IMUNOLOŠKA IMUNOLOŠKA NEREAKTIVNOST-NEREAKTIVNOST-

TOLERANCIJATOLERANCIJA

DEFINICIJA:DEFINICIJA:

• Nesposobnost organizma da imunološki reaguje na na Nesposobnost organizma da imunološki reaguje na na nadražaj specifičnim Ag-om.nadražaj specifičnim Ag-om.

• Prirodna (urođena)-Prirodna (urođena)-nastala u toku intrauterinog razvoja nastala u toku intrauterinog razvoja plodaploda

• Stečena – kasnijeStečena – kasnije , u toku života , u toku života

• Zavisi odZavisi od: : imunološke kompetencije i genetske imunološke kompetencije i genetske konstitucije jedinkekonstitucije jedinke

• prirode Ag, njegove količine i načina aplikacije prirode Ag, njegove količine i načina aplikacije

Odgovor limfocita na antigene

Aktivacija limfocita – razvoj specifičnog imunog odgovora

Inaktivacija limfocita (anergija) – tolerancija

Eliminacija limfocita (apoptoza) -tolerancija

Vrste antigenaVrste antigena

• Imunogeni antigeni Imunogeni antigeni –su –su antigeni mikroorganizama antigeni mikroorganizama, , dovode do imunog odgovoradovode do imunog odgovora

• Tolerogeni antigeni- sopstveni antigeni indukuju Tolerogeni antigeni- sopstveni antigeni indukuju toleranciju u kojoj limfociti bivaju funkcionalno inakivisani toleranciju u kojoj limfociti bivaju funkcionalno inakivisani ili ubijeniili ubijeni

• Ignorisanje –limfociti ne primećuju prisustvo najčešće Ignorisanje –limfociti ne primećuju prisustvo najčešće sopstvenih antigenasopstvenih antigena

Imunološka tolerancija ili specifična Imunološka tolerancija ili specifična nereaktivostnereaktivost

• stanje nastalo aktivnim procesom,stanje nastalo aktivnim procesom, • kontaktkontaktomom imunološkog sistema sa dotičnim antigenom, imunološkog sistema sa dotičnim antigenom,• kada kada dolazi do pormena u specifičnom klonu limfocita u dolazi do pormena u specifičnom klonu limfocita u

smislu smislu njegove inaktivacije ili blokade delovanjanjegove inaktivacije ili blokade delovanja

ImunoloImunološka tolerancija u užem smisluška tolerancija u užem smislu

• centralna nereaktivnostcentralna nereaktivnost,,

• dolazi do inaktivacije specifičnog klona limfocita,dolazi do inaktivacije specifičnog klona limfocita,

• izostaje njegovo sazrevanje i stvaranje efektora izostaje njegovo sazrevanje i stvaranje efektora imunološke reakcije imunološke reakcije na na sopstvene antigenesopstvene antigene u u centralnim centralnim limfnim organimalimfnim organima

Imunološka tolerancija u širem smisluImunološka tolerancija u širem smislu

• Periferna nereaktivnostPeriferna nereaktivnost

• Ako jeAko je došlo do aktivacije spcifičnog klona limfocita i došlo do aktivacije spcifičnog klona limfocita i nastanka efektora imunološke reakcije, njihovo dalje nastanka efektora imunološke reakcije, njihovo dalje stvaranje ili stvaranje ili delovanjedelovanje na sopstvene antigene u na sopstvene antigene u perifernim tkivima,perifernim tkivima, zakočno razni zakočno raznimm mehanizm mehanizmimima a potiskivanjapotiskivanja i i i imunoregulacijommunoregulacijom

Nespecifična nereaktivnostNespecifična nereaktivnost

Odnosi se na sve ili većinu antigena i može biti Odnosi se na sve ili većinu antigena i može biti posledica:posledica:

• naslednog poremećaja imunološke reaktivnostinaslednog poremećaja imunološke reaktivnosti

• -urođena ili primarna imunodeficijecija,-urođena ili primarna imunodeficijecija,

• sekundarna imunodeficijencija u toku neke bolesti, ili sekundarna imunodeficijencija u toku neke bolesti, ili posle primene imunosupresivaposle primene imunosupresiva

PRIRODNA (urođena)PRIRODNA (urođena) IMUNOLOŠKA IMUNOLOŠKA TOLERANCIJA na TOLERANCIJA na sopstvene Agsopstvene Ag

• Razvuja se Razvuja se intrauterinointrauterino

• Kada imunološki sistem u svojoj nezreloj fazi Kada imunološki sistem u svojoj nezreloj fazi (prenanalno i perinatalno ) dođe u kontakt sa Ag umesto (prenanalno i perinatalno ) dođe u kontakt sa Ag umesto da nastane sepcifična stimulacija i aktivacija određenog da nastane sepcifična stimulacija i aktivacija određenog klona limfocita, klona limfocita, dolazi do njegove inaktivacijedolazi do njegove inaktivacije

• Ovakva reakcije je rezultat imunološke nezrelosti Ovakva reakcije je rezultat imunološke nezrelosti limfocita i APĆ.limfocita i APĆ.

Autotolerancija

Autotolerancija- sopstveni antigeni normalno indukuju toleranciju

Indukcija tolerancije limfocita na određeni Ag može biti korisna u sprečavanju ili kontroli neželjene imunološke reakcije:

lečenje alergija

lečenje autoimunih bolesti

prevencija odbacivanja transplantiranih organa

Urođena tolerancijaUrođena tolerancija

• Imunološki sistem in utero dolazi u dodir samo sa Imunološki sistem in utero dolazi u dodir samo sa sopstvenim Ag-sopstvenim Ag-koji su izloženi i dostupni prepoznavanju koji su izloženi i dostupni prepoznavanju od imunološkog sistema, od imunološkog sistema,

• ne dolazi u kontakt sa stranim Ag ne dolazi u kontakt sa stranim Ag

• RazviRazvijaja se tolerancija prema sopstvenim Ag se tolerancija prema sopstvenim Ag

kako nastajekako nastaje??

• nastaje intrauterino nastaje intrauterino procesom eliminacijeprocesom eliminacije klonova klonova limfocitalimfocita koji bi posnatalno reagovali sa sopstvenim Ag koji bi posnatalno reagovali sa sopstvenim Ag

• To je Burnetova teorija klonske selekcije:To je Burnetova teorija klonske selekcije:• u toku sazrevanja iminološkog reagovanja i u toku sazrevanja iminološkog reagovanja i

nereagovanja dolazi do nereagovanja dolazi do pozitivne i negativne selekcije u pozitivne i negativne selekcije u timusutimusu- važnu ulogu imaju timusne epitelne ćelije i druge - važnu ulogu imaju timusne epitelne ćelije i druge APĆ. APĆ.

Uloga timusaUloga timusa

• timusni epitel, timozin i timopoetin važni su u sticanju:timusni epitel, timozin i timopoetin važni su u sticanju:

• imunološke kompetentnosti,imunološke kompetentnosti,

• imunološke reaktivnosti imunološke reaktivnosti

• i prepoznavanju stranog i sopstvenogi prepoznavanju stranog i sopstvenog

Da je Intrauterino razvijanje tolerancije Da je Intrauterino razvijanje tolerancije proces, dokazano I eksperimentalnoproces, dokazano I eksperimentalno

• ako se u ranoj fazi intrauterinog razvoja odstrani neki ako se u ranoj fazi intrauterinog razvoja odstrani neki organ,organ, i i čuva in vitro da bi se diferencirao, čuva in vitro da bi se diferencirao,

a zatim a zatim transplantira životinji u odraslom dobu , ona ga transplantira životinji u odraslom dobu , ona ga odbacuje kao stran, odbacuje kao stran, pošto se intrauterino nije razvila pošto se intrauterino nije razvila prirodna tolerancija prirodna tolerancija

Indukovana tolerancijaIndukovana tolerancija

• inokulacijom solubilnih i korpuskularnih Aginokulacijom solubilnih i korpuskularnih Ag životinjama u toku intauterinog razvoja moguće životinjama u toku intauterinog razvoja moguće je je izaivati imunološku toleranciju na Ag u izaivati imunološku toleranciju na Ag u posnatalnom periodu posnatalnom periodu

• Indukovana tolerancija Indukovana tolerancija na solubilne Ag trajena solubilne Ag traje kraće kraće od korpuskularnih Ag, ali u oba slučaja za od korpuskularnih Ag, ali u oba slučaja za održavanje tolerancije neophodno je održavanje tolerancije neophodno je dodavati dodavati strane Agstrane Ag

Sopstveni AgSopstveni Ag

• Sopstveni Ag zadovoljavaju uslov doživotne tolerancije:Sopstveni Ag zadovoljavaju uslov doživotne tolerancije:

• Prisutni suPrisutni su in utero i in utero i dostupni sudostupni su imunološkom aparatu imunološkom aparatu za prepoznavanje i za prepoznavanje i ostaju stalno prisutniostaju stalno prisutni u organizmu u organizmu posnatalnoposnatalno

Imunološki sekvestrirana tkivaImunološki sekvestrirana tkiva

• Neka sopstvena tkiva anatomski su izolovana od Neka sopstvena tkiva anatomski su izolovana od limforetikularnog sistema, nisu nikada u kontaktu sa limforetikularnog sistema, nisu nikada u kontaktu sa cirkulacijomcirkulacijom

• Ona se ne prihvataju kao sopstvena, Ona se ne prihvataju kao sopstvena, • na njih nije nastala prirodna tolerancija u toku na njih nije nastala prirodna tolerancija u toku

intrauterinog razvojaintrauterinog razvoja• To su: To su: Ag uvealnog tkiva i očnog sočiva, mozga, Ag uvealnog tkiva i očnog sočiva, mozga,

tireoidne žlezde, majčinog mleka, spermatozoidatireoidne žlezde, majčinog mleka, spermatozoida posnatalnoposnatalno ako ako dođu u kontakt sa imunološkim sistemom dođu u kontakt sa imunološkim sistemom

nastaju autoimune bolestinastaju autoimune bolesti

SPECIFIČNA TOLERANCIJA U SPECIFIČNA TOLERANCIJA U ODRASLOM DOBUODRASLOM DOBU

• Što je Što je organizam imunološki zrelijiorganizam imunološki zreliji u posnatalnom u posnatalnom periodu to je periodu to je teže izazvati imunološku tolerancijuteže izazvati imunološku toleranciju

• Ona je moguća kod imunosuprimiranihOna je moguća kod imunosuprimiranih• I ako se radi o solubilnim AgI ako se radi o solubilnim Ag• Facilitirajući efekat IgA i IgG 4Facilitirajući efekat IgA i IgG 4 antitelaantitela koja ne vezuju koja ne vezuju

Complement: Complement: vezujuvezuju se se za receptore na površini ćelija alotransplantata za receptore na površini ćelija alotransplantata

i sprečavaju delovanje citotoksičnih T limfocita.i sprečavaju delovanje citotoksičnih T limfocita.

Faktori koji utiču na tolerancijuFaktori koji utiču na toleranciju

• Zrelost imunološkog sistemaZrelost imunološkog sistema obrnuto je strazmerna obrnuto je strazmerna imunološkoj tolerancijiimunološkoj toleranciji

• Genetska konstitucijaGenetska konstitucija domaćina:osobe koje boluju od domaćina:osobe koje boluju od Wiskott-Aldrich-ovog sindroma ne reaguju na Wiskott-Aldrich-ovog sindroma ne reaguju na polpoliisaharidne Agsaharidne Ag

• Imunološka nereaktivnost je posledica odsustva Imunološka nereaktivnost je posledica odsustva odgovarajućih gena,odgovarajućih gena, jer ukupnu imunološku reaktivnost jer ukupnu imunološku reaktivnost nadziru geninadziru geni

Svojstva antigenaSvojstva antigena

• Da li Da li će organizam reagovati na Ag imunim odgovorom ili će organizam reagovati na Ag imunim odgovorom ili tolerancijom zavisi od: tolerancijom zavisi od:

• prirode Agprirode Ag, odnosno strukuture, odnosno strukuture

• Količine Količine (doze Ag)(doze Ag)

• Put njegovog unošenjaPut njegovog unošenja

Priroda antigenaPriroda antigena

• Što je Što je veća imunogenost Agveća imunogenost Ag , manja je mogućnost , manja je mogućnost njegovog njegovog tolerogenogtolerogenog delovanja delovanja

• Rastorljive supstanceRastorljive supstance, zaobilaze makrofage kao APĆ- , zaobilaze makrofage kao APĆ- lakše izazivaju tolerancijulakše izazivaju toleranciju

• Agregirani, slepljeni molekuli ili česticeAgregirani, slepljeni molekuli ili čestice bolji su bolji su imunogeni, mikroorganizmi i njihovi produktiimunogeni, mikroorganizmi i njihovi produkti-teže dovode -teže dovode do tolerancijedo tolerancije

Relativna molekulska masaRelativna molekulska masa

• RMM i veličina Ag obrnuto su srazmerne njihovoj RMM i veličina Ag obrnuto su srazmerne njihovoj sposobnosti da dovedu do tolerancijesposobnosti da dovedu do tolerancije

• Ag koji su polimeri, tj timus nezavisni teže dovode do Ag koji su polimeri, tj timus nezavisni teže dovode do tolerancijetolerancije

• Kada se razgrade na monomere ,Kada se razgrade na monomere ,postaju dobri postaju dobri tolerogeni (manja RMM i veličina, a specifičnost ostaje tolerogeni (manja RMM i veličina, a specifičnost ostaje nepromenjena)nepromenjena)

Tolerancija na Ag alotransplantataTolerancija na Ag alotransplantata

• Može se postići Može se postići unošejem velikih doza mrtvih ćelija unošejem velikih doza mrtvih ćelija dotičnogdotičnog tkiva ili ćelijskih ekstrakata tog tkiva pre tkiva ili ćelijskih ekstrakata tog tkiva pre transplantacije tzv.preimunizacijatransplantacije tzv.preimunizacija

• Nasuprot tome preimunizacija živim ćelijama pojačava Nasuprot tome preimunizacija živim ćelijama pojačava reakciju odbacivanja kalemareakciju odbacivanja kalema

Način unošenja antigenaNačin unošenja antigena

• Intravensko unošenje solubilnih Ag pogoduje tolerancijiIntravensko unošenje solubilnih Ag pogoduje toleranciji

• Limfociti bivaju izloženi prevelikoj dozi Ag, dolazi do Limfociti bivaju izloženi prevelikoj dozi Ag, dolazi do blokade receptora što dovodi do njihove inaktivacijeblokade receptora što dovodi do njihove inaktivacije

• Intradermalno i subkutano unošenje izaziva imunološku Intradermalno i subkutano unošenje izaziva imunološku reakcijureakciju

Brzina zlučivanja AgBrzina zlučivanja Ag

• Ag koji se Ag koji se brzo izlučujubrzo izlučuju iz organizma , lakše izazivaju iz organizma , lakše izazivaju tolerancijutoleranciju

• Imunogeni koji su lako Imunogeni koji su lako rastvorljivi ili sasvim nerastvorljivirastvorljivi ili sasvim nerastvorljivi ćešće izazivaju tolerancijućešće izazivaju toleranciju

Doza antigenaDoza antigena

• Imunološka tolerancija velikih doza-Imunološka tolerancija velikih doza- veće od maksimalne veće od maksimalne je imunološka paraliza, (prevelik nadražaj imunološkog je imunološka paraliza, (prevelik nadražaj imunološkog klona limfocita , bez stvaranja ćelija memorije)klona limfocita , bez stvaranja ćelija memorije)

• Doza manja od minimalne-Doza manja od minimalne- tolerancija malih doza tolerancija malih doza

Celularne osnove tolerancijeCelularne osnove tolerancije

• Kod Kod timus zavisnih Agtimus zavisnih Ag, dovoljno je da postoji tolerancija , dovoljno je da postoji tolerancija samo jednesamo jedne od dve vrste limfocita (T ili B limfociti) da bi od dve vrste limfocita (T ili B limfociti) da bi se ispoljila tolerancijase ispoljila tolerancija

• Lakše je postići toleranciju T limfocita od B limfocitaLakše je postići toleranciju T limfocita od B limfocita• Pri toleranciji Pri toleranciji malih dozamalih doza, tolerantni su T limfociti, a pri , tolerantni su T limfociti, a pri

toleranciji velikih dozatoleranciji velikih doza tolerantni su i T i B limfociti tolerantni su i T i B limfociti (tolerancija na nosač i hapten)(tolerancija na nosač i hapten)

• Tolerancija T limfocita nastaje ranije od B limfocita, Tolerancija T limfocita nastaje ranije od B limfocita, nakon unošenja Ag i traje duženakon unošenja Ag i traje duže

Kompeticija antigenaKompeticija antigena

• Kompeticija raznih Ag dovodi do tolerancije na AgKompeticija raznih Ag dovodi do tolerancije na Ag• Ako se Ako se istovremeno ili nešto pre inokuliše drugi istovremeno ili nešto pre inokuliše drugi

imunološki nesrodan Agimunološki nesrodan Ag nastaje tolerancija na prvi Ag nastaje tolerancija na prvi Ag• Tolerancija izazvana ćelijama Tolerancija izazvana ćelijama dugotrajna dugotrajna izazvana izazvana

neživim materijama , serumskim proteinima se neživim materijama , serumskim proteinima se gubigubi

OdrOdržžavaavanje tolerancije na sopstvene nje tolerancije na sopstvene antigeneantigene

• Tolerancija na sopstvene Ag je proces koji je aktivno Tolerancija na sopstvene Ag je proces koji je aktivno stečen ili naučenstečen ili naučen

• proces u kome su autoreaktivni limfociti eliminisani ili proces u kome su autoreaktivni limfociti eliminisani ili sprečeni da budu funkcionalno reaktivni na sosprečeni da budu funkcionalno reaktivni na soppstvene stvene Ag ili ostaju nereaktivni nakon antigenskog podsticajaAg ili ostaju nereaktivni nakon antigenskog podsticaja

• to je tzv. to je tzv. Centralna tolerancijaCentralna tolerancija• ona obezbeđuje da ona obezbeđuje da limfociti koji postignu funkcionalnu limfociti koji postignu funkcionalnu

zrelost ,zrelost , napuste primarne limfatične organe i nasele napuste primarne limfatične organe i nasele periferna tkiva periferna tkiva očišćeni od klonova koji bi mogli da očišćeni od klonova koji bi mogli da reaguju na sopstvene Ag reaguju na sopstvene Ag

Autotolerancija se indukuje

kada nezreli limfociti prepoznaju sopstvene antigene u primarnim limfoidnim organima – centralna toleranca

kada zreli limfociti prepoznaju sopstvene antigene u perifernim limfoidnim tkivima - periferna toleranca

Periferna tolerancijaPeriferna tolerancija

• Autoreaktivni limfocitiAutoreaktivni limfociti koji izbegnu ovaj proces selekcije i koji izbegnu ovaj proces selekcije i nastave sa sazrevanjem,nastave sa sazrevanjem,

• u perifernm tkivima, mogu da budu u perifernm tkivima, mogu da budu inaktivisani usled inaktivisani usled susreta sa sopstveim antigenima susreta sa sopstveim antigenima – –destrukcijdestrukcijomom-proces -proces aktivisanja ćelijske smrtiaktivisanja ćelijske smrti

• i klonskom anergijom tji klonskom anergijom tj.. vezivanjem Ag za specifične vezivanjem Ag za specifične receptorereceptore

Mehanizam nastanka T limfocitne Mehanizam nastanka T limfocitne tolerancije na sopstvene Agtolerancije na sopstvene Ag

• Centralna tolerancija na sopstvene Ag,Centralna tolerancija na sopstvene Ag,• odigrava se u timusuodigrava se u timusu ,prilikom sazrevanja T ćelija, ,prilikom sazrevanja T ćelija,

negativnom selekcijomnegativnom selekcijom• To je To je brisanje ili destrukcija klonova nezrelih T limfocita u brisanje ili destrukcija klonova nezrelih T limfocita u

timusutimusu, koji su specifični za sopstvene Ag vezanih u , koji su specifični za sopstvene Ag vezanih u kompleks sa HLA molekulima na površini timusnih ćelijakompleks sa HLA molekulima na površini timusnih ćelija

Nezreli T limfociti prepoznaju sopstvene antigene, koji su prisutni u velikoj koncentraciji u timusu, jako-visokim afinitetom– dolazi do apoptoze (negativna selekcija)

Kada sopstvenih antigena ima manje , ili kada je prepoznavanje sopstvenih antigena malog afiniteta, ne dolazi do negativne selekcije

Centralna toleranca T limfocita

Periferna ili ekstratimusna tolerancija T-Periferna ili ekstratimusna tolerancija T-ćelijćelijaa

neke autoreaktivne T-ćelije izbegnu negativnoj selekcji u neke autoreaktivne T-ćelije izbegnu negativnoj selekcji u timusu, dožive sazrevanje i dospeju u periferna tkivatimusu, dožive sazrevanje i dospeju u periferna tkiva u u njima bivaju suprimirani ili dolazi do smrti autoreaktivnih njima bivaju suprimirani ili dolazi do smrti autoreaktivnih limfocitalimfocita

Indukuje se kada zreli T limfociti prepoznaju autoantigene u perifernom limfoidnom tkivu

Mehanizmi periferne tolerancije su:

1. Funkcionalna inaktivacija (anergija)

2. Smrt autoreaktivnih limfocita

3. Aktivna supresija autoreaktivnih limfocita

Periferna tolerancija T limfocita

AnergijaAnergija

• Anergija je funkcionalna inaktivacija T limfocita , kada Anergija je funkcionalna inaktivacija T limfocita , kada prepoprepozznaju antigen benaju antigen bezz odgovaraju odgovarajuććeg nivoa eg nivoa kostimulatorakostimulatora ( (drugih signaladrugih signala) koji su neophodni za ) koji su neophodni za potpunu aktivaciju T –limfocita.potpunu aktivaciju T –limfocita.

• Za aktivaciju T-limfocita neophodna su dva signala: Za aktivaciju T-limfocita neophodna su dva signala: signal 1 je uvek antigen, signa 2 obezbeđuju signal 1 je uvek antigen, signa 2 obezbeđuju kostimulatori na APĆ (B7 proteini)kostimulatori na APĆ (B7 proteini)

• Sigal 1 , bez odgovarajućeg signala 2 indukuje Sigal 1 , bez odgovarajućeg signala 2 indukuje dugotrajnu anergiju T- ćelija ili odsustvo imunog dugotrajnu anergiju T- ćelija ili odsustvo imunog odgovoraodgovora

Delecija: smrt autoreaktivnih limfocitaDelecija: smrt autoreaktivnih limfocita

• Prepoznavanje sopstvenih antigena bez drugih signala Prepoznavanje sopstvenih antigena bez drugih signala indukuje apoptozu koja dovodi do eliminacije (delecije) indukuje apoptozu koja dovodi do eliminacije (delecije) autoreaktivnih limfocitaautoreaktivnih limfocita

Aktivna supresija autoreaktivnih Aktivna supresija autoreaktivnih limfocitalimfocita

• Posle susreta sa antigenom, neki autoreaktivni T-limfociti Posle susreta sa antigenom, neki autoreaktivni T-limfociti mogu da se razviju u regulatorne ćelije , čija je funkcija mogu da se razviju u regulatorne ćelije , čija je funkcija da spreče ili suprimiraju aktivnost drugih štetnih da spreče ili suprimiraju aktivnost drugih štetnih autoreaktivnih limfocitaautoreaktivnih limfocita

• To su CD4+ ćelije koje luče citokine: IL-10 koji sprečava To su CD4+ ćelije koje luče citokine: IL-10 koji sprečava aktivaciju limfocita i makrofagaaktivaciju limfocita i makrofaga

Tolerancija B-limfocitaTolerancija B-limfocita

• Sopstveni polisaharidi, lipidi i nukleinske kiseline su T-Sopstveni polisaharidi, lipidi i nukleinske kiseline su T-nezavisni antigeni , njih ne prepoznaju T-limfociti. Ovi nezavisni antigeni , njih ne prepoznaju T-limfociti. Ovi antigeni indukuju toleranciju B-limfocita da bi se sprečila antigeni indukuju toleranciju B-limfocita da bi se sprečila produkcija autoantitelaprodukcija autoantitela

Sopstveni polisaharidi, lipidi, nukleinske kiseline (T-nezavisni antigeni)

Sopstveni proteini

Mehanizmi centralne i periferne tolerancije B limfocita su slični kao kod T limfocita

Toleranca B limfocita

Centralna tolerancija B-limfocitaCentralna tolerancija B-limfocita

• Kada nezreli B limfociti reaguju sanžno sa Kada nezreli B limfociti reaguju sanžno sa svojim antigenima u koštanoj srži, onisvojim antigenima u koštanoj srži, oni

• ili umiru (negativna selekcija) ili umiru (negativna selekcija) • ili izmene specifičnost svog receptoraili izmene specifičnost svog receptora

nezreli B limfocit jako prepozna sopstveni Ag u kosnoj srži

apoptoza (negativna selekcija)

reprogramiranje receptora

Centralna tolerancija B limfocita

Negativna selekcija B-limfocita

• Negativna selekcije B-ćelija eliminiše limfocite Negativna selekcije B-ćelija eliminiše limfocite koji imaju receptore visokog afiniteta za koji imaju receptore visokog afiniteta za sopstvene membranske ili solubilne antigene sopstvene membranske ili solubilne antigene prisutne u velikoj količini i široko rasprostranjeneprisutne u velikoj količini i široko rasprostranjene

Promena specifičnosti receptora

• Nakon prepoznavanja sopstvenih antigena Nakon prepoznavanja sopstvenih antigena aktivira se rekombinacija imunoglobulinskih aktivira se rekombinacija imunoglobulinskih gena,tako da se eksprimira novi Ig laki lanac koji gena,tako da se eksprimira novi Ig laki lanac koji sa postojećim Ig teškim lancem daje sa postojećim Ig teškim lancem daje nov nov receptor za antigen koji nije specifičan za receptor za antigen koji nije specifičan za sopstveni antigensopstveni antigen

Periferna tolerancija B-ćelijaPeriferna tolerancija B-ćelija

• Kada zreli B-limfociti dođu u dodir sa visokim Kada zreli B-limfociti dođu u dodir sa visokim koncentracijama sopstvenog antigena u perifernom koncentracijama sopstvenog antigena u perifernom limfnom tkivu, postaju anergični i ne mogu ponovo da limfnom tkivu, postaju anergični i ne mogu ponovo da odgovore na taj antigen. odgovore na taj antigen.

• Ako B-ćelije prepoznaju neki antigen, a ne prime pomoć Ako B-ćelije prepoznaju neki antigen, a ne prime pomoć od T-ćelija (pošto njih nema ili su tolerantne), B ćelije od T-ćelija (pošto njih nema ili su tolerantne), B ćelije postaju anergične.postaju anergične.

• T-nezavisni antigeni mogu da aktiviraju B limfocite bez T-nezavisni antigeni mogu da aktiviraju B limfocite bez pomoći T –ćelija samo kada takvi antigeni pokreću jake pomoći T –ćelija samo kada takvi antigeni pokreću jake signale u B-ćelijama.signale u B-ćelijama.

• Anergične B- ćelije napuštaju limfne folikule i više se ne Anergične B- ćelije napuštaju limfne folikule i više se ne vraćaju u njih, dolazi do njihove apoptoze vraćaju u njih, dolazi do njihove apoptoze

Periferna tolerancija B limfocita

• Pod normalnim uslovima tolerancija na sopstvene Pod normalnim uslovima tolerancija na sopstvene proteine proteine nanajjefikasnije se održava preko tolerancije T-efikasnije se održava preko tolerancije T-ćelijaćelija..

• B limfociti koji su reaktivni na sopstvene AgB limfociti koji su reaktivni na sopstvene Ag mogu da mogu da prežive i da sazru, ali neće proizvoditi autoantitela prežive i da sazru, ali neće proizvoditi autoantitela visokog afiniteta, niti dovesti do autoimune bolesti visokog afiniteta, niti dovesti do autoimune bolesti zbog zbog postojanja tolerancije T-helper limfocitapostojanja tolerancije T-helper limfocita..

Odlike T limfociti B limfocitiMesto indukcije tolerance

Timus (korteks); periferna Kosna srž; periferna

Tolerancija-senzitivan stupanj u sazrevanju ćelija

CD4+CD8+ (duplo pozitivni) nezreli timociti

Nezreli (IgM+IgD-) B limfociti

Stimulusi za indukciju tolerancije

Centralna: visoko aviditetno prepoznavanje Ag u timusu

Centralna: prepoznavanje multivalentnih Ag u kosnoj srži

Periferna: prezentacija Ag od strane APĆ bez kostimulatora; ponovljena stimulacija sopstvenim Ag

Periferna: prepoznavanje Ag bez pomoći CD4 T ćelija ili sekudarnih signala

Osnovni mehnizmi tolerance

Centralna toleranca: delecija (apoptoza); razvoj regulatornih T ćelija

Centralna toleranca: delecija (apoptoza); editovanje receptora

Periferna toleranca: anergija, apoptoza, supresija

Periferna toleranca: blok u transdukciji signala (anergija); prekid ulaska u limfoidne folikule; apoptoza

Sličnosti i razlike autotolerancije T i B limfocita

Autoimuno reagovanjeAutoimuno reagovanje

• Prisustvo antitela ili T-ćelija reaktivnih na sopstvene Ag Prisustvo antitela ili T-ćelija reaktivnih na sopstvene Ag može da bude uzrok nastanka autoimunih bolestimože da bude uzrok nastanka autoimunih bolesti

• Kada zakažu mehanizmi koji su odgovorni za održavanje Kada zakažu mehanizmi koji su odgovorni za održavanje tolerancije na sopstvenotolerancije na sopstveno

• Postoje prirodna autoantitela koja su niskog afiniteta Postoje prirodna autoantitela koja su niskog afiniteta vezivanja sa Ag, IgM klase, ne izazivaju oštećenja tkivavezivanja sa Ag, IgM klase, ne izazivaju oštećenja tkiva

IMUNODEFICIJENCIJEIMUNODEFICIJENCIJE

• To su stanja koja nastaju kao posledica slabljenja ili To su stanja koja nastaju kao posledica slabljenja ili potpunog izostanka imunološke reakcije.potpunog izostanka imunološke reakcije.

Imunodeficijencije

• Mogu biti Mogu biti primarne i sekundarneprimarne i sekundarne

• Primarne imunodeficijencijePrimarne imunodeficijencije su izazvane genetskim su izazvane genetskim poremećajem-odnosno poremećajima koji su nastali u poremećajem-odnosno poremećajima koji su nastali u embrionalnom razvojuembrionalnom razvoju

• Sekundarne Sekundarne su posledica,tj prateća pojava drugih su posledica,tj prateća pojava drugih imunoloških i neimunoloških poremećaja i bolesti imunoloških i neimunoloških poremećaja i bolesti (malignih tumora, AIDS-a, zračenja, delovanja nekih (malignih tumora, AIDS-a, zračenja, delovanja nekih lekovalekova

Kategorije imunodeficijencijeKategorije imunodeficijencije

• Imunodeficijencije su svrstane u ćetiri kategorije:Imunodeficijencije su svrstane u ćetiri kategorije:

• 1.deficijencije antitela tj1.deficijencije antitela tj.. B limfocita B limfocita

• 2. deficijencije celularnog reagovanja tj. T-limfocita2. deficijencije celularnog reagovanja tj. T-limfocita

• 3. disfunkcija fagocita3. disfunkcija fagocita

• 4.deficijencije sistema komplementa4.deficijencije sistema komplementa

Bolesti izazvane deficitarnošćuBolesti izazvane deficitarnošću B-B-limfocitalimfocita

Karakterišu se Karakterišu se smanjenjem količine imunogolbulina i to ili smanjenjem količine imunogolbulina i to ili svih ili pojedinih klasasvih ili pojedinih klasa

Težina kliničke slike zavisi od stepena deficijencijeTežina kliničke slike zavisi od stepena deficijencije

Bolest je teža kod hipogama-globulinemije, simptomi Bolest je teža kod hipogama-globulinemije, simptomi nastaju ranije nastaju ranije

u odnosu na selektivni nedostatak jedne klase u odnosu na selektivni nedostatak jedne klase imunoglobulinaimunoglobulina

Brutonova hipogama-globulinemija ili Brutonova hipogama-globulinemija ili agama-globulinemijaagama-globulinemija

• Infantilna hipogama-globulinemija vezana za X Infantilna hipogama-globulinemija vezana za X hromozomhromozom

• Nasleđuje se kao bolest vezana za X hromozomNasleđuje se kao bolest vezana za X hromozom• Prenosioci su ženePrenosioci su žene• Bolest se manifestuje kod muške dece, koja usled Bolest se manifestuje kod muške dece, koja usled

stalnih infekcija rano umirustalnih infekcija rano umiru• Ženska dece bi mogla da obole ako oba X hromozoma Ženska dece bi mogla da obole ako oba X hromozoma

nose ovo genetsko svojstvonose ovo genetsko svojstvo

• Kod ove bolesti izrazito je Kod ove bolesti izrazito je smanjena koncentracija IgG smanjena koncentracija IgG ATAT (manja od 200mg (manja od 200mg//dl), a ostale klase su potpuno dl), a ostale klase su potpuno odsutneodsutne

Patofiziološki mehanizam bolestiPatofiziološki mehanizam bolesti

• Poremećaj je na nivou ćelija koje su preteča B-limfocita-Poremećaj je na nivou ćelija koje su preteča B-limfocita-iz kojih nastaju B limfocitiiz kojih nastaju B limfociti

• Područja B ćelija (timus nezavisne regije limfnih žlezda i Područja B ćelija (timus nezavisne regije limfnih žlezda i slezina) su sa malo ćelija i bez germinativnih centaraslezina) su sa malo ćelija i bez germinativnih centara

• U U prifernoj krvi uopšte nema B-limfocta i plazma ćelijaprifernoj krvi uopšte nema B-limfocta i plazma ćelija

• T-limfociti su normalni i prisutni u perifernoj krviT-limfociti su normalni i prisutni u perifernoj krvi

• Reakcje celularnog imunteta normalo se odigravajuReakcje celularnog imunteta normalo se odigravaju

• Bolest se ispoljava nakon gubitka maminih IgG Bolest se ispoljava nakon gubitka maminih IgG AT,nekoliko meseci po rođenjuAT,nekoliko meseci po rođenju

• Deca oboljevaju od ponovljenih infekcija piogenim Deca oboljevaju od ponovljenih infekcija piogenim bakterijamabakterijama

• Lećenjem –antibioticima iLećenjem –antibioticima i

humanim gama globulinima produžava se žuvot ovakvoj humanim gama globulinima produžava se žuvot ovakvoj decideci

Selektivne deficijencije pojedinih klasa Selektivne deficijencije pojedinih klasa imunoglobulinaimunoglobulina

• Radi se o Radi se o poremećaju sinteze samo jedne klase poremećaju sinteze samo jedne klase imunoglobulinaimunoglobulina

• Najčešća je urođena deficijencija imunoglobulina ANajčešća je urođena deficijencija imunoglobulina A

• Ređe su selektivne deficijencija IgM i IgG ATReđe su selektivne deficijencija IgM i IgG AT

Selektivna imunodeficijencija Selektivna imunodeficijencija imunoglobulina Aimunoglobulina A

• Koncentracija IgA manja od 5mgKoncentracija IgA manja od 5mg//dldl• Koncentracuja ostalih klasa imunoglobulina je normalnaKoncentracuja ostalih klasa imunoglobulina je normalna• Celularni imunitet je očuvanCelularni imunitet je očuvan• Veća je učestalost rekurentnih pulmonalnih ifekcija, Veća je učestalost rekurentnih pulmonalnih ifekcija,

alergija i autoimunih bolestialergija i autoimunih bolesti

Selektivna deficijencija imunoglobulina ASelektivna deficijencija imunoglobulina A

• Nije poznat tačan uzrok ove deficijencijeNije poznat tačan uzrok ove deficijencije• Smanjena je sinteza IgA ili smanjeno oslobađanje IgASmanjena je sinteza IgA ili smanjeno oslobađanje IgA• Moguće da je Moguće da je poremećaj u prekopčavanjuporemećaj u prekopčavanju B-limfocita,tj B-limfocita,tj

plazma ćelija od lućenja igM, preko IgG na IgA klasu plazma ćelija od lućenja igM, preko IgG na IgA klasu antelaantela

• poredpored serumskih IgA nedostaju i sekretorna IgA serumskih IgA nedostaju i sekretorna IgA• Prateće infekcije leče se prema protokolu za ta oboljenjaPrateće infekcije leče se prema protokolu za ta oboljenja

Selektivna deficijencija imunoglobulina MSelektivna deficijencija imunoglobulina M

• Retko stanje, Retko stanje, nema IgM ATnema IgM AT• Ostale klase prisutne u normalnom brojuOstale klase prisutne u normalnom broju• Celularni imunitet očuvanCelularni imunitet očuvan• Bolest je verovatno nasledna i prisutna u oba polaBolest je verovatno nasledna i prisutna u oba pola• Bolesnici sa ovom deficijencijom imaju češće autoimune Bolesnici sa ovom deficijencijom imaju češće autoimune

bolesti i generalizovane infekcije raznim bolesti i generalizovane infekcije raznim mikroorganizmimamikroorganizmima

• Daju se antibiotici u zavisnosDaju se antibiotici u zavisnostti od infekcijei od infekcije

Selektivna deficijencija podklasa Selektivna deficijencija podklasa imunoglobulina Gimunoglobulina G

• Deficijencija nekih od 4 podklase IgGDeficijencija nekih od 4 podklase IgG

• Ostale klase imunoglobulina su prisutne u normalnim Ostale klase imunoglobulina su prisutne u normalnim koncentracjamakoncentracjama

• Kod ovih bolesnika česte su rekurentne piogene infekcije Kod ovih bolesnika česte su rekurentne piogene infekcije plućapluća

• Daju se humani gamaDaju se humani gama globuliniglobulini

Bolesti izazvane deficitarnošću T-ćelijaBolesti izazvane deficitarnošću T-ćelija

• Radi se o Radi se o celularnoj imunodeficijencijicelularnoj imunodeficijenciji koja dovodi do koja dovodi do poremećaja i B lifocitnog delovanja, jer poremećaja i B lifocitnog delovanja, jer nedostaje T-B nedostaje T-B kooperacije neophodna u humoralnom imunomkooperacije neophodna u humoralnom imunom odgovoruodgovoru

• Ovakve osobe su osetljive na razne mikroorganizme Ovakve osobe su osetljive na razne mikroorganizme smeštene intracelularno (posebno viruse)smeštene intracelularno (posebno viruse)

Kongenitalna aplazija timusa-Di Kongenitalna aplazija timusa-Di George-ov sindromGeorge-ov sindrom

• Imunodeficijencija sa aplazijom timusa i Imunodeficijencija sa aplazijom timusa i hipoparatireoidizmomhipoparatireoidizmom

• Javlja se odmah po rođenju, nije nasledna bolestJavlja se odmah po rođenju, nije nasledna bolest

• Poremečaj u embrionalnom razvoju, oko 12 nedelje, Poremečaj u embrionalnom razvoju, oko 12 nedelje, zahvaćena je 3 i 4 faringealna vrećazahvaćena je 3 i 4 faringealna vreća

• iz njih se razvija timus i niz drugih organa, tako da se iz njih se razvija timus i niz drugih organa, tako da se bolest manifestuje multiplim poremećajima(deformitet bolest manifestuje multiplim poremećajima(deformitet lica sa ribljim ustima, razmaknutim očima, mikrognatija, lica sa ribljim ustima, razmaknutim očima, mikrognatija, srčanim manama)srčanim manama)

• Odmah po rođenju nastaje hipokalcemija rezistentna na Odmah po rođenju nastaje hipokalcemija rezistentna na terapijuterapiju

• Izostaje T ćelijski imunitetIzostaje T ćelijski imunitet

• Humoralni imunitet je poremećen usled izHumoralni imunitet je poremećen usled izoostanka stanka kooperacije T i B limfocitakooperacije T i B limfocita

• Značajna jZnačajna jee rana dijagnostika jer se stanje može rana dijagnostika jer se stanje može popraviti transplantacijom fetalnog timusapopraviti transplantacijom fetalnog timusa

Hronična mukokutana kandidijazaHronična mukokutana kandidijaza

• Nasledna deficitarnost –T limfocitaNasledna deficitarnost –T limfocita

• Selektivnog tipaSelektivnog tipa

• Nasleđuje se autosomno recesivnoNasleđuje se autosomno recesivno

• Selektivan poremećaj funkcije T-limfocita Selektivan poremećaj funkcije T-limfocita na Candida Ag na Candida Ag (izostaju celularne reakcije)(izostaju celularne reakcije)

• Obolele osobe pate od hronične infekcije izazvane Obolele osobe pate od hronične infekcije izazvane Candidom(koža, nokti, sluzokoža)Candidom(koža, nokti, sluzokoža)

• Ove infekcije ne prelaze u sistemsku kandidijazuOve infekcije ne prelaze u sistemsku kandidijazu

Udružene imunodeficijencije koje Udružene imunodeficijencije koje zahvataju T-ćelije i B-ćelijezahvataju T-ćelije i B-ćelije

• Mogu biti Mogu biti potpunepotpune--kada se radi o naslednoj bolesti i kada se radi o naslednoj bolesti i obuhvata obuhvata deficijenciju T i B ćelijadeficijenciju T i B ćelija tj. nedostatak tj. nedostatak celularnog i humoralnog imunitetacelularnog i humoralnog imuniteta

• Terapija je transplantacija kostne sržiTerapija je transplantacija kostne srži

• Mogu biti Mogu biti delimičnedelimične, kada se radi o promeni u broju i , kada se radi o promeni u broju i funkciji funkciji T-limfocita sa neurološkim T-limfocita sa neurološkim poremečajem:imunodeficijencijaporemečajem:imunodeficijencija sa ataksijom i sa ataksijom i teleangiektazijama (proširenje perifernih krvnih sudova)teleangiektazijama (proširenje perifernih krvnih sudova)

Teška kombinovana imunodeficijencija Teška kombinovana imunodeficijencija

T i B-ćelijaT i B-ćelija • Nasledna bolest ,Nasledna bolest ,poremećaj u diferecijaciji matičnih ćelija poremećaj u diferecijaciji matičnih ćelija

u limfocite B i Tu limfocite B i T

• Pošto nema ni humoralnog ni celularnog imuniteta Pošto nema ni humoralnog ni celularnog imuniteta bolesnik umire do prve godine života, a bolest se otkriva bolesnik umire do prve godine života, a bolest se otkriva nakon gubitka maminih IgG AT.nakon gubitka maminih IgG AT.

• Moguća je rekonstrukcija humoralnog i celularnog Moguća je rekonstrukcija humoralnog i celularnog imuniteta transplantacijom kostne srži imuniteta transplantacijom kostne srži

Wiskott-Aldrichov sindromWiskott-Aldrichov sindrom

• Imunodeficijencija usled povećanog katabolizma Imunodeficijencija usled povećanog katabolizma imunoglobulinaimunoglobulina

• Posledica-nizak nivo serumskih IgM ATPosledica-nizak nivo serumskih IgM AT• Javlja se i trombocitopenija, ekscemi i sklonost ka Javlja se i trombocitopenija, ekscemi i sklonost ka

infekcijamainfekcijama• Bolest je nasledna i vezana za X hromozomBolest je nasledna i vezana za X hromozom• Tokom života slabi i ćelijski imunitet Tokom života slabi i ćelijski imunitet

Stečene imunodeficijencijeStečene imunodeficijencije

• Nastaju usled poremećaja imunog sistema koji se stiču u Nastaju usled poremećaja imunog sistema koji se stiču u toku životatoku života

• U sklopu nekih drugih bolesti i stanja:U sklopu nekih drugih bolesti i stanja:

• TumoraTumora

• InfekcijaInfekcija

• Neadekvatne ishrane (malnutricije)Neadekvatne ishrane (malnutricije)

• Kao komplikacija terapije drugih bolesti i stanja(tzv. Kao komplikacija terapije drugih bolesti i stanja(tzv. jatrogene imunodeficijencije)jatrogene imunodeficijencije)

SEKUNDARNE IMUNODEFICIJENCIJESEKUNDARNE IMUNODEFICIJENCIJE (STE(STEČČENEENE))

• Mogu biti Mogu biti prolazne:prolazne:• posle akitnih virusni infekcijaposle akitnih virusni infekcija

• trajnetrajne kod: kod:• kongenitalne rubele,kongenitalne rubele,• Multiple rekurentne i perzistentne virusne infekcijeMultiple rekurentne i perzistentne virusne infekcije• Kod AIDS-aKod AIDS-a• Kod malignih tumora i u toku njihovog lečenjaKod malignih tumora i u toku njihovog lečenja• Kod autoimunih bolestiKod autoimunih bolesti

Klinički tok HIV infekcijeKlinički tok HIV infekcije

• Akutna viremija, period kliničke latencije kada dolazi do Akutna viremija, period kliničke latencije kada dolazi do neprekidnog propadanja CD4+ T-ćelija i gubitka limfnog neprekidnog propadanja CD4+ T-ćelija i gubitka limfnog tkiva i na kraju AIDS-a sa teškom imunodeficijencijom tkiva i na kraju AIDS-a sa teškom imunodeficijencijom praćenom oportunističkim infekcijama, pojavom nekih praćenom oportunističkim infekcijama, pojavom nekih tumora, smanjenjem telesne mase , a ponekad i tumora, smanjenjem telesne mase , a ponekad i demencijomdemencijom

Stečene imunodeficijencije (primeri)

Imunodeficijencije-terapijaImunodeficijencije-terapija

• Kongenitalne (primarne):Kongenitalne (primarne):

• Imunoglobulini (kod poremećaja humoralnog imuniteta)Imunoglobulini (kod poremećaja humoralnog imuniteta)

• Transplantacija kostne srži (oprez od GVHD)Transplantacija kostne srži (oprez od GVHD)

• Genska terapijaGenska terapija

• Profilaksa infekcijaProfilaksa infekcija

Imunodeficijencije-terapijaImunodeficijencije-terapija

• Stečene imunodeficijencije Stečene imunodeficijencije (sekundarne):(sekundarne):

• Lečenje primarnog uzrokaLečenje primarnog uzroka

• Profilaksa infekcijeProfilaksa infekcije

Imuni odgovor protiv sopstvenih (autologih) antigena

1-2% populacije pati od autoimunih bolesti

nastaje usled izostanka autotolerance

primarnih nedostataka imunog sistema

abnormalnosti sopstvenih Ag i njihovog prikazivanja limfocitim

Autoimunost-produkcija autoantitela i aktivacija autoreaktivnih T limfocita

Autoimune bolesti - heterogene i multifaktorske, sopstveni Ag koji pokreću autoimunu reakciju, kao i ciljne ćelije/molekuli su često nepoznati

Bolest se često klinički manifestuje kasno posle započinjanja autoimune reakcije

Autoimune bolesti

Poremećaji centralne tolerancije mogu dovesti do abnormalne selekcije autoreaktivnih limfocita i njihovog odlaska iz centralnih limfnih organa do ciljnih tkiva

Poremećaji periferne tolerancije mogu dovesti do pojačane limfoidne reakcije na sopstveno tkivo-antigen

Tkivne abnormalnosti (npr. inflamacija) mogu stimulisati ulazak limfocita u tkiva i prezentaciju autoantigena od strane tkivnih APC

Hipotetički mehanizmi razvoja autoimunosti

ImunoloImunološki činioci u autoimuim bolestimaški činioci u autoimuim bolestima

• IIzzostanak autotoleranostanak autotolerancijecije

• Tolerancija na nivou T i B limfocita neće se uspostaviti Tolerancija na nivou T i B limfocita neće se uspostaviti ukoliko oštećenja tkiva izazovu otkrivanjeukoliko oštećenja tkiva izazovu otkrivanje

sekvestriranih Ag na koje nije stvorena intrauterina sekvestriranih Ag na koje nije stvorena intrauterina imunološka tolerancija –stvaraju se autoantitelaimunološka tolerancija –stvaraju se autoantitela

Poremećaj regulacije limfocitaPoremećaj regulacije limfocita

Gubitak ili oGubitak ili oštećenje subpopulacije T limfocita sa štećenje subpopulacije T limfocita sa supresorskom funkcijomsupresorskom funkcijom

oni oni kontrolišu reakciju na autoantigene,kontrolišu reakciju na autoantigene,

nastajenastaje spontan spontanaa pojav pojavaa anti- T autoantitelaanti- T autoantitela,,

ili ili

dovodi do hiperfunkcije aktivisanih B-limfocitadovodi do hiperfunkcije aktivisanih B-limfocita

i pojačanog stvaranja antitela na timus nezavisne i pojačanog stvaranja antitela na timus nezavisne autoantigeneautoantigene

Autoimuni proces bi mogao da se indukuje Autoimuni proces bi mogao da se indukuje na više načina:na više načina:

• Direktnom stimulacijom B ćelija-Direktnom stimulacijom B ćelija- koje nisu tolerantne na koje nisu tolerantne na autoantigen, poliklonskim aktivatorima B-ćelijaautoantigen, poliklonskim aktivatorima B-ćelija

• Prevazilaženjem T-ćelijske nereaktivnosti na sopstveno Prevazilaženjem T-ćelijske nereaktivnosti na sopstveno iizmenzmenomom sopstvenih antigena: sopstvenih antigena:

(Spajanjem sopstvenih antigena sa lekovima ili promena (Spajanjem sopstvenih antigena sa lekovima ili promena sopstvenih antigena pod dejstvom lekova i virusa), sopstvenih antigena pod dejstvom lekova i virusa), nosački deo izmenjenog antigena pokreće reakciju T nosački deo izmenjenog antigena pokreće reakciju T pomagačkih limfocita (koji nisu tolerantni) , a oni aktivišu pomagačkih limfocita (koji nisu tolerantni) , a oni aktivišu B-limfocite na sintezu autoantitelaB-limfocite na sintezu autoantitela

Poliklonski aktivatoriPoliklonski aktivatori Aktivacija B-limfocitaAktivacija B-limfocita endogenim i egzogenim endogenim i egzogenim

mitogenima-ploklonskim aktivatorima:mitogenima-ploklonskim aktivatorima:

• različiti bakterijski produkti, virusi i njihov različiti bakterijski produkti, virusi i njihov sastavni delovi, paraziti sastavni delovi, paraziti

• nastaju antinuklearna, antilimoficitna, nastaju antinuklearna, antilimoficitna, antieritrocitna antitela,antieritrocitna antitela,

• reumatoidni faktor (antitela protiv sopstvenih reumatoidni faktor (antitela protiv sopstvenih imunoglobulina G)imunoglobulina G)

• Epstein Barr-virus je poliklonski aktivator B-limfocita,Epstein Barr-virus je poliklonski aktivator B-limfocita, aktiviše ih direktno bez učestvovanja T-limfocitaaktiviše ih direktno bez učestvovanja T-limfocita

Uloga makrofagaUloga makrofaga

• Izmenjena funkcija makrofagaIzmenjena funkcija makrofaga, koji su važni u fagocitozi i , koji su važni u fagocitozi i uklanjanju imunih kompleksa, doprinosi da se imuni uklanjanju imunih kompleksa, doprinosi da se imuni kompleksi pojavljuju u cirkulaciji i talože u tkivima kompleksi pojavljuju u cirkulaciji i talože u tkivima

• Povećana ekspresija HLA antgenaPovećana ekspresija HLA antgena klase II na APĆ klase II na APĆ stimuliše jaku reakciju limfocita, stimuliše jaku reakciju limfocita,

• Virusne infekcije podstiču stvaranje interferona koji utiče Virusne infekcije podstiču stvaranje interferona koji utiče na ekspresiju HLA antigenana ekspresiju HLA antigena

Genetski činioci u autoimunim bolestimaGenetski činioci u autoimunim bolestima

• Uočena je povezanost autoimunih bolesti sa određenim Uočena je povezanost autoimunih bolesti sa određenim alelima HLA kompleksa :alelima HLA kompleksa :

• Reumatoidni artrirtis-HLA DR4,Reumatoidni artrirtis-HLA DR4,

• SLE-HLA DR2 i HLA DR3SLE-HLA DR2 i HLA DR3

Ekspresije MHC alela i "relativni rizik" oboljevanja od autoimunih bolesti

Hormonalni činioci u autoimunim Hormonalni činioci u autoimunim bolestimabolestima

• Polni hormoni utiču na ekspresiju autoimunih bolesti-Polni hormoni utiču na ekspresiju autoimunih bolesti-akcelerirajući faktorakcelerirajući faktor

• Žene češće oboljevaju od SLE nego muškarci –zbog Žene češće oboljevaju od SLE nego muškarci –zbog hronične stimulacije estrogenomhronične stimulacije estrogenom

• Ovakav učinak polnih hormona nije prisutan kod svih Ovakav učinak polnih hormona nije prisutan kod svih autoimunih bolestiautoimunih bolesti

Virusni činioci i druge infekcije u Virusni činioci i druge infekcije u autoimuim bolestimaautoimuim bolestima

• Virusi i bakterije mogu da izazovu autoimunu bolest:Virusi i bakterije mogu da izazovu autoimunu bolest:

• Poliklonskom aktivacijom limfocitaPoliklonskom aktivacijom limfocita

• Razaranjem ćelije (CPE virusa)Razaranjem ćelije (CPE virusa)

• Oslobađanjem intracelularnih struktura u vanćelijske Oslobađanjem intracelularnih struktura u vanćelijske

prostoreprostore • Promenom u prepoznavanju (ugrađivanjem virusnih Ag u Promenom u prepoznavanju (ugrađivanjem virusnih Ag u

ćelijsku membranu)ćelijsku membranu)

• Antigenskom mimikrijomAntigenskom mimikrijom

• Ektopičnom indukcijom HLA antigena putem interferonaEktopičnom indukcijom HLA antigena putem interferona

lokalna nespecifična imuna reakcija-ekspresija kostimulatora na APC, sekrecija citokina

Peptidni antigeni mikroorganizama slični sopstvenim antigenima - molekulska mimikrija (ukrštena reaktivnost)

Formiranje neoantigena - virusne infekcije

oslobađanje sekvestriranih antigena (npr., oko, testis)

Uloga infekcije u razvoju autoimunosti

Autoimune bolestiAutoimune bolesti

• Autoimuna oboljenja se dele na:Autoimuna oboljenja se dele na:

• Autoimune bolestiAutoimune bolesti usled menjanja sopstvenih antigena usled menjanja sopstvenih antigena

• Autimune bolesti nastaleAutimune bolesti nastale pojavom autoreaktivnih klonova pojavom autoreaktivnih klonova koji reaguju na sopstvene nepromenjene antigenekoji reaguju na sopstvene nepromenjene antigene

Podela autoimunih bolestiPodela autoimunih bolesti

• Organspecifične autoimune bolestiOrganspecifične autoimune bolesti• Autoimuna reakcijAutoimuna reakcijaa upravljena protiv Ag koji se nalaze upravljena protiv Ag koji se nalaze

unutar određenih organaunutar određenih organa• Sistemske ili organonespecifične autoimune bolestiSistemske ili organonespecifične autoimune bolesti• Autoimuna reakcija upravljena protiv široko Autoimuna reakcija upravljena protiv široko

rasprostranjenih sopstvenih antigenskih determinantirasprostranjenih sopstvenih antigenskih determinanti

Patogenetski mehanizam autoimunih Patogenetski mehanizam autoimunih bolestibolesti

• 1. delovanje autoantitela na nepromenjene ili 1. delovanje autoantitela na nepromenjene ili promenjene strukture na površini sopstvenih ćelija ili u promenjene strukture na površini sopstvenih ćelija ili u njihovoj unutrašnjostinjihovoj unutrašnjosti

• Dolazi do Dolazi do razanja ćelija i tkivarazanja ćelija i tkiva uz pomoć komplementa ili uz pomoć komplementa ili putem antitelo zavisne celularne citotoksičnostiputem antitelo zavisne celularne citotoksičnosti

• 2.2. stvaranjem imunih kompleksa u međućelijskoj tečnosti stvaranjem imunih kompleksa u međućelijskoj tečnosti ili u krvotokuili u krvotoku koji se talože , koji se talože ,

• tu bivaju privučeni granulociti, monociti, tu bivaju privučeni granulociti, monociti,

• dolazi do aktivacije komplementa i do ubijanja dolazi do aktivacije komplementa i do ubijanja sopstvenih ćelijasopstvenih ćelija

• 3.delovanjem senzibilisanih T- limfocita koji lučenjem 3.delovanjem senzibilisanih T- limfocita koji lučenjem određenih citokinaodređenih citokina dovode do oštećenja tkiva ili privlače dovode do oštećenja tkiva ili privlače razne ćelije zapaljenja koje doprinose oštećenju tkivarazne ćelije zapaljenja koje doprinose oštećenju tkiva

Organospecifične autoimune bolestiOrganospecifične autoimune bolesti

• Autoimuna hemolitička anemijaAutoimuna hemolitička anemija

• Autoimuna trobocitopenična purpuraAutoimuna trobocitopenična purpura

• Autoimini tireoiditsiAutoimini tireoiditsi

• Gravesova bolestGravesova bolest

• Autoimuni miksedem, Autoimuni miksedem,

• atrofični gastritis,atrofični gastritis,

• Autoimune endokrinopatijeAutoimune endokrinopatije

• Myasthenia gravis-poremećaj neuromišićne transmisijeMyasthenia gravis-poremećaj neuromišićne transmisije• Multipla skleroza-brojna žarište demijelinizacije u Multipla skleroza-brojna žarište demijelinizacije u

nervnom tkivunervnom tkivu• Sindrom Guillain Barre-akutni poliradikuloneuritis sa Sindrom Guillain Barre-akutni poliradikuloneuritis sa

oštećenjima na perifernim živcimaoštećenjima na perifernim živcima• Sistemski lupus eritematodes-organonespecifično Sistemski lupus eritematodes-organonespecifično

oboljenjeoboljenje• Reumatoidni artritis sistemsko oboljenje sa oštećenjem Reumatoidni artritis sistemsko oboljenje sa oštećenjem

lokomotornog aparatalokomotornog aparata• Sjogrenov sindrom-praćen suvoćom usne šupljine i očijuSjogrenov sindrom-praćen suvoćom usne šupljine i očiju• Sklerodermija-bolest vezivnog tkivaSklerodermija-bolest vezivnog tkiva

Značaj određivanja autoantitela u Značaj određivanja autoantitela u autoimunim bolestimaautoimunim bolestima

• Prisustvo autoantitela je obeležje ovih bolestiPrisustvo autoantitela je obeležje ovih bolesti• Ona su Ona su monospecifična i visokog afinitetamonospecifična i visokog afiniteta• Kod sistemskih autoimuih bolesti ona su brojna na Kod sistemskih autoimuih bolesti ona su brojna na

intraćelijske proteine i nukleinske kiselineintraćelijske proteine i nukleinske kiseline• Kod organospecifičnih bolesti usmerena su protiv Kod organospecifičnih bolesti usmerena su protiv

određenih tkivnih strukturaodređenih tkivnih struktura