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05/05/2012
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INFECCIONES EN EL TRASPLANTE RENAL PEDIÁTRICO
DR. RICARDO MUÑOZ ARIZPE
DRA. MARA MEDEIROS DOMINGO
HOSPITAL INFANTIL DE MÉXICO
FEDERICO GÓMEZ
IMPACTO DE LAS INFECCIONES EN EL
TRASPLANTE RENAL PEDIÁTRICO
LAS INFECCIONES SON CAUSA FRECUENTE DE MUERTE EN NIÑOS CON TRASPLANTE RENAL A NIVEL MUNDIAL
SON LA PRIMERA CAUSA DE MORBILIDAD Y HOSPITALIZACIÓN EN EL TRASPLANTE RENAL PEDIÁTRICO
INCREMENTAN > 100% EL COSTO DEL TRASPLANTE RENAL
HIM: DÉCADA 1990, SE INFECTABAN 12.8% DE LOS NIÑOS TRASPLANTADOS
HIM: A PARTIR DÉCADA 2000 SE REDUJO PROGRESIVAMENTE A 4%, IGUAL FRECUENCIA QUE NAPRTCS
COMPLICACIONES INFECCIOSAS EN TRES COHORTES CON TRASPLANTES (HIM)
INFECCIÓN 1984-85 1987-90 1993-95
n: 101 n: 146 n: 304
HONGOS 29% 15.1% 3.3%
CMV 22% 24.7% 11.8%
BACTERIEMIA 33% 27.4% -
MORTALIDAD 26% 26% 8.5%
Mortalidad 95-07 4.2%
EPIDEMIOLOGÍA MORBILIDAD Y MORTALIDAD
La primera causa de morbilidad y mortalidad en niños con TR son complicaciones infecciosas NAPRTCS: 40% de las infecciones ocurrieron
en los primeros 6 meses
50-60% de las hospitalizaciones : complicaciones infecciosas (bacterianas,
virales: principalmente CMV), desplazando al RA como la primera causa de hospitalización
post-TR en niños
Tejani a, et al. Transplantation 1994;57:547-553
Chavers BM, et al. Pediatr Nephrol 1997;11:339-403
Warady BA, et al. Pediatr Nephrol 1997;11:49-64
Debra GB Leonard Molecular pathology in clinical practice. 2007
CAUSAS DE MUERTE POST-TR PEDIÁTRICO NAPRTCS: 1987-2006
Total
n % Numero de riñones funcionando
Total de Muertes 510 100 237
Causa de muerte
Infección viral 43 8.4 22
Infección Bacteriana 64 12.5 28.9%
Otras infecciones 41 8 12
Cancer/malignidad 56 11 39
Cardiopulmonar 80 15.7 37
Hemorragia 33 6.5 12
Recurrencia enfermedad 8 1.6 1
Complicación de diálisis 14 2.7 -
Otras 123 24.1 59
Desconocida 47 9.2 24
Smith et al. NAPRTCS Transplant registry. Pediatr Transplantation 2007: 11: 366-373
CAUSAS DE MUERTE EN EL TRASPLANTE RENAL PEDIÁTRICO
No. Pacientes Fallecidos: 573 / 11 203 TR (5.1%) desde 1992
Causa No. %
Infección viral 44 7.7
Infección bacteriana 73 12.7 28.4%
Infección no especificada 46 8.0
Cardiopulmonar 84 14.7
Proceso maligno 65 11.3
NAPRTCS 2010 Annual Report
05/05/2012
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EQUILIBRIO INMUNOSUPRESIÓN - INFECCIÓN
INFECCIÓN INMUNOSUPRESIÓN
TRASPLANTE RENAL
RECHAZO AGUDO RECHAZO CRÓNICO ENFERMEDAD LINFOPROLIFERATIVA DISFUNCIÓN TR
SOBREVIDA TRASPLANTE/PACIENTE
INFECCIONES POST-TX: FACTORES DE RIESGO
Estado socioeconómico y cultural
Estado nutricional y ambiente higiénico
Edad del receptor y donante
Capacidad inmune antiviral del receptor
Alteraciones inmunes primarias Infección por virus inmunomoduladores
donante/receptor
Inmunizaciones previas
INFECCIONES FACTORES DE RIESGO
Enfermedad primaria y tiempo en uremia
Preservación del órgano
Factores y tiempo quirúrgicos
Accesos vasculares
Sitio, tipo y tiempo de duración de catéteres
Intubación endotraqueal
Uropatía Obstructiva, RVU
Grado de inmunosupresión
EFECTOS DEL ESTADO INFECCIOSO Directos: Causa de Enfermedad
Síndromes infecciosos específicos (neumonía, gastroenteritis, hepatitis, nefritis, etc.)
Indirectos: Efecto en la respuesta inmune
Producción de quimiocinas, citocinas, ( IL2, IL4, IL8, IL10, RANTES MCP 1, ICAM, VCAM)
Factores celulares de crecimiento que afectan el estado de inmunosupresión y al desarrollo de rechazo
agudo y crónico del injerto
Cáncer : Enfermedad linfoproliferativa, tumores sólidos
INFECCIONES FRECUENTES
PATRÓN DE INFECCIONES DIFERENTE EN CADA CENTRO NEFROLÓGICO BACTERIAS HONGOS VIRUS Gram + Candida CMV Estafilococo Pneumocistis jiroveci BKV Estreptococo Histoplasmosis HBV Neumococo Aspergilosis Adenovirus Parvovirus Gram – MISCELÁNEAS EBV Tuberculosis HVH E. Coli Histoplasmosis Varicela zoster Clostridium Klebsiella
TIEMPO DE APARICIÓN DE INFECCIONES EN EL TRASPLANTE RENAL PEDIÁTRICO
FASES: FASE I FASE II
TIEMPO POST-TR < 4 SEMANAS 1-12 MESES
CARACTERÍSTICA ESTADO POST-OP INMUNOSUPRESIÓN INTENSA
TIPO DE INFECCIÓN Post-quirúrgico, Reactivación viral,
nosocomial, relacionada infecciones oportunísticas
a líneas y catéteres
ORGANISMOS Estafilococo meticilino- CMV, EBV (ELP),
resistente, Candida, E.Coli HSV, VSV, HBV, PCP,
Clostridium difficile BKV, nocardia, TB,
toxoplasma,
candida, aspergilus
CMV: citomegalovirus, EBV: Ebstein Barr, ELP: enfermedad linfoproliferativa, HSV: herpes virus hominis, HBV: hepatitis B, PCP: neumocitis por Pneumocistis, BKV: papiloma
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TIEMPO DE APARICIÓN DE INFECCIONES EN EL TRASPLANTE RENAL PEDIÁTRICO
FASE II ( >1 AÑO)
A B C
Inmunosupresión Rechazos múltiples, falla renal Infección viral crónica
baja, estable
Similar a la comunidad Continúa riesgo infección viral EBV (ELP)
y oportunísticas
Neumonía adquirida en CMV, EBV (ELP), HSV, VSV, CMV: coriorretinitis
la comunidad HBV, PCP, BKV, nocardia, TB, EBV: ELP
toxoplasma, candida, aspergilus HHV8: Sarcoma Kaposi
HBV, HCV: carcinoma
hepatocelular
NEFRITIS TUBULOINTERSTICIAL BACTERIANA POST-TRASPLANTE RENAL
CMV POST-TRASPLANTE RENAL
VEB HIBRIDACIÓN IN SITU
(EBER: Ebstein Barr Encoded RNA)
EBV Y ENFERMEDAD LINFOPROLIFERATIVA
Infección de células B con proliferación incontrolada
Enfermedad Linfoproliferativa:
Hiperplasia linfoide reactiva moderada
Hiperplasia linfoproliferativa polimórfica policlonal benigna
Hiperplasia monomórfica monoclonal maligna: mortalidad 65-80%
Rx: Fármacos antivirales: reducción viral (rituximab)
ENFERMEDAD POLIMÓRFICA LINFOPROLIFERATIVA ASOCIADA A EBV
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ENFERMEDAD MONOMÓRFICA LINFOPROLIFERATIVA ASOCIADA A EBV
LINFOMA NO-HODGKIN
Investigation of Intrarenal Viral Infections in Kidney Transplant Recipients Unveils an Association between Parvovirus B19 and Chronic Allograft Injury Luisa Barzon,1,a Luisa Murer,2,a Monia Pacenti,1 Maria Angela Biasolo,1 Manuela Della Vella,2 Elisa Benetti,2 Giovanni Franco Zanon,2 and Giorgio Palù1 Departments of 1Histology, Microbiology, and Medical Biotechnologies and 2Pediatrics, University of Padova, Padova, Italy
ALTA FRECUENCIA DE INFECCIÓN VIRAL POST TRASPLANTE
Barzon L et al. Investigation of Intrarenal Viral Infections in Kidney Transplant Recipients Unveils an Association between Parvovirus B19 and Chronic Allograft Injury. J Infect Dis 2009;199:372-80
RIESGO RELATIVO DE LESIÓN RENAL CON INFECCIONES VIRALES
RR RECHAZO AGUDO RR RECHAZO CRÓNICO
Índice de Confidencia 95%
PARVOVIRUS B19 (parvoviridae)
DNA Virus
50% seropositividad a 15 años
Predilección por células progenitoras eritroides e injerto renal: disfunción, GN colapsante y microangiopatìa trombótica
Cuadro Clínico:
Crisis de anemia
aplásica
Rash (eritema
infeccioso)
Fiebre
Artropatía
Hidrops fetalis
ADENOVIRUS
DNA Virus Infecciones respiratorias
(conjuntivitis, faringitis, crup, bronquiolitis) y diarreicas
Predomina < 5 años El órgano trasplantado suele
ser afectado Trasplante renal
Cisititis hemorrágica Disfunción del injerto Rara vez fatales
Diagnóstico Serología Identificación directa (RIA,
IF,PCR) Cultivo Inmunohistoquímica
Tratamiento Ribavirina IVIG Cidofovir
Hoffman JA. Adeniviral disease in pediatric solid organ transplant recipients. Pediatr Tranplantation 2006, 10: 17-25
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ENFERMEDADES VIRALES POST-TR
HERPES VIRUS TIPO 1 y 2
POLIOMA VIRUS (papovavirus)
Virus BK
Virus JC
Virus simiano 40 (SV40)
75% de homología en la secuencia de nucleótidos
Gardner SD, Field AM, Coleman DV, Hulme B: New human papovavirus (B.K.) isolated from
urine after renal transplantation. Lancet 1:1253-1257., 1971
Padgett BL, Walker DL, ZuRhein GM, Eckroade RJ, Dessel BH: Cultivation of papova-like
virus from human brain with progressive multifocal leucoencephalopathy. Lancet 1:1257-1260.,
1971
VIRUS VARICELA-HERPES ZOSTER
HERPES ZOSTER
VARICELA HEMORRÁGICA POST-TRASPLANTE
PREVENCIÓN DE INFECIONES EVALUACIÓN PRE-TRASPLANTE
Historia Clínica (Receptor y su familia, donante)
Antecedentes medico-quirúrgicos
Disposición socioeconómica y familiar
CARTILLA DE INMUNIZACIONES
Enfermedades exantemáticas
Tipo y lugar de vivienda, mascotas
Hábitos higiénicos-dietéticos
Examen físico- SEROLOGÍA VIRAL Donador/Receptor
Keough, W, Michaels MG. Infectious complications in pediatric solid organ
transplatation. Pediatr Clin N Am 2003, 50: 1451-1469.
PREVENCIÓN
Cumplimiento de los programas de vacunación para la población general
Cada país y cada centro de trasplantes tiene su propio esquema, de acuerdo a los estudios epidemiológicos de la región
Ajustes al esquema dependen del estado inmunológico del candidato a trasplante: IRC moderada, uremia terminal
(diálisis), SLE, SN, Inmunodeficiencias, Rx inmunosupresor
Regla: vacunar a todos los futuros receptores contra todo lo que se pueda pre-TR
Post-TR: evitar vacunas con virus vivos
Vacuna Antes TR
Después TR
Dosis Vigilancia Comentarios
Hepatitis B Si Si 4 dosis (0, 1, 2 y 12 meses)
si Revacunar con 4 dosis cuando caen títulos
Hepatitis A Si Si 2 dosis (0 y 6m) No hay evidencia
No revacunar
Neumo-coco
Si Si PCV7 y PP23 son recomendables
No Revacunar cada 3-5 años post TR
Influenza Si Si IM anualmente No -
VZV Si No No Virus vivo
Papiloma Si, 9-26a Fem
? No información
No información
MMR Si No No Virus vivo
Cohn J, Blumberg EA. Immunizations for renal transplant candidates and recipients. Nature Clinical Practice Nephrology ; 2009: 5: 46-51
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Vacuna Antes TR
Después TR
Dosis Vigilancia Comentarios
DPT Td, Tdap
Si
Si
Instrucciones adjuntas
Cada 1-2 años Tdap cada 5 años
Cohn J, Blumberg EA. Immunizations for renal transplant candidates and recipients. Nature Clinical Practice Nephrology ; 2009: 5: 46-51
USO PROFILÁCTICO DE ANTIBIÓTICOS EN EL TRASPLANTE RENAL PEDIÁTRICO
Tratamiento antibacteriano 5-10 días post-cirugía (variable)
Pneumocistis jirovecii (carinii) (hongo ascomiceto):
trimetroprim-sulfametoxazol (co-trimoxazol),
pentamidina, atovaquona
Candida albicans: nistatina, fluconazol
Tuberculosis: isoniazida, etambutol
Aspergillus: voriconizol, anfotericina B, itraconazol
USO PROFILÁCTICO DE ANTIBIÓTICOS EN EL TRASPLANTE RENAL PEDIÁTRICO
TR 12 m 18 m 60 m
GLOBAL 81% 48% 41%
HSF 48% Neumococo
Displasia 55%
RVU 65% Gram negativos
UO 68%
NAPRTCS 2010 Annual Rreport
Incluye DC y DVR
CÉLULAS SEÑUELO EN ORINA DE PACIENTE CON VBK
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TIMETABLE FOR INFECTIONS POST-TR MILLIARY TB
BKV: MANIFESTACIONES CLÍNICAS
INMUNOCOMPETENTES Generalmente asintomática
Infección respiratoria superior Cistitis en embarazo
INMUNOSUPRIMIDOS
Trasplante renal Hematuria, estenosis ureteral, fístula UV, nefritis túbulointersticial
con riesgo de evolucionar a pérdida del injerto Trasplante de médula osea
Cistitis hemorrágica Trasplante de hígado, corazón
Nefritis de riñones nativos
SIDA Cistitis hemorrágica, LMP, retinitis Lupus eritematoso sistémico
EPIDEMIOLOGÍA BKV PICO DE INFECCIÓN PRIMARIA ENTRE 2-5 AÑOS; 50% A LOS 3 AÑOS BKV SEROPOSITIVAD EN 80-90% DESDE LOS 10 AÑOS Y EN LA POBLACIÓN ADULTA PREVALENCIA EN TRASPLANTE RENAL
VIRURIA (DNA) 30% VIREMIA (DNA) 13% NEFROPATÍA POR BK 8%
Hirsch H, Brennan DC, Drachenberg C, et al. Polyomavirus-Associated Nephopaty in Renal
Transplantation: Interdisciplinary Analyses and Recommendations. Transplantation 2005; 79:
1277-1286.
Figura 1. DAÑO TUBULAR E INFLAMACIÓN INTERSTICIAL POR VBK (HE 20X AO).
Figura 2. CÉLULAS DEL EPITELIO TUBULAR CON CAMBIOS CITOPÁTICOS (HE 40X AO).
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Figura 3. INCLUSIONES INTRANUCLEARES EN EL EPITELIO TUBULAR.
Figura 4. TINCIÓN POSITIVA PARA SV40 MEDIANTE INMUNOHISTOQUÍMICA
ESTUDIO EPIDEMIOLÓGICO PARA DETECTAR VBK (VP1 mARN) EN PACIENTES POST-TR
Estudio longitudinal en niños y adultos con TR
HIMFG INCMNSZ INCICH Orina para PCR (VP1 y 18s ribosomal)
DNA en plasma Muestras: basal
mensual los primeros tres meses; luego trimestral hasta completar 2 años
Muestras adicionales con disfunción del injerto Control de calidad Weill Cornell Medical College (Dr.
Suthantiran)
PACIENTES QUE HAN TENIDO DETECCIÓN DE VP1 mRNA EN ORINA EN LOS PRIMEROS 6 MESES
POST-TRASPLANTE
p<0.05 t de Student
22 28 34
10
Niños Adultos
BKV (-)
N=28
BKV(+)
N=22
Todos
N=50
BKV (-)
N=34
BKV(+)
N=10
Todos
N=44
DV/DC 18/10 16/6 26/8 7/3 33/11
Edad (años) 13.2 ±3.4 13.2 ±1.9 13.2 ±2.8 32 ± 12 33.2 ±12
Sexo (F/M) 12/16 9/13 21/29 19/15 5/5 24/20
Cr basal
(mg/dL)
1.8±1.7 1.8 ±1.8 1.8 ±1.7 3.7 ± 4 3.7 ± 4 3.7 ± 4.0
Cr 3 meses
(mg/dL)
1.2±0.5 1.0 ±0.4 1.1 ±0.4 1.3 ± 0.5 1.5 ± 0.6 1.4± 0.5
Cr 6 meses
(mg/dL)
1.2±0.3 1.7 ±3.9 1.4 ±1.6 1.0 ±0.17 1.0 ±0.17 1.0± 0.16
Tiempo de
aparición inicial
VP1 mRNA
(meses)
3.5 ± 1.3 2.5±0.97
RESULTADOS PRELIMINARES
44 % de los niños (22/50) presentaron infección activa por polioma virus en los primeros 6 meses post-trasplante renal, en contraste con 22% de los adultos (10/44).
11 niños y 5 adultos incrementaron la creatinina basal > 0.2mg/dL en el momento de detectar positividad para la región VP-1 del virus BK.
En un paciente se encontraron datos sugestivos de virus polioma en la biopsia renal, sin embargo, todas sus muestras de orina fueron negativas para virus BK (¿posiblemente JC?)
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Recomendaciones de vigilancia
Organismo Recomendación Prueba Comentario
CMV Mínimo mensual,
excepto en D-/R-
Carga viral en
sangre
Duración según
profilaxis o no
EBV Mensual en población
de riesgo
Carga viral en
sangre
Niños EBV(-) y
D+/R-
Otros HV: 1,
2, 6
No se recomienda monitoreo de rutina
BKV Mensual x 6m; luego a
los 9 y 12m
Carga viral en
sangre u orina
Solo en TR
HC: hepatitis
C
Sí en HCV + Carga viral en sangre y biopsia hepática
Hongos No se recomienda monitoreo de rutina
Bacterias No se recomienda monitoreo de rutina
Humar A, Michaels M. AST recommendations for screening, monitoring and reporting infectious
complications in immunosuppression trials in recipients of organ transplantation. AJT 2006,
6:262-274
BKV: FACTORES DE RIESGO Estado serológico donador-receptor
D+ R-
D+ R+
D- R+
Grado de Inmunosupresión Terapia de Inducción
Uso de 3 > inmunosupresores
Tacrolimus
Esteroides
Rechazo Agudo del Aloinjerto
Ausencia de HLA C7
BKV facilita CMV
Dadhania D, Muthukumar T, Snopkowski C, et al. Epidemiology of BK virus replication in
renal allograft recipients and identification of corticosteroid maintenance therapy as an
independent risk factor. Am J Transplantation 2004; 4:S198.
Rotavirus