.1361. pmid:20858880.

30. Inoue K, Ritz B, Brent G et al. Association of subclinical hpothyroidism and cardiovascular disease with mortality JAMA Network Open 2020: 3 (2): e1920745. doi:10.1001/jamanetworkopen.2019.20745.

31. Peng CC, Huang H, Wu BB et al. Association of thyroid hormone therapy with mortality in subclinical hypothyroidism: a systematic review and meta-analysis. JCEM 2021; Vol. 106, No. 1, 292–303 doi: 10.1210/ clinem/dgaa777.

32. Van den Beld AW, Visser TJ, Feelders RA, Grobbee DE, LambertsSW. Thyroid hormone concentrations, disease, physical function, and mortality in elderly men. J Clin Endocrinol Metab. 2005; 90(12): 6403–6409.

33. Carvajal Martínez F, Marín Juliá S, Basuan J et al. Hipotiroidismo subclínico en niños y adolescentes: si importancia. Ciencia y Salud 2018; 2(2): 33-40.

34. Donnay S, Balsa JA, Álvarez J, et al. Carga de la enfermedad atribuible a hipotiroidismo subclínico en población española. Revista Clínica Española (edición en inglés) 2013; 213 (8):363-369.

35. Vanderpump MPJ, Tunbridge WMG, French JM, et al. The incidence of thyroid disorders in the community: a twenty-year follow-up of the Whickham Survey. Clin Endocrinol (Oxf) 1995;43:55-68. 10.1111/ j.1365-2265.1995.tb01894.x. pmid:7641412.

36. Meyerovitch J, Rotman-Pikielny P, Sherf M, Battat E, Levy Y & Surks MI. Serum thyrotropin measurements in the community: five-year follow-up in a large network of primary care physicians. Archives of Internal Medicine 2007 167 1533–1538. (https://doi.org/10.1001/ archinte.167.14.1533).

37. Lomwaru L, Chevon M, Arnold A et Cappola A. THe natural history of subclinical hypothyroidism in the elderly: the cardiovascular Health Study JCEM 2012;97: 1962-9.

38. Huber G, Staub JJ, Meier C, et al. Prospective study of the spontaneous course of subclinical hypothyroidism: prognostic value of thyrotropin, thyroid reserve, and thyroid antibodies. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:3221-6. 10.1210/jcem.87.7.8678. pmid:12107228.

39. Parle JV, Franklyn JA, Cross KW, et al.Prevalence and follow-up of abnormal thyrotrophin (TSH) concentrations in the elderlyin the United Kingdom. Clin Endocrinol (Oxf) 1991; 34: 77–83.

40. Díez JJ, Iglesias P. Spontaneous subclinical hypothyroidism in patients older than 55 years: an analysis of natural course and risk factors for the development of overt thyroid failure. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:4890-7. 10.1210/jc.2003-032061. pmid:15472181.

41. Imaizumi M, Sera N, Ueki I et al. Risk for progression to overt hypothyroidism in an edlerly japanese population with subclinical hypoghyroidism. THyroid 2011; 21 (11) 1177-1182.

42. Biondi B & Cooper DS. The clinical significance of subclinical thyroid dysfunction. Endocrine Reviews 2008 29 76–131. (https://doi. org/10.1210/er.2006-0043).

43. Bekkering GE, Agoritsas T, Lytvyn L, Heen AF, Feller M, Moutzouri E, Abdulazeem H, Aertgeerts B, Beecher D, Brito JP et al. Thyroid hormones treatment for subclinical hypothyroidism: a clinical practice guideline. BMJ 2019 365 l2006. (https://doi.org/10.1136/ bmj.l2006.

44. Garber JR, Cobin RH, Gharib H, Hennessey JV, Klein I, Mechanick JI, Pessah-Pollack R, Singer PA, Woeber KA & American Association of Clinical Endocrinologists and American Thyroid Association Taskforce on Hypothyroidism in Adults. Clinical practice guidelines for hypothyroidism in adults: cosponsored by the American Association of Clinical Endocrinologists and the American Thyroid Association. Thyroid 2012 22 1200–1235. (https://doi.org/10.1089/ thy.2012.0205).

Documents

HIPOTIROIDISMO SUBCLÍNICO. APROXIMACIÓN A LA …