İLAÇ ALLERJİSİ

Prof.Dr.A.Fuat Kalyoncu

25 Nisan 2007

Toraks KONGRESİ

Hacettepe Tıp Fakültesi

Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı

Erişkin Allerji Ünitesi

Terminoloji

• İlaç duyarlılığı: Tedavide yetersizlik, kaza veya intihar kasıtı dışında gelişen durumlardır. ABD’de yılda 75-106.000 arasında ölüm bildirilmektedir.

• İntolerans: Toksik etkinin çok düşük dozda bile ortaya çıkmasıdır. Metabolik nedenli olabilir. Aspirine bağlı kulak çınlaması.

• İdyosenkrazi: İlacın farmakolojik etkisi dışında bir yanıtın görülmesidir. Genetik nedenli olabilir. G6PDH eksikliği.

Terminoloji

• Allerji : İmmünolojik mekanizmalar sonucu ortaya çıkan reaksiyonlar.

• Psödoallerji: Klinik olarak allerjik durumu taklit eden ancak temelinde hiçbir immün mekanizmanın gösterilemediği durumlardır. RKM duyarlılığı.

İLAÇ ALLERJİSİ

• İlaç yan etkileri önemli bir sorun(hospitalize edilenlerin %6.7 ABD). Bunların içinde fatal olanlar %0.32.

• Yan etkilerin %5-10’u allerji ile ilgilidir.• En sık antibiotikler ve analjezikler (NSAİİ).• Genç / orta yaş ve kadınlarda sık.• Antibiotik allerjisi için ailevi eğilim var.• Bir allerjik ebeveyn, çocuğun riskini 15 kat arttırıyor.

AIDS’lilerde daha sık görülüyor.

Hacettepe Üniversitesine yeni kayıt yaptıran öğrenciler arasında 5 yıl ara ile yapılan iki ayrı araştırmada ilaç allerji

sonuçları

Erkek1994 1999

1861 1800

%2.2 %5.6

• Kalyoncu AF, Karakoca Y, Demir AU ve ark. Allergol Immunopathol 24: 152-7, 1996.

Kız1994 1999

2438 2712

%3.5 %4.7

• Kalyoncu AF, Demir AU, Özçakar B ve ark. Allergol Immunopathol 29:264-71, 2001.

Erişkinde ilaç allerjisi

Ankara’da ECRHS yöntemi ile yapılan iki aşamalı astım epidemiyolojisinde,

İlaç allerjisi %3.9 olarak bulunmuştur.

Çelik G, Mungan D, Bavbek S ve ark. The prevalence of allergic diseases and atopy in Ankara, Turkey: a two-step population-based epidemiological study.

J Asthma 1999.

İLAÇ ALLERJİSİ

• Atopi bazı ilaçlar için risk oluşturabilir.• HLA-DQW2 = Aspirine duyarlı astma• HLA-DRW2/DRW3 = D-penisilamin allerjisi• HLA-B7DR2DR3 = İnsülin allerjisi• IgE ve nonIgE mekanizmalar birlikte; komplement

sistemi aktivasyonu, direk mast hücre aktivasyonu, immün kompleks yoluyla doku hasarı, T hücre yolu ve kinin sistemi üzerinden.

Gell ve Coombs sınıflaması

• Tip I• Anafilaksi, ürtiker,

anjioödem, bronkospazm

• Tip II• H.Anemi, trombositopeni,

interstisyel nefrit

• Tip III• Serum hst, vaskülit, bazı

ürtikerler, ateş

• Tip IV• Kontak duyarlılığı,

makülopapüler döküntüler ve ilaç ateşi

IgE aracılı (ani tip)reaksiyonlar

• Ürtiker, anjioödem ve anafilaksi

• Bir çok ilaçla olabilir. En sık nedeni beta laktam halkalı antibiotikler.

• Beta laktam halkası içermeyen antibiotiklerle nadirdir.

• İlaçların koruyucu, katkı maddeleri de rol oynayabilir.

Ig Ig AracılıAracılı sisitototoksiktoksik rreaeaksiyksiyononlarlar

Ciddi ve hayatı tehdit edici reaksiyonlar.

Yüksek dozlarda olmaya eğilim vardır.

İmmünohemolitik anemi (penisilin)

İmmün trombositopeni (kinidine)

İmmün nötropeni (tiourasil)

İİmmmmüün n KKompleompleksks Rea Reaksksiiyyononlarıları(IgG-IgM aracılı)(IgG-IgM aracılı)

• En sık görülen ilaçlar; penisilin, sulfonamid ve fenitoin

• Semptomlar son dozdan 1-3 hafta sonra ortaya çıkar.

• IgE antikorlar bazen bulunabilir.

• Kortizon tedavisi gerekli ve yararlı olabilir.

Gecikmiş tipGecikmiş tip rreaeaksksiiyyononlarlar

Allerjik kontakt dermatitis

Fotoallerjik dermatitis

Geç tipte morbiliform ve büllöz reaksiyonlar.

İLAÇ ALLERJİSİ

• Tedavide ilacı kes, anafilaksi tedavisi, kortizon ver.

• Dokunan ilaç alınmayacak• Yerine emin alternatif bulunacak• Gereksiz ilaç tüketiminden

kaçınılacak• Desensitizasyon • En iyi test; klinikte deneme • İntolerans hayatboyu

PENİSİLİN ALLERJİSİ

Günlük pratikte en sık karşılaşılan problem.

Fizyolojik koşullarda betalaktam halkası açılır ve serum proteinleri ile major ve minör determinantları oluşturur.

Anafilaktik tip reaksiyonlardan minör kısım (penicilloate, penicilloyllamine, penilloate vs) sorumludur.

Ancak penisiline özgü IgE’nin %95’i major determinantlara karşı oluşur.

PENİSİLİN ALLERJİSİ

• Tanıda en değerli yöntem; deri testleridir.

• Major kısım için PPL, minör kısım için ise MDM.

• Testler ilaca bağlı allerji düzeldikten en az 6 hafta sonra yapılmalıdır.• (+) hikaye / DT(-) = Allerjik rks %1, anafilaksi yok

• (-) hikaye / DT(+) = Allerjik rks %1-10• (+) hikaye / DT(+) = Allerjik rks %50-70, anafilaksi olabilir

• (-) hikaye / DT(-) = Allerjik rks <%0.5

• Deri testleri; döküntülü deri hastalıklarını göstermez (Stevens-Johnson sendromu / Lyell’s sendromu gibi eksfoliatif dermatitleri).

Penisilin Allerjisi

• Major ve minor determinantlarla negatif deri testi IgE reaksiyonları için güvenilir bir ekarte edici nedendir.

• Pozitif deri testi ise sadece penisillin-spesifik IgE antikorlarını gösterir.

• Eğer penisilin testi pozitif ve ilaç verilmesi gerekiyorsa, alternatif yoksa, desensitization denenmelidir.

• Çetinkata F, Çağ Y. Penicillin sensitivity among children without a positive history for penicillin allergy.Pediatr Allergy Immunol. 2004

Penisilin Allerjisi

• Penisilin ve semi-sentetik penisilinler ile karbapenem (imipenem) arasında çapraz ilişki vardır.

• Böyle bir ilişki Aztreonam ile yoktur.• Çapraz reaksiyon ilk kuşak sefalosporinlerle %6-10,

2. ve 3.kuşak sefalosporinlerle ise <2%.• Her beta laktam halkalı antibiotikle anafilaksi riski

vardır.

Yüksek Sağlık Şurasının Penisilin allerjisi ile ilgili son kararları-2001

• Önceki kullanımlarda ailenin veya kişinin penisilin veya penisilinle çapraz reaksiyon veren diğer ilaçlara karşı herhangi bir allerjik reaksiyon verip vermediğinin sorgulanması,

• Öykü güvenilir değilse ya da allerji öyküsü olan kişilerde kesin penisilin endikasyonu varsa, penisilin uygulama kararı verilebilmesi için uzman kuruluşlara gönderilmesi,

• Allerjik reaksiyon öyküsü vermeyen hastalara penisilin deri testi yapılmadan penisilin uygulanabileceği, ancak her enjeksiyondan önce gelişebilecek olası anafilaksi için gerekli malzemenin hazır bulundurulması gerekmektedir. Önceden tartışmalara neden olan “aileden yazılı onay alınması “ ibaresi çıkarılmıştır.

Beta laktam olmayan antibiotikler

• İnsidans %1-3 ama bazı risk gruplarında daha yüksek olabilir

• Özellikle AİDS’lilerde Trimetoprim-sülfametoksazol,

• Vankomisin - red man sendromu, IgE ilişkili

• Aminoglikozidler - nadiren

• Kinolonlar – psödoallerjik reaksiyon

Psödoallerjik reaksiyonlar

• Opiatlar

• Radiokontrast media

• Kolloid hacim genişleticiler

• Dextran

• Mannitol

• ASA / NSAİ ilaçlar

İmmünolojik olmayan ilaç idiosenkrazi/intolerans reaksiyonları

1. Aspirin ve diğer NSAİ ilaçlar

2. ACE-inhibitörleri

3. Prezervatif maddeler:a. Sülfitler

b. Benzalkonyum klorid

ASA / NSAİ ilaçların allerjik reaksiyon spektrumu

• Ürtiker / anjioödem

• Anafilaktoid reaksiyon

• Ürtikerin alevlenmesi

• Solunum sistemi reaksiyonları

• Allerjik alveolit (nadiren)

ANALJEZİK İNTOLERANSI

PREVALANS GENELDE %0.3–%1RİNİTLİLERDE %1.4-5, POLİP’TE %15–25 KRONİK ÜRTİKER’LİLERDE %20–40ASTIMIN DERECESİNE GÖRE %2–30AKUT ÜRTİKER–ANAFİLAKSİDİĞER İLAÇ VE GIDALARA ALLERJİREAKSİYON ERKEN VE GEÇ TİPTE

OLABİLİR

SAMTER SENDROMU

*YILLAR SÜREN PERSİSTAN RİNOSİNÜZİT*NAZAL POLİPOZİS + BRONŞ ASTIMI ve ANALJEZİK İNTOLERANSI*ASTIM VE ANALJEZİK İNTOLERANSI

GENELLİKLE BİR YIL ARA İLE*2/3 KADIN ve 30–40 YAŞ ARASI*ATOPİ %10–50 ARASINDA*EOZİNOFİLİ OLABİLİR*ANALJEZİK İNTOLERANSI KURAL OLARAK ÖMÜR BOYU SÜRER

ASPİRİNE DUYARLI ASTIM (SAMTER SENDROMU)

ASPİRİNE DUYARLI ASTIM (SAMTER SENDROMU)

Siklooksijenaz teorisi

Antisiklooksijenaz aktiviteli NSAİİ AİA’lılarda bronkospazm yapar

NSAİİ’ın invitro COX inhibisyonu ile AİA’lılarda bronkospazm oluşturabilmesi arasında pozitif korelasyon var

COX aktivitesine etkisi olmayan NSAİİ bronkospazm yapmaz

Aspirine bağlı bronkospazm, PGE2 inhalasyonu ile inhibe edilir

Nazal poliplerde COX pathway anormalliği bulunmuş ama bu durum bronş sisteminde gösterilememiştir

Lizin aspirinin nazal ve bronşial uygulanması ile nazal ve BAL sıvısında PGE2 değerleri düşer.

ASPİRİNE DUYARLI ASTIM (SAMTER SENDROMU)

Lökotrien C4 sentaz(LTC4s)

overexpression teorisi

AİA’lılarda COX aracılı yolun inhibisyonu sisteinil lökotrienlerde artışa yol açar (diğer kişilerde bu yok)

Antilökotrien ilaçlar NSAİİ’a bağlı bronkospazmı bloke ederler

Bronş biopsilerinde LTC4s ekspresyonu AİA’lılarda, ATA’lılardan 5 misli, normal kişilerden 9 misli fazladır.

ASPİRİNE DUYARLI ASTIM (SAMTER SENDROMU)

1964-2003 arası dönemde oral provokasyon testi ile ADA sıklığı (literatürde 66 adet araştırma);

Çocuk astımlılarda %5(%0-14)Erişkin astımlılarda %21 (%14-29)Aspirinle çapraz reaksiyon verme oranları; İbuprofen %98, naproxen ve metamizol %95, diclofenac %93, parasetamol %7. ADA’lı hastaların ≤%2’si Aspirin ve parasetamol’e birlikte allerjik.Jenkins C, Costello J, Hodge L. Systematic review of prevalence of aspirin induced asthma and its implications for clinical practice. BMJ. 2004.

ANALJEZİK İNTOLERANSI

TANIDA EN GÜVENİLİR TEST : PLASEBO KONTROLLÜ ORAL PROVOKASYON TESTİDİR.

ALTERNATİF OLARAK LİZİN ASPİRİN İLE NAZAL VEYA BRONŞ PROVOKASYON TESTİ YAPILABİLİR.

EMNİYET AÇISINDAN BAKILDIĞINDA EN EMİN TEST NAZAL PROVOKASYON YÖNTEMİDİR.

Samter sendromu olan hastaların kaçınması gereken ve bu hastalara alternatif olarak önerilebilecek analjezikler

• Salisilatlar • Asetik asitler

(İndometazin,Tolmectin)• Aril alifatik asitler (Naproxen,

Fenoprofen, İbuprofen, Ketoprofen)• Enolik asitler (Piroxicam)• Fenamat grubu (Mefenamik asit,

Etofenamat)• Alkanonlar (Nabumeton)• Pirazolonlar (Aminopirin,

Metamizol, Sülfinpirazon, Fenilbutazon).

• Sodyum salisilat • Kolin salisilat• Kolin Mg trisalisilat• Salisilamide• Dextropropoksifen• Azapropazone • Benzidamine• Klorokin• Parasetamol • Kodein• Göreceli selektif ve selektif COX2

inhibitörleri

HÜTF GÖĞÜS HASTALIKLARI ABD ERİŞKİN ALLERJİ ÜNİTESİANALJEZİK İNTOLERANSI : 838 (337 AİA - %41.4) 1991- 2006

ORAL PROVOKASYON TESTİ : 604 (%72.1)kişiye toplam 1890 test

• İLAÇ ÖYKÜ(+) TEST TEST(+) %

• ASPİRİN 450 92 49 59.5• METAMİZOL 381 18 3 46.8• PARASETAMOL 184 307 38 26.5• NAPROKSEN 214 9 5 26.1

• NİMESULİD 9 237 40 83.2• MELOKSİKAM 3 343 49 85.7• CELECOXIB 3 71 7 90.2• KODEİN - 295 23 92.2• NA SALİSİLAT - 38 6 93.7• ROFECOXIB 5 162 8 95.1• BENZİDAMİN - 148 4 97.3• AZAPROPAZON - 18 - 100

Analjezik intolerant:838 kişi

Persistan rinosinüzit 347 %41.4Astım 337 %40.2

Ağır astım 42 %13.6Antibiotik allerjisi 142 %16.9Nazal polip 140 %16.7Gıda allerjisi 123 %14.7Metal allerjisi 120 %14.3Kronik ürtiker 116 %13.8Kadın 624 %74.5

Analjezik intolerant:838 kişi

Anjioödem 442 %52.7

Ürtiker 365 %43.6

Astım atağı 274 %32.7

Anafilaksi 87 %10.4

Akut rinit 58 %6.9

Akut GIS belirti 30 %3.6

Fiks erüpsiyon 4 %0.5

Acil servis başvurusu 511 %61 (son bir yılda)

Analjezik intolerant:838 kişi

Ailesel atopi 408 %48.7Ailesel Aİ 79 %9.4Deri prick test + 540 %18.1Analjezikle OPT 604 %72.1

Üçlü test 109 %18İkili test 43 %7.1

Kalyoncu AF, Karakaya G, Bozkurt B, Artvinli M. A new method of oral drug provocation testing for determining safe alternatives for patients with non-steroidal antiinflammatory drug intolerance: The triple test. Int Arch Allergy Immunol 2005.

Samter Sendromu 337 kişi

Yaş 40.2+12.5

Rinit BY 27.6+11.6

Astım BY 31.8+12.6

Polip BY 32.5+11.4

Aİ BY 34.6+12.7

ANALJEZİK İNTOLERANSI OLANLARDAANTİBİOTİK ALLERJİ/İNTOLERANSI (111/565=%19.6)

n %

Penisilin 62 55.8

TMS 34 30.6

Makrolid 9 8.1

Ampisilin 9 8.1

Quinolon 5 4.5

Sefalosporin 2 1.8

*Toplam =42 AİA + 69 Aİ

ADALE GEVŞETİCİLER

• Bu grup genel anestezi altındaki allerjik/anafilaktik tipte reaksiyonların en sık nedenidir

• Esas olarak mast hücrelerinden IgE aracılıklı ve direk nonimmünolojik mekanizmalarla histamin salınmasıdır

• Bundan ilaç molekülündeki tersiyer ve quaternar amonyum grupları sorumludur (esas allerjenik determinant)

• Deri testleri; duyarlılığı ve (-) tanı değeri iyi. Ancak (+) tanı değeri çok düşük.

• ELİSA yöntemiyle in vitro kitleri var, ancak Deri testleri kadar duyarlı değil.

HİPNOTİKLER VE BENZODİAZEPİNLER

• Morfin, fentanil, diazepam,flunitrazepam, midazolam,propofol,ketamine ve tiopental

• Barbitüratlar IgE aracılıklı allerjik mekanizmaları kullanırken, nonbarbitürat hipnotikler (örneğin propofol, altezin) ise non-IgE aracılıklı allerjik mekanizmaları kullanır. Kullanılan tanısal girişimlerin klinik önemleri araştırılmaktadır.

RADYOKONTRAST İLAÇLAR

• Bu grup ilaçların ozmolalitesi plazmanın 3-5 katıdır. Bu nedenle son yıllarda geliştirilen düşük ozmolaliteli yeni grup ilaçlarla allerjik yan etkiler oldukça azaltılmıştır. Bu grup ilaçlarla yan etki %4.6-8.5 arasında görülür. Mortalite ise %0.002-0.009 arasındadır.

• Bu ilaçlar için herhangi güvenilir bir test yoktur. Önceden allerji öyküsü olanlara düşük ozmolaliteli yeni grup ilaçlar önerilmelidir. Premedikasyon olarak işlemden 12 ve 2 saat önce 32 mg metilprednizolon ile birlikte H1 ve H2-reseptör antagonistleri ve efedrin uygulanması, desensitizasyondan daha güvenlidir.

LOKAL ANESTEZİKLER

• Bu grupla gerçek anlamda bir allerjik reaksiyon çok ender olmasına karşın, pratikte çok sık karşılaşılmaktadır. Çoğu reaksiyon; anksiete, vazovagal atak, injeksiyon korkusu gibi nedenlerledir. Gerçek allerjik reaksiyon bisülfit ve parabenler gibi prezervatif maddelere karşı da gelişebilir. Lokal anestezikler iki gruptur ve aralarında çapraz reaksiyon yoktur.

• A. Benzoik asit esterleri: procaine, tetracaine, cocaine, benzocaine ve butamben

• B. Amid grubu: lignocaine, mepivacaine, dibucaine, bupivacaine ve etidocaine (bu grupta prezervatif konulmamaktadır).

LOKAL ANESTEZİKLER

• Deri prick ve intradermal testlerin tanısal değerleri çok düşüktür veya pratikte olmadığı kabul edilebilir.

• Deri testlerinin intradermal doz arttırmalı provokasyon yöntemiyle yapılması önerilmektedir. Başlangıç 1:10.000 dilusyonda ve 0.1-0.3 ml olmalı, 15 dakikada bir reaksiyon gözlenerek, doz 10 misli arttırılmalıdır. Orijinal konsantrasyona gelindiğinde, aynı dozlar bu kez subkütan olarak tekrar uygulanır. Tekrar orijinal konsantrasyona ulaşıldığında bu kez 0.5-1 ml provokasyon dozu IM olarak denenir.

HIV VE İLAÇ ALLERJİSİ

• HIV infeksiyonu olan kişilerde ilaçlara bağlı yan etkiler daha sıktır.

• En sık ilaç; TMP/SMZ. Tedavinin 7-10. gününde kaşıntılı deri döküntüsü olur.

• Ancak Stevens-Johnsson sendromu, toksik epidermal nekrolizis, hepatit ve interstisyel pnömoniye kadar gidebilen reaksiyonlar tanımlanmıştır.

• Penisilin, INH, RIF, dapsone, Na valproate, proteaz inhibitörleri ve nükleosit reverse transkriptaz inhibitörleri

• CD4 sayısının 50-350 /mm3 olması risk.

• Çoğu reaksiyon non-IgE bağlantılı olduğu için deri ve RAST testleri kullanılamamaktadır.

• Desensitizasyon: TMP/SMZ, INH, RIF vs yapılabilir.

ACE inhibitörleri

• Kuru öksürük - %25;

– Hastaların %10’unda kesmek gerekir

• Anjioödem/GİS - %0.1 - 0.2

– 1/3 hospitalizasyon gerekir

– %10 yoğun bakıma yatış gerekiyor.

ANTİHİPERTANSİFLER

• 2003 yılında HÜ Erişkin Allerji Ünitesine başvuran 2964 hastadan 118 (%4) ü antihipentansif tedavi alıyordu. Hastaların ortalama yaşı 59.9 ve %72.9 kadındı. Ortalama 4.9 yıldır bu ilaçları alıyorlardı.

• 30 hastada öksürük, anjioödem ve/veya ürtiker vardı (%25.4).

• Ramipril ve cilazapril reaksiyonlara en sık neden olan ACE inhibitörü ilaçlardır.

• Her ne kadar ACE reseptör blokörleri, ACE inhibitörlerine göre daha emin ilaçlar olarak bildirilse de hastalarımızda bu ilaçlara bağlı reaksiyonlar da görülmüştür (5 kişide Losartan ve valsartan ile).

Desensitizasyon

Antibiotikler : Beta laktam halkalılar, kinolonlar / vankomisin

Kemoterapi : Platin içerenler / Taxanlar

Monoklonal AB : rituximab ve transfuzumab

Aspirin/NSAİİ : Kalp hastaları, Samter sendromu ile RA/Crohn hastalığı gibi durumlarda.

ABD toplumunda anafilaksi riski (1 milyon kişideki oran)

• Gıda (%1-2)• Penisilin (%0.7-10)• RKM (%0.22-1)• Lateks (%1-6)• Arı sokması (%0.5-5)

• GENEL

• 2.7-5.4• 1.9-27.2• 0.022-0.1• 2.7-16.3• 1.4-13.6

• 8.7-62.6 Arch Intern Med 161:15-21, 2001.

ABD toplumunda anafilaksi riskinden yıllık tahmini ölüm sayısı (milyonda)

• Gıda • Penisilin • RKM • Lateks • Arı-böcek sokması

• GENEL

• 100 kişi• 400 kişi• 900 kişi• 3 kişi• 40-100 kişi

• 1443-1503 kişi Arch Intern Med 161:15-21, 2001