1

I. sz. MELLÉKLET

ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS

2

1. A GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNY MEGNEVEZÉSE Aclasta 5 mg oldatos infúzió 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL A palackban lévő 100 ml oldat 5 mg vízmentes zoledronsavat tartalmaz, mely 5,330 mg zoledronsav-monohidrátnak felel meg. Egy ml oldat 0,05 mg vízmentes zoledronsavat tartalmaz, mely 0,0533 mg zoledronsav-monohidrátnak felel meg. A segédanyagok felsorolását lásd a 6.1 pontban. 3. GYÓGYSZERFORMA Oldatos infúzió Tiszta, színtelen oldat. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK 4.1 Terápiás javallatok A csontok Paget-kórjának kezelése. 4.2 Adagolás és az alkalmazás módja Az Aclasta kizárólag a csontok Paget-kórjának kezelésében jártas orvosok által írható fel. Az ajánlott adag: 5 mg (vízmentes) zoledronsav 100 ml vizes oldatának egyszeri intravénás infúziója, levegőztetős infúziós szereléken keresztül, állandó sebességgel alkalmazva. Az infúzió beadásának ideje nem lehet rövidebb 15 percnél. Az Aclasta infúzióval kapcsolatos információt illetően lásd a 6.6 pontot. Az Aclasta alkalmazása előtt a betegeket megfelelően kell hidrálni. Ez különösen fontos a vízhajtó kezelésben részesülő betegek esetében. Az Aclasta alkalmazása mellett megfelelő D-vitamin bevitel javasolt. Ezen kívül fokozottan ajánlatos a Paget-kórban szenvedő betegek számára adekvát – legalább napi kétszer 500 mg elemi kalciumnak megfelelő – kalciumpótlást biztosítsani az Aclasta alkalmazását követően legalább 10 napig (lásd 4.4 pont). A Paget-kór ismételt kezelése: az ismételt kezelésre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok. Paget-kórban az Aclasta egyszeri alkalmazását követően – a reagáló betegek esetében – tartós remisszió figyelhető meg (lásd 5.1 pont). Károsodott veseműködésű betegek (lásd 4.4 pont) Az Aclasta alkalmazása <30 ml/perc kreatinin clearance esetén nem javasolt, mivel ezzel a betegcsoporttal kapcsolatban nincs elegendő klinikai tapasztalat.

3

Nincs szükség dózismódosításra azon betegek esetében, akiknek a kreatinin clearence-e ≥ 30 ml/perc. Károsodott májműködésű betegek Nincs szükség dózismódosításra (lásd 5.2 pont). Idős (≥ 65 éves) betegek Nincs szükség dózismódosításra, mivel a biohasznosulás, az eloszlás és a kiürülés idősek és fiatalok esetében hasonló volt. Gyermekek és serdülők Az Aclasta-t gyermekek és serdülők körében nem próbálták ki, ezért alkalmazása ezen korcsoportokban nem javasolt. 4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Az Aclasta ellenjavallt hypocalcaemiás betegek esetében (lásd 4.4 pont). Az Aclasta ellenjavallt terhesség ideje alatt és szoptató nők esetében (lásd 4.6 pont). 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Az 5 mg-os zoledronsav adagot legalább 15 percen keresztül kell beadni. Az Aclasta nem ajánlott súlyosan károsodott veseműködésű (kreatinin clearance < 30 ml/perc) betegek esetében, mivel ezzel a betegcsoporttal kapcsolatban nincs elegendő klinikai tapasztalat. Az Aclasta alkalmazása előtt a betegeket megfelelően kell hidrálni. Ez különösen fontos a vízhajtó kezelésben részesülő betegek esetében. Óvatosságra van szükség, ha olyan gyógyszerekkel együtt alkalmazzák az Aclasta-t, amelyek jelentősen befolyásolhatják a veseműködést (például aminoglikozidok, vagy dehidrációt okozó vízhajtók), lásd 4.5 pont. Az előzetesen fennálló hypocalcaemiát megfelelő kalcium és D-vitamin bevitellel kell kezelni az Aclasta terápia megkezdése előtt (lásd 4.3 pont). Az ásványi anyagcsere egyéb zavarait szintén hatékonyan kell kezelni. A csontok Paget-kórjára jellemző a csontok fokozott átépülése (turnovere). A zoledronsav csontok turnoverére gyakorolt hatásának gyors fellépése miatt átmeneti – néha tünetekkel járó – hypocalcaemia alakuhat ki, amely rendszerint az Aclasta infúziót követő első 10 napban a legnagyobb mértékű (lásd 4.8 pont). Az Aclasta alkalmazása mellett megfelelő D-vitamin bevitel javasolt. Ezen kívül fokozottan ajánlatos a Paget-kórban szenvedő betegek számára adekvát – legalább napi kétszer 500 mg elemi kalciumnak megfelelő – kalciumpótlást biztosítani az Aclasta alkalmazását követően legalább 10 napig (lásd 4.2 pont). A betegeket tájékoztatni kell a hypocalcaemia tüneteiről, és biztosítani kell a megfelelő klinikai ellenőrzésüket a kockázat időszakában. 4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A zoledronsavval külön gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatokat nem végeztek. A zoledronsav nem szisztémásan metabolizálódik, és in vitro nem befolyásolja a humán citokróm P450 enzimeket (lásd 5.2 pont). A zoledronsav nem kötődik jelentős mértékben (kb. 56%-ban) a plazmafehérjékhez, ezért valószínűtlenek a fehérjékhez nagyfokban kötődő gyógyszerek leszorításából adódó kölcsönhatások.

4

A zoledronsav a vesén keresztül kiválasztódva ürül ki. Óvatosságra van szükség, ha olyan gyógyszerekkel együtt alkalmazzák az Aclasta-t, amelyek jelentősen befolyásolhatják a veseműködést (például aminoglikozidok, vagy dehidrációt okozó vízhajtók). 4.6 Terhesség és szoptatás Terhes nőkön történő alkalmazásra nincs megfelelő adat a zoledronsav tekintetében. Állatkísérletekben a zoledronsav reproduktív toxicitást mutatott, beleértve a fejlődési rendellenességeket (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert. Nem ismeretes, hogy a zoledronsav kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Az Aclasta terhesség ideje alatt és szoptató nők esetében ellenjavallt (lásd 4.3 pont). 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges

képességekre A készítménynek a gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. 4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Az Aclasta intravénás alkalmazásához leggyakrabban a következő – a vizsgálati gyógyszer adásával gyaníthatóan összefüggő - tünetek társultak, amelyek rendszerint az Aclasta beadása utáni 3 napon belül fordultak elő: influenzaszerű tünetek (11,9%), láz (6,8%), fejfájás (6,2%), nausea (5,6%), csontfájdalmak (4,5%), myalgia (6,2%) és arthralgia (4,0%). Ezen tünetek többsége a jelentkezését követő 4 napon belül elmúlt. Az 1. táblázatban szervrendszerek szerint azok a nagyon gyakori (> 1/10) és gyakori (≥ 1/100, < 1/10) nemkívánatos mellékhatások kerültek felsorolásra, amelyek (a vizsgáló megítélése szerint) gyaníthatóan összefüggtek a gyógyszer adásával, és egy hat hónapos vizsgálati időszak alatt egynél többször fordultak elő az Aclasta-t kapó Paget-kóros betegek körében. 1. táblázat Nemkívánatos mellékhatások, amelyek gyaníthatóan* összefüggtek a gyógyszer

adásával, és egy hat hónapos utánkövetési időszak alatt egynél többször fordultak elő az Aclasta-t kapó Paget-kóros betegek körében

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek Gyakori Hypocalcaemia Idegrendszeri betegségek Gyakori Fejfájás, levertség Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek

Gyakori Dyspnoe

Emésztőrendszeri betegségek Gyakori Diarrhoea, nausea, dyspepsia Vázizom és kötőszöveti betegségek Gyakori Csontfájdalom, arthralgia, myalgia

Nagyon gyakori Influenzaszerű tünetek Általános tünetek, a beadást követő helyi reakciók Gyakori Láz, hidegrázás, fáradékonyság, fájdalom,

erőtlenség * A vizsgáló megítélése szerint. Laboratóriumi vizsgálatok eredményei: A szérum kalcium- és foszfátszint korai, átmeneti csökkenését gyakran megfigyelték. A hypocalcaemia egyes betegek esetében tünetekkel járhat (lásd 4.2 pont és 4.4 pont). Csoportra jellemző hatások: Veseműködési zavar: A zoledronsav alkalmazását követően veseműködési zavart figyeltek meg, különösen olyan betegekben, akiknek előzetesen fennálló vesekárosodásuk, vagy további

5

rizikófaktoraik (például kemoterápiát kapó onkológiai betegek, egyidejű nephrotoxikus gyógyszeres kezelés, súlyos dehidráció, stb.) voltak. Iritis/uveitis/episcleritis/conjunctivitis: Iritis, uveitis és episcleritis eseteiről számoltak be biszfoszfonátokkal kezelt betegek esetében, bár ilyen eseteket a Paget-kór vizsgálataiban nem jelentettek. Conjunctivitisről számoltak be zoledronsavval kezelt betegek esetében. Az állkapocs osteonecrosisa: Az állkapocs osteonecrosisáról elsősorban azon rákos betegek esetében számoltak be, akik biszfoszfonátot is tartalmazó kezelésben részesültek. Az állkapocs osteonecrosisának számos jól dokumentált kockázati tényezője van: daganatos betegség, kemoterápia, radioterápia, kortikoszteroidok, rossz szájhigiéné, helyi fertőzés, beleértve az osteomyelitist. Az esetek többségét fogászati beavatkozás, például foghúzás kapcsán jelentették. A biszfoszfonát alkalmazása és az állkapocs osteonecrosisa közötti oki kapcsolat nem bizonyított. A Paget-kór klinikai vizsgálataiban nem figyelték meg az állkapocs osteonecrosisát. 4.9 Túladagolás Az Aclasta-val kapcsolatban nincs akut intoxikációra vonatkozó adat. Gondosan ellenőrizni kell azokat a betegeket, akik az ajánlottnál nagyobb adagokat kaptak. Klinikailag jelentős hypocalcaemiához vezető túladagoláskor a kalciumszint szájon keresztül alkalmazott kalciumpótlással és/vagy kalcium-glükonát intravénás infúzióval normalizálható. 5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Biszfoszfonátok, ATC kód: M05 BA 08 A zoledronsav a nitrogéntartalmú biszfoszfonátok csoportjába tartozik, és elsősorban a csontra hat. Az oszteoklaszt-mediálta csontreszorpció egyik gátlószere. A biszfoszfonátok csontra gyakorolt szelektív hatása a mineralizált csonthoz való erős affinitásukon alapszik. Az intravénásan alkalmazott zoledronsav gyorsan eloszlik a csontokban, és – más biszfoszfonátokhoz hasonlóan – elsősorban a csontreszorpció helyein található meg. A zoledronsav fő molekuláris célpontja az oszteoklasztokban a farnezil-pirofoszfát-szintáz enzim, de ez nem zár ki egyéb mechanizmusokat. Ösztrogénhiányos állatokon végzett hosszútávú vizsgálatokban a zoledronsav gátolta a csontreszorpciót, és növelte a csont tömegét az egyenértékű emberi dózis 0,03–-8-szorosa közötti adagokban. A csont erősségének és más mechanikai tulajdonságainak dózisfüggő növekedését mutatták ki. Az egyenértékű emberi dózis 0,8–8-szorosa mellett a petefészekirtott állatok csontjainak mechanikai tulajdonságai javultak a nem petefészekirtott kontrollokéhoz képest. Hisztomorfometriai vizsgálatok a csont reszorpciót gátló hatóanyagra adott típusos válaszát mutatták, az oszteoklasztok aktivitásának és az új átépülő helyek aktiválódási gyakoriságának dózisfüggő csökkenésével, mind a trabekularis, mind a kortikális csontban. Folyamatos csontátépülést figyeltek meg valamennyi, a zoledronsav klinikailag releváns adagjaival kezelt állatból származó csontmintákban. A kezelt állatokban nem találtak sem mineralizációs zavarra, sem az osteoid szövet abnormális felszaporodására, sem fonatos csont kialakulására utaló nyomot. A csontok Paget-kórja: Az Aclasta-t olyan 30 évnél idősebb nő és férfi betegek esetében tanulmányozták, akiknek radiológiailag igazolt főként enyhe-mérsékelt Paget-kórjuk volt (szérum alkalikus foszfatáz szintjük középértéke a vizsgálatba lépésük idején 2,6–3,0-szorosa volt az életkoruknak megfelelő normális tartomány felső határának). Két, 6 hónapon át tartó összehasonlító vizsgálat szerint, az egyszeri 5 mg zoledronsav infúzió hatásosabb, mint a két hónapon át adott 30 mg/nap rizedronát.

6

A terápiás válasz definíciója: a szérum alkalikus foszfatázszint (SAP) normalizálódása vagy a 6. hónap végén az SAP-többlet legalább 75%-os csökkenése a kezdeti értékhez képest. A SAP-többlet definíciója: a mért szint és a normál tartomány felezőpontja közötti különbség. Mindkét vizsgálatban kimutatták, hogy az Aclasta-ra adott terápiás válasz nagyobb és gyorsabb, mint rizedronát hatására, amit a képződés (SAP, 1-es típusú kollagén N-terminális propeptid [P1NP] szérumszintje) és a reszorpció (1-es típusú kollagén keresztkötődő C-telopeptidek [CTx1] szérumszintje és a vizelet α-CTx szintje) biokémiai markerei bizonyítanak. A két vizsgálat összesített adatai alapján 2 hónap után az Aclasta esetében mind a terápiás válasz aránya – 90% (158/176) -, mind a SAP (szérum alkalikus foszfatáz) normalizálódási arány – 63% (111/176) -, felülmúlta a rizedronát esetében kapott értékeket [47% (81/171) és 26% (45/171)] (valamennyi p < 0,001). Hat hónap után az Aclasta esetében a terápiás válasz aránya 96% (169/176), a normalizálódási arány pedig 89% (156/176) volt a rizedronát esetében tapasztalt 74%-hoz (127/171) és 58%-hoz (99/171) képest (valamennyi p < 0,001). Az összesített adatok szerint hat hónap elteltével a fájdalom erősségének és zavaró hatásának értékeiben a kiinduláshoz képest hasonló csökkenést figyeltek meg az Aclasta és a rizedronát esetében. Az alcsoportok szerinti terápiás választ a 2. táblázat mutatja be. 2. táblázat A 6 hónap elteltével terápiás választ elérő betegek aránya betegségi tényezők szerint Alcsoport Aclasta

n/N (arány) Rizedronát n/N (arány)

p érték a kezelések közötti

különbség kifejezésére Kezdeti SAP < 3xNFH 87/90 (0,97) 74/99 (0,75) < 0,0001 ≥ 3xNFH 82/86 (0,95) 53/72 (0,74) < 0,0001 Utolsó Paget-kezelés Orális biszfoszfonát* 53/55 (0,96) 33/60 (0,55) < 0,0001 Vénás biszfoszfonát 22/25 (0,88) 21/26 (0,81) 0,4590 Klodronát 6/6 (1,00) 2/2 (1,00) nem kifejezhető Egyéb 8/8 (1,00) 6/7 (0,86) 0,2733 Nincs előző kezelés 80/82 (0,98) 65/76 (0,86) 0,0075

SAP = szérum alkalikus foszfatáz. NFH = a normál tartomány felső határa. A terápiás válasz definíciója: A SAP normalizálódása vagy a SAP többlet ≥ 75%-os csökkenése a kezdetihez képest. N = azon betegek száma, akiknek egy kiindulási és legalább még egy későbbi SAP mérési eredménye van. n = azon betegek száma, akiknél a vizit időpontjában terápiás válasz volt észlelhető. *Az előzetes rizedronát kezelést beleértve. Azok a betegek, akiket a 6 hónapos alapvizsgálat végén a válaszreakciókat adók csoportjába soroltak, beléphettek egy kiterjesztett utánkövetési fázisba. A kiterjesztett megfigyelési vizsgálatba bevont 143 Aclasta-val kezelt és 107 rizedronáttal kezelt betegből az adagolás időpontjától számított átlagosan 18 hónapos utánkövetéses időszak után az Aclasta-val kezelt betegek közül 141, míg a rizedronáttal kezelt betegek közül 71 esetében maradt fenn a terápiás válasz. A terápiás válasz fennmaradásának összesített aránya a kiterjesztett utánkövetési időszakban az 1. ábrán látható. 1. ábra A terápiás válasz fennmaradásának összesített aránya az idő függvényében

7

*A terápiás válasz első alkalommal történő megszűnéséig eltelt idő: olyan értékű SAP szint előfordulása, amely már nem felel meg a terápiás válasz kritériumainak (a SAP többlet kevesebb mint 75%-os csökkenése és/vagy a normális tartomány felső határát meghaladó SAP szint). A csont szövettani képét hét Paget-kóros beteg esetében értékelték 6 hónappal az 5 mg zoledronsavval végzett kezelés után. A csontbiopsziák eredménye normális csontminőséget mutatott, nem volt bizonyíték csontátépülési zavarra, sem mineralizációs defektusra. Ezen eredmények összhangban voltak a csontturnover normalizálódását jelző biokémiai bizonyítékokkal. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Az alábbi farmakokinetikai adatokat (melyeket nem találtak dózisfüggőnek) 64 beteg 2, 4, 8 és 16 mg zoledronsav egyszeri és többszöri, 5 és 15 perces infúziós kezelése szolgáltatta. A zoledronsav infúzió megkezdését követően a hatóanyag plazmakoncentrációja gyorsan emelkedett, és az infúzió végére elérte a csúcskoncentrációt. Ezt gyors csökkenés követte, a plazmakoncentráció először a csúcskoncentráció < 10%-ára (4 óra múlva), majd < 1%-ára (24 óra múlva) esett vissza, majd a csúcskoncentráció 0,1%-át meg nem haladó igen kis koncentrációjú, hosszú időszak következett. Az intravénásan beadott zoledronsav három fázisban eliminálódik: a szisztémás keringésből gyors bifázisos jelleggel tűnik el, a féléletidő t½α 0,24 és t½β 1,87 óra, melyet hosszú eliminációs fázis követ, ahol a terminális féléletidő, t½γ 146 óra. A hatóanyag a plazmában nem akkumulálódik a 28 naponta adott ismételt adagok után sem. A zoledronsav nem metabolizálódik, változatlanul ürül ki a vesén keresztül. Az első 24 órában a bevitt adag 39 ± 16%-a ürül ki a vizelettel, míg a többi elsősorban a csontszövethez kötődik. A csontszövetből nagyon lassan szabadul fel, és kerül ismételten a szisztémás keringésbe, és a vesén keresztül ürül ki. A teljes test clearance 5,04 ± 2,5 l/óra, függetlenül az alkalmazott adagtól, nemtől, kortól, rassztól és testtömegtől. A zoledronsav plazmaclearance inter- és intraindividuális változása 36%, illetve 34%. Az infúziós idő 5-ről 15 percre történő növelése a

0 90 180 270 360 450 540 630

Time to first loss of therapeutic response from the end of the core study (Days)

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0A

ter

ápiá

s vá

lasz

fen

nmar

adás

ána

k ré

szar

ánya

Aclasta (N=143)Rizedronát (N=107)

Wald teszt p érték < 0,0001

A terápiás válasz első alkalommal történő megszűnéséig eltelt idő az alapvizsgálat befejezésétől számítva (napok)*

8

zoledronsav koncentráció 30%-os csökkenését okozta az infúzió végére, de a plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület (AUC) értékre nem volt hatása. A zoledronsavval nem végeztek külön gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatokat. Mivel a zoledronsav emberekben nem metabolizálódik, és mivel úgy találták, hogy a vegyület nem, vagy csak kismértékben képes hatást kifejteni a P450 enzimrendszerre, annak közvetlen és/vagy irreverzibilis metabolizmusfüggő gátlójaként, ezért valószínűtlen, hogy a zoledronsav csökkentené a citokróm P450 enzimrendszerek által metabolizálódó anyagok metabolikus clearance-ét. A zoledronsav nem kötődik jelentős mértékben (kb. 56%-ban) a plazmafehérjékhez, és a kötődése koncentrációtól független. Ezért valószínűtlenek a fehérjékhez nagyfokban kötődő gyógyszerek leszorításából adódó kölcsönhatások. Különleges betegcsoportok (lásd 4.2 pont) A zoledronsav vese clearance-e korrelációt mutatott a kreatinin clearance-szel, a vese clearance a kreatinin clearance értékének 75±33%-a. 64 betegben vizsgálva, ez átlagosan 84 ± 29 ml/percnek (szélső értékek: 22–143 ml/perc) felelt meg. Az AUC(0-24ó) megfigyelt csekély, körülbelül 30–40%-os növekedése enyhe-mérsékelt vesekárosodás esetén normális veseműködésű betegekhez képest, valamint a gyógyszer akkumulációjának hiánya többszöri adagolás mellett, tekintet nélkül a vesefunkcióra, egyaránt arra utal, hogy enyhe (kreatinin clearance 50–80 ml/perc) és mérsékelt (kreatinin clearance 30–50 ml/perc) vesekárosodás esetén nincs szükség a zoledronsav adagjának módosítására. Mivel súlyos vesekárosodás esetén (kreatinin clearance < 30 ml/perc) csak korlátozottan állnak rendelkezésre adatok, ezért e betegcsoport számára nem lehet adagolási javaslatokat tenni. 5.3 A preklinikai biztonsági vizsgálatok eredményei Akut toxicitás A legnagyobb nem letális egyszeri intravénás adag 10 mg/ttkg volt egérben és 0,6 mg/ttkg patkányban. Egyszeri adagolású infúziós vizsgálatokban az 1,0 mg/ttkg adagot (az AUC alapján a javasolt humán terápiás expozíció hatszorosa) 15 percen keresztül beadva a kutyák jól tolerálták, és a veseműködést sem befolyásolta. Szubkrónikus és krónikus toxicitás Az intravénás infúziós vizsgálatokban a zoledronsav renalis tolerálhatóságát igazolták: a patkányok a három naponként, összesen hat alkalommal adott 0,6 mg/ttkg adagú 15 perces infúziókat (az a kumulatív dózis, amely a körülbelül hatszoros humán terápiás expozícióhoz tartozó AUC szinteknek felelt meg), míg a kutyák a 2–3 hetes időközönként, összesen öt alkalommal adott 0,25 mg/ttkg adagú 15 perces infúziókat (az a kumulatív dózis, amely a humán terápiás expozíció hétszeresének felelt meg) jól tolerálták. Intravénás bolus vizsgálatokban a jól tolerált adagok csökkentek a vizsgálat időtartamának növekedésével: a patkányok illetve a kutyák 4 héten keresztül jól tolerálták a napi 0,2 mg/ttkg, illetve 0,02 mg/ttkg adagokat, de 52 hétig adva csak 0,01 mg/ttkg, illetve 0,005 mg/ttkg adagokat viseltek el. A maximálisan javasolt humán terápiás adagot elégséges mértékben meghaladó kumulatív expozíciókkal végzett hosszabbtávú ismételt adagolás toxikus hatásokat idézett elő egyéb szervekben, beleértve a gyomor-bélrendszert, a májat, valamint az intravénás beadás helyét. Ezek klinikai relevanciája nem ismert. Ismételt adagolási vizsgálatok során a leggyakrabban észlelt jelenség - csaknem minden adag mellett - a primer spongiosa állomány megszaporodása volt a növekedésben lévő állatok hosszú csöves csontjainak metaphysisében, ami a vegyület farmakológiai (antireszorptív) hatását tükrözi. Reprodukciós toxicitás Teratológiai vizsgálatokat két fajjal végeztek, mindkettő esetében subcutan adagolással. Teratogén hatást figyeltek meg patkányokban ≥ 0,2 mg/ttkg adagok mellett, amelyek külső, zsigeri és csontvázat érintő fejlődési rendellenességekben nyilvánultak meg. Dystociát figyeltek meg a patkányok esetében vizsgált legkisebb adag (0,01 mg/ttkg) mellett. Nyulak esetében nem észleltek teratogén vagy

9

embrionális/magzati hatásokat, bár 0,1 mg/ttkg mellett maternalis toxicitás volt megfigyelhető a csökkent szérum kalciumszint következtében. Mutagenitás és karcinogenitás A zoledronsav a mutagenitási tesztekben nem bizonyult mutagénnek, és a karcinogenitási tesztekben sem mutatta annak jelét, hogy bárminemű karcinogén hatással bírna. 6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK 6.1 Segédanyagok felsorolása Mannit Trinátrium-citrát Injekcióhoz való víz 6.2 Inkompatibilitások Az Aclasta nem kerülhet érintkezésbe kalciumot tartalmazó oldatokkal. Az Aclasta semmilyen más gyógyszerkészítménnyel nem keverhető össze, illetve nem adható be együtt intravénásan. 6.3 Felhasználhatósági időtartam Bontatlan palack: 30 hónap Felnyitás után: 2–8°C-on 24 óra Mikrobiológiai szempontból a készítmény azonnal felhasználandó. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználás előtti tárolás idejéért és körülményeiért – ami rendszerint nem lehet hosszabb 2–8°C-on 24 óránál –a felhasználó a felelős. 6.4 Különleges tárolási előírások A bontatlan palack különleges tárolást nem igényel. 6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 100 ml-es áttetsző műanyag (cikloolefin polimer) palack, mely egy fluoropolimer bevonatú bróm-butil gumidugóval és egy lepattintható résszel ellátott alumínium/polipropilén kupakkal van lezárva. Az Aclasta egyetlen palackot tartalmazó csomagolásban kerül forgalomba. 6.6 A készítmény felhasználására, kezelésére vonatkozó útmutatások Csak egyszeri felhasználásra. Minden fel nem használt oldatot meg kell semmisíteni. Csak víztiszta, részecskéktől és elszíneződéstől mentes oldatot szabad felhasználni. Amennyiben hűtőszekrényben tárolják az oldatot, a beadás előtt hagyják szobahőmérsékletűre felmelegedni. Az infúzió előkészítésekor az aszeptikus gyakorlatot kell követni. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham

10

West Sussex, RH12 5AB Nagy-Britannia 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ

KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

11

II. SZ. MELLÉKLET A. A GYÁRTÁSI TÉTELEK VÉGFELSZABADÍTÁSÁÉRT

FELELŐS GYÁRTÁSI ENGEDÉLY JOGOSULTJA B. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLYBEN

FOGLALT FELTÉTELEK

12

A. A GYÁRTÁSI TÉTELEK VÉGFELSZABADÍTÁSÁÉRT FELELŐS GYÁRTÁSI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

A gyártási tételek végfelszabadításáért felelős gyártó neve és címe Novartis Pharma Produktions GmbH Oeflingerstrasse 44, D-79664 Wehr/Baden Németország B. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLYBEN FOGLALT FELTÉTELEK • A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJÁRA KÖTELEZŐ

FORGALMAZÁSI ÉS KIADHATÓSÁGI FELTÉTELEK ILLETVE KORLÁTOZÁSOK Korlátozott orvosi rendelvényre kiadható gyógyszerkészítmény (Lásd I.sz. Melléklet: Alkalmazási előírás, 4.2). • EGYÉB FELTÉTELEK A nevezett forgalomba hozatali engedély jogosultja köteles tájékoztatni az Európai Bizottságot az ezen határozat által engedélyezett gyógyszerkészítményt érintő forgalmazási terveiről.

13

III. sz. MELLÉKLET

CÍMKESZÖVEG ÉS BETEGTÁJÉKOZTATÓ

14

A. CÍMKESZÖVEG

15

A KÜLSŐ CSOMAGOLÁSON, VAGY ANNAK HIÁNYÁBAN A KÖZVETLEN CSOMAGOLÁSON FELTÜNTETENDŐ ADATOK KARTONDOBOZ ÉS PALACK CÍMKE 1. GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNY NEVE Aclasta 5 mg oldatos infúzió Zoledronsav 2. HATÓANYAG(OK) MEGNEVEZÉSE A palackban lévő 100 ml oldat 5 mg vízmentes zoledronsavat tartalmaz, mely 5,330 mg zoledronsav-monohidrátnak felel meg. 3. SEGÉDANYAGOK FELSOROLÁSA Mannit, trinátrium-citrát és injekcióhoz való víz. 4. GYÓGYSZERFORMA ÉS TARTALOM 100 ml oldatos infúzió palackonként. 5. ALKALMAZÁS MÓDJA Intravénás alkalmazásra. Csak egyszeri használatra. Használat előtt olvassa el a mellékelt tájékoztatót. 6. KÜLÖN FIGYELMEZTETÉS, MELY SZERINT A GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNYT

GYERMEKEKTŐL ELZÁRVA KELL TARTANI A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó! 7. TOVÁBBI FIGYELMEZTETÉS(EK), AMENNYIBEN SZÜKSÉGES 8. LEJÁRATI IDŐ Felhasználható: Felnyitás után: 2–8°C-os hőmérsékleten 24 óra. 9. KÜLÖNLEGES TÁROLÁSI ELŐÍRÁSOK A bontatlan palack különleges tárolást nem igényel.

16

10. KÜLÖNLEGES ÓVINTÉZKEDÉSEK A FEL NEM HASZNÁLT

GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNYEK VAGY AZ ILYEN TERMÉKEKBŐL KELETKEZETT HULLADÉKANYAGOK ÁRTALMATLANNÁ TÉTELÉRE, HA ILYENEKRE SZÜKSÉG VAN

11. FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJÁNAK NEVE ÉS CÍME A Forgalomba hozatali engedély jogosultja: Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Nagy-Britannia 12. FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/0/00/000/000 13. GYÁRTÁSI TÉTEL SZÁMA Gy.sz.: 14. KIADHATÓSÁG Orvosi rendelvényre kiadható gyógyszer. 15. ALKALMAZÁSRA VONATKOZÓ UTASÍTÁSOK

17

B. BETEGTÁJÉKOZTATÓ

18

BETEGTÁJÉKOZTATÓ

Olvassa el figyelmesen az alábbi betegtájékoztatót, mielőtt Aclasta-t kapna. - Tartsa meg a betegtájékoztatót, mert a benne szereplő információkra a későbbiekben is szüksége

lehet. - További kérdéseivel forduljon orvosához, gyógyszerészéhez vagy a nővérhez. A betegtájékoztató tartalma: 1. Milyen típusú gyógyszer az Aclasta, és milyen betegségek esetén alkalmazható? 2. Tudnivalók az Aclasta alkalmazása előtt 3. Hogyan kapja az Aclasta-t? 4. Lehetséges mellékhatások 5. Az Aclasta tárolása 6. További információk Aclasta 5 mg oldatos infúzió Zoledronsav - A készítmény hatóanyaga a zoledronsav. A palackban lévő 100 ml oldat 5 mg vízmentes

zoledronsavat tartalmaz, mely 5,330 mg zoledronsav-monohidrátnak felel meg. Egy ml oldat 0,05 mg vízmentes zoledronsavat tartalmaz, mely 0,0533 mg zoledronsav-monohidrátnak felel meg.

- Egyéb összetevők: mannit, trinátrium-citrát, injekcióhoz való víz. A forgalomba hozatali engedély jogosultja: Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Nagy-Britannia Gyártó: Novartis Pharma Produktions GmbH Oeflingerstrasse 44 D-79664 Wehr/Baden Németország 1. MILYEN TÍPUSÚ GYÓGYSZER AZ ACLASTA, ÉS MILYEN BETEGSÉGEK

ESETÉN ALKALMAZHATÓ? Az Aclasta 100 ml-es műanyag palackban, felhasználásra kész oldatos infúzióként kerül forgalomba. Az Aclasta-t egyetlen palackot tartalmazó csomagolásban forgalmazzák. Az Aclasta-t egyetlen vénás infúzióban adja be az orvos vagy a nővér. A biszfoszfonátoknak nevezett gyógyszerek csoportjába tartozik, és a csontok Paget-kórjának kezelésére használják. A csontok Paget-kórja: Normális folyamat, hogy a régi csont lebomlik, és helyét új csontanyag foglalja el. Ezt a folyamatot a csont újraképződésének nevezik. Paget-kórban a régi csont túlságosan gyorsan bomlik le, az új csontanyag pedig túl gyorsan és rendellenes módon növekszik. A keletkező csontanyag a normálisnál gyengébb. Ha nem kezelik a betegséget, akkor a csontok

19

eldeformálódhatnak, fájdalmassá válhatnak, és el is törhetnek. Az Aclasta visszaállítja a csontújraképződés normál folyamatát, és helyreállítja a csontok szilárdságát. 2. TUDNIVALÓK AZ ACLASTA ALKALMAZÁSA ELŐTT Ügyeljen arra, hogy elegendő folyadékot (legalább egy vagy két pohárral) fogyasszon az Aclasta kezelés előtt és után, ahogy azt orvosa tanácsolta. Ez a kiszáradást segít megelőzni. Mielőtt Aclasta-t kapna, gondosan kövesse az orvosától kapott valamennyi utasítást. Nem kaphat Aclasta-t: - ha allergiás (túlérzékeny) a zoledronsavra, vagy az Aclasta bármely segédanyagára, - ha hipokalcémiás (ez azt jelenti, hogy túl alacsony a kalciumszint a vérében), - ha terhes, illetve terhességet tervez, - ha szoptat. Szóljon orvosának, mielőtt Aclasta-t kapna: - ha veseproblémája van, vagy volt már korábban. Terhesség Nem kaphat Aclasta-t, ha terhes, vagy terhességet tervez. Kérdéseivel bármely gyógyszer szedése előtt forduljon orvosához, gyógyszerészéhez, vagy a nővérhez. Szoptatás Nem kaphat Aclasta-t, ha szoptat. Kérdéseivel bármely gyógyszer szedése előtt forduljon orvosához, gyógyszerészéhez, vagy a nővérhez. Idős (65 éves és a feletti) betegek Az Aclasta adható idős betegeknek. Gyermekek és serdülők Az Aclasta nem ajánlott 18 éves kor alatt senkinek. Az Aclasta alkalmazását gyermekek és serdülők esetében nem tanulmányozták. A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességekre Az Aclasta-nak nem ismeretesek olyan hatásai, amelyek a gépjárművezetéshez és a gépek üzemeltetéséhez szükséges képességeket befolyásolnák. Egyéb gyógyszerek szedése Feltétlenül tájékoztassa kezelőorvosát, gyógyszerészét, vagy a nővért a jelenleg vagy nemrégiben szedett egyéb gyógyszereiről, beleértve a vény nélkül kapható készítményeket is. Különösen fontos, hogy orvosa tudjon arról, ha Ön bármiféle olyan gyógyszert szed, amely ismerten ártalmas lehet veséire. 3. HOGYAN KAPJA AZ ACLASTA-T? A készítmény szokásos adagja 5 mg, melyet egyetlen vénás infúzióban ad be Önnek az orvos vagy a nővér. Az infúzió legalább 15 percig tart majd. Mivel az Aclasta hosszú időn keresztül fejti ki hatását, lehet, hogy Önnek egy évig vagy még tovább sem lesz szüksége az Aclasta újabb adagjára.

20

Kövesse az orvosától vagy a nővértől kapott valamennyi utasítást! Orvosa tanácsolhatja Önnek, hogy szedjen kalcium- és D-vitamin pótló készítményt legalább az első tíz napban, miután megkapta az Aclasta-t. Fontos, hogy gondosan kövesse ezt a tanácsot az infúzió utáni időszakban, hogy csökkentse a hipokalcémia (nagyon alacsony kalciumszint a vérben) kialakulásának kockázatát. A hipokalcémiát kísérő tünetekről orvosa tájékoztatni fogja Önt. 4. LEHETSÉGES MELLÉKHATÁSOK Mint minden gyógyszernek, az Aclasta-nak is lehetnek mellékhatásai. A legtöbb esetben ezek nem igényelnek külön kezelést. A gyakori mellékhatások – amelyek minden 100-ból 1 és 10 közötti beteget érintenek– a következők: - láz és borzongás, - fáradtság, gyengeség, - fejfájás, - nehézlégzés, - hasmenés, emésztési zavar, illetve hányinger, - izom-, csont-, vagy ízületi fájdalmak, - a vér alacsony kalciumszintje következtében kialakuló tünetek, például izomgörcsök, zsibbadás

vagy bizsergő érzés, különösen a száj körüli területen. Szóljon orvosának, ha ezen mellékhatások valamelyikét tapasztalja! Ha az itt felsorolt mellékhatásokon kívül egyéb szokatlan tünetet észlel, értesítse orvosát gyógyszerészét, vagy a nővért! 5. AZ ACLASTA TÁROLÁSA Orvosa, gyógyszerésze, illetve a nővér ismeri, hogyan kell az Aclasta-t megfelelően tárolni. Lásd a „Tájékoztató az egészségügyi szakemberek számára” című részt a betegtájékoztató végén. 6. TOVÁBBI INFORMÁCIÓK A készítményhez kapcsolódó további kérdéseivel forduljon a forgalomba hozatali engedély jogosultjának helyi képviseletéhez: België/Belgique/Belgien Novartis Pharma N.V. Tél/Tel: +32 2 246 16 11

Luxembourg/Luxemburg Novartis Pharma GmbH Tél/Tel: +49 911 273 0

Česká republika Novartis s.r.o. Tel: +420 225 775 111

Magyarország Novartis Hungária Kft. Pharma Tel.: +36 1 457 65 00

Danmark Novartis Healthcare A/S Tlf: +45 39 16 84 00

Malta Novartis Pharma Services Inc. Tel: +356 2298 3217

Deutschland Novartis Pharma GmbH Tel: +49 911 273 0

Nederland Novartis Pharma B.V. Tel: +31 26 37 82 111

Eesti Novartis Pharma Services Inc.

Norge Novartis Norge AS

21

Tel: +372 60 62 400

Tlf: +47 23 05 20 00

Ελλάδα Novartis (Hellas) A.E.B.E. Τηλ: +30 210 281 17 12

Österreich Novartis Pharma GmbH Tel: +43 1 86 6570

España Novartis Farmacéutica, S.A. Tel: +34 93 306 42 00

Polska Novartis Poland Sp. z o.o. Tel.: +48 22 550 8888

France Novartis Pharma S.A.S. Tél: +33 1 55 47 66 00

Portugal Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A. Tel: +351 21 000 8600

Ireland Novartis Ireland Limited Tel: +353 1 260 12 55

Slovenija Novartis Pharma Services Inc. Tel: +386 1 300 75 50

Ísland Vistor hf. Tel: +354 535 7000

Slovenská republika Novartis s.r.o. Tel: +421 2 5542 5439

Italia Novartis Farma S.p.A. Tel: +39 02 96 54 1

Suomi/Finland Novartis Finland Oy Puh/Tel: +358 9 61 33 22 11

Κύπρος ∆ηµητριάδης και Παπαέλληνας Λτδ Τηλ: +357 22 690 690

Sverige Novartis Sverige AB Tel: +46 8 732 32 00

Latvija Novartis Pharma Services Inc. Tel: + 371 7 103 060

United Kingdom Novartis Pharmaceuticals UK Ltd. Tel: +44 1276 698370

Lietuva Novartis Pharma Services Inc. Tel. +370 5 269 16 50

A betegtájékoztató engedélyezésének dátuma

22

TÁJÉKOZTATÓ AZ EGÉSZSÉGÜGYI SZAKEMBEREK SZÁMÁRA Az alábbi információk kizárólag orvosoknak vagy más egészségügyi szakembereknek szólnak: Az 5 mg-os zoledronsav adagot legalább 15 percen keresztül kell beadni. Az Aclasta nem javasolt súlyosan károsodott veseműködésű (kreatinin clearance < 30 ml/perc) betegeknek, mivel ezzel a betegcsoporttal kapcsolatban nem áll rendelkezésre kellő klinikai tapasztalat. Az Aclasta alkalmazása előtt a betegeket megfelelően kell hidrálni. Ez különösen fontos a vízhajtó kezelésben részesülő betegek esetében. Óvatosságra van szükség, ha olyan gyógyszerekkel együtt alkalmazzák az Aclasta-t, amelyek jelentősen befolyásolhatják a veseműködést (például aminoglikozidok, vagy dehidrációt okozó vízhajtók). Az előzetesen fennálló hypocalcaemiát megfelelő kalcium és D-vitamin bevitellel kell kezelni az Aclasta terápia megkezdése előtt. Az ásványi anyagcsere egyéb zavarait is hatékonyan kell kezelni. A csontok Paget-kórjára jellemző a csontok fokozott turnovere. A zoledronsav csontok turnoverére gyakorolt hatásának gyors fellépése miatt átmeneti – néha tünetekkel járó – hypocalcaemia alakulhat ki, amely rendszerint az Aclasta infúziót követő első 10 napban a legnagyobb mértékű (lásd 4.8 pont). Az Aclasta alkalmazása mellett megfelelő D-vitamin bevitel javasolt. Ezen kívül fokozottan ajánlatos a Paget-kórban szenvedő betegek számára adekvát – legalább napi kétszer 500 mg elemi kalciumnak megfelelő – kalciumpótlást biztosítani az Aclasta alkalmazását követően legalább 10 napig (lásd 4.2 pont). A betegeket tájékoztatni kell a hypocalcaemia tüneteiről, és biztosítani kell a megfelelő klinikai ellenőrzésüket a kockázat időszakában. Hogyan kell előkészíteni és alkalmazni az Aclasta-t? - Az Aclasta 5 mg oldatos infúzió közvetlenül felhasználható. Csak egyszeri alkalommal használható fel. A fel nem használt oldatot meg kell semmisíteni. Csak tiszta, részecskéktől és elszíneződéstől mentes oldatot szabad felhasználni. Az Aclasta semmilyen más gyógyszerrel nem keverhető össze, illetve nem adható be együtt intravénásan, és külön levegőztetős infúziós szereléken keresztül kell beadni, állandó sebességgel. Az infúzió beadásának ideje nem lehet rövidebb 15 percnél! Az Aclasta nem kerülhet érintkezésbe kalciumot tartalmazó oldatokkal. Amennyiben hűtőszekrényben tárolják az oldatot, felhasználás előtt hagyják szobahőmérsékletűre felmelegedni. Az infúzió előkészítésekor az aszeptikus gyakorlatot kell követni. Az infúzió beadását a standard orvosi gyakorlatnak megfelelően kell lefolytatni. Hogyan kell tárolni az Aclasta-t? - Az Aclasta gyermekektől elzárva tartandó! - Ne használja az Aclasta-t a dobozon és a palackon feltüntetett lejárati időn túl! - A bontatlan palack különleges tárolást nem igényel. - A palack felnyitása után a készítményt azonnal fel kell használni a mikrobiológiai szennyeződés

elkerülése érdekében. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználás előtti tárolás idejéért és körülményeiért – ami rendszerint nem lehet hosszabb 2–8°C-on 24 óránál –a felhasználó a felelős. A beadás előtt hagyják szobahőmérsékletűre felmelegedni a lehűtött oldatot.