In vivo MR Spektroszkópia

Berényi Ervin

2009.(Lánczi Levente update 2013)

Proton MR spektroszkópia

• Hidrogén azon tulajdonságán alapul, hogy

– mágneses térben

– adott radiofekvenciás jeleket elnyel,

– majd kisugároz

• Minden hidrogén tartalmú alkotó (víz,

fehérje, zsír, szénhidrát) részt vesz a

jelenségben

Az MR képalkotás története

1946

Hatvanas évek

Bloch, Purcell – Nobel díj, 1952

Spektroszkópia

NMR jelenség

Ernst – Nobel díj, 1991

Hatvanas évek

második fele

Relaxometria

élő szövet

Hazlewood, Damadian, Ling…

1973

Rák detektálása

NMR-rel

Damadian, US Patent 3,789,832

Zeugmatography Lauterbur - Nobel díj, 2003

1972

NMR Fourier

Zeugmatography

1975

1977. Július 3. 4:45 Az első kép

emberről

Ernst – Nobel díj, 1991

Damadian

1977 EPI Mansfield – Nobel díj, 2003

Nobel díjasok

• Isidor Isaac Rabi(1898-1988)

• 1944 – “az atommagok mágneses tulajdonaságainak vizsgálatára kidolgozott rezonancia módszeréért”

• Otto Stern (1988-1969)

• 1943 – “a molekula-sugár módszer kifejlesztéséért és a proton mágneses momentuának felfedezéséért”

Az NMR születése

• 1952 – Felix Bloch & Edward Mills Purcell• “a magmágneses preciziós mérések kifejlesztett új módszereiért és az

ezekkel kapcsolatos felfedezésekért”

(1905-1983)(1912-1997)

Stanford Harvard

Bloch, F.; Hansen, W. W.; Packard, M. The nuclear induction experiment. Physical Review (1946), 70 474-85.

A víz első 1H NMR spektruma

NMR spektroszkópia

• Richard Ernst

• 1991 – “a nagy felbontású

NMR spektroszkópia kifejlesztéséért tett hozzájárulásáért”

Mágneses rezonanciás képalkotás (MRI !)

• 2003 – Paul Lauterbur & Sir Peter Mansfield

• „a mágneses rezonanciás képalkotás vonatkozásában tett

felfedezésekért”

(1929-2007) (1933-)

Az 1972-ben benyújtott

Damadian Patent-ből

Lauterbur 1973-as Nature cikke

Indomitable1977.

0,05-0,1 T

Szupravezető

54,43 kg

Damadian, Minkoff, Goldsmith

Damadian és a tekercs

Az első MR kép emberről

1977. Július 3. 4:45, Minkoff

Az első pathológiás esetek –

emlőrák tüdőmetastázisa

Physiol. Chem. & Phys., 10:285-87, 1978.

Az első pathológiás eset - tüdőrák

Physiol. Chem. & Phys, 10:285-87, 1978.

MRS alapjai

• Páratlan atomszámú magok magspinnel, „pördülettel” jellemezhetők.

• Minden térben mozgó töltött test mágneses teret kelt maga körül.

• Minden páratlan atomszámú mag egy kismágnes.

MRS alapjai

• Erős, külső mágneses tér tengelye körül

a mágneses vektorok adott

frekvenciával pörögnek.

• Ez a Larmor frekvencia, mely a külső

mágneses tér erejével egyenesen

arányos.

• Ez a rezonancia frekvencia is.

MRS alapjai

• A különböző mikrokörnyezetben lévő

magok rezonancia frekvenciája kicsit

eltér.

• Emiatt egyes kötések, illetve

metabolitok a spektrum eltérő helyein

jelennek meg. (Chemical Shift)

• A csúcsok alatti terület a mennyiséggel,

míg a félszélesség a T2 relaxációs

idővel arányos.

Ethanol 1H NMR

spectruma

Modern ethanol spectrum

Arnold, J.T., S.S. Dharmatti, and M.E. Packard, J. Chem. Phys., 1951. 19: p. 507.

A Chemical Shift első megjelenítése

1951

Free Induction Decay

FT

FT

Processing

Az MRS területei

• Proton MRS

– Agy

– Prostata

– Máj

• Foszfor MRS

– Máj

– Szív

Hol a víz?

Az MRS formái• Volume selective MRS

• MRS Imaging (MRSI) - metabolite mapping– Proton (H1)

• NAA map

• Cho map

• Cr map

• Lac map

• Citrát map (prosztata)

– Foszfor (P31)• Pi map

• PCr map

• ATP csoportjainak térképe

– C13

• Pl. jelzett glukóz

Lehetséges módok

Image selected in

vivo spectroscopy,

ISIS

Point resolved

spectroscopy,

PRESS

Stimulated echo

acquisition mode,

STEAM

Single Volume Helymeghatározás

(TE1+TE2)/2

RF

TE1/2

Gx

Gy

Gz

90°180°

TE2/2

180°

Point Resolved Spectroscopy, PRESS

Szeletkiválasztó 90o impulzust két szelet-specifikus

180o refókuszáló impulzus követ

Lokalizáció egyetlen akvizícióból

Hosszú T2 – 1H MR spektrumok detektálhatók jól vele

Single Volume Helymeghatározás – PRESS

RF

Gx

RF

Gy

RF

Gz

MRI spektrum:

egy adott VOI

Három merőleges

szeletkiválasztó lépés

Méret, elhelyezkedés

könnyen

befolyásolható

Single Volume Helymeghatározás – PRESS

TE/2

90° 90° 90°

TE/2TM

RF

Gx

Gy

Gz

Stimulated Echo Acquisition Mode, STEAM

Három szeletkiválasztó 90o impulzus – single voxel.

Lokalizáció egyetlen akvizícióból

Csak a rendelkezésre álló spektrum kb. fele!

Rövidebb TE, mint a PRESS esetében

Single Voxel Spectroscopy: Áttekintés

Egyszerű

Könnyen alkalmazható eltérő

lokalizációjú és méretű voxelek esetén is

Pontosan meghatározott VOI

Kiváló spektrális felbontás

RF

Gslice

Gy

Gz

90°

Chemical Shift Imaging (CSI)

Adatgyűjtés több voxelből

A képalkotáshoz hasonló

fázis-kódolás

Adatgyűjtés során nem

alkalmazunk grádienst: a

spektrális adatok

megtartottak

Chemical Shift Imaging (CSI)

Minden spektrum

ábrázolódik

Referencia kép: voxel

helyzet meghatározás

Az egyes spektrumok

nagyíthatók

Az egyes adatelemek

együttesen archiválhatók

CSI Spectral Map

CSI Data Analysis

Referenciakép

a voxel helyének meghatározásaSpektrum egy voxelből

Primer Progressiv Aphasia

NAA/Cho NAA

Cho Cre

CSI: Áttekintés

Előnyök

Akvizíció több voxelből

Metabolit-térképek, csúcs-táblázatok

Számos voxel egyidejű vizsgálata

Hátrányok

Nagy térfogat – nehéz shimmelés

„Voxel bleeding”

Nagy méretű/mennyiségű adatok

Nucleus Spin , MHz/T Natural Abundance

Relative Sensitivity

1H 1/2 42.576 99.985 1002H 1 6.536 0.015 0.96

3He 1/2 32.433 .00013 4413C 1/2 10.705 1.108 1.617O 3/2 5.772 0.037 2.919F 1/2 40.055 100 83.4

23Na 3/2 11.262 100 9.331P 1/2 17.236 100 6.639K 3/2 1.987 93.08 .05

Important Nuclei for Biomedical MR

1H – Neurotransmitters, amino acids, membrane constituents

2H – Perfusion, drug metabolism, tissue and cartilage structure.

13C – Glycogen, metabolic rates, substrate preference, drug metabolism, etc.

19F – Drug metabolism, pH, Ca2+ and other metal ion concentration, pO2, temperature, etc

23Na – Transmembrane Na+ gradient, tissue and cartilage structure.

31P – Cellular energetics, membrane constituents, pHi, [Mg2+], kinetics of creatine kinase and ATP hydrolysis.

Important Nuclei for Biomedical MR

1H MR Spectroscopy

Agyi 1-H MRS

5.0 4.0 3.0 2.0 1.0

ppm

CholineCreatine

N-acetyl aspartate

(lactate/

lipid)

water

•NAA: neuronális marker. A

neuronok sűrűségére,

életképességére utal.

•Csökken glioma, ischemia

és degeneratív betegségek

során.

N-Acetyl aspartate (NAA)

CH3-C-NH-CH-CH2-COOH

O

CH2-COOH

2.02, CH3

2.52, CH2

2.70, CH2

4.40, CH

Creatine (Cr), phosphocreatine (PCr)

NH2-C-N-CH2-COOH

CH3

NH3.04, CH3

3.93, CH2

•Cr: aerob metabolizmus

•Cr jel konstans pathológiás

elváltozásokban is.

Kontrollként használható.

Fontos 1H jelek

•Cho: a sejtmembrán

foszfolipid építőkövei.

•Cho jel növekedése: tumor

szövet vagy SM plakk

Choline (Cho), choline compounds

3.24, CH3

3.56, CH2

4.07, CH2

Glutamate (Glu), glutamine (Gln)

2.1, CH2

2.4, CH2

3.7, CH

•Glu: neurotranszmitter

CH3-N-CH2-CH2-OH

CH3

CH3

HOOC-CH2-CH2-CH-COOH

NH2

NH2-CH2-CH2-CH-COOH

NH2

Fontos 1H jelek

•Lactát: a glikolízis végső

terméke

•Ischemiás/hypoxiás

szövetben, tumorban -

oxigénhiány

Lactate (Lac)

1.33, CH3

4.12, CH

Taurine (Tau)

3.27, NCH2

3.44, SCH2

CH3-CH-COOH

OH

NH2-CH2-CH2-S-OH

PO4-

PO4-

PO4-PO4

-

PO4-

PO4-

Myo-inositol (Ins)

3.56, CH

•Ins: gliasejtek az agyban

•Csökkent: hepatikus

encephalopathiában

•Emelkedett: Alzheimer-kór

Fontos 1H jelek

Vízelnyomás után az agyi H1

spektrumon ábrázolódó metabolitok

• 3.22 ppm - tetramethylaminok (főleg

cholin tartalmú foszfolipidek) ; Cho;

membránmetabolizmus

• 3.02 és 3.94 ppm - creatin

(foszfocreatin is) ; Cr ;

energiametabolizmus

Vízelnyomás után az agyi H1

spektrumon ábrázolódó metabolitok• 3.56 ill. 4.06 ppm - myo-inositol ;

mI, Ins;

gliális marker +

organikus ozmolit a sejtek

volumenkontrolljában (hypoNa ⇒ mI ⇊)

• 2.2-2.3 ill. 3.8 ppm , és csoportja a glutaminnak és a

glutamatnak ;

-, -, -Glx;

gyulladás

Vízelnyomás után az agyi H1

spektrumon ábrázolódó metabolitok

• 2.0, 2.5 és 2,6 ppm N-acetyl csoportok (főleg

N-acetylaspartat) ; NAA ;

idegsejtmennyiség

• 1.33 és 4.1 ppm - methyl csoport

- lactat (Lac)

0.8-1.3 ppm lipid (Lip)

anaerob glycolysis és necrosis

Neurochemical pathways & neuro-MRS

Vízelnyomás után az agyi H1

spektrumon ábrázolódó metabolitok

Az echo idő hatása a spectrumra

Mitocondriális myopathia

TE 144 ms TE 288 ms

Quantitativ MRS

• Metabolit ratio

• Cr a legstabilabb – de ez is változik (nő: korral, MS, HIV, myotonic dystrophy; csökken: stroke, tumor

• Contralateral – CSI

• Víz mint referencia-jel (proton cc ≈ 77-88 M)

• Víztartalom

• Külső referencia (B1 variáció!)

Protonspektrum metabolitok

Quantitativ MRS Fantom - QA

• Összetevők:

– 12,5 mM NAA

– 10 mM Cr

– 3 mM Cho, 12,5 mM Glu

– 7,5 mM mI

– 5 mM Lac

• 50 mM-os foszfát pufferben (7,2 pH; 1% Magnevist; 0,1% Na-azide)

A proton spektrum változása a

korral

A proton spektrum változásai

MRS - újszülöttkori indikáció -

hypoxia

• Normál UH, CT, MRI, SPECT, PET ellenére

is

• Kontraindikációja nincs

• Lactat jelenlét, NAA és Cr csökkenés

• Sensitivitás: magas

• Specificitás: átfedés - SBS és fejlődési

zavarok

Újszülöttkori hypoxia

Shaken Baby Syndrome

MRS - csecsemőkori indikáció -

fejlődési rendellenességek• Normál UH, CT, MRI, SPECT, PET ellénére

is

• Kontraindikációja nincs

• Lactat jelenlét, NAA és Cr csökkenés

• Sensitivitás: magas illetve nem ismert

• Specificitás: egyes esetekben magas(single

enzyme (gene) defects)

– Canavan betegség: NAA

– Frahm-Hanefeld Sy: Cr

– Phenylketonuria : Phenylalanin

– Nonketotic hyperglycinemia: glycine

Canavan betegség

AR

Aspartoacylase

deficiencia

NAA

(vizeletben,

plasmában is)

Hypotonia,

Görcs,

Macrocephalia

Spaszticitás,

Vakság

Halál (4 év)

Frahm - Hanefeld syndroma(Guanidinoacetate methyl transferase deficiency)

(Teljes Cr hiány)

Arginin adása mellett

Creatinin adása mellett

Phenylketonuriaphenylalanine hydroxylase deficiency

AD recessziv

Mentalis retardáció

Choreoatetosis

Görcsök (25 %)

Hyperreflexia

Hyperactivitás

Spasticus paraplegia

MRS

Short echo time:

Phe 7.3 ppm

Terápia követése

Alexander betegség(fibrinoid leukodystrophia)

Rosenthal rostok száma

Ventrodorsal

Spaszticitás, görcsök,

macrocephalia

Leukodystrophiák

Metachromatic LD Adrenoleukodystrophy

Adrenal insuff. - ALD variant

Leigh’s betegségMitokondriális betegség

1. Év végére:

Hypotonia

Ataxia

Ophthalmoplegia

Ptosis

Dysphagia

T2

Bilat. hyperintensitás:

Nucleus caudatus

Nucleus lentiformis

Periaquaeductális

Nucleus dentatus

Thalamus

Cerebellaris pedunculus

Lac (1.33) és Ala (1.48) ↑↑

MELAS(Mitochondrial Encephalopathy with Lactic Acidosis and Stroke like

lesion)

Regionális variabilitás:

legérintettebb az

Occipitális lebeny

Az érfali

mitokondriumok

metabolikus

dysfunctiója

MR Spektroszkópia (MRS) és MR

spektroszkópos képalkotás (MRSI) - stroke

A spectrum változása stroke

esetén (patkány, majom)

• NAA az első 8 órában lassan csökken, a Lac egyenletesen nő

• 30 óra után definitív NAA csökkenés detektálható

• Lac chronicus agyi ischaemiában is detektálható: macrophagok glycolyticus metabolismusa

• Lac található még:– Mitokondriális betegségek

– Demyelinisatiós folyamatok

– Visual cortex ingerlés

MR Spektroszkópia (MRS) és MR

spektroszkópos képalkotás (MRSI) -

tumor

Oligodendroglioma

Oligodendroglioma

Low-grade glioma

A gliomák metabolicus

heterogenitása• Magas Cho

– tumor sejtek

száma

• Alacsony Cho

– Centrum –

necrosis

• Normál Cho

– Vasogen oedema

Bizzi et al. In Clinical MR Neuroimaging. Cambridge Univ Press. Page 306-307.

Rekurrens astrocytoma

• Magas Cho, alacsony NAA

és a lipid hiánya jellegzetes

a solid tumor recidivára

• 2: infiltratív tumor –

emelkedett Cho

• 3: solid tumor – kis Lac jel

Lip nélkül korai indikátora a

high grade tu

transformációnak

• 4: korai necrosis – lipid jel

megjelenik

1 2

3

4

Croteau et al. Neurosurgery. 2001. 49:823-829

Hearshen et al. In Clinical MR Neuroimaging. Cambridge Univ Press. Page 310.

Radiációs nekrózis

• Cho, Cr és NAA csökken

• Alacsony Lip jel

• Cho/NAA ≈ 1

• Necrózis jellegzetességi

• Biopszia és követés

megerősítette

1

3

2

Rock et al. Neurosurgery. 2002. 51(4):912-919

Hearshen et al. In Clinical MR Neuroimaging. Cambridge Univ Press. Page 311.

MRS meningeomában

• NAA nincs jelen a nem

neurogén eredetű

térfoglalásokban

• Ala karakterikus a

meningealis tumorokra (135

ms-os TE-vel a Lac-tól

differenciálható)

• A magas Cho szint az

aggresszivitás függvénye

Intracraniális tumorok

spektrumának variabilitása

Howe et al. Magn Reson Med. 2003. 49:223-232

Posztkontraszt MRS

• A Gd szignifikáns eltérést

nem okoz

• A Cho T1 és T2 relaxációs

ideje megváltozhat

(extracellularis

komponens)

Infarctus

Tumor tipizáció

independent component

analysis

Szabo de Edelenyi et al. Anal Chim Acta. 2005. 544:36-46

Nosologic imaging

Szabo de Edelenyi et al. Nature Medicine. 2000. 6:1287-89

INTERPRET(International Network for Pattern Recognition of Tumours

Using MR Spectroscopy)

• Európai Unió által támogatott project az MRS és az MRSI értékelésének egyszerűsítésére; 2000-2002

• Protokoll (metodika) konszenzus

• 800 mintás adatbázis

• Automata adatmanipulációs és konverziós szoftver

• Alakfelismerő algoritmuson alapuló döntési rendszer

Arjan W. Simonetti PhD Thesis 2004.http://azizu.uab.es/INTERPRET/

Tumefact MS

• Fulmináns activ demyelinisatio a

gliomához hasonlatos mintát

mutat De

Tu: NAA ↓↓, Perf ↑↑;

MS: mI/Cr↑↑, Diff ↓↓

• Diffúz metabolikus elváltozások

is megfigyelhetők helyenként

• Acut-chronikus plakk

• Recurrent remittent (RR) –

Progressive secondary (PR)

form

Szabo de Edelenyi et al. Nature Medicine. 2000. 6:1287-89

Abscessus vs. tumorAbscessus GBM

Nakaiso et al. Neurol Med Chir. 2002. 42:346-348

Acetát

Ac: 1.92 ppm

Succinát

Suc: 2.4 ppm

Aspartát

Asp:2,6 ppmSuc

Juvenilis SLE

Kontralateral

Lézió

Steens et al. Ann Rheum Dis. 2003. 62:583-586

Neuropsyichiátriai tünetek

Mielőtt struktúrális eltérések

detektálhatók lennének MR-rel:

Cho ↑; NAA/Cr ↓

MRS az epilepsiában

Hetherington et al. Magn Reson Imaging. 1995. 13:1179

Cr/NAA map

Mitocondriális myopathia

TE 144 ms TE 288 ms

Primer Progressiv Aphasia

NAA/Cho NAA

Cho Cre

A klinikai MRS lényege

• In vivo biokémiai diagnózis lehetősége

• A metabolit mintázat alapján a betegségek

pathophysiológiájának jobb megértése:

– a therápiás effektus követése

– a progressio-regressio megítélése

– prognosticus lehetőségek feltárása

A klinikai MRS problematikái

• Standardizálni kell a– vizsgálatot,

– az értékelést,

– a leletkészítést.

• Reprodukabilitás - QA

• Absolute quantifikálás nehézsége

• Altatás

• Team munka szükségessége (radiológus, klinikus, fizikus, biokémikus)