CAPITULO 2

PITIRIASIS VERSICOLOR Y OTRAS PATOLOGÍAS ASOCIADAS AL GÉNERO

MALASSEZIA

Dr. Rafael Villalobos

Esquema

1.- Introducción 2.- Taxonomía y biología 3.- Distribución de las especies de Malassezia en la piel normal 4.- Enfermedades cutáneas

4.1.- Pitiriasis Versicolor 4.1.1.- Definición 4.1.2.- Etiología 4.1.3.- Epidemiología 4.1.4.- Manifestaciones clínicas

4.2.- Foliculitis

4.3.- Dermatitis seborreica 4.4.- Dermatitis atópica

5.- Enfermedades sistémicas 5.1.- Peritonitis 5.2.- Fungemia relacionada con catéteres

6.- Métodos diagnósticos 6.1.- Lámpara de Wood 6.2.- Examen micológico directo 6.3.- Examen micológico indirecto

7.- Tratamiento

1.- Introducción

Las levaduras del género Malassezia son especiales entre los miembros el reino fungi, ya que son las únicas especies que forman parte de la flora comensal normal de la piel. Además, las especies del género Malassezia son capaces de producir o estar asociadas a enfermedades cutáneas, enfermedades sistémicas en humanos con factores predisponentes y dermatitis en un amplio rango de especies de animales. Además, su clasificación taxonómica ha sufrido múltiples revisiones hasta que los estudios de Biología Molecular de Guillot y Gueho publicados en 1995, llevaron a la clasificación actual de las especies de este género de hongos.

2.- Taxonomía y biología

Malassezia forma parte dela flora normal de la piel, en áreas ricas en lípidos. Los miembros de este género son capaces de existir tanto en forma de levadura (Figura 1) y forma micelial; como levaduras crecen en la piel normal y en los cultivos. Algunos grupos de trabajo en micología han tenido éxito en inducir la forma micelial in vitro utilizando una variedad de medios de cultivo, aunque no todas las cepas de Malassezia aisladas con capaces de realizar esta transformación.

Figura 1. Levaduras de Malassezia sp. Frotes de escamas. Tinción de Gram.

En 1995, Guillot y Gueho, luego de estudiar 104 cepas de Malassezia obteniendo la secuencia de la subunidad de ARNr y el ADN nuclear, definieron siete (7) especies del género: M. furfur, M sympodialis, M. obtusa, M. globosa, M. restricta, M. sloofiae y M. pachydermatitis. Esta última especie no es causa frecuente de enfermedad humana, aunque ha sido reportado como agente etiológico de canaliculitis, infección de heridas e infecciones sistémicas en recién nacidos prematuros. Es un patógeno importante de los animales, produciendo dermatitis y otitis externa en un rango amplio de especies animales. Por lo tanto, no se considera dentro de las especies de Malassezia patógenas para el ser humano.

El género Malassezia pertenece al reino Fungi, phylum Basidiomycota, clase Hymenomycetes, orden Tremellales y familia Filobasidium uniguttulatum.

En la tabla 1 se muestran las características de las siete especies de Malassezia:

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Las especies de Malassezia tienen reproducción asexual produciendo blastoconidias de origen enterobásticas, monopolares que dejan una base al separarse. Las células madre e hija están divididas por un septum y la célula hija se separa por fisión, dejando una cicatriz o collarete a través del cuál emergen sucesivas células hijas.

La pared celular del género Malassezia es muy delgada en comparación con la de las otras levaduras (cerca de 0,12 µm) y constituye del 26 al 37% del volumen celular. Los principales componentes de la pared celular son: carbohidratos (~70%), proteínas (~10%) y lípidos (15-20%), con pequeñas cantidades de nitrógeno y azufre. Esta pared tiene múltiples capas. Además está presente una capa externa laminillar, “semejante a una membrana” alrededor de la pared celular, con una porción media electrónicamente transparente rodeada de dos líneas electrodensas. Esta capa laminillar parece jugar un papel importante en la adhesión del microorganismo a la piel humana y a los catéteres.

Malassezia fermenta carbohidratos. Utiliza a los lípidos como fuente e carbono. No requiere vitaminas, electrolitos u oligoelementos. Preferencialmente utiliza metionina como fuente principal de azufre, pero también puede utilizar cistina o cisteína. Es capaz de utilizar muchos aminoácidos, así como sales de amonios como fuente de nitrógeno. Aunque normalmente crece in vitro bajo condiciones aeróbicas, es capaz de crecer bajo condiciones microaerofílicas y anaeróbicas.

Para crecer en medios de cultivos, Malassezia requiere de la adición de ácidos grasos con cadenas mayores de 10 carbonos. La fuente de lípidos influye en la composición de lípidos del microorganismo, sugiriendo que los ácidos grasos no se utilizan como fuente de energía, sino que son incorporados directamente en los lípidos celulares, sin ser metabolizados. Se ha demostrado que los lípidos presentes en el cuero cabelludo son capaces de llenar todos los requerimientos de lípidos del microorganismo.

Las especies de Malassezia elaboran un amplio rango de enzimas y metabolitos. Tienen actividad lipolítica tanto in vivo como in vitro, indicando la producción de lipasas. Se han descubierto por lo menos tres lipasas. In vitro, Malassezia también produce una fosfolipasa, la cual es capaz de liberar ácido araquidónico. Debido a que los metabolitos del ácido araquidónico están implicados en la inflamación de la piel, se ha sugerido que este es el mecanismo que utiliza para disparar los procesos inflamatorios. También se ha demostrado la producción de una lipooxigenasa. La producción de lipoperoxidasas puede dañar las membranas celulares y consecuentemente interferir con la actividad celular, mecanismo que se ha propuesto que una de las causas de las alteraciones de la pigmentación que se presentan en la Pitiriasis Versicolor.

3.- Distribución de las especies de Malassezia en la piel normal

Las especies de Malassezia son miembros de la flora comensal normal de la piel y se pueden aislar de las áreas ricas en sebo de la piel, particularmente el pecho, la espalda y la cabeza. Diversos estudios han demostrado que la mayor densidad de población se encuentra en el pecho, oído, espalda alta, frente y mejillas. Hay discretas diferencias entre los sexos, con una mayor densidad de la espalda baja y la región glútea de los hombres.

La densidad de las especies de Malassezia disminuye con la edad, probablemente debido a la reducción de los lípidos en la piel. Las tasas de colonización en los niños están sujetas a controversia. Un estudio realizado en niños de 2 meses a 14 años no aisló ninguna especie. Otro estudio encontró tasas de densidad del 74%en el cuero cabelludo, 93% en la espalda y del 87% en la frente de niños sanos. En general, los portadores de Malassezia se incrementan en la pubertad, relacionado con el incremento de la actividad

de las glándulas sebáceas que ocurren a esa edad. La aparición de fungemia en recién nacidos prematuros con catéteres para hiperalimentación parenteral ha llevado al estudio de las tasas de colonización en recién nacidos prematuros y a término. Las tasas registradas van desde un 37 al 100% en recién nacidos hospitalizados. Algunos factores como baja edad gestacional, peso bajo al nacer y prolongados períodos de hospitalización pueden predisponer a la colonización en este grupo.

4.- Enfermedades cutáneas

4.1.- PITIRIASIS VERSICOLOR (PV)

4.1.1- Definición: Es una micosis superficial (afecta al estrato córneo de la piel), caracterizada por la presencia de máculas o placas descamativas hipocrómicas o hipercrómicas que afectan habitualmente el tórax. Habitualmente se presenta en individuos con ciertos factores predisponentes en donde tiene una evolución crónica, por lo que algunos autores consideran una micosis oportunista.

4.1.2.- Etiología: Bajo influencia de factores exógenos o endógenos predisponentes, ocurre la conversión de la forma en levadura, habitante normal de la piel a la forma micelial, la cual es capaz de invadir el estrato córneo, penetrando tanto entre y a través de los corneocitos; por lo que se considera una enfermedad endógena y no una enfermedad contagiosa.

Las especies más frecuentemente aisladas en estudios realizados en diferentes partes del mundo son: M. sympodialis, M. globosa y M. furfur. Los factores predisponentes identificados son: susceptibilidad genética, enfermedades o infecciones crónicas (diabetes, EBOC, TBC), desnutrición, embarazo, inmunosupresión por niveles plasmáticos elevados de cortisol o uso de esteroides exógenos, infección VIH/SIDA, transplantados renales y de médula ósea, temperatura ambiental alta y alta humedad.

En los estudios realizados investigando las alteraciones de la inmunidad en la PV, no se ha demostrado alteración dela inmunidad humoral. A pesar de que estudios iniciales sugirieron una deficiencia de la inmunidad celular, otros grupos de estudios no han tenidos los mismos hallazgos, además, algunos grupos de trabajo han encontrado hiperreactividad a Malassezia en los pacientes con PV.

4.1.3.- Epidemiología: Pitiriasis Versicolor es una enfermedad cosmopolita, pero su prevalencia es mayor en los países tropicales con altas temperaturas y alta humedad. Se ha reportado prevalencias tan altas como del 50% en Samoa Tropical y tan baja del 1.1% en Suiza. En nuestro país, en trabajos realizados en las zonas costeras del estado Falcón, se ha reportado una prevalencia del 15,52%. En relación al grupo étnico, aunque las alteraciones de la pigmentación de la piel son más evidentes en los individuos con piel oscura, no hay diferencias significativas entre los diferentes grupos étnicos.

Pitiriasis Versicolor es más frecuente después de la pubertad; la aparición antes de la pubertad y después de los 65 años es rara, debido a la menor producción de la actividad de las glándulas sebáceas en los extremos de la vida. En nuestro país se ha reportado una mayor frecuencia en el grupo etario de 12 a 19 años. En relación al género afectado, en nuestro país es más frecuente en el sexo femenino que en el masculino.

4.1.4.- Manifestaciones clínicas: Se ha descrito dos formas clínicas de Pitiriasis Versicolor. La forma más común de la enfermedad se caracteriza por la presencia de varias máculas o placas hipocrómicas o hipercrómicas, bien delimitadas, ligeramente descamativas, de

forma redondeada u ovales en pecho y espalda, con extensión ocasional al abdomen y al cuello. La descamación abundante de las lesiones cuando se raspan suavemente se considera patognomónico y recibe el nombre de Signo de Besnier. Las lesiones tienden a coalescer formando imágenes mapiformes (Figuras 2, 3, 4, 5). Esta forma clínica es más evidente cuando ocurre la exposición al sol, ya que la piel afectada no se broncea. En algunos pacientes las lesiones son ligeramente pruriginosas, pero esto no es común.

Se ha tratado de explicar la existencia de lesiones hipocrómicas por la producción por parte del hongo de ácido azelaico que inhibe la producción de melanina, filtración de la luz UV por la reproducción del organismo en la piel, un bloqueo de la transferencia de melanosomas a queratinocitos o por la acción de la lipooxigenasa. Algunos grupos han sugerido que la hiperpigmentación es debido a la activación de la inflamación, aumentando el grosor de la piel o por el gran número de organismos en la piel, pero no se ha demostrado ninguno de estos mecanismos.

La otra forma clínica tiene una distribución diferente, afectando las zonas de flexión, la cara o áreas aisladas de las extremidades. Esta forma clínica es más común en individuos inmunocomprometidos.

Figura 2 Figura 3

Figura 5 Figura 4

Figuras 2, 3, 4, 5. Pitiriasis Versicolor

4.2.- FOLICULITIS

La foliculitis por Malassezia es una enfermedad crónica caracterizada por pápulas foliculares y pústulas localizadas primariamente en la parte superior del tronco y los miembros superiores. Bajo la influencia de ciertos factores, tales como el uso de antibióticos, leucemia, embarazo, SIDA, síndrome de Down, enfermedad de Hodgkin, diabetes, trasplante renal y de corazón. Es más frecuente en pacientes inmunocomprometidos y en los países tropicales. La foliculitis se puede explicar por una extensión del crecimiento de la forma en levadura en el folículo piloso. La inflamación puede ser debida a la liberación de ácidos grasos libres por la acción de la lipasa del hongo o por la oclusión del folículo piloso con el consiguiente crecimiento excesivo del hongo. El diagnóstico se realiza por la presencia de un individuo inmunocomprometido de pápulas y pústulas pruriginosas como sintomatología predominante, por el examen microscópico directo y por la respuesta al tratamiento antimicótico, el cual es dramático. Se ha conseguido buena respuesta con tratamiento tópico o por vía oral con itraconazol o fluconazol en casos difíciles. Las lesiones tienen a reaparecer al suspender el tratamiento, por lo que es necesario utilizar un esquema profiláctico, tal como un tratamiento tópico una o dos veces a la semana.

Figura 6. Foliculitis por Malassezia

4.3.- DERMATITIS SEBORREICA

La relación entre Dermatitis Seborreica (DS) y la caspa con Malassezia está todavía en controversia. DS se presenta clínicamente como áreas inflamadas eritematosas y descamativas del cuerpo rico en glándulas sebáceas como el cuero cabelludo, la cara y la parte superior del tronco (Figura 7, 8 y 9), mientras la caspa es la descamación no inflamatoria confinada al cuero cabelludo. Las lesiones de DS ocurren principalmente en los párpados, surco nasolabial, mejillas y las regiones esternal e interescapular. Su incidencia en la población normal es del 1 al 3%, mientras que en pacientes con infección VIH/SIDA su frecuencia es mucho mayor, variando del 30 al 83% de los casos. También es más frecuente en pacientes con Pitiriasis Versicolor, enfermedad de Parkinson, lesiones espinales, depresión o en pacientes que reciben tratamiento con PUVA. En individuos inmunocompetentes, DS tiende a aparecer después de la pubertad y se comporta como una dermatitis crónica con recaídas en la presencia de situaciones estresantes. En pacientes con SIDA puede ser más severa y refractaria al tratamiento. Aunque ningún estudio ha demostrado la relación etiológica entre Malassezia y estas patologías, los estudios de eficacia clínica de varios antimicóticos tienen un peso considerable en el papel

de Malassezia y DS y caspa. La mayoría de estos estudios demuestra la mejoría de estas patologías con el uso de antimicóticos.

Figura 8

Figura 7

Figura 9

Figuras 7, 8, 9. Dermatitis seborreica

4.4.- DERMATITIS ATÓPICA

La dermatitis atópica (DA) es una enfermedad inflamatoria y crónica de la piel cuya etiología es aún desconocida. Los síntomas iniciales de la DA y sus exacerbaciones pueden ser inducidos por stress emocional, infecciones, irritantes mecánicos o químicos, sudoración y alérgenos. Los alérgenos implicados incluyen alimentos; aeroalergenos tales como polen o el ácaro del polvo casero (Dermatophagoides) y alérgenos de organismos comensales o patógenos de la piel. Debido a que la función de barrera de la piel está deteriorada en DA, y el intenso prurito origina extensas excoriaciones, los antígenos de los microorganismos presentes en la piel tienen una alta probabilidad de entrar en contacto con el sistema inmune y originar una respuesta alérgica. Estos pacientes habitualmente tienen altos niveles de IgE, el cuál es importante indicador de atopia. La DA de cara y cuello que afecta a individuos adultos es la que se ha relacionado con Malassezia, los cuales mejoran con el uso de Ketoconazol.

5.- Enfermedades sistémicas

5.1.- PERITONITIS

La primera vez que Malassezia se asoció con una infección profunda fue en 1979, cuando fue aislado de un paciente sometido a diálisis peritoneal ambulatoria quien

desarrolló peritonitis. Después de varios episodios de peritonitis “estéril”, en cultivos suplementados con lípidos del líquido de diálisis peritoneal, creció Malassezia. Desde este reporte inicial, por lo menos otros tres casos han sido reportados en pacientes que reciben diálisis peritoneal ambulatoria.

5.2.- FUNGEMIA RELACIONADA CON CATÉTERES

La fungemia relacionada con el uso de catéteres para hiperalimentación parenteral ha sido reportado en recién nacidos prematuros con una variedad de condiciones subyacentes. Hasta la fecha, solo se ha reportado M. furfur y M. pachydermatitis como causa de enfermedad sistémica. La fungemia también ha sido reportada en niños y adultos inmunocompetentes o inmunocomprometidos que reciben hiperalimentación parenteral. En la mayoría de los casos el tratamiento antimicótico es inútil porque los microorganismos están embebidos en una masa de fibrina en la superficie interna del catéter que los protege haciéndolos inaccesibles a los antimicóticos.

6.- Métodos diagnósticos

En Pitiriasis Versicolor el diagnóstico se realiza a través del cuadro clínico característico, la fluorescencia bajo la lámpara de Wood y el examen micológico directo. El cultivo no es necesario para el diagnóstico para identificar la especie de Malassezia.

6.1.- Lámpara de Wood. Al ser expuestas las lesiones de PV bajo la luz fluorescente oscura que emite esta lámpara, se observa una fluorescencia verde-amarillenta característica.

6.2.- Examen micológico directo. La técnica utilizada en nuestro medio es la de “Scotch-tape” utilizando cinta plástica transparente, descrita por el Dr. Dante Borelli. Un trozo de cinta aproximadamente 10 cm se adhiere sobre el área sospechosa, ejerciendo cierta presión. Luego se separa con un movimiento rápido colocándola sobre la superficie de una lámina porta-objeto, previamente identificada, posteriormente este material se aclara con KOH al 10% y coloreado con tinta Parker azul (se utiliza una mezcla a partes iguales de KOH y tinta Parker), colocándose esta mezcla por inhibición. Finalmente, se realiza el examen microscópico directo para observar las estructuras típicas de la forma patógena que son blastoconidias redondeadas y ovaladas con fragmentos de hifas tabicadas (cuando las blastoconidias son redondeadas se les llama “imagen en racimo de uva”).

Figura 10 Figura 11

Figuras 10 y 11. Examen micológico directo de Pitiriasis Versicolor.

6.3.- Examen micológico indirecto. El cultivo no es necesario para realizar el diagnóstico de Pitiriasis Versicolor, ya que la observación de las estructuras características en el examen micológico directo es suficiente, además que produce falsos positivos por ser Malassezia parte de la flora normal comensal de la piel. El cultivo es necesario para identificar la especie aislada y actualmente se utiliza el medio propuesto por Leeming-Notman que contiene bilis, glicerol, monoestereato de glicerol, Tween 60 y grasa completa de leche de vaca. Al crecer la colonia, es sometida a las pruebas listadas en la tabla 1 para esta forma identificar la especie.

7.- Tratamiento

El medicamento de elección de PV es el ketoconazol por vía oral. Como se dijo previamente al comportarse como una enfermedad oportunista que aparece en la presencia de ciertos factores predisponentes, mientras estos factores persisten la enfermedad estará activa, por lo que en estos casos luego de lograr la curación micológica, evidenciada con la lámpara de Wood o con la cinta de Scotch, se debe mantener una terapia supresora o profiláctica. Los antimicóticos tóxicos se utilizan en los niños y en las embarazadas (Tabla 2).

TABLA 2. DOSIS DEL KETOCONAZOL

Medicamento Ketoconazol. Es útil por vía oral como tópica. Imidazólico de amplio espectro que inhibe la síntesis del ergosterol. Alcanza excelentes niveles en la piel con una mínima dosis oral, al ser excretado con el sudor. Se debe administrar en ayunas y el día dela toma no se debe bañar el paciente en las siguientes 24 horas.

Dosis en adultos 200 a 400 mg V.O. una vez a la semana durante 4 semanas. Luego la misma dosis quincenal por dos tomas. Al finalizar este esquema, se realiza el control con lámpara de Wood o micológico directo. Si no hay evidencia de la micosis, y existen factores predisponentes que no pueden desaparecer, se indica una dosis mensual de por vida.

Dosis en niños Oral: 3,3 a 6,6 mg/kg/día Contraindicaciones Hipersensibilidad a la droga, meningitis

micótica. Interacciones La isoniacida puede disminuir la

biodisponibilidad, la coadministración puede disminuir los efectos del ketoconazol o dela rifampicina, puede aumentar el efecto de la warfarina, puede aumentar la toxicidad de los esteroides y de la ciclosporina (se debe ajustar la dosis de ciclosporina), puede disminuir los niveles de teofilina

Embarazo Clase C

Precauciones Es hepatotóxico, puede disminuir los niveles séricos de los corticoesteroides, si se administra en conjunto con antiácidos, anticolinérgicos, bloqueadores H2, estos medicamentos se administran 2 horas antes del ketoconazol