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DuPont™

Tyvek®

Medical Packaging Transition Project

Industry Executive Summary Report August 2015

Bruce A. Yost, PhD Global MPTP Technical Director

Michael H. Scholla, PhD Global MP Regulatory Director

Jennifer H. Van Mullekom, PhD Senior Consulting Statistician

レポート内容

• イントロダクション • 結果要約 • 試験と結果の概要

o シール強度(ASTM F88) o バクテリアバリア性(ASTM F2638) o パッケージの完全性試験 (ASTM F1929) o 目視検査 (ASTM F1886M)

• 例外事項

• 結論

イントロダクション

米国 FDA移行プロトコルは、この検証計画は、有効なパッケージデザインと成形、シールおよび組み立て工程で

６０の異なる医療機器／パッケージの組み合わせ（「セル」）を用いて現行品のタイベック®と移行プロトコル品を

比較することにより、機能的同一性を証明するデータを取るための試験計画および統計分析の妥当な原則に基づいた

検証計画です。表 1は、米国ＦＤＡ移行プロトコルの全６０セルをまとめたものです。

ファントムプロトコルでは、米国 FDA移行プロトコルにおける評価範囲には含まれていませんが、リスク評価のた

めに業界からの要請を請け、１８種類の追加的な医療機器・パッケージの作成と評価が盛り込まれています。表２は

ファントムプロトコルの全１８セルをまとめたものです。

追加的なプロトコルの詳細は、www.areyouready.tyvek.comのウェブサイトにてご覧いただけます。

（旭・デュポンフラッシュスパンプロダクツ株式会社のウェブサイト www.tyvek.co.jp/medical/protocol/でもご

覧いただけます）。

このインダストリーエグゼクティブサマリーレポートは、以下の検証時点のインダストリーサマリーレポートをまと

めています。

• 滅菌前及び滅菌後試験(２０１４年１１月 修正版２０１５年４月)

• 1年加速エージング試験(２０１５年２月 修正版２０１５年４月)

• 3年加速エージング試験(２０１５年６月)

• 5年加速エージング試験(２０１５年７月)

• 1年実経時エージング試験(２０１５年８月)

結果要約

デュポン™タイベック®メディカルパッケージング移行プロジェクト(MPTP)において第三者機関であるネルソンラボで行わ

れた７８セルのパッケージ試験結果では、現行品のデュポン™タイベック®1073B及び 1059Bと移行プロトコル品の

1073B及び 1059Bは機能的に同一であることを示しています。 この結論を裏付ける特定の試験データは、以下の４点が

盛り込まれています。

• シール強度 (ASTM F88):７９８のうち７９６の結果が機能的に同一である。

• バクテリアバリア性 (ASTM F2638): ４６８のうち４６８の結果全てにおいて同等である。

• パッケージの完全性 (ASTM F1929): １４,０４０のうち１４,０３９において染料浸透せず。 • 目視検査 (ASTM F1886M): １１４,７２９のうち１１４,７２６の結果において材料及びパッケージの欠陥な

し。

更なる詳細は以降の章で説明しています。シール強度においては５０,０００を超えるデータ、バクテリアバリア性に

ついても２,５００以上のデータがあるということに留意してください。

Style Pouches and Bags Form---Fill---Seal Rigid Trays

EO Coated

1073B 1 2 3 4 5 6

7

8

9

10

11

12 13 14 15 16 17 18 19 20 21

EO Uncoated

1073B 22 23 24 25 26 27

Gamma Coated

1073B 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39

Gamma Uncoated

1073B 40 41 42

Electron---beam Coated

1073B 43 44 45

Electron---beam Uncoated

1073B 46 47 48

EO Coated

1059B 49 50 51

EO Uncoated

1059B 52 53 54 55 56 57 58 59 60

Style

Pouches and Bags

Form---Fill---Seal

Rigid Trays

EO Coated 1073B x74 X75 X71 X78

EO Uncoated 1073B X61

Gamma Coated 1073B X62 X63

Gamma Uncoated 1073B

Electron---beam Coated 1073B

Electron---beam Uncoated 1073B

EO Coated 1059B

EO Uncoated 1059B X77

Steam Coated 1073B X65 X66 X67

Steam Uncoated 1073B X69 X70

Dry Heat Coated 1073B X68

Low Temp. H2O2 Coated 1073B X76

Low Temp. C2H4O3 Coated 1073B X64

Gamma Coated 1059B X72

Electron---beam Coated 1059B X73

表１．米国 FDA移行プロトコル６０セルのマトリックス

表 2．ファントムプロトコル１８セルのマトリックス

試験と結果の概要

ここでは、承認された検証デザインで 4つの特性（シール強度、バクテリアバリア性、パッケージの完全性、目視検

査）を詳細に分析しました。以下のセクションでは、各特性についての試験結果のサマリーを示します。

滅菌前と滅菌後時点では、各医療機器メーカー（「ＭＤＭ」）にて設定されたシール温度幅での３つのシール条件にて、

テスト品（以下、テスト品または移行プロトコル品）とコントロール品（以下、コントロール品または現行品）の両方

について試験しました。これら３つのシール条件は、下限、標準および上限で示します。しかし、加速エージングおよ

び実経時時点では、シール温度幅から 1つのシール条件を設定して試験されています。このシール条件は、各セルの

MDMによって設定され、MDMがパッケージ適性評価時に独自に設定している安定性試験のシール条件です。

大多数のセルにおいて、エージング試験を行うパッケージは、標準のシール条件で作成されており、一方、その残りの

セルにおいては、下限のシール条件が使用されています。いかなるエージングテストにおいても、上限のシール条件は

使用されていません。

加速エージングは、５０℃、２３％RHの標準条件で行っています。加速エージング時間は、実経時エージング試験の

公称温度 である２５℃を基に計算されています。実経時エージングは、25℃、管理環境下における相対湿度の条件

で実施されました。

シール強度 (ASTM F88)

シール強度は、MDMによって指定された測定方法にしたがい、ASTM F88に準拠して試験しました。これらの測定方法の

詳細には、MDM毎にシール強度の最大値を測定するのか、または平均値を測定するのかのどちらかの指定、ならびに試験

装置／試料の保持の方法の指定が含まれます。その検証に用いた異なるシール強度の測定方法／技術の視覚的な説明は、

図１を参照してください。

図１．シール強度の測定方法／技術の説明

方法 テール保持の仕方

A法 サポートなし（「フリーテール」、角度は試験中変化）

B法 ９０度サポート（角度は手またはその他のもので固定）

C法 タイベック®曲げ（１８０度サポート）タイベック®上側

D法 フィルム曲げ（１８０度サポート）タイベック®下側

E法 フリーテール タイベック®１８０度曲げ（トレー）

機能的同一性は、各セルが選択したシール条件での平均値の差（テスト品－コントロール品）が、予め定めた９０％の 信頼区間に入っているかどうかを評価することで判断しました。もしこの平均値の差が、この 90％の信頼区間の範囲内に入っていた場合には、シール強度は機能的に同一であると言えます。移行プロトコル品は、現行品との機能的同一性 の基準を満たす必要がある一方、移行プロトコル品のシール強度は MDMによって定められた最低限度のシール強度を 現行品同様クリアする必要があります。 以下の 6つの図では、コントロール品におけるシール強度の平均値での変化率が計算されています。図 2a,2b及び 2cでは最大値を指定した全てのセルについて示しています。図３a,3b及び 3cは、平均値の測定を指定した全てのセルの結果を表します。この平均変化率は、個々のセルの変化率が計算されている点に注意してください。 変化率＝平均値（テスト品－コントロール品）／平均値（コントロール品）×１００

そして、個々のセルの変化率の平均を取ります。全体として、シール強度の最大値での変化率は４-６％、一方、シール強

度の平均値での変化率は、２-９％でした。

図２a．シール強度の最大値での変化率;

図２b．シール強度の最大値での変化率; シール条件

図２c．シール強度の最大値での変化率;

シール強度の平均値での変化率;

シール強度の平均値での変化率;

３つのセルは Vent bag、Kwikbreathe™ True Header、 もしくはWeld Seal bagsというノンピーラブルシール（非剥

離シール）構造のパッケージを含んでいます。ノンピーラブルシールは、シール強度の検証の範疇外であるため、これらの

パッケージは変動率の計算に含めていません。また、最大値および平均値の図を作成する際に、５つのセルは２重パッケー

ジであり、内側と外側の両方のパッケージのシール強度のデータが含まれていることにも留意してください。80のピーラ

ブルなセルのシール強度は、多数のレポートに記載されています。（N＝５８（最大値）＋N=２２（平均値）＝合計８０、

７８セルー３セル(ノンピーラブル)＋５セル（二重パッケージ）＝８０セルのデータポイントから計算）

ただし、平均値で測定した一つのセルのうち２つの試験（３年加速エージング及び５年加速エージング）では、７９のシール強

度の結果が報告されています。なぜならその一つのセルにおいて、移行プロトコル品と現行品のタイベック®の両方で、

シール不良の大部分が、シール剥離以外の不良モードに起因していたからです。この 2つの試験においては、Ｎ＝21

での平均値を評価しています。

各パッケージの構成、材料および滅菌方法の組み合わせについて試験したシール強度の結果のサマリーを表３に示し

ます。結果として、７９８のうち７９６の結果が機能的に同一と示されました。

シール強度の平均値での変化率;

*全ての時点で Vent bag, Kwikbreathe™, True Header bag, weld seal bagに関してはシールがノンピーラブルシール（非剥離シール）であるため、

シール強度測定には含まれない。

**2つの時点で 1つのセルにおいて移行プロトコル品と現行品のタイベック®の両方においてシール不良の大部分が剥離不良ではなかった。従ってこの

セルのシール強度の結果は最終分析に含めない。

***１つの時点で 1つのセルにおいてパッケージが機能的同一性の基準の上限値を 0.06lb/in (0.16N/15mm) 超えた。これは移行プロトコル品のシール

強度が現行品のタイベック®のシール強度より強かったことを意味する。

****１つのセルにおいて上限でのシール条件化において 0.05lb/in (0.22N/2.54mm)ほど同一性の限界を超えている例がある。この現象は移行プロト

コル品が現行品のタイベック®よりシール強度が高く出ている。

表３．シール強度の機能的同一性の結果のサマリー

Pass/Fail Summary for Seal Strength* — ASTM F88

バクテリアバリア性 (ASTM F2638)

バクテリアバリア性は、ASTM F2638に準拠して試験しました。各セルのコントロール品とテスト品を３つの試験サンプ

ルについてｐMax値を測定し、コントロール品よりテスト品のｐMax値は低い／小さい値で、より良いバクテリアバリア

性を示しています。同等であるかの統計的検証において、テスト品は、コントロール品に比べ劣ることはありませんでした。

スチューデントのｔ検定における９５％の上限信頼限界を計算し、検証計画から事前に確立した同等性の基準に基づいて比

較しました。

セル毎にｐMax値の平均値（テスト品－コントロール品）の差を計算しました。その後、これらの差異をタイベック®の

スタイル（1073Bまたは 1059B）別およびコーティング状態（コーティングありまたはコーティングなし）別に分類しま

した。図 4a, 4b, 4c 及び 4dに示すバーの各々の終点は、ｐMax値の平均値（テスト品－コントロール品）の最も高い差

異および最も低い差異を表しています。平均値の差の０．００という値は、コントロール品とテスト品の平均値が同じであ

ることを示しています。各バーの点線は、各グループの平均値の差異の平均を表しています。０．００を下回る（負の値）

点線は、テスト品がコントロール品より低い／小さい平均値であることを示しています。（したがって、よりバクテリア

バリア性が良いことを示しています。）結果として、４６８のうち４６８すべてにおいて同等である、つまり、バクテリア

バリア性においても機能的同一性が示されました。

図４a-４dの縦軸は、非常に小さな数字であり、平均値も 最小限の違いしか見られませんでした。さらに、タイベック®

による優れたバクテリアバリア性により、差異を計算する際に使用される個々のｐMax値も同様に、非常に小さい値であ

ることに留意すべきです。

図 4a. 1073B (コートあり)の平均 pMax値（テスト品-コントロール品）の差異

図 4b. 1073B (コートなし)の平均 pMax値（テスト品-コントロール品）の差異

図 4c. 1059B (コートあり)の平均 pMax値（テスト品-コントロール品）の差異

図 4d. 1059B (コートなし)の平均 pMax値（テスト品-コントロール品）の差異

パッケージ完全性試験(ASTM F1929)

パッケージの完全性を評価するために ASTM F1929 の染料浸透試験を適用しました。各セルにおいて現行品の

タイベック®および移行プロトコル品、それぞれ９個のパッケージを試験しました。染料が浸透したサンプルにお

いて根本原因解析を行い、検証手順に従い、材料由来の欠陥であるか、材料由来の欠陥ではない欠陥かを分類し

ています。タイベック®の材料由来の欠陥による染料浸透についてのみ重大なものとみなします。

これまで、合計して１４,０４０パッケージの染料浸透試験を行いました。そのうち、７,０２０は現行品の

タイベック®により作成されたもので、残りの７,０２０は移行プロトコル品によって作成されたものです。現行品の

タイベック®によるパッケージでは材料由来の染料は浸透しませんでしたが、移行プロトコル品で作成されたパッケ

ージにおいて１サンプル染料が浸透しました。図５は、サマリーを示しています。その結果より、パッケージ完全

性試験において機能的に同一であることを示しています。なぜなら、今回の検証において設定した基準を満たして

いるからです。

図 5．パッケージの完全性試験のサマリー

目視検査 (ASTM F1886M)

滅菌前、滅菌後の時点で全てのパッケージについて、ASTM F1886M にしたがって目視検査を行いました。この移行プロ

トコルでは、タイベック®の材料起因による欠陥は、未シール部分の幅が５０％を超えるものと定義されています。５０％

という基準は操作手順の基準として規定されました。しかしながら、このような欠陥の存在は、必ずしもシールの完全性

に影響を与えないことに注意してください。図６では、現行品のタイベック®から１個、移行プロトコル品からは２個材料

起因の欠陥があったことが示されていますが、１１４,７２６サンプルに欠陥はありませんでした。この結果は十分に設定

した基準の範囲内です。 欠陥は、シール幅の５０％を超えるような繊維の集積または隆起がありましたが、パッケージの

完全性の試験結果よりパッケージの完全性に影響するものではありませんでした。検証設計において記載されている基準

を満たしているので、目視検査において機能的に同一であるとみなされます。

図 6. 目視検査のサマリー

例外事項

今までの試験結果において機能的同一性を示さない 6点の例外事項がありました。

• 目視検査 3点 • シール強度 2点 • パッケージの完全性 1点

それぞれについての説明及び分析は以下に記載します。

目視試験

この移行プロトコルでは、タイベック®の材料起因による欠陥は、未シール部分の幅が５０％を超えるものと定義されてい

ます。５０％という基準は操作手順の基準として規定されました。しかしながら、このような欠陥の存在は、必ずしも

シールの完全性に影響を与えないことに注意してください。

１つは現行品のタイベック®の滅菌前、2つは移行プロトコル品の滅菌後において、材料起因の欠陥がありました。欠陥は、

シール幅の５０％を超えるような繊維の集積または隆起がありましたが、パッケージの完全性の試験結果よりパッケージの

完全性に影響するものではありませんでした。この欠陥の数は、基準の範囲内です。したがって、目視検査においてデュポ

ンは機能的同一性があると結論付けました。

シール強度

滅菌前の試験で１つのセル、タイベック®1059B(コートなし) フォーム・フィル・シール（自動機）パッケージにおけ

る上限でのシール条件で、シール強度が 0.05 lb/in（0.22N/2.54mm）機能的同一性の基準から上に外れました。これ

は移行プロトコル品が現行品のタイベック®より高いシール強度を持つことを示しています。

この機能的同一性ではないという特性は、一つの重要な検証であるパッケージの完全性を損なわせるものではなく、

むしろ向上させるものです。

無菌流体経路製品のパッケージは、複数のくぼみをもつ⾦型で成形されました。根本的原因解析（「RCFA」）で、

不適当なサンプルの採取および／またはラベルに関わるエラー／試験中のエラーが、潜在的な原因と突き⽌めました

が、原因を特定することはできませんでした。ただし、他の時点ではシール強度の測定では異常値が観察されなかっ

たことに留意してください。また、該当サンプルと可能な限り同等の滅菌前、滅菌後のパッケージを使用して再試験

が行われました。パッケージシールの挙動をよりよく理解するために、上限のシール条件で２倍のサンプル量を使用

して試験しました。その再試験では、異常は再現されませんでした。つまり、テスト品とコントロール品は機能的に

同一であることが確認されました。

ファントムプロトコルにおいて１つのセル、タイベック®1073B(コートなし)パウチ・バックでは、3年加速エージン

グ試験において上限値から 0.06 lb/in(0.16N/15mm)だけ機能的同一性の基準を満たしませんでした。これは移行

プロトコル品が現行品のタイベック®より高いシール強度であったことを示しています。上述したとおり、この機能的

同一性ではないという特性は、一つの重要な検証であるパッケージの完全性を損なわせるものではなく、むしろ向上

させるものです。

根本的原因解析（「RCFA」）では、機能的に同一ではない根本的な原因として、そのセルおいて指定された上限

値での測定のばらつきが増加したことで起こった「テールのめくれ」現象と同定しました。

「テールのめくれ」の原因として、滅菌方法、タイベック®のスタイルおよびコーティングなどの変動要因は考慮に入

れませんでした。その調査は、あまり堅くない、軽いゲージのフィルムシステムであること、繊維配向の低さが、

「C法」や上限値の測定に関連して重要な影響を与えたと結論付けました

高いシール強度と根本原因解析（「RCFA」）結果は、統計学的および物理的な証拠の観点から、デュポン社がシール

強度の機能的同一性を結論付ける裏付けとなっています。

パッケージの完全性

5年加速エージング試験の１つのパッケージで染料浸透が見受けられました。染料が浸透したサンプルにおいて根

本的原因解析（「RCFA」）を行い、検証手順に従い、材料由来の欠陥であるか、材料由来の欠陥ではない欠陥か

を分類しました。残念ながら、染料浸透したサンプルは、何らかの事情で RCFA完了前に破棄されてしまいまし

た。デュポンは染料浸透したサンプルを直接確認することが出来なかったので、保守的なアプローチを採用し、

材料由来の欠陥と分類しました。

この欠陥の数は検証の合格／不合格の基準内であることに留意してください。つまり、デュポンはパッケージの完全

性についても機能的同一であると結論付けました。また、将来 RCFAに必要なパッケージを紛失するリスクを避ける

ために、第三者機関であるネルソンラボでは、手順書の変更措置が取られました。

結論

要約すると、これまでの移行プロトコル試験では、シール強度、パッケージの完全性及び目視検査においてわ

ずかな数の例外が確認されました。これらの例外事項の結果及び重要性からは機能的同一性についてマイナス

な影響はないと結論付けました。

移行プロトコル試験のデータは、５０,０００を超えるシール強度試験、 ２,５００を超えるバクテリアバリ

ア性の試験を実施しています。要約すると、以下のような結果になります。

• シール強度 (ASTM F88):７９８のうち７９６の結果が機能的に同一である。

• バクテリアバリア性 (ASTM F2638): ４６８のうち４６８の結果全てにおいて同等である。

• パッケージの完全性 (ASTM F1929): １４,０４０のうち１４,０３９において染料浸透せず。

• 目視検査 (ASTM F1886M): １１４,７２９のうち１１４７２６の結果において材料及びパッケージの欠陥な

し

これらの結果は、MDMの要求事項に合致する残留ガス試験の結果とともに、1073B及び 1059Bの現行品のタイベック®

と移行プロトコル品が機能的同一であることを宣言することとなっています。

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