II. TINJAUAN PUSTAKA

Etiologi lesi mukosa akut lambung pada dekade ini berubah dari infeksi

Helicobacter pylori kepada pemakaian Obat Anti Inflamasi Non Steroid

(OAINS/Aspirin). Obat ini mudah diperoleh tanpa resep atau dalam bentuk obat

tradisional/herbal yang banyak dipakai dalam mengatasi masalah nyeri otot dan

sendi. Perluasan indikasi pemakaian Aspirin di bidang Kardiologi, Neurologi,

Hematologi dan Onkologi akan berakibat peningkatan efek samping pada

lambung. Secara klinik pemantauan terjadinya efek samping adalah dalam bentuk

kumpulan gejala yang disebut sindroma dispepsia. Jenis keluhan dispepsia yang

terbanyak adalah perasaan tidak nyaman pada daerah epigastrium, kembung, mual

dan dapat disertai muntah. Bila terjadi kelainan yang lebih berat bisa berakibat

perdarahan lambung dalam bentuk muntah darah atau buang air besar berwarna

hitam (Rodrigues dan Diaz 2004, Santos dan Medeiros etal 2007). Bila hal ini

terjadi dan tidak dilakukan penatalaksanaan secara cepat bisa berakibat kematian.

Prevalensi kelainan ini berkisar antara 50-70%, terdapat sama pada kedua jenis

kelamin, dengan kecenderungan pada kelompok umur yang lebih tua. Pada

penyakit tertentu pemakaian obat ini akan berlangsung lama atau seumur hidup,

dengan risiko dapat terjadi lesi mukosa yang lebih berat(Manan 2005, Ibrahim dan

Mofleh etal. 2007). Upaya pencegahan primer maupun sekunder harus dilakukan

agar progresifitas penyakit utama dapat dihambat, dan konsumsi Aspirin dapat

berlangsung lama. Disamping itu Aspirin merupakan obat yang mempunyai

efektifitas klinik baik dan murah harganya (Vane 2002, Flower 2003). Penentuan

jenis terapi pencegahan yang akan diberikan, berhubungan dengan mekanisme

terhadap perubahan yang terjadi pada mukosa lambung dengan pengamatan secara

patologi anatomi dan histopatologi. Hal ini tidak dapat dilakukan pada manusia

karena adanya keterbatasan dalam diagnosis secara patologi anatomi maupun

histopatologi. Pemakaian hewan coba tikus putih akan dapat membuktikan secara

jelas proses yang terjadi secara seluler maupun enzimatik oleh karena struktur

lambung tikus putih sama dengan manusia (Festing 2006, NLAC 2010). Dengan

pembuktian ini, hasil yang didapat akan dapat dipakai sebagai model pada

manusia dalam pencegahan primer maupun sekunder terhadap lesi mukosa

lambung akut akibat Aspirin (Fiorucci dan Del Soldato 2003, Brzozowska dan

Targosz etal. 2004).

2.1. Sejarah perkembangan dan mekanisme kerja OAINS/Aspirin

Obat Anti Inflamasi Non Steroid (OAINS) pertama kali ditemukan oleh

seorang ilmuwan Jerman pada tahun 1829, yaitu golongan salisilat berasal dari

tanaman willow bark, pada saat ini dikenal dengan nama Aspirin. Pada tahun 1960

didapatkan OAINS kedua yaitu indometasin. Selanjutnya perkembangan dalam

produksi OAINS sampai saat ini melebihi dari 30 jenis yang berasal dari golongan

dengan sifat kimiawi berbeda (Tabel 1). Meskipun demikian efektifitas klinik dari

obat-obat ini memberikan hasil yang hampir sama. Akan tetapi efek samping

dapat terjadi pada saluran cerna dalam bentuk OAINS gastropati atau OAINS

enteropati,. tergantung dari farmakodinamik dan farmakokinetik OAINS/Aspirin

tersebut (Adebayo dan Bjarnason 2006, Wallace 2008).

Pemakaian OAINS khususnya Aspirin pada saat ini didapatkan perluasan

indikasi klinik. Pemakaian yang bermula pada bidang Rematologi, berkembang ke

disiplin ilmu lain, yaitu Hematologi, Kardiologi, Neurologi dan Onkologi (Flower

2003).

Secara biokimiawi didapatkan 13 jenis golongan OAINS/Aspirin termasuk

OAINS yang bekerja spesifik dalam menghambat COX-2 (Brzozowski dan

Konturek etal. 2001, Brzozowski dan Konturek etal. 2008) . Banyaknya jenis

OAINS dijual bebas tanpa resep dokter dan pemakaian obat-obat herbal, risiko

terjadinya efek samping pada saluran cerna terutama lambung akan meningkat

(Laine dan Curtis etal 2010). Pengembangan dalam efektifitas klinik

dikemukakan oleh Vane pada tahun 1971, bahwa proses enzimatik untuk produksi

prostaglandin (PG) dapat dihambat oleh Aspirin dan Indometasin. Protaglandin

merupakan mediator inflamasi yang kuat dalam menimbulkan rasa nyeri, edema

dan vasodilatasi (Hall dan Tripp etal 2006, Kotani dan Kobata etal 2006).

OAINS/Aspirin juga berpengaruh terhadap mediator lain seperti lekotrin,

pembentukan superoksida dan pelepasan enzim oleh lisosom. Hambatan terhadap

isoenzim COX-1 dan COX-2 oleh OAINS/Aspirin berakibat hambatan produksi

prostaglandin. Kondisi ini akan menurunkan ketahanan mukosa lambung.(Gudis

dan Sakamoto 2005, Kaneko dan Matsui etal. 2007, Laine dan Takeuchi etal.

2008). Ketahanan mukosa lambung ditentukan oleh faktor defensif yang terdiri

dari lapisan pre-epitel, epitel dan sub-epitel. Lapisan pre-epitel merupakan sawar

terdepan dari mukosa lambung dalam mencegah pengaruh isi lumen terhadap

lapisan epitel. Peranan mukus dan sekresi bikarbonat merupakan faktor utama

dalam pencegahan primer maupun sekunder lesi mukosa akut oleh

OAINS/Aspirin. Efek topikal OAINS/Aspirin terjadi akibat dari kerusakan

lapisan mukus, sehingga akan terjadi gangguan permeabilitas dinding sel epitel

dengan akibat obat akan masuk dan terperangkap di dalam sel. Selanjutnya terjadi

pembengkakan disertai proses inflamasi dan akan terjadi kerusakan sel epitel

tersebut (Lichtenberger dan Romero etal. 2007, Philipson dan Johanson etal.

2008) . Efek topikal ini akan diikuti oleh efek sistemik dalam bentuk hambatan

produksi prostaglandin melalui jalur COX-1 dan COX-2 (Tanaka dan Araki etal.

2002).

OAINS/Aspirin

COX-1 Kerusakan COX-2

epitel

Aliran darah Sekresi mukus Gangguan Angiogenesis Penempelan

mukosa karbonat agregasi lekosit

trombosit

Difusi balik

asam

Gangguan ketahanan mukosa Gangguan Aktifasi

penyembuhan lekosit

Lesi mukosa & perdarahan

Gambar 1. Mekanisme kerja OAINS/Aspirin (Wallace 2008)

Keterangan: OAINS: Obat Anti Inflamasi Non Steroid, COX : Cyclooxygenase

Hambat

Mekanisme hambatan isoenzim cyclooxygenase tergantung dari golongan

OAINS. Aspirin merupakan golongan OAINS yang kuat dalam menghambat

kedua isoenzim tersebut, akibatnya lesi yang terjadi akan lebih berat.

Peran faktor agresif seperti asam lambung, pepsin dan infeksi Helicobacter

pylori akan memperberat lesi mukosa yang terjadi diakibatkan bertambahnya

proses radang yang terjadi, meskipun masih kontroversi. Disamping itu terjadinya

dismotilitas lambung akibat OAINS/Aspirin juga akan memperberat lesi mukosa

yang terjadi (Venables 1986, Souza dan Troncon etal. 2003, Brzozowski dan

Konturek etal. 2006,Forte dan Zhu 2010).

Hambatan selektif terhadap isoenzim Cox-2, tidak menunjukkan hasil yang

baik dalam mencegah terjadinya lesi mukosa akut. Lesi mukosa akibat

OAINS/Aspirin dapat terjadi pada usus halus atau kolon. Terjadinya lesi akibat

efek sistemik dan sebagai faktor agresif yaitu bakteri dan asam empedu (Gretzer

dan Maricic etal. 2001, Adebayo dan Bjarnason 2006).

Tabel 1. Klasifikasi Obat Anti Inflamasi Non Steroid (Brzozowski 2001)

Salisilat Indol

Asetilsalisilat (Aspirin)

Salsalat

Diflunisal

Indometasin

Sulindal

Tolmetin sodium

Non asetilsalisilat Oksikam

Magnesium salisilat

Kolin Magnesium trisalisilat

Oksikam

Piroksikam

Derivat asam propionat Asam fenilasetat

Kalsium fenoprofen

Flurbiprofen

Ibuprofen

Ketoprofen

Naproksen

Naproksen sodium

Sodium diklofenak

Potasium diklofenak

Sodium diklofenak – Misoprostol

Fenamat Derivat pirazol

Asam Mefenamat

Sodium meclofenamat

Fenilbutazon

Naftilalkanon Asam piranokarboksilat

Nabumeton Etodolak

Penghambat Cox-2 selektif Pirolo-pirol

Celecoxib

Rofecoxib

Ketorolak trometamin

Penghambat Cox-2 semi selektif Asam piranokarboksilat

Meloxicam Etodolak

2.2 Biologi tikus

Tikus memiliki berbagai galur yang merupakan hasil pembiakan sesama

jenis atau persilangan. Galur yang sering digunakan untuk penelitian adalah galur

Wistar, Long-Evans dan Sprague-Dawley.

Sprague-Dawley merupakan salah satu galur yang dikembangkan di

Winconsin pada tahun 1925 oleh R.W. Dawley untuk pembibitan komersial.

Galur Sprague-Dawley memiliki panjang leher yang sedang, sementara panjang

tubuhnya bisa sama panjang atau lebih pendek dari ekor. Bobot badan tikus jantan

pada umur 10 minggu dapat mencapai 250-300 gram, sedangkan tikus betina

hanya mencapai 180-220 gram (NLAC 2010).

Untuk penelitian di bidang kedokteran, terutama sifat farmakologi obat,

galur ini merupakan model hewan coba yang baik. Sebab banyak penelitian yang

sudah dilakukan memakai hewan coba Selain itu hewan coba ini mudah ditangani,

dapat diperoleh dalam jumlah besar, dan memberikan hasil nilai ulangan yang

dapat dipercaya (Aminah 2004, Festing 2006).

2.3. Anatomi dan fisiologi lambung

Anatomi dan fisiologi organ lambung tikus putih sama dengan manusia

yaitu monogastrik dan lapisan mukosa glandular yang terdiri dari sel mukus, sel

parietal, sel chief dan sel G ( Ghoshal dan Bal 1989, Bailey, Fox dan Anderson

etal. 2002).

A B

Gambar 2 : Regio lambung manusia (A) dan lambung tikus (B)(Ghoshal 1989)

Secara makroskopik lambung tikus dibagi dalam regio Kardia dan regio

Pylorus. Morfologi lambung tikus yang kecil sehingga bila di bandingkan dengan

manusia, regio Kardia adalah regio Fundus/Korpus sedangkan regio Pilorus

adalah regio Antrum/Pilorus. Secara histologi lambung dibagi dalam non kelenjar

dan kelenjar. Batas dari non kelenjar dan kelenjar disebut limiting ridge,

merupakan lipatan mukosa lambung yang tidak didapatkan pada manusia. Kedua

regio pada lambung tikus tersebut merupakan regio glandular dengan struktur

histologinya sama dengan manusia (Luciano dan Reale 1992, Travillian dan Rosse

etal. 2003) . Struktur histologi lambung manusia dan tikus digambarkan secara

skematis sebagai berikut:

Gambar 3 : Perbandingan Struktur lambung manusia (HS) dan tikus.(MS): M:

Mukosa ; SM: Submukosa; GM:Glamdula Mukosa; NM:Non

Glandula Mukosa, S: serosa (Luciano dan Reale 1992, Travillian

dan Rosse etal. 2003 )

Struktur anatomi dan histologi lambung tikus sama dengan manusia, maka

perubahan yang terjadi akibat pengaruh Aspirin akan dapat dipakai sebagai model

pada manusia (Travillian dan Rosse etal. 2003)

A B

Gambar 4. Histologi lambung tikus regio Fundus/Korpus (A) dan regio

Antrum/Pilorus. M: Mukosa;MM: Muskularis Mukosa;SM :Sub

Mukosa : TM T. Muskularis

2.4. Perubahan anatomi lambung pada gejala dispepsia

Gejala klinik awal terjadinya komplikasi pada lambung adalah sindroma

dispepsia. Gejala yang sering ditemukan adalah perasaan tidak nyaman atau nyeri

pada daerah epigastrium, yang dapat disertai gejala mual, kembung, muntah. Bila

keadaan ini berlanjut dapat terjadi gejala perdarahan saluran cerna dalam bentuk

melena dengan atau tanpa hematemesis. Dispepsia pada gastropati OAINS

disebabkan oleh dismotilitas akibat proses inflamasi mukosa terutama pada regio

Antrum/Pilorus dan bertambah berat bila terjadi hambatan terhadap produksi

prostaglandin (Santos dan Medeiros etal. 2007). Regio Antrum/Pilorus merupakan

predileksi terjadinya lesi mukosa disebabkan kondisi ketahanan mukosa pada

regio ini lebih lemah dibandingkab regio Fundus/Korpus. Hal ini disebabkan

M

M

MM MM SM

SM TM

TM

secara fisiologi regio Antrum/Pilorus merupakan tempat penampungan terakhir

dari isi lambung sebelum masuk ke duodenum. Kondisi ini akan berakibat struktur

mukus tidak sebaik pada regio Fundus/Korpus ditambah lagi kondisi mukosa pada

umumnya sudah mengalami peradangan kronik (Brzozowski dan Konturek etal.

2006, Laine dan Curtis etal. 2010) . Reaksi topikal Aspirin pada mukosa lambung

dapat diikuti dengan proses adaptasi atau berlanjut dengan reaksi sistemik

berakibat menurunnya motilitas lambung (Wallace dan Webb etal. 1995). Berat

ringannya keluhan ditentukan oleh perubahan yang terjadi dari kontur lambung

dalam bentuk dilatasi. Dilatasi lambung akibat gangguan motilitas akan berakibat

kontak Aspirin dengan mukosa Antrum/Pilorus akan lebih lama, sehingga reaksi

yang terjadi akan lebih berat. Sel radang yang merupakan salah satu faktor

pertahanan tubuh akan meningkat pada lapisan mukosa dan akan menginfiltrasi

lapisan tersebut terutama pada daerah muskularis mukosa. Infiltrasi sel radang ini

juga akan diikuti oleh edema jaringan sekitarnya, sehingga motilitas lambung

akan lebih terganggu. Kelainan ini akan berakibat perubahan gangguan

pengosongan lambung. Selanjutnya bila proses ini berjalan terus akan terjadi

dilatasi lambung(Souza dan Troncon etal. 2003, Serhan dan Brain etal. 2007).

Gejala klinik dalam perasaan tidak nyaman pada daerah epigastrium

disebabkan terutama oleh penurunan motilitas lambung. Dua hal utama yang akan

memperberat lesi mukosa adalah penurunan motilitas sebagai komponen faktor

defensif dan reaksi topikal dan sistemik dari Aspirin (Hall dan Tripp etal. 2006,

Laine dan Curtis etal. 2010)

2.5. Peran mukus sebagai faktor defensif pada gastropati Obat Anti

Inflamasi Non Steroid/ Aspirin

Lesi mukosa lambung akut akibat OAINS/Aspirin, disebabkan gangguan ke

seimbangan faktor agresif dan faktor defensif. Patomekanisme terjadinya lesi

dimulai dengan efek topikal OAINS/Aspirin dengan sel epitel mukosa lambung.

Lapisan pre-epitel merupakan lapisan mukus sebagai pertahanan pertama yang

sangat menentukan dalam terjadinya lesi mukosa lambung akut(Atuma dan

Strugala etal. 2001, Allen dan Flemstrom 2005) .

Prostaglandin, terutama PGE2 dan prostasiklin mempunyai efek

sitoprotektor pada epitel gastrointestinal. Hambatan sintesa Prostaglandin oleh

OAINS/Aspirin bersifat sistemik akan berpengaruh terhadap penurunan produksi

mukus oleh sel mukus leher mukosa gaster. Mukus akan menghambat difusi balik

asam ke dalam epitel, kerusakan lapisan mukus akan mempermudah terjadinya

lesi mukosa (Gudis dan Sakamoto 2005, Laine dan Takeuchi 2008). .

Komponen lain yang akan memelihara ketahanan mukosa adalah epidermal

growth factor (EGF) dan transforming growth factor alpha (TGF-alpha). Kedua

peptida ini pada lambung akan meningkatkan produksi mukus dan menghambat

produksi asam (Philipson dan Johanson 2008).

Protein trefoil yang merupakan peptida disekresikan oleh sel mukus mukosa

gaster dan intestin, akan menutupi bagian apical sel epitel. Peran protein ini pada

integritas mukosa, penyembuhan lesi dan pembatasan proliferasi sel epitel.

Fungsinya akan melindungi epitel dari pengaruh zat kimia toksik dan obat. Protein

trefoil ini mempunyai efek restitusi pada perbaikan kerusakan epitel secara merata

dan bergerak dari tepi luka untuk menutupi lesi yang ada (Madson dan Nielson

etal. 2007).

Zat lain yang berperan dalam integritas dan fungsi sawar mukosa adalah

nitrik oksida (NO). Zat ini disintesa dari arginin melalui satu dari tiga jalur nitrik

oksida sintase (NOS). Pada beberapa penelitian NO berperan mengurangi

beratnya kerusakan mukosa atau pada hewan coba tikus akan mempercepat proses

penyembuhan ulkus gaster pada pemberian donor NO. Peran NO terhadap mukus

akan meningkatkan produksi mukus dan sekresi bikarbonat (Fiorucci dan Del

Soldato 2003, Brzozowski dan Konturek etal. 2004, Souza dan Mota etal. 2008).

Lesi mukosa lambung terjadi bila terdapat kegagalan perlindungan mukus

terhadap epitel, sehingga akan terjadi efek topikal OAINS/Aspirin pada epitel, dan

akan berakibat reaksi inflamasi disertai pelepasan mediator inflamasi yang

merusak dinding epitel. Kondisi ini akan diperberat dengan pengaruh asam

lambung yang akan mempermudah penetrasi OAINS/Aspirin kedalam epitel dan

akan terperangkap didalamnya. Reaksi topikal ini akan terjadi dibeberapa tempat,

terutama pada mukosa dengan gangguan lapisan mukus dalam bentuk ketebalan

maupun kualitasnya. Regio Antrum/Pilorus merupakan lokasi yang sering

didapatkan lesi mukosa akibat OAINS/Aspirin(Derry dan Loke 2000, Hall dan

Tripp etal. 2006, Ibrahim dan Mofleh etal. 2007). Regio ini merupakan

penampungan isi lambung sebelum masuk ke duodenum. Kontak isi lambung

dengan mukosa relatif lebih lama, sehingga akan terjadi perubahan secara

histologik. Komposisi sel-sel pada regio ini tidak sebaik regio Fundus/Korpus,

akibatnya pada daerah ini lebih sering didapatkan lesi mukosa akut akibat Aspirin.

2.6. Peran sel radang, sel parietal dan sel chief sebagai faktor agresif pada

gastropati Obat Anti Inflamasi Non Steroid/ Aspirin

Obat Anti Inflamasi Non Steroid gastropati disebabkan oleh gangguan

keseimbangan antara faktor agresif dan faktor defensiv. Peran faktor agresif

seperti sel radang, asam lambung yang diproduksi oleh sel parietal dan pepsin

sebagai hasil perubahan pepsinogen yang di produksi oleh sel chief akan dapat

meningkatkan kerusakan mukosa lambung. Dasar dari kelainan yang terjadi

secara seluler maupun molekuler. Hambatan terhadap aktifitas enzim

siklooksigenase, dan berlanjut dengan hambatan prostaglandin akan

mempengaruhi aktifitas ketiga sel tersebut terhadap terjadinya lesi mukosa(

Kaneko dan Matsui etal. 2007, Serhan dan Brain etal. 2007, Schubert dan

Mitchell 2011).

Proses peradangan merupakan komponen penting terhadap pertahanan

mukosa dalam menangkal pengaruh eksogen maupun endogen. Respons inflamasi

yang tidak seimbang akan berakibat lesi mukosa dan gangguan dalam proses

perbaikan (Martin dan Wallace 2006). Aktifasi sel radang khususnya netrofil

merupakan salah satu faktor yang berakibat terjadinya efek samping

OAINS/Aspirin. Proses adhesi pada dinding pembuluh darah berakibat gangguan

mikrosirkulasi pada mukosa, Bila terjadi ekstravasasi netrofil akan menimbulkan

kerusakan mukosa melalui pembentukan oksigen radikal, nitrogen reaktif dan

protease. Reaksi sel netrofil ini terbanyak pada lapisan mukosa sampai dengan

sub-mukosa. Kerusakan dinding epitel disebabkan oleh lipid peroksidase yang

akan mempengaruhi lemak tak jenuh pada dinding sel epitel melalui proses stres

oksidatif, dan akan berakibat gangguan permeabilitas dinding sel (Yoshikawa dan

Naito 2000, Souza dan Troncon etal. 2003, Kaneko dan Matsui etal. 2007).

Reaksi inflamasi akan disertai pelepasan mediator baik oleh sel epitel maupun

oleh sel yang berada pada lamina propria misalnya sel mast , limfosit, neuron

fibroblasts. IL 1β merupakan mediator yang kuat dalam menghambat produksi

asam lambung dan meningkatkan iNOS dan Pg, dalam mengurangi terjadinya lesi

mukosa (Souza dan Mota 2008).

Mukosa gaster mempunyai dua regio fungsional : regio oxyntic dan regio

pyloric. Regio oxyntic dimulai dari sfingter esofagus bawah dan berakhir pada

area antropilorik. Terdapat beberapa tipe sel pada regio ini, yaitu sel parietal dan

sel chief yang memproduksi pepsinogen (Salena dan Hunt 2005).

Sel parietal memproduksi asam lambung yang merupakan faktor agresif

yang berperan langsung atau sebagai kontributor terhadap terjadinya lesi mukosa

(Schubert dan Mitchel 2011). Regulasi sekresi asam lambung dipengaruhi oleh

hormon gastrin yang berfungsi meningkatkan jumlah sel parietal dan

menstimulasi ekspresi pompa asam H,K,ATPase. Gastrin juga akan dibutuhkan

dalam pematangan secara fungsional dan memelihara sel parietal (Bowen 2002,

Yao dan Forte 2003, Forte dan Zhu 2010). Pada hewan coba tikus, lesi mukosa

akibat OAINS/Aspirin akan berakibat meningkatnya aliran balik asam ke dalam

epitel, sehingga untuk menjaga konsentrasi asam dalam lumen sel parietal akan

berproliferasi sejalan dengan peningkatan sekresi asam. Pengaruh OAINS/Aspirin

terhadap sekresi asam lambung Aspirin dan Indometasin tidak berpengaruh

sedangkan piroksikam mempunyai efek bifasik, pada konsentrasi rendah akan

meningkatkan pengaruh histamin dalam sekresi asam melalui jalur tidak

tergantung cAMP, sedangkan konsentrasi tinggi akan menurunkan pembentukan

asam. Hambatan pembentukan asam oleh OAINS/Aspirin didapatkan pada

diclofenac (Gretzer dan Maricic etal. 2001, Salvatella dan Rossi etal. 2004).

Sel chief memproduksi pepsinogen, dengan pengaruh asam lambung

dengan pH rendah akan berubah menjadi pepsin. Pepsin merupakan enzim

protease yang penting pada mamalia dewasa. Bentuk aktif dari pepsinogen adalah

pepsin pada pH 1,8 sampai 3,5. Secara aktif berubah menjadi pepsinogen pada pH

5, dan tidak aktif permanent pada pH 7 sampai 8. Sekresi pepsinogen sejalan

dengan sekresi asam, pada peningkatan siklik AMP intraseluler seperti sekretin,

VIP dan epinefrin. Pepsin merupakan enzim proteolitik, sehingga bila terbentuk

pepsin dalam jumlah yang banyak akan meningkatkan faktor agresor terhadap

mukosa lambung. Infiltrasi sel radang pada mukosa lambung disertai penurunan

pH cairan lambung akibat meningkatnya jumlah sel parietal, dan aktifasi

pepsinogen menjadi pepsin yang ditandai dengan peningkatan jumlah sel chief.

Peningkatan faktor agresor merupakan kontributor dalam terjadinya lesi mukosa

lambung(Bowen 2002, Schubert dan Mitchell 2011)

2.7. Peran isoenzim Cyclooxygenase (COX-1 dan COX-2) pada

Gastropati Obat Anti Inflamasi Non SteroidAspirin

Isoenzim siklooksigenase satu dan dua (COX-1 dan COX-2) merupakan

mediator efek samping sistemik dari OAINS/Aspirin. Hambatan terhadap kedua

isoenzim ini akan berakibat menurunnya produksi prostaglandin(Pg).

Prostaglandin sebagai salah satu komponen utama dalam faktor defensif

mempunyai peranan penting dalam terjadinya lesi mukosa lambung akibat

OAINS/Aspirin ( Gudis dan Sakamoto 2005, Hall dan Tripp etal. 2006, Rouzer

dan Lawrence 2009). Peran fisiologi Pg terdiri dari proteksi traktus

gastrointestinalis, homeostasis renal (PgE2 dan PgI2), homeostasis vaskuler (PgI2

dan tromboksan TXA2), fungsi uterus (PgF2α), pengaturan siklus tidur (PgD2)

dan suhu tubuh (PgE2). Lokasi COX-1 terdapat pada semua jaringan terutama

pada saluran cerna, sedangkan COX-2 didapatkan pada ginjal, testis dan sel epitel

trakhea, hanya sebagian kecil pada usus halus(Serono 2006). Isoenzim COX-1

dan COX-2 mempunyai sifat yang berbeda, disebabkan dikode oleh gen yang

berbeda. COX-1 terdapat pada jaringan yang normal, sedangkan COX-2 pada

kondisi normal tidak dapat dideteksi dan meningkat dengan nyata pada proses

inflamasi (Brzozowski dan Konturek etal. 2001, Carol dan Rouzer etal. 2009).

Pemeliharaan terhadap integritas mukosa gaster adalah akibat keseimbangan kerja

enzim COX-1 dan COX-2 (Peskar 2005).

Anatomi regio lambung menentukan konsentrasi COX pada masing masing

regio dan dihubungkan dengan mudahnya terjadi lesi pada daerah tersebut.

Pengetahuan tentang distribusi dan ekspresi COX-1 dan COX-2 akan

menentukan kelainan patologik dalam bentuk efek samping, dalam menetapkan

tingkat keamanan atau faktor risiko bagi obat2 baru sebelum dipakai didalam

pengobatan (Iseki 1995, Haworth dan Oakley etal. 2005).

Pemeriksaan imunohistokimia COX-1 terkuat pada sel mukus

Fundus/Korpus lambung, sedangkan reaksi lemah didapatkan pada sel mukus

Kardia, Antrum/Pilorus dan kelenjat Brunner pada duodenum. COX-2 terdapat

pada sel mukus pada daerah FundusKorpus dan Antrum/Pilorus (Rouzer dan

Lawrence 2009). Hasil ini menggambarkan bahwa konsentrasi keseimbangan

kedua jenis COX, akan berhubungan dengan produksi prostaglandin sebagai

faktor utama dalam ketahanan mukosa lambung. Ekspresi kedua COX didapatkan

berbeda pada sel mukus tergantung pada lokasi di dalam lambung. COX-1 sebagai

faktor konstitutif berfungsi dalam produksi mukus. Jumlah yang berbeda pada

regio lambung, akan menggambarkan perbedaan dalam ketahanan mukosa.

Ketahanan mukosa regio Fundus/Korpus lebih baik dibandingkan regio

Antrum/Pilorus. Hal ini dihubungkan dengan anatomi dan histologi dalam bentuk

produksi mukus dan bikarbonat, ekspresi COX-1 pada regio tersebut.

Distribusi isoenzim ini dapat diketahui pada jaringan biopsi gaster dengan

pemeriksaan imunohistokimia antibodi monoklonal COX-1 dan COX-2. Ekspresi

COX-1 terlihat nyata pada epitel, sel mononuklear pada lamina propria dan

kelenjar gaster, sedangkan ekspresi COX-2 terdapat pada epitel, kelenjar gaster

dalam dan ekspresi fokal pada mononuklear pada lamina propria. Perbedaan

ekspresi dari COX-1 dan COX-2 pada mukosa lambung sebagai dasar bahwa

enzim COX-1 sebagai enzim utama yang terdapat pada sel epitel normal

sedangkan COX-2 berperan dalam proses inflamasi. Proses inflamasi merupakan

mekanisme pertahanan tubuh, dan akan berkembang menjadi faktor agresor bila

proses yang terjadi tidak terkendali dengan pelepasan mediator inflamasi yang

akan memperberat lesi mukosa lambung (Bhandari dan Bateman etal. 2005).

Mukosa lambung yang mengalami iskemia dan reperfusi akan meningkatkan

konsentrasi COX-2 dan bukan COX-1 mRNA. Prostaglandin endogen yang

dihasilkan melalui COX-2 berpengaruh penting dalam ketahanan mukosa selama

terjadinya iskemia dan reperfusi dengan aktifasi reseptor oleh PgI2. Hambatan

COX 2 akan meningkatkan proses iskemia dan reperfusi, berakibat terjadinya lesi

mukosa menjadi 4 kali lebih besar. Efek ini akan berkurang bila diberi 16,16

dimetil PGE2(Kotani 2006). Pengaruh Aspirin terhadap COX-2 dengan proses

asetilasi COX-2 dan menghasilkan asam 15(R)-hydroxy-eicosatetranoic yang di

metabolisme lebih lanjut menjadi 15(R)-epi-LXA4 merupakan anti inflamasi yang

kuat. Dua reaksi ini akan mengganggu ketahanan mukosa dan akan meningkatkan

terjadinya lesi mukosa (Kotani dan Kobata etal. 2006, Lichtenberger dan Romero

etal. 2007).

Hambatan selektif terhadap COX-1 tidak akan meyebabkan kerusakan

mukosa gaster pada hewan coba, meskipun hambatan pembentukan Prostaglandin

mendekati maksimal. Hal ini menunjukkan bahwa peran COX-1 untuk ketahanan

mukosa bukan satu-satunya komponen, akan tetapi ada komponen lain yaitu

nitrikoksida. Nitrikoksida yang dilepaskan dari endotel vaskuler, sel epitel traktus

gastrointestinalis dan saraf sensorik, dapat mempengaruhi komponen pertahanan

mukosa seperti prostaglandin (Gretzer dan Maricic etal. 2001, Tanaka dan Araki

etal. 2002, Brozozowski dan Konturek etal. 2008)

Hambatan selektif terhadap COX-2 akan menurunkan lipoxin sebagai

mediator lipid, berfungsi mencegah terjadinya lesi mukosa lambung. Mekanisme

lipoxin ini akan memodulasi proses inflamasi mukosa lambung (Brozozowski

dan Konturek etal. 2008). Pada ulkus eksperimental terlihat ekspresi COX-2

bertambah, hambatan terhadap COX-2 berakibat lambatnya penyembuhan ulkus,

karena berkurangnya proliferasi sel epitel, angiogenesis dan pematangan jaringan

granulasi.

Pemeriksan konsentrasi COX pada sel akan dapat diketahui berdasarkan

intensitas warna yang terbentuk pada pemeriksaan imunohistokmia yang mana sel

yang banyak mengandung COX-1 maupun COX-2 akan lebih nyata dengan

gambaran intensitas warna lebih jelas. COX-1 terdapat pada lambung normal dan

daerah ulkus, sedangkan COX-2 tidak terdapat pada lambung normal dan tampak

jelas pada daerah ulkus (Bhandari dan Bateman etal. 2005).

Penentuan ekspresi COX-1 maupun COX-2 bukan hanya sebagai gambaran

terhadap produksi prostaglandin tapi juga akan dapat menggambarkan komponen

lain yang berfungsi sebagai ketahanan mukosa dalam hal ini nitrikoksida dan

lipoxin.