1

HỘI CHỨNG TURNERTRÌNH BÀY:BS.TRẦN HOÀNG MINH CHÂULớp CK2 Nội Tiết 2007-2009

2

ĐẠI CƯƠNG

3

ĐẠI CƯƠNG

• Năm 1938, lần đầu tiên Henry Turner mô tả hội chứng Turner, một trong những bất thường NST hay gặp nhất.

• Hơn 95% phụ nữ bị hc Turner có hình dáng thấp và vô sinh

• Nguyên nhân là sự vắng mặt của nhóm gen trên nhánh ngắn của 1 NST X.

• Ở BN có kiểu 45X, khoảng 2/3 là NST X thiếu từ cha

• Sự thiếu của gen SHOX trên NST X có thể là nguyên nhân

4

5

ĐẠI CƯƠNG

• Bất thường NST ở những người mắc hội chứng Turner khá đa dạng.

• Khoảng 50% bệnh nhân có karyotype 45,X khi đánh giá trên tế bào lympho ở máu ngoại vi.

• Khoảng từ 30% đến 40% ở dưới dạng khảm, phổ biến là 46,XX/45,X, dạng 46,XY/45,X ít gặp hơn (khoảng 5%). Khoảng 10% đến 20% bệnh nhân có bất thường NST X như mất đoạn một phần hoặc toàn bộ nhánh ngắn của NST X.

• Sự đa dạng này giải thích sự khác biệt rất lớn trong biểu hiện kiểu hình của những người mắc hội chứng này.

6

TẦN SUẤT

• Ở Mỹ:Tần suất khoảng 1/2000 trẻ sơ sinh nữ.Khoảng 15% sẩy thai tự nhiên có kiểu hình 45X

• Thế giới:Tần suất tương tự như ở Mỹ.Không thấy có sự liên quan đến chủng tộc và màu da

7

MORTALITY / MORBIDYTY

• TVcó thể tăng lên trong thời kỳ chu sinh bởi bệnh ĐMC và ở người lớn bởi bệnh tim mạch.Béo phì , kết hợp với ĐTĐ và THA cũng góp phần làm TV sớm.

• Những NC DTH còn giới hạn cho thấy tuổi thọ trung bình giảm 10 năm.

• LX thường gặp• Bất thường thận trong 1 số BN gây NTT

tái đi tái lại và THA.Ngay cả khi không có bất thường tim và thận, BN vẫn có xu hướng bị THA

• BN có bệnh lý tim BS ( mitral or aortic disease) dễ bị viêm nội tâm mạc bán cấp

8

GIỚI TÍNH

• HC Turner chỉ xảy ra ở nữ

• HC Noonan, đôi khi gọi một cách không chính xác là HC Turner, có thể xảy ra ở nam hoặc nữ.Đó là do bất thường gen trội và không liên quan gì đến rối loạn NST không liên quan đến HC Turner.

9

TUỔI

• Là một RL NST, HC Turner hiện diện lúc thụ thai hoặc trong thời kỳ phân chia thứ nhất và tồn tại suốt đời.

• Gonadotropins, đặc biệt là FSH, có thể tăng lúc sanh, nhưng không đủ để chẩn đoán, trở lại bình thường khoảng 4 năm tuổi, chỉ tăng lên đến mức như MK sau 10 tuổi.

10

LÂM SÀNG

11

BỆNH SỬ

• BN nên được tìm sự hiện diện của NST Y bằng cách sử dụng Y-centromeric probe.Những bệnh nhân này thường có malignant gonadoblastomas or testticular tissue.Khi có sự hiện diện của nam hóa nên tìm gonadal,adrenal or midline tumors

• BN lớn hơn có thể có bệnh sử sưng phồng bàn tay và chân lúc sinh

12

BỆNH SỬ

• Trẻ em thường thấp bé, 1 số BN dưới 11t có chiều cao trong giới hạn bình thường, tuy nhiên sự hiện diện của các triệu chứng khác có thể nghi ngờ.

• Karyotype là 1 chỉ định ở bất kỳ người nữ thấp bé không giải thích được

13

BỆNH SỬ

• Ở người trưởng thành và người lớn, triệu chứng thường là vấn đề dậy thì và vô sinh cũng như có tình trạng thấp bé.

• Khi bắt đầu có sự tăng năng TTT, lông mu bắt đầu phát triển ở tuổi thông thường nhưng không có nghĩa là dậy thì sẽ bình thường.

• Tuyến vú không phát triển khi suy BT xảy ra trước tuổi dậy thì.Một số BN có tuyến vú phát triển hoặc có KN, tuy vậy họ cũng có tình trạng thấp bé

14

KHÁM THỰC THỂ

Khoảng 95% BN có cả hình dáng thấp và suy BT khi khám LS

• Short stature:Ở người lớn thấp là do tốc độ phát triển chậm lúc thơ ấu và không có thời kỳ tăng trưởng chiều cao nhanh của tuổi dậy thì.

• Ovarian failure:Nghi ngờ suy BT ở trẻ gái không phát triển tuyến vú ở tuổi 12 hoặc không có KN lúc 14t.Mức độ tăng của LH và FSH chứng tỏ suy BT

• Pubic hair: phát triển bình thường

15

KHÁM THỰC THỂ

• Nails:Nhiều BN có hypoplastic or hyperconvex nails.Mặc dù không phải là vấn đề LS, nhưng hiếm gặp ở người BT.

• Nevi:Thông thường có quá nhiều mụn ruồi khi so sánh với các thành viên khác trong gia đình.BN có thể phá nhưng rất dễ bị sẹo lồi.

• Webbed neck: Phù bạch mạch ở cổ có thể gây cổ bạnh và chân tóc ở gáy thấp

• Cubitus valgus:Hay gặp do sự phát triển bất thường của đầu ròng rọc

• Short fourth metacarpal or metatarsal:Hiếm gặp nhưng tương đối đặc hiệu cho HC Turner

16

KHÁM THỰC THỂ

• Shield chest: Lồng ngực rộng và 2 đầu vú xa nhau.Điều này gây bởi 1 phần do xương ức ngắn.

• Lymphedema:Có thể hiện diện ở bất kỳ tuổi nào và là 1 dấu hiệu nghi ngờ HC Turner trên siêu âm thai.Sự kết hợp của phù bạch mạch và dysplastic or hypoplastic nails cho hình dáng giống xúc xích của ngón tay chân.

• Eye:Sụp mi, lé,giảm thị lực và đục TTT là triệu chứng thông thường của HC Turner.Epicanthal folds có thể hiện diện.Mù màu đỏ-xanh lục là một bệnh liên kết NST X có thể xảy ra ở HC Turner mà bình thường xảy ra ở nam

17

KHÁM THỰC THỂ

• Ears: Viêm tai giữa thanh tơ huyết là triệu chứng thông thường, có thể do hẹp tai giữa kết hợp với high-arched palate.Phù bạch mạch làm các xương nhỏ ở tai thường bị lệch Điếc ở người lớn

• Gastrointestinal bleeding:Cũng thường gặp do bất thường mạch máu hệ tiêu hóa.Tần suất bệnh Crohn và loét tiêu hóa tăng.

18

KHÁM THỰC THỂ

• Hip dislocation:Trật khớp háng bẩm sinh có tỷ lệ cao ở TE

• Scoliosis:Xảy ra 10% ở tuổi trưởng thành và góp phần tạo nên thấp bé Tầm soát vẹo CS là cần thiết.

• Hypertension:Xảy ra do bất thường ĐMC và thận, nhưng cũng có thể xảy ra ngay khi không có các bất thường này.THA nên được TD mỗi lần khám, HA tứ chi nên đo vì vấn đề bất thường ĐMC

19

KHÁM THỰC THỂ

• Murmurs:Những bất thường về hệ tim mạch như coarctation of the aorta, bicuspid valve,aortic dissection ở người lớn.Các BN này nên được theo dõi bởi các chuyên gia TM

• Thyroid:Phân nữa số BN có tự kháng thể kháng giáp và 10-30% phát triển đến suy giáp.Thường kết hợp với bướu giáp

• Cutis laxa:Các nếp da lỏng lẽo, đặc biệt ở cổ và là triệu chứng gặp lúc mới sinh do phù bạch mạch và đôi khi quan sát được khi trẻ lớn

20

KHÁM THỰC THỂ

• Prenatal signs:• Phần lớn thai có 45X karyotype sẩy thai

tự nhiên.Phần lớn( không phải tất cả) BN sống sót lúc sinh thường là thể khảm

• HC Turner có thể được chẩn đoán trước sanh bằng chọc dịch ối hoặc sinh thiết nhau thai.Đánh giá karyotype bằng 1 trong những pp này nếu siêu âm thai cho thấy nuchal cystic hygroma, thận hình móng ngựa hoặc bất thường tim trái,hoặc nếu HCG, estradiol, alpha-fetoprotein cao bất thường trong suốt thai kỳ cũng cần đánh giá karyotype

21

22

23

24

25

26

27

28

NGUYÊN NHÂN

• Tuổi của mẹ không liên quan đến tỷ lệ bệnh

• BN chỉ có 1 NST X, NST này có nguồn gốc từ cha trong 2/3 trường hợp

• Những triệu chứng của HC do thiếu gen SHOX trên cánh ngắn của NST X

29

PHÂN BIỆT

• Noonan Syndrome

• Autoimmune thyroiditis

• Gonadal dysgenesis

• Lymphedema

• XY gonadal agenesis syndrome: (thường do suy toàn diện sự phát triển trong phôi)

30

CẬN LÂM SÀNG

31

CHẨN ĐOÁN

• Karyotype .

• Thể Barr ở niêm mạc má teo

32

Y CHROMOSOME

• Bn nên được tìm sự hiện diện của NST Y bằng cách sử dụng Y-centromeric probe

• BN 45X/46XY có nguy cơ cao gonadoblastoma tử vong do bệnh ác tính phòng ngừa gonadectomy

33

GONADOTROPINS

• Cả LH và FSH có thể tăng ở BN dưới 4 t không điều trị

• Sau đó có nồng độ bình thường hoặc gần bình thường

• Chỉ tăng đến mức như MK sau 10 tuổi

• Đánh giá LH và FSH trước khi bắt đầu điều trị liệu pháp thay thế estrogen

34

CHỨC NĂNG TUYẾN GIÁP

• Vì tần suất suy giáp cao trên BN có HC Turner đánh giá các test chức năng TG để chẩn đoán.

• TSH nên đo mỗi 1-2 năm vì Bn có thể phát triển đến suy giáp ở lứa tuổi trể.

35

CHUYỂN HÓA GLUCOSE

• Bất thường chuyển hóa glucose, Đái tháo đường thật sự.

• Tránh béo phì, test dung nạp glucose nên làm

• Tầm soát ĐTĐ bằng đường huyết lúc đói

• Đường niệu nên được làm mỗi lần tái khám nhất là trên BN sử dụng oxandrolone hoặc hormon tăng trưởng

36

CÁC XN KHÁC

• BUN, creatinine,lipid, men gan, T4,TSH nên đo hàng năm

• Triệu chứng nam hóa: dấu hiệu quá thừa androgens, nếu nam hóa xảy ra nên tìm NST Y bằng FISH( fluorescent in situ hybridization) hoặc PCR

37

CHẨN ĐOÁN HÌNH ẢNH

38

THẬN

• Siêu âm để phát hiện bất thường thận và hệ thống dẫn lưu nước tiểu.

• Hàng năm TPTNT, BUN , creatinin ở những bệnh nhân có bất thường hệ tiết niệu để đề phòng sự tắc nghẽn

39

TIM MẠCH

• SÂ tim, MRI tim, đo HA tứ chi vì BN có tỷ lệ cao bị coarctation of the aorta.

• Bởi vì nguy cơ cao của aorta dissection , kiểm tra về tim mạch bởi các chuyên gia tim mạch nên được lập lại mỗi 5 năm trong suốt thời gian trưởng thành

• Nhất là khi BN muốn có thai ( bằng thụ tinh nhân tạo)

40

TUỔI XƯƠNG VÀ MẬT ĐỘ XƯƠNG

• Trước tuổi thanh niên tuổi xương thường bình thường, sau đó chậm lại do thiếu estrogen.

• Đánh giá tuổi xương trước khi bắt đầu sử dụng hormon tăng trưởng hoặc estrogen. GH không có hiệu quả khi đã liền sụn đầu xương

• Loãng xương thường xảy ra

• Đo mật độ xương khi bắt đầu tuổi người lớn và mỗi 3 năm sau đó

41

CÁC TEST KHÁC

• BN được chẩn đoán ngay lúc sinh nên được đánh giá chức năng nghe ngay tại phòng sơ sinh.

• Đánh giá chức năng nghe lại sau 1 năm và trước khi đến tuổi đi học và mỗi 5 năm sau đó.

• Cần chú ý ở những trẻ viêm tai giữa tái đi tái lại.

42

ĐIỀU TRỊ

43

MEDICAL CARE

• BN có thể sống lâu, Đa số có sức khỏe khá tốt , tuy nhiên một số BN có những biến chứng mãn tính.

• Sự chăm sóc y khoa, tầm soát các bệnh mãn tính góp phần tăng tuổi thọ và sức khỏe BN phòng ngừa và điều trị sớm hết sức cần thiết.

• Ở TE , hormon tăng trưởng cần để ngăn ngừa short status khi lớn.

• Liệu pháp thay thế E rất cần thiết , tuy nhiên bắt đầu quá sớm có thể hạn chế chiều cao sau nàybắt đầu tuổi 12-15

44

SURGICAL CARE

• BN có nguy cơ cao sẹo lồi.

• Phòng ngừa viêm nội tâm mạc bán cấp khi Bn làm các thủ thuật như nhổ răng, phẩu thuật trên BN có bệnh van tim.

45

ENDOCRINOLOGY

• Trong suốt thời thơ ấu và thiếu niên, BN nên được thăm khám bởi các nhà chuyên khoa nội tiết nhi

• Chú ý đến biểu đồ phát triển của trẻ, tình trạng tuyến giáp,ngăn ngừa loãng xương với hormon tăng trưởng, estrogens và progestins

• BN đang sử dụng hormon tăng trưởng nên được TD mỗi 3 tháng

46

CARDIOLOGY

• Các chuyên gia tim mạch nên kiểm tra tất cả các bệnh nhân và nếu có bất thường về TM phải theo dõi lâu dài

• BN muốn có thai ( TTNT) phải có ý kiến và theo dõi của chuyên khoa TM

• BN có bicuspid aortic valve, coarctation of the aorta, or dilation of the aorta có nguy cơ cao phình mạch và vỡ

47

NEPHROLOGY OR UROLOGY

• BN thường bị bất thường về hệ tiết niệu trong 1/3 trường hợp được theo dõi bởi chuyên gia tiết niệu, ở BN này nên được XN nước tiểu hàng,BUN, creatinine hàng năm

• BN có thận hình móng ngựa tăng nguy cơ bị bướu Wilms.Những BN này nên được SÂ mỗi 4-6 tháng cho đến 8 tuổi và mỗi 6-12 tháng sau đó

48

PSYCHOLOGY

• Hầu hết BN không có vấn đề về phát triển trí tuệ, tuy vậy BN thường chậm trong tiếp xúc, học hành cũng chậm hơn đánh giá chỉ số thông minh, khả năng học,kỷ năng vận động, khả năng hòa nhập XH trước khi trẻ đến trường (As with any chronic illness, attention

should be paid to fostering healthy socialization and to appropriate career and vocational planning.)

49

GENETICS

• HC Turner không phải là bệnh di truyền,

• Xảy ra trong quá trình thụ thai

• Hội chẩn là rất quan trọng nếu được chẩn đoán khi còn trong TC hoặc HC Turner nghi ngờ khi xét nghiệm mẫu máu ngoại vi bình thường.

• BN nên được khám phá sự hiện diện của Y-chromosomal material using a Y-centromeric probe

50

DIET

• Tình trạng thấp bé và suy buồng trứng loãng xương bảo đảm cung cấp calci (1-1,5g/ngày) và vitaminD (400UI)

• Tránh béo phì phòng nguy cơ THA và đề kháng insulin

• BN thấp bé đòi hỏi calories ít hơn những trẻ bình thường

• Luyện tập thể lực được khuyến cáo để tránh béo phì và loãng xương

51

MEDICATION

52

HUMAN GROWTH HORMONESDrug Name Somatotropin (Nutropin, Genotropin, Humatrope, Norditropin, Saizen,

Tevtropin) -- Taller adult heights are associated with earlier treatment and with the duration of treatment prior to induced or spontaneous puberty. With treatment, approximately 50% of patients reach an adult height of 150 cm (59") or more, compared to an untreated mean adult height of 142 cm (56").

Adult Dose Not recommended at present for adults after the epiphyses have closed

Pediatric Dose Varies with specific product: 0.05 mg/kg/d (as somatropin [Saizen]) SC is one example; individualize according to growth results

Contraindications Documented hypersensitivity; hypersensitivity to benzyl alcohol, cresol, or other preservatives used in preparation of liquid injectable; fused (closed) epiphyses; active neoplasia; neonates

Interactions Corticosteroids interfere with growth-promoting actions; estrogens can cause epiphyseal fusion, which stops growth; patient must be euthyroid for optimal effects

Pregnancy C - Safety for use during pregnancy has not been established.

Precautions Caution in diabetes mellitus; reconstitute with sterile water for injection if administering to newborns (avoids benzyl alcohol); monitor bone age, thyroid hormones, and blood glucose; intracranial hypertension

53

Anabolic steroids: This is an adjuvant for growth hormone therapy Drug Name Oxandrolone (Oxandrin, Anavar) -- Of limited use. Some

endocrinologists recommend use in patients diagnosed in their teens to achieve a maximum adult height quickly. When used, it is often combined with growth hormone to allow a lower dose, thus decreasing the potential for adverse effects.

Adult Dose Not recommended

Pediatric Dose <8 years: Not recommended>8 years: 0.05 mg/kg/d PO; not to exceed 0.05 mg/kg/d

Contraindications Documented hypersensitivity; hypercalcemia

Interactions May worsen glucose tolerance; possible increased sensitivity to PO anticoagulants

Pregnancy X - Contraindicated in pregnancy

Precautions Caution in heart failure, CAD, edema, hypertension, psychiatric disorders, substance abuse, or liver dysfunction; monitor bone growth and blood glucose

54

Estrogen replacement therapies

• Almost all individuals require estrogen replacement. Usually, this is started at a bone age of 12 years or more because starting earlier may compromise adult height. Estrogens usually are started at a chronologic age of 12-15 years. Adults usually require cyclic therapy with both estrogens and progestins. Transdermal or parenteral estrogens may be useful in limiting some adverse effects of estrogen therapy.

55

Drug Name Estrogens -- Available in many forms, eg, ethinyl estradiol (Estinyl), estradiol (Estrace), and conjugated estrogens (Premarin). Restore estrogen levels to concentrations that induce negative feedback at gonadotrophic regulatory centers, which in turn reduces release of gonadotropins from pituitary. Increases synthesis of DNA, RNA, and many proteins in target tissues.

Adult Dose 35-100 PO mcg/d

Pediatric Dose Estrogen should begin at lowest possible dose and not earlier than bone age of 13 ySome endocrinologists start with a low daily dose of ethinyl estradiol 10 mcg/d or less PO, and cycle therapy after several mo of treatment; low-dose transdermal or parenteral treatment may be preferable and is being investigated

Contraindications Documented hypersensitivity; breast cancer; undiagnosed abnormal genital bleeding; active thrombophlebitis or thromboembolic disorders; history of thrombophlebitis, thrombosis, or thromboembolic disorders associated with previous estrogen use (except when used in treatment of breast malignancy); Premarin may be rejected by some patients as an animal-rights issue

Interactions May reduce hypoprothrombinemic effect of anticoagulants; possible reduced estrogen levels with coadministration of barbiturates, rifampin, and other agents that induce hepatic microsomal enzymes; possible increase in pharmacologic and toxicologic effects of corticosteroids, via inactivation of hepatic P450 enzyme; possible loss of seizure control when administered concurrently with hydantoins

Pregnancy X - Contraindicated in pregnancy

Precautions May cause some degree of fluid retention and require careful observation; possible undesirable manifestations of excessive estrogenic stimulation

56

ANTIHYPERTENSION AGENTS

• These products are used to control hypertension and ultimately prevent complications such as aortic dissection.

• The 2 most common class of medications used for these purposes in pediatric patients are beta-blockers and ACE inhibitors. Propranolol is an example of 1 of the beta-blockers used in pediatrics, while captopril is an example of an ACE inhibitor.

57

THYROID REPLACEMENT THERAPIES

• These agents are used for treatment of hypothyroidism

58

VITAMINS AND MINERALS

• Osteoporosis is common and is a major cause of morbidity in adults.

• Treatment is the same as for other adult women with osteoporosis. Monitor diet and ensure an intake of at least 1 g/d of calcium and 400 IU/d of vitamin D.

• Treatment with growth hormone and estrogen also are important in the prevention of osteoporosis later in life.

59

PROGNOSIS

• Overall prognosis is good.• Even with growth hormone therapy, most

individuals are shorter than average.• Turner syndrome is not a cause of mental

retardation.• Life expectancy is slightly shorter than

average but may be improved by attention to associated chronic illnesses, such as obesity and hypertension.

• Almost all individuals are infertile, but pregnancy with donor embryos is possible.

60

SPECIAL CONCERNS

• Infertility– Most patients are infertile, although

spontaneous unassisted pregnancy has occurred.

– In spontaneous unassisted pregnancy, the risk of having an infant with Turner syndrome or Down syndrome is increased. Risk of miscarriage also is high.

61

SPECIAL CONCERNS

• Assisted reproduction– Pregnancy has been achieved by means of fresh or frozen

embryo transfer. Transfer of only one embryo at a time is recommended to avoid additional complications of twin pregnancies.

– Prior to embryo transfer, a complete renal and cardiovascular evaluation is warranted, including echocardiography. Hypertension or other cardiovascular problems may complicate pregnancy, and careful follow-up care during pregnancy is needed. Thyroid status should also be assessed because hypothyroidism during pregnancy may be associated with a poorer outcome.

– Although implantation and clinical pregnancy rates are similar to other women with ovarian failure, the miscarriage rate is high, probably because of uterine factors.

– Caesarean delivery is usual and is possibly related to small pelvic outlet size.

62

KẾT LUẬN• The presentation of Turner syndrome may be

subtle. Consider ordering a karyotype for any girl with unexplained short stature

• Yearly follow-up TSH tests help avoid unrecognized hypothyroidism, which can interfere with growth.

• Osteoporosis and aortic arch dissection are known complications of Turner syndrome in adulthood. Successful treatment requires screening and early treatment, before symptoms occur.

• Virilization of a patient with Turner syndrome suggests a gonadoblastoma or other tumor. In such patients, Y chromosome material should be sought using a Y-centromeric probe and a gonad, adrenal, or midline tumor should be vigorously pursued.

• GUIDELINE