Information från Läkemedelsverket 2013(24)

www.lakemedelsverket.se

Information frånLäkemedelsverketÅrgång 24 • nummer 3 • juni 2013

Isotretinoin – ny föreskrift om förordnandeIdag finns inget godkänt läkemedel i Sverige som innehåller isotretinoin, men licens- förskrivning förekommer vid behandling av svår akne. Substansen är starkt fosterskadande. Enligt de nya föreskrifterna får läkemedel som innehåller isotretinoin endast förordnas av specialist i dermatologi eller av läkare som fått dispens av Läkemedelsverket.

sid 6

approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialogue • directives • efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health economics • herbals • homeopathics • information • inspection laboratory analysis • market surveillance • medicinal products • medical devices • narcotics • public health • quality • registration • regulations • reliability • risk/benefit • safety • scientific • stan-dardisation • transparency • vigilance • approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialogue • directives • efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health eco-nomics • herbals • homeopathics • information • inspection • laboratory analysis • market surveillance • medicinal products • medical devices • narcotics • public health • quality • registration • regulations • reliability •

TLV informerarsid 90

Nya läkemedelDacogen (decitabin)Protelos (strontiumranelat), kompletterande monografi – ny indikation och nya kontraindikationerTriesence (triamcinolonacetonid)Trilyme (inaktiverad Borrelia afzelii, Borrelia garinii och Borrelia burgdorferi sensu stricto)

sid 78MyndighetssamverkanLäkemedelsfrågor ingår i flera myndigheters ansvarsområden. Här ges en presentation av de olika myndigheternas roller och hur Läkeme-delsverket samverkar med andra myndigheter.

sid 9

Neonatal sepsis

– ny behandlingsrekommendationBakteriell sepsis hos nyfödda barn är ett livshotande tillstånd som kräver intensivvård och riktad antibiotikabehandling. Många av de läkemedel som ges används dock off label. Rekommendationer om lämplig behandling har därför ansetts angeläget. Eftersom virus- och svampinfektioner förekommer parallellt med bakterie-infektioner, tar rekommendationen även upp diagnostik och behandling av dessa.

sid 15

Receptbelagda läkemedel utan läkarkontaktVar femte svensk kan tänka sig att köpa receptbelagda läkemedel utan föregående kontakt med läkare, och tre av fem tycker att de själva kan avgöra vilka receptbelagda läkemedel de behöver. Detta framkom i en undersökning som Läkemedelsverket har genomfört.

sid 4

Sommaren står för dörren och här kommer vårterminens sista nummer av Information från Läkemedelsverket. I det kan du bland annat läsa om antibiotika vid neonatala infek-tioner. Som ett led i regeringsuppdraget att Utvidga kun-skapen om barns läkemedel och dess användning anordnade Läkemedelsverket 2011 ett möte för att ta fram förslag på och prioritera behandlingsrekommendationer inom områ-det läkemedel för barn. Ett av de angelägna områden som då prioriterades var antibiotikabehandling vid neonatal sepsis. Experter inom bland annat neonatologi och infektioner har nu utarbetat behandlingsrekommendationerna Neonatal sepsis som presenteras i detta nummer. Arbetet gjordes i nära samarbete med Smittskyddsinstitutet och Socialstyrelsen och är ett bra exempel på hur framgångsrik myndighets-samverkan kan se ut.

Läkemedelsfrågor berör nästan alla människor på ett eller annat sätt i olika skeenden av livet och många olika myndigheter är inblandade. För ett effektivt arbete för bättre folk- och djurhälsa krävs därför en nära samverkan mellan myndigheter som hanterar frågor som berör hälso- och sjukvården. Läkemedelsverket och de andra berörda myndigheterna har olika ansvars- och expertisområden, där exempelvis Läkemedelsverket har ett kliniskt och farmacev-tiskt expertperspektiv. Men det är inte alltid självklart för utomstående vilken myndighet som ansvarar för vad. I det här numret kan du läsa mer om hur myndigheter samverkar, vilka roller de har och hur ett ärende kan gå mellan myndig-heter beroende på var i processen ärendet befinner sig.

Liksom tidigare nummer av tidskriften innehåller också detta läkemedelsmonografier. Monografierna/värderingar-na är producentoberoende då de formuleras av utredare på Läkemedelsverket, utifrån den dokumentation som gran-skats i samband med läkemedlets godkännande. I dessa monografier presenterar Läkemedelsverket en sammanfatt-ning över läkemedlets effekt och säkerhet samt gör en över-gripande värdering. Monografierna berör oftast human-läkemedel, men görs även för växtbaserade och veterinära läkemedel. Förra året såg vi en ökning i antalet publicerade mo-nografier, tjugosex stycken, och hittills i år är det arton stycken.

Slutligen vill jag passa på att önska dig en riktigt skön sommar och på återseende i september.

Information från LäkemedelsverketBox 26, 751 03 UppsalaTelefon 018-17 46 00Telefax 018-54 85 66E-post: [email protected]

Ansvarig utgivare: Christina Rångemark Åkerman

Redaktion: Kristina Bergström, Christina Hambn, Ulrika Jonsson, Sophia Persson Käll och Pernilla Örtqvist.Ytterligare exemplar kan rekvireras från: Medicinsk information

ISSN 1101-7104 Tryck: Taberg Media AB, 2013

Har du ändrat adress? Vill du ha tidningen till en ny adress ber vi dig skicka både din nya och gamla adress till oss via e-post eller brev.

2 • InformatIon fr ån L äkemedeLsverket 3 : 2013

LedarsIda

Christina Åkerman Generaldirektör

Barns läkemedel och samverkan i fokus

Nya läkemedel

Dacogen (decitabin) ................................................ 78Begränsad användning av Protelos rekommenderas ....................................................... 82Protelos (strontiumranelat), kompletterande monografi – ny indikation och nya kontraindikationer .................................... 82Digital publicering – Eylea (aflibercept)................. 86Triesence (triamcinolonacetonid) .......................... 87Trilyme (inaktiverad Borrelia afzelii, Borrelia garinii och Borrelia burgdorferi sensu stricto) .... 88

InformatIon fr ån L äkemedeLsverket 3 : 2013 • 3

Var femte svensk beredd att köpa receptbelagd medicin utan läkarkontakt ....................................... 4Synacthenbrist .......................................................... 5EMA rekommenderar begränsad användning av Pletal .................................................................... 5Nya föreskrifter om förordnande av isotretinoin .......................................................... 6Granskning av KOGENATE Bayer/ Helixate NexGen inleds .......................................... 6Granskning av domperidon inleds ......................... 6Barn och läkemedel – utmaningar och möjligheter ................................ 7Hur samverkar Läkemedelsverket med andra myndigheter i läkemedelsfrågor? ............................ 9Planering för Läkemedelsverkets expertmöten hösten 2013 ............................................................. 12Inrapporterade biverkningar från sjukvård och allmänhet 2012 ................................................ 13

Tandvårds- och läkemedels- förmånsverket informerarTLV informerar ........................................................ 90

Nyheter och rapporter

Innehåll

Tidigare utgivna nummer

Tidigare utgivna nummer ......................................... 96

Frågor till Läkemedelsverket

Frågor till Läkemedelsverket ................................ 14

Neonatal sepsis

– Ny behandlingsrekommendation ..................... 15– Bakgrundsdokumentation ................................. 26

Neonatal sepsis – epidemiologi, riskfaktorer och sequelae .............................................................. 27Det nyfödda barnet – speciella faktorer att ta hänsyn till vid läkemedelsbehandling ............. 31Läkemedelshantering på neonatalavdelningen ......... 36Koncentrationsbestämning av infektionsläkemedel vid allvarliga, neonatala infektioner .......................... 38Klinisk diagnostik av neonatal sepsis ........................ 41Bakteriologisk diagnostik i neonatalperioden .......... 44Mykologisk diagnostik i neonatalperioden .............. 48Antibiotikaval vid allvarliga neonatala bakteriella infektioner .................................................................. 55Behandling av invasiva svampinfektioner under neonatalperioden ............................................. 62Virusinfektioner i neonatalperioden – kliniska symtom, diagnostik, prognos, profylax och behandling ........................................................... 65Grundläggande principer för antibiotikaval – effekt, risk för resistensutveckling, kombinations-behandling .................................................................. 73Vårdrelaterade infektioner, antibiotika och antibiotikaresistens .............................................. 77


nyheter och r apporter

Nyheter och rapporterSöker du nyheter om bristsituationer, indragningar eller säkerhetsfrågor? På vår webbplats, www.lakemedelsverket.se, publicerar vi löpande information om detta, men även om större utredningar, lagändringar och mycket annat.Här följer artiklar om aktuella frågor vi vill informera om.

Var femte svensk beredd att köpa receptbelagd medicin utan läkarkontaktLäkemedelsverket har de senaste åren genomfört flera enkätstudier för att undersöka svenskarnas attityder till att köpa läkemedel på otillåtna försäljningsställen. I Sverige får receptbelagda läkemedel bara säljas på god-kända apotek. Ändå är 20 % av de tillfrågade beredda att handla receptbelagda läkemedel i andra typer av butiker, utan varken recept eller läkarkontakt.

Den senaste undersökningen, där 3 500 personer i åldrarna 15–64 år deltog, visar att svenska konsumenter är medvetna om vissa av riskerna med att köpa läkemedel från osäkra eller olagliga källor, men att många är beredda att ta riskerna ändå.

Studien visar att 60 % av svenskarna anser sig ha god eller hyfsad förmåga att själva avgöra vilka receptbelagda läkeme-del de behöver utan vårdkontakt. Till exempel kan hälften av deltagarna över 40 år tänka sig att använda receptbelagda läkemedel mot kroniska sjukdomar utan recept från läkare. En femtedel av samtliga tillfrågade är beredda att handla re-ceptbelagda läkemedel i andra butiker än apotek, utan varken recept eller läkarkontakt.

Läkemedelsverket granskar alla läkemedel och all svensk apoteksverksamhet för att konsumenten ska ha tillgång till säkra mediciner. Svenska apotek måste ha tillstånd av Läke-medelsverket för att få bedriva sin verksamhet. De läkemedel som finns på godkända apotek är kontrollerade hela vägen från utveckling och tillverkning till distribution och försälj-ning. Att köpa receptbelagda läkemedel i en annan butik än ett godkänt apotek innebär en hälsorisk. Konsumenten har då ofta ingen kontakt med vården och behandlingen följs inte heller upp.

Idag har vissa svenska apotek webbplatser där det är tillåtet att köpa receptbe-lagda läkemedel på samma sätt som på fysiska apotek, det vill säga med recept som man fått i samband med en vårdkontakt. Dessa webb-platser är märkta med apo-tekssymbolen.

Det finns dock åtskilliga webbplatser där man själv kan ange en diagnos och sedan välja vilket läkemedel man vill köpa. Dessa webbplatser ger också sken av att legitimerade läkare och godkända apotek är inblandade i verksamheten. Så är inte alltid fallet och det är nästan alltid omöjligt att kontrol-lera sanningshalten i informationen på dessa hemsidor.

– Som konsument ska man vara uppmärksam på webbplat-ser som säljer receptbelagda läkemedel till konsumenter utan recept från vården. Den typen av verksamhet är alltid olaglig, säger Carolina Birgner, utredare på Läkemedelsverket.

Som konsument har man inte särskilt stora möjligheter att bedöma kvaliteten på läkemedel man köper via oseriösa webbplatser. Läkemedelförsäkringen gäller inte om konsu-menten tar skada av ett olagligt läkemedel.

– De olagliga läkemedel som vi analyserar ser ofta äkta ut, med mycket professionellt gjorda förpackningar, säger Carolina Birgner. Läkemedelsverket har analyserat många läkemedel av tveksamt ursprung och ofta innehåller de inte alls vad som utlovas på förpackningen.

Läkemedelsverket arbetar på många olika sätt för att öka riskmedvetenheten hos svenska konsumenter om olagliga läkemedel. Ett exempel är en informationsfilm som gjorts i samarbete med Tullverket och som har visats på SVTs ”Anslagstavlan”.

Se även www.lakemedelsverket.se: Blunda inte för risk-erna (film) samt Ungdomar, vuxna och konsumtion av olaga läkemedel – en kartläggning av målgrupper (rapport).


Brist har uppstått på ACTH-preparaten Synacthen och kommer att uppstå på Synacthen Depot. Kontrollerad distribution av kvarvarande lager av Synacthen Depot råder. Möjligheten att ansöka om licens finns.

Läkemedelsföretaget som marknadsför injektions/infu-sionsvätska Synacthen, lösning 0,25 mg/mL, och injek-tionsvätska Synacthen Depot, suspension 1 mg/mL, har meddelat Läkemedelsverket att produkterna inte kommer att kunna tillhandahållas på grund av omläggningar i pro-duktionen. För Synacthen uppstod bristen i april månad och för Synacthen Depot kommer den uppstå under maj–juni 2013. För båda produkterna beräknas bristen kvarstå till slutet av 2013.

Synachten och Synachten Depot är ACTH-preparat och används huvudsakligen för diagnostik av binjurebarksinsuf-ficiens inom endokrinologin. Viss terapeutisk användning förekommer också inom främst neurologi och pediatrik.

För att säkerställa prioritering av patienter som är i absolut behov av behandling med något av preparaten infördes kontrollerad distribution av kvarvarande lager vilket med-delades förskrivare och apotek via brev under februari månad. Företaget har ytterligare informerat samtliga apo-tekskedjor i maj 2013 och kommer att löpande informera förskrivare och apotek om hur situationen utvecklar sig.

Det går att ansöka om licens på sedvanligt sätt för pro-dukter godkända inom EU. Förskrivaren rekommenderas att ta kontakt med sitt apotek för att få information om vilka produkter som finns tillgängliga att förskriva på licens.



Den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA:s veten-skapliga kommitté, CHMP, rekommenderar att an-vändningen av läkemedel som innehåller cilostazol bör begränsas. Cilostazol, som ingår i läkemedlet Pletal, används vid behandling av claudicatio intermittens (fönstertittarsjuka).

En granskning av cilostazols nytta och risker inleddes efter rapporter om allvarliga misstänkta biverkningar, framför allt hjärtbiverkningar och allvarliga blödningar.

Till grund för CHMP:s rekommendationer ligger en vär-dering av tillgängliga data från kliniska prövningar, veten-skaplig litteratur, biverkningsrapporter, studier som utförts efter marknadsföring av läkemedlen och experimentella stu-dier. Studier har visat att behandling med cilostazol ger en måttlig ökning av gångsträckan jämfört med placebo.

CHMP begränsar nu, efter värdering av alla tillgängliga effekt- och säkerhetsdata, behandlingen till en liten grupp patienter som bedöms ha nytta av behandlingen. CHMP:s rekommendation överlämnas nu till Europeiska kommissionen som kommer att fatta det slutgiltiga beslutet.

Information till patienterPatienter som behandlas med Pletal bör boka en tid för •återbesök hos sin läkare för att diskutera fortsatt be-handling.

Information till sjukvårdspersonalPletal bör endast användas vid claudicatio intermittens när •inte enbart livsstilsförändringar (inklusive rökavvänjning och träningsprogram) har gett tillräcklig effekt.Behandling bör endast påbörjas av läkare med erfaren-•het av claudicatio intermittens, och behandlingen bör utvärderas efter tre månader. Behandlingen bör avbry-tas om den inte visat klinisk effekt.Pletal bör inte ges till patienter som har instabil angina •eller som har haft hjärtinfarkt eller en koronar interven-tion (PCI) inom de senaste sex månaderna, och inte till dem som haft allvarlig takyarytmi.Pletal bör inte ges till patienter som även behandlas •med både acetylsalicylsyra och klopidogrel, eller någon annan kombination av två eller flera ytterligare trombo-cythämmande eller antikoagulerande läkemedel.Det finns risk för interaktioner med cilostazol. Dosen •ska reduceras till patienter som även använder läkemedel som är starka hämmare av CYP3A4 eller CYP2C19.

EMA rekommenderar begränsad användning av Pletal

Synacthenbrist



Nya föreskrifter om förordnande av isotretinoinLäkemedelsverket beslutade den 12 april 2013 om före-skrifter avseende förordnande och utlämnande av läke-medel som innehåller isotretinoin (LVFS 2013:9).

Föreskrifterna innebär att ett läkemedel som innehåller isotretinoin får utlämnas från apotek endast om det har förordnats av en läkare med specialistkompetens i dermato-logi. Dock kan Läkemedelsverket besluta om undantag (dispens) från bestämmelserna och medge att ett utläm-nande får ske även om läkemedlet förordnats av en läkare utan specialistkompetens i dermatologi efter ansökan om dispens.

I Sverige finns för närvarande inget godkänt läkemedel som innehåller isotretinoin. Det förekommer dock licensför-skrivning på sådant läkemedel och motsvarande regler till-lämpas för beviljande av licens. Dessa föreskrifter innebär ingen förändring gällande nuvarande licenshandläggning.

Isotretinoin används för behandling av svår akne när annan behandling inte gett tillräcklig effekt. Substansen är en retinoid som har stor risk för fosterskadande effekt och det är därför av största vikt att gravida kvinnor inte behand-las med läkemedlet.

Se även Läkemedelsverkets samlade föreskrifter på www.lakemedelsverket.se

Granskning av KOGENATE Bayer/Helixate NexGen inleds Den europeiska läkemedelsmyndighetens säkerhetskom-mitté PRAC (Pharmacovigilance Risk Assessment Com-mittee) har påbörjat en granskning för att avgöra om fördelarna med Kogenate Bayer och Helixate NexGen vid behandling av tidigare obehandlade patienter med hemofili A fortsätter att överväga riskerna. Dessa läke-medel innehåller koagulationsfaktor VIII (octocog alfa), ett protein som krävs för att blodet ska koagulera. Detta protein saknas hos patienter med hemofili A.

Granskningen initierades efter att nya data erhållits från en studie där olika faktor VIII-produkter studerats på tidigare obehandlade barn med hemofili A.

Studien visar att ungefär en tredjedel av barnen utvecklade antikroppar mot den använda koagulationsfaktorn, vilket minskar nyttan och gör blödning mer sannolik. Studiens författare drog slutsatsen att barn som behandlats med faktor VIII-preparat, såsom KOGENATE Bayer och He-lixate NexGen, var mer benägna att utveckla antikroppar än de barn som fick andra faktorpreparat.

I den nya granskning som nu inletts kommer en förnyad nytta-riskbedömning göras för Kogenate Bayer och Helixate NexGen.

Granskning av domperidon inledsDen europeiska läkemedelsmyndighetens säkerhets-kommitté PRAC (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee) har påbörjat en granskning av läkemedlet domperidon. Läkemedlet används för att lindra illamå-ende och kräkningar, fyllnadskänsla och obehag från buken samt besvär med sura uppstötningar från mag-säcken.

Den europeiska läkemedelsmyndighetens arbetsgrupp för farmakovigilans/säkerhetsfrågor (PhVWP) rekommendera-de redan 2011 att produktinformationen för domperidon skulle uppdateras med information om hjärtbiverkningar, inklusive rytmrubbningar, och att läkemedlet ska användas

med försiktighet av patienter med vissa hjärtsjukdomar. Sedan dess har nya rapporter om hjärtpåverkan inkommit i Belgien och den belgiska läkemedelsmyndigheten, FAMHP, föreslår nu att domperidon inte ska användas till vissa pa-tientgrupper med hjärtproblem. PRAC kommer nu att ut-värdera alla tillgängliga data avseende nytta/riskbalansen för preparat som innehåller domperidon och ta ställning till hur läkemedlet ska användas i Europa.

Under pågående utredning rekommenderas de patienter som behandlas med domperidon och som har frågor om medicineringen att vända sig till sin behandlande läkare.


Läkemedelsriksdagen är ett årligt återkommande ar-rangemang på initiativ av Läkemedelsverket, Socialsty-relsen (SoS), Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket (TLV) och Statens beredning för medicinsk utvärdering (SBU). 2013 års läkemedelsriksdag genomfördes den 5 mars i Stockholm med temat ”Barn och läkemedel – utmaningar och möjligheter”. I år deltog 240 personer från myndigheter, hälso- och sjukvård, läkemedelsindu-stri, apotek och andra organisationer. Programmet bestod av föreläsningar och debatter varvat med mentometerom-röstningar. Ett genomgående önskemål från verksamma inom sjukvård och apotek var mer tid i vardagen för upp-byggnad av kunskaper kring barn och läkemedel.

Läkemedelsriksdagen öppnades av Läkemedelsverkets gene-raldirektör, Christina Åkerman. Hon gav en översikt över vad som krävs för barnläkemedel och för deras användning. Hon ställde också frågan, som sedan återkom flera gånger under dagen, om samhället är berett att betala för den utökade dokumentation av barnläkemedel som samhället kräver.

Socialdepartementet representerades av statssekreterare Ragnwi Marcelind, som ansvarar för barn och läkemedel. Hon berättade om de initiativ regeringen tagit inom läkeme-delsområdet: till exempel den nationella läkemedelsstrategin, patientsäkerhet och minskad användning av antibiotika.

Dagens moderator Gisela Dahlquist, senior professor i pediatrik vid Umeå universitet, inledde med att visa att ut-vecklingen av olika enzymsystem och organ hos barn är långt ifrån linjära. Fler faktorer än kroppsvikten måste alltså beak-tas vid val av läkemedel och dos. För det ökande antalet un-derburna barn är kunskaperna om läkemedelsomsättning, effekter och bieffekter mycket sparsamma. Hon hänvisade till FN:s barnrättskonvention, som bland annat stipulerar barns rätt att prioriteras inom all verksamhet som rör dem.

Läkemedelsriksdagens program bestod av fem teman, som kort presenteras nedan.

Barns användning av läkemedelViveca Odlind, senior expert på Läkemedelsverket, berättade vad EU:s Paediatric Regulation (Barnförordningen) från 2007 innebär: att alla nya läkemedel inför godkännande måste ha en Paediatric Investigation Plan (PIP), vilket om-fattar nya indikationer, administreringssätt och nya läkeme-delsformer. För gamla läkemedel utan kvarvarande patent, cirka 1 000 stycken, ska EU-ländernas myndigheter inom ramen för Paediatric Use Marketing Authorization (PUMA), granska och utvärdera det vetenskapliga underlaget om an-vändning till barn. Resultatet är efter fem år magert, 24 nya läkemedel med barnindikation och sju nya läkemedelsformer för barn. Eftersom läkemedelsutveckling tar mer än fem år kan dock tiden ha varit för kort för att några slutsatser om kravens betydelse ska kunna dras. Barnförordningen har ändå haft betydelse i andra avseenden, till exempel mer medel till forskning kring barn och läkemedel, nya metoder för att underlätta studier på barn samt ökad uppmärksamhet och ”nätverkande” kring barn och läkemedel.

Elin Kimland, projektledare för Barn och läkemedel vid Läkemedelsverket, visade uppgifter om barns läkemedelsan-vändning i Sverige. Många barn har både vid behandling inom slutenvård och inom öppenvård fått minst en läkeme-delsbehandling som inte godkänts för barn (så kallad off label-förskrivning). Därutöver förekommer otillräckligt do-kumenterade licenspreparat och extempore-läkemedel inom barnsjukvården.

Trond Markestad, ordförande i Rådet för läkaretik inom Norsk läkarförening, talade om etik inom området barn och läkemedel. Synen på läkemedelsforskning på barn har ändrats från att ha setts som oetisk, till att det nu betraktas som oetiskt att inte prova nya läkemedel på barn.



Barn och läkemedel – utmaningar och möjligheterFörkortad och bearbetad version av referat från Läkemedelsriksdagen 2013 (ursprungligen skriven av farm. dr. Anders Cronlund, Apotekarsocieteten).

Långtidsuppföljning av läkemedelsbehandling till barnMåns Rosén, direktör vid SBU, presenterade vilka olika häl-sodataregister som finns: läkemedelsregistret, medicinska födelse- och missbildningsregistret samt patient-, cancer- och dödsorsaksregistren. För barn och ungdomar finns dessutom ett antal kvalitetsregister. Han menade att regis-terstudier över barn och läkemedel kan utnyttjas i högre grad, men att man givetvis måste vara uppmärksam på de metodproblem som gäller för dessa studier.

Linda Halldner Henriksson, läkare vid Karolinska Insti-tutets (KI:s) Center of neurodevelopmental disorders, redo-gjorde för behandling av barn med ADHD-läkemedel. De substanser som används är metylfenidat och atomoxetin och de är godkända för behandling från sex års ålder. Biverk-ningarna är på kort sikt till exempel minskad aptit, illamå-ende, buksmärtor, trötthet och pulsökning. Vilka effekterna är på lång sikt är ännu oklart, men inga tydliga, allvarliga biverkningar har noterats. Med hjälp av registerstudier skulle kunskaperna kunna förbättras vad gäller till exempel effekt och biverkningar över tid.

Birgitta Strandvik, professor emerita i pediatrik vid Göteborgs universitet och KI, talade om behandling av cystisk fibros (CF). Cirka 700 patienter har sjukdomen, som i 90 procent av fallen diagnostiseras senast vid fyra års ålder. Sjukdomen drabbar främst med segt slem i lungorna och i bukspottkörteln, vilket ger svåra problem med andning, infektioner och matsmältning. Ett barn med cystisk fibros kan behöva använda ett 30-tal läkemedel. Hon nämnde att några problem vid behandling av CF är bristen på nya anti-biotika, att nya antibiotika ofta är dyra samt att det finns för lite tid för klinisk forskning kring sjukdomen. Hon angav som positivt att många patienter har gått från långa sjukhus-vistelser till att klara sin medicinering själva och därmed kunna bo hemma.

Helle Kieler, docent vid Institutionen för medicin, KI, talade om läkemedelsbehandling av gravida kvinnor. Hon

berörde dilemmat mellan nyttan av att förbättra moderns hälsa och att samtidigt riskera barnets hälsa, och vice versa. Hon belyste detta med några exempel på läkemedelsbehand-ling under graviditet. Ett önskemål som framfördes är bättre tillgång till läkemedelsdata under hela graviditets- och amningsperioden.

Utveckling av läkemedel till barnAnders Blanck, VD för Läkemedelsindustriföreningen, LIF, gav läkemedelsindustrins perspektiv på utveckling av läke-medel till barn. Han refererade till Barnförordningen och påpekade att dess mål bör uppnås ”utan att barn utsätts för onödiga kliniska prövningar och utan att godkännandet av nya läkemedel till vuxna fördröjs”. Läkemedelsindustrins kritik mot Barnförordningen riktas mot den ökade adminis-trativa bördan, svårigheter kring etik och patientrekrytering samt att PIP ska lämnas in allt för tidigt i forskningsproces-sen. Att kostnaderna för forskning gått upp – nu i snitt 4 miljarder amerikanska dollar/nytt läkemedel – och att vården deltar allt mindre i kliniska prövningar är generella problem för all läkemedelsforskning.

Niklas Hedberg, chef för avdelningen nya läkemedel inom TLV, talade om den svåra avvägningen då TLV ska avgöra om ett läkemedel ska subventioneras eller inte. Han framhöll att läkemedel till barn, liksom till andra åldersgrupper, inte särbehandlas inom TLV. De enda rättesnörena TLV har är riksdagens prioriteringar samt att de ska subventionera de preparat som ger mest behandlingsresultat för priset.

Nationellt kunskapsstöd för barns läkemedelSynnöve Lindemalm, biträdande överläkare i barnläkeme-delsgruppen vid Astrid Lindgrens Barnsjukhus, talade om doseringsproblem för barnläkemedel och angav tre förut-sättningar för bättre läkemedelsbehandling av barn: elektro-niskt ordinationsstöd som är oberoende av journalsystemet,



Frågor från publiken. Foto: Kajsa Tengvall.



rimlighetskontroll för att undvika potensfel vid dosering samt ett kunskapscentrum för barnläkemedel.

Mikael Hoffmann, chef för Nätverket för läkemedelsepi-demiologi (NEPI), talade generellt om ordinationsstöd. Beslutsstöd kan vara utformade så att det är svårt att göra fel – risken är alltför många varningar – eller så att det är lätt att göra rätt – risken är att de kan inge falsk trygghet.

Erik Normann, verksamhetschef vid Intensivvårdsavdel-ningen för nyfödda vid Akademiska sjukhuset, pekade på skillnader inom läkemedelsbehandling mellan olika barnsjukhus/-avdelningar. En strävan är att samla olika erfa-renheter i ett ”kunskapsmoln”, som alla aktörer kan få del av. Han avslutade sitt inlägg med att ställa frågan vem som skall förvalta detta kunskapsmoln: professionen, huvudmännen eller en myndighet?

Piller, pannkakor och pastaPernilla Båtsby, barnsjuksköterska från Vrinnevisjukhuset, talade om utmaningen i att få medicinen barnanpassad och gav flera praktiska exempel på hur barn kan förmås att ta sina läkemedel.

Per Nydert, apotekare i barnläkemedelsgruppen vid Astrid Lindgrens Barnsjukhus, föreläste på temat säkra läkemedel till barn. I läkemedelskedjan är förskrivning och iordning-ställande de svagaste länkarna och därför värda mest upp-märksamhet. Han tyckte att ökad säkerhet kan åstadkommas om man ställer högre krav redan vid upphandling av läkeme-del, ställer barnkrav i e-journalsystem, förbättrar och för-enklar licenshanteringen samt får avsätta mer tid.

Frågor som rör läkemedel berör många olika aktörer. Läkemedelsverket är en av dessa, och samverkar intimt med andra myndigheter beroende på frågeställning och situation. Alla myndigheterna producerar kun-skapsunderlag med olika infallsvinklar som behandlar läkemedelsområdet.

Läkemedelsverkets nationella och europeiska roll Läkemedelsverket är den nationella myndighet som har övergripande ansvar för tillstånd, tillsyn och uppföljning av läkemedels säkerhet i Sverige ur ett livscykelperspektiv.

Ofta kommer Läkemedelsverkets roll som tillstånds – och tillsynsmyndighet i fokus. Läkemedelsverket samverkar med de övriga europeiska läkemedelsmyndigheterna, som sam-ordnas av den europeiska myndigheten EMA. För sjukvård och patienter leder arbetet till en bättre information om produkten och hur den ska användas. I detta arbete är Läke-medelsverket beroende av kunskapsåterföring från vården, andra myndigheter såväl nationellt som internationellt, lik-som från läkemedelstillverkarna, för att regelbundet kunna bedöma ett läkemedels nytta och eventuella risker när det används bredare i samhället.

Genom den nationella läkemedelsstrategin har Läkeme-delsverket även samordningsansvaret för uppföljning av lä-kemedelsanvändningen i Sverige. Läkemedelsverket kartläg-ger också kunskapsluckor och behov av kunskapsunderlag inom läkemedelsområdet. Detta sker genom interaktion med läkemedelskommittéer, professionsföreträdare, pa-tientföreningar och andra intressenter. Läkemedelsverket publicerar behandlingsrekommendationer och andra kun-skapsstöd som ligger nära vårdgivarens dagliga arbete.

Socialstyrelsens arbete berör läkemedels-frågor på flera olika sättSocialstyrelsens (SoS:s) uppdrag berör läkemedelsfrågor på flera olika sätt. Det handlar bland annat om att ge rekom-mendationer som stöd för ledning och prioritering genom nationella riktlinjer och nationella indikationer. Socialsty-relsen är också samordnande myndighet i frågor som rör smittskydd och i det ligger bland annat att föreslå föränd-ringar i nationella vaccinationsprogram och ge vissa be-handlingsrekommendationer, till exempel med antivirala läkemedel. Socialstyrelsen ansvarar också i händelse av en pandemi för nationell försörjning av vissa antidoter och vacciner som sällan används, samt att hålla säkerhetslager av antibiotika och vissa läkemedel.

Den nationella utvecklingen av vård och omsorg och ef-fekterna av olika åtgärder ligger också på Socialstyrelsen och följs av så kallade Öppna Jämförelser som bygger på utveck-ling av nationella indikatorer för god vård och omsorg. Tillsammans med Sveriges Kommuner och Landsting (SKL) och Läkemedelsverket utvecklas indikatorer som speglar god läkemedelsanvändning i ett nytt uppdrag. Inom äldreområdet har Socialstyrelsen utformat läkemedelsindi-katorer som bygger på läkemedelsrekommendationer i Soci-alstyrelsens nationella riktlinjer. Myndigheten ansvarar för hälsodataregister och socialtjänstregister som på olika sätt används för forskning, statistik samt uppföljning och ut-värdering. Inom läkemedelsområdet är läkemedelsregistret den viktigaste datakällan.

Socialstyrelsen tar också fram föreskrifter och allmänna råd (SOSFS) för vård och omsorg. För att öka patientsäker-heten och säkerställa god vård vid behandling med läkemedel har myndigheten till exempel tagit fram regler om krav på kompetens, ansvar och läkemedelsgenomgångar.

Hur samverkar Läkemedelsverket med andra myndigheter i läkemedelsfrågor?

TLV tar ett hälsoekonomiskt ansvarTLV, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket, beslutar om pris och subvention för läkemedel som ska ingå i högkost-nadsskyddet. När TLV beslutar om läkemedel ska vara sub-ventionerade vägs kostnaden för behandlingen mot dess ef-fekt och nytta. Bedömningen av kostnadseffektiviteten ska sedan vägas samman med två andra principer: behovs- och solidaritetsprincipen, som innebär att de som har de största medicinska behoven ska få mer av vårdens resurser än andra patientgrupper, och människovärdesprincipen som innebär att vården ska respektera alla människors lika värde. Alla lä-kemedel behandlas inte av TLV eftersom det enskilda företa-get avgör om man ska ansöka om subvention eller ej. Tids-mässigt kommer TLV:s beslut in strax efter godkännandet av marknadsföringstillståndet. Även TLV kan sägas ha ett livs-cykelperspektiv i den meningen att ett läkemedel senare kan komma att uteslutas ur subventionssystemet. I och med en omprövning av ett terapiområde kan läkemedlens förmåns-status revideras.

SBU granskar hälso- och sjukvårdsfrågors vetenskapliga stöd i litteraturenSBU (Statens beredning för medicinsk utvärdering) utreder evidens för olika vetenskapliga frågor och områden, till ex-empel publicerade behandlingsmetoder och vilken evidens de vilar på. SBU:s Gula rapporter är behovsinitierade genom efterfrågan från profession och andra myndigheter. Ett sär-skilt uppdrag som SBU har är inventering av kunskapsluckor som behöver täckas. SBU ger också stöd till beslutsfattare i olika frågor genom snabba utredningar, så kallade SBU-Alert-rapporter.

SMI sköter smittskyddsövervakning i ett nationellt-internationellt perspektivSmittskyddsinstitutet har som huvuduppdrag att övervaka folkhälsan när det handlar om smittsamma sjukdomar, i samverkan med landstingens smittskyddsläkare och interna-tionella aktörer som WHO och den europeiska smittskydds-myndigheten, ECDC. Läkemedelsverket, Socialstyrelsen och SMI samverkar i vaccin-, antibiotika- och resistensfrågor.

Folkhälsoinstitutet har ett övergripande perspektivFolkhälsoinstitutets uppdrag är brett och gränssnitt mot Läkemedelsverket finns bland annat inom övervakning av folkhälsoläget inom missbruksområdet och när det gäller alternativa metoder till läkemedelsbehandling.

MSG – samordning av myndigheternas perspektivSamverkan kring kunskapsunderlag behövs när myndighe-ternas gränssnitt behöver förtydligas. Detta hanteras genom myndigheternas samordningsgrupp, MSG, som består av två representanter från respektive myndighet (SoS, Läkemedels-verket, TLV, SBU, SMI och FHI). MSG samverkar även med sjukvårdshuvudmännen genom Nationella samordnings-grupp för kunskapsstyrning, NSK.

Kunskapsstyrning genom olika kunskaps-underlagAlla nämnda myndigheter har ett informationsansvar gent-emot såväl allmänhet som profession och hälso- och sjuk-vårdshuvudmännen. Detta görs idag genom olika publika-tioner och kunskapsunderlag. Kunskapsunderlagen kan sägas vara olika typer av produkter med lite olika profil och syften (några exempel ges i Tabell I). Även normerande do-kument såsom allmänna råd och föreskrifter är en typ av kunskapsstyrningsdokument.

Samverkan inom missbruksområdetSamverkan om missbruk är ett bra exempel som visar på myndigheternas olika roller. Låt oss ta ett fiktivt exempel – ett nytt läkemedel med missbrukspotential, till exempel en opioid, som godkänts i Europa för behandling av can-cersmärta. En godkänd produktresumé, SmPC, publiceras och senare publiceras också en relativt detaljerad vetenskaplig diskussion i en European Public Assessment Report (EPAR) på EMA:s webbplats. I anslutning till godkännandet skriver Läkemedelsverket en läkemedelsmonografi på svenska. Om Läkemedelsverket tidigare har utarbetat en behandlingsre-kommendation inom området tillsammans med nationella experter, kan denna komma att behöva uppdateras vilket behöver stämmas av med övriga myndigheter. Läkemedels-verket (och EMA) kan ställa krav på företaget att detta nya läkemedel ska följas särskilt med avseende på missbrukspo-tentialen och andra biverkningar i den så kallade Risk Mana-gement Profile som alltid finns med i underlaget för godkän-nandet.

TLV får i anslutning till godkännandet en fråga om häl-soekonomisk värdering av olika beredningar för den nya opioiden och tar ställning till subvention på företagets begä-ran. En eventuell uppdatering av terapiområdet och subven-tioner kan också bli aktuell.

Socialstyrelsen för också diskussionen om var denna typ av behandling har sin plats hos cancersjuka i berörda natio-nella riktlinjer.

Med läkemedelsepidemiologiska metoder kan använd-ningen i olika patientgrupper jämte försäljningen studeras och följas. Här kan Läkemedelsverket beställa data ur läke-medelsregistret från Socialstyrelsen, som förvaltar hälsoda-taregister som läkemedelsregistret, patient- och slutenvårds-register. Läkemedelsverket har också rätt att begära ut data från slutenvård om en säkerhetssignal behöver följas upp. Uppföljning av opioidanvändning i öppenvård i Sverige kan till exempel bli en indikator i Öppna Jämförelser.

Misstänkta säkerhetsproblem och missbruk kopplat till produktenGiftinformationscentralen på Läkemedelsverket, som får signaler om intoxikationer och missbruk direkt från akut- och intensivvårdsläkare, kan skicka frågan för vidare utred-ning. Säkerhetsproblem som kan ha med olaglig användning att göra övervakas av Läkemedelsverket tillsammans med tull, polismyndighet och rättsmedicinalverk genom spaning på eventuellt missbruk, olaglig handel, tullbeslag och annat läckage till svarta marknaden.



Tabell I. Exempel på olika typer av kunskapsunderlag från myndigheterna.

Myndighet Underlag Profil/syfte Målgrupp

Läkemedelsverket produktresumé, smpc Godkänd indikation, hur läke-medlet ska ges, säkerhets- information/biverkningsinformation

förskrivare och andra vårdprofessioner – läkemedelskommittéer

Läkemedelsverket monografi klinisk information om effekt-nytta och säkerhet vid godkännandet


ema epar relativt detaljerat vetenskapligt underlag till grund för god- kännandet

experter, förskrivare och andra vård-professioner – läkemedelskommittéer

Läkemedelsverket Behandlingsrekommendation farmakoterapi

Genomgång av ett tillstånd, till exempel ”Behandling av smärta med opioider”, med flera olika kliniska aspekter av läkemedels-behandlingen. vårdnära.


Läkemedelsverket evidensbaserad praktik och klinisk praxis (kunskapsstöd)

Genomgång av hur man hanterar en vårdnära läkemedelsrelaterad användningsfråga.

förskrivare och andra vårdprofessioner –läkemedelskommittéer

sBU Gul rapport evidens för en viss medicinsk åtgärd, läkemedelsbehandling, diagnostisk metod etc.

professioner och experter

sBU alert snabb rapport i mindre fråge-ställningar.

professioner, experter och besluts-fattare

sos nationella riktlinjer stöd till styrning och ledning genom rekommendationer om vilka behandlingar och metoder som olika verksamheter inom vård och omsorg bör satsa resurser på.

politiker, tjänstemän och verksam-hetschefer, övrig vård- och omsorgs-personal samt patienter, brukare och anhöriga

sos nationell Indikation när användningen av en metod, medicinteknisk produkt, diagnos-tik eller läkemedel är ojämlik eller det av andra skäl finns behov av ett kunskapsbaserat beslutsstöd.


sos systematiska översikter och kartläggningar

systematisk granskning och beskrivning av forskningsläget, till exempel effekten av olika åtgärder och insatser.


sos vägledning vägledning kring hur man bör arbeta utifrån bästa tillgängliga forskning, erfarenhet och reglering.


sos Öppna Jämförelsertematiska rapporter

Genomgång av det nationella läget inom ett område.


sos och smI smittskyddsrapport rapport som ger översikt över smittskyddsläget nationellt och internationellt.

smittskyddsenheter, professioner, experter och beslutsfattare

smI kunskapsunderlag, vetenskapliga rapporter

Behandlar olika typer av frågor inom smittskyddsområdet.

smittskyddsenheter, professioner, experter och beslutsfattare

fhI folkhälsorapporter rapporter ger översikt av folkhäl-soläget ur olika aspekter på ett övergripande plan.


tLv subventionsbeslut Beslut om att ett läkemedel ska ingå i högkostnadsskyddet samt eventuella subventions- begränsningar.

företag, apotek, förskrivare, läkemedelsenheter i landstingen, skL och läkemedelskommittéer

tLv omprövningar omprövningar av subventionen för läkemedel inom högkostnads-skyddet.

företag, apotek, förskrivare, läkemedelsenheter i landstingen, skL och läkemedelskommittéer





Misstänkta säkerhetsproblem och missbruk kopplat till produkten, forts.Via beställning av data från Socialstyrelsen övervakas pro-fessionernas förskrivningsmönster. Socialstyrelsen kan ta initiativ till att göra en Nationell Indikation, som samordnar synen på under vilka omständigheter preparatet ska förskri-vas, kopplat till en Nationell Riktlinje.

Biverkningsrapporteringen för det nya läkemedlet följs av Läkemedelsverket. Numera ingår missbrukspotential, över-dos och fall av missbruk som avvikande användning som ska rapporteras som biverkning av såväl patienter, läkare som andra vårdprofessioner, inklusive apotekare och receptarier, till Läkemedelsverket.

Smittskyddsinstitutets roll i den situation som kan uppstå är att övervaka smittspridning som ett eventuellt missbruk av läkemedlet medför om det till exempel injiceras eller an-vänds i ett visst missbruksled där blodsmitta är en stor risk.

Folkhälsoinstitutet kan undersöka vanor hos ungdomar och spana på trender i tidiga missbruksled och på detta sätt bidra till bilden.

TLV, som beslutar om subvention, kan vid signal från övriga myndigheter och hälso- och sjukvård om att förskrivningen ökar på ett oroväckande sätt, göra en översyn och utesluta ett läkemedel ur högkostnadsskyddet, om det till exempel i hög grad förskrivs utanför sin subventionsbegränsning.

SBU kan bidra till kunskapsläget genom att i olika kom-pletterande frågeställningar göra snabba utredningar på området för att söka efter metoder att begränsa denna typ av utveckling, eller evidensgradera olika behandlingsmetoder för missbruk.

Läkemedelsverket ställer krav på läkemedelstillverkaren att uppdatera ny information om säkerhet och går ut med kommunikation om signaler som utreds. Vid mycket stora identifierade säkerhetsrisker eller skadeverkningar har Läke-medelsverket möjlighet att initiera en paneuropeisk säker-hetsutredning inför eventuell indragning av marknadsfö-ringstillståndet som sista åtgärd.

MyndighetsöversynenStatens vård och omsorgsutredning som blev klar våren 2012 håller nu på att konkretiseras. Det innebär sannolikt ett större grepp om kunskapsstyrning, samordning av per-spektiv och besked från de olika myndigheterna i gemen-samma frågor.

Under 2012 beslutades att Inspektionen inom Socialsty-relsen bryts ut till Inspektionen för vård och omsorg (IVO) från och med 1 juni 2013. IVO kommer att bli en viktig samarbetspartner för Läkemedelsverket även när det gäller kunskapsstyrning av till exempel läkemedelssäkerhetspro-blem och apoteksmarknad.

Under hösten 2013 slås FHI och SMI samman och bildar en ny folkhälsomyndighet. Samtidigt pågår överläggningar om hur resterande kunskaps- och expertmyndigheter ska organiseras på bästa sätt.

Arbetssättet inom Myndigheternas samordningsgrupp har efter myndighetsöversynen också förändrats. Myndig-heterna ger gemensamma kurser i vetenskaplig värdering och evidensgradering och samordnar sin syn på hur man löser olika frågor. Kartläggning av behov av kunskapsunder-lag från olika intressenter, hälso- och sjukvård och professioner görs gemensamt av myndigheterna i år, genom MSG. Inter-aktionen med hälso- och sjukvårdsregionernas kunskaps-styrningsorganisation på SKL, NSK (Nationella samord-ningsgruppen för kunskapsstyrning), i vilken MSG ingår, är också samordnad. Trots den översyn som görs kommer myndigheterna även i framtiden behöva ha en nära samver-kan i frågor som rör hälsa, vård och omsorg.

Planering för Läkemedelsverkets expertmöten hösten 2013Expertmötena är grunden för Läkemedelsverkets behandlingsrekommendationer. Detta är de teman vi planerar att ta upp under hösten 2013.

10–11 september antibiotikabehandling av odontologiska infektioner

16–17 oktober antikonception

13–14 november procedurrelaterad smärta hos barn

28–29 november att förebygga aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom med läkemedel



Inrapporterade biverkningar från sjukvård och allmänhet 2012Under 2012 tog Läkemedelsverket emot 5 237 rapporter om biverkningar från den svenska hälso- och sjukvården. Från allmänheten inkom 1 074 rapporter. Biverknings-rapporteringen för 2012 visar ett likartat mönster som för 2011.

Från hälso- och sjukvården är Waran det vanligast rapporte-rade läkemedlet med allvarliga biverkningar som främst be-står av hjärnblödningar. Dessa är kända biverkningar. Rap-porteringsfrekvensen är oförändrad jämfört med tidigare år. Många allvarliga rapporter ses också för läkemedel mot reu-matoid artrit (Remicade, Embrel och Humira). Den frek-venta rapporteringen av dessa läkemedel förklaras främst av att man har en så kallad registeruppföljning som innebär en mer aktiv uppföljning av patienter som står på läkemedlet.

Det läkemedel som orsakar de flesta rapporterna om icke allvarliga reaktioner från hälso- och sjukvården är vaccinet Gardasil. Den ökade rapporteringen beror främst på att vac-cinet numera ingår i det nationella vaccinationsprogrammet. Bland konsumentrapporterna är Pandemrix det i särklass vanligast rapporterade läkemedlet. Många av dessa rapporter handlar om narkolepsi.

Rapporteringen är ett viktigt instrument för att öka kunskapen om de läkemedel som används. Det är därför viktigt att hälso- och sjukvårdspersonal och allmänheten rapporterar biverkningar, redan vid minsta misstanke om läkemedelsbiverkning.

– De mer ovanliga biverkningarna upptäcks sällan i de kliniska prövningarna som är underlaget för biverkningspro-filen vid godkännandet av läkemedlet. Här är rapporteringen från sjukvård och patienter en väldigt viktig informations-källa, säger Kerstin Jansson, chef vid Enheten för läkeme-delssäkerhet. Sjukvårdens och patienternas biverkningsrapporter kompletterar varandra.

Signaler om biverkningar kan leda till att Läkemedelsverket och/eller den europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA) vidtar åtgärder, till exempel begränsar användningen, om-prövar godkännandet eller startar specifik säkerhetsuppfölj-ning av läkemedlet för att mer systematiskt samla in den kunskap som finns efter att läkemedlet har använts i en större population.

Under 2012 började en ny europeisk lagstiftning för övervakning och uppföljning av läkemedelssäkerheten att gälla. Den innebar bland annat att definitionen av vad som är en biverkning utökades. Idag omfattar begreppet även över-doseringar, användning utanför rekommenderade indikatio-ner, felanvändning och förfalskade läkemedel. Nya grupper fick också formell behörighet som rapportörer, till exempel farmacevter och konsumenter.

Rapporter från den svenska hälso- och sjukvården regist-reras i den svenska biverkningsdatabasen (SWEDIS). I samtliga fall där det finns en allvarlig biverkning rapporterad vidarebefordras informationen till det europeiska systemet Eudravigilance.

Se även www.lakemedelsverket.se Inrapporterade bi-verkningar 2012 från hälso- och sjukvården samt allmänheten.

Samtliga nummer av Information från Läkemedelsverket 2001–2013 finns på



Jag undrar varför informationen om maximal dygns-dos kan skilja sig åt mellan olika utbytbara produkter innehållande paracetamol? Jag har sett att max-dosen kan vara både 3 och 4 gram beroende på produkt.

Att det anges olika maxdoser för produkter innehållande paracetamol är ingen önskvärd situation och det är förståeligt att det både kan skapa osäkerhet hos expedierande farmacevt och oro hos kunden.

Situationen har sin förklaring i att läkemedel ofta god-känns i flera EU-länder samtidigt. Olika traditioner och behandlingsrekommendationer förekommer i olika länder och detta kan göra avtryck i produktinformationen. I det här fallet har företagen själva velat ha en maxdos på 3 gram då denna rekommendation finns i en del andra EU-länder. Resultatet har blivit att informationen skiljer sig åt mellan utbytbara produkter innehållande paracetamol.

Det sker en kontinuerlig översyn av produktinformationen för de flesta generika, för att undvika motsägande budskap om exempelvis maxdoser. Läkemedelsverket har flera gånger föreslagit en genomgång av produktinformationen för alla paracetamolprodukter i EU, för att göra dem samstämmiga. Men något sådant arbete har dock inte påbörjats.

Läkemedelsverkets bedömning är att skillnader i angiven maxdos inte utgör något hinder för utbytbarhet för produk-ter innehållande paracetamol. Ett godkänt läkemedel med paracetamol har i det här fallet samma säkerhetsmarginal som ett annat läkemedel innehållande paracetamol eftersom maxdosen är relaterad till den aktiva substansen. Säkerhets-profilen är inte annorlunda trots en annan angiven maxdos.

Är läkemedlet skrivet på recept ska det alltid tas enligt läkarens anvisning, så viktigt att poängtera är att det alltid är förskrivarens dosering som gäller. Det kan i den här typen av fall vara extra lämpligt att berätta för patienten att läkemed-let ska tas enligt doseringen som anges på etiketten.

Jag är rökare och undrar om en e-cigarett kan vara ett alternativ till vanliga cigaretter. Har ni någon information om dessa?

Vanligtvis består e-cigaretter, eller elektroniska cigaretter, av en cigarettformad metallhylsa med en kammare som kan laddas med en vätska eller ampull. Vätskan eller ampul-len innehåller olika lösningsmedel, aromämnen och ibland nikotin.

Nikotin har en välkänd farmakologisk effekt. E-cigaretter, påfyllnadsvätskor och ampuller som innehåller nikotin be-döms vanligtvis vara läkemedel. Idag finns inga e-cigaretter innehållande nikotin som är godkända läkemedel i Sverige. Försäljning av e-cigaretter och vätskor med nikotin kan därför bryta mot läkemedelslagen eftersom läkemedel ska vara godkända eller registrerade innan de får säljas.

E-cigaretter som inte innehåller något nikotin utan en-dast aromämnen, omfattas inte av läkemedelslagen eller någon annan särlagstiftning. Eftersom de inte omfattas av läkemedelslagstiftningen har Läkemedelsverket inte gjort någon bedömning gällande effekt och säkerhet för dessa produkter.

Produkter som innehåller tobak, som exempelvis vanliga cigaretter och snus, regleras av tobakslagstiftningen.

Jag har en patient som får allvarliga allergiska reak-tioner på mjölkprotein. Vad gäller för laktos som ingår i läkemedel? Kan det finnas spår av mjölkprotein?

Det finns inga garantier för att laktos som används i tabletter och i läkemedel för inhalation är helt fritt från mjölkprotein. Laktos tillverkas från mjölk och rester av mjölkprotein kan finnas kvar.

Det finns rapporter om att personer som är mycket käns-liga för mjölkprotein reagerat på inhalationsläkemedel med laktos. För just inhalationsläkemedel där laktos är ett av innehållsämnena förekommer i vissa fall en varning i pro-duktresumén för eventuellt innehåll av mjölkprotein. Där-emot finns denna typ av varning inte med i produktresumén för några laktosinnehållande orala läkemedel. Laktos är mycket vanligt förekommande som bland annat fyllnadsme-del i tabletter och så vitt våra farmaciexperter vet har det inte kommit in några rapporter om att det skulle vara något problem med överkänslighet för mjölkprotein vid intag av tabletter.

Då det inte finns några garantier för att laktos är helt fritt från mjölkprotein bör man vara försiktig om man har en patient som är mycket känslig för mjölkprotein. Rådet är då att skriva ut ett motsvarande läkemedel som inte innehåller laktos och i receptet kryssa i att utbyte inte får göras på apoteket.


fr åGor tILL L äkemedeLsverket

Frågor till LäkemedelsverketLäkemedelsverket tar emot och besvarar frågor som rör våra ansvarsområden. Här tar vi upp några frågor och svar som vi tror att fler än frågeställaren kan vara intresserade av. Har du en fråga? Vi nås via e-post [email protected] eller telefon 018-17 46 00. Växeln är öppen helgfria vardagar 8.00–16.30. Allmänheten kan ringa direkt till Läkemedelsupplysningen på telefon 0771-46 70 10, helgfria vardagar 08.00–20.00.?

ny behandlingsrekommendation


Neonatal sepsis – ny behandlingsrekommendationBakgrundSom ett led i regeringsuppdraget Utvidga kunskapen om barns läkemedel och dess användning anordnade Läkeme-delsverket i maj 2011 ett expertmöte med barnläkare, barn-apotekare, barnsjuksköterskor och distriktsläkare med speci-ellt intresse för läkemedelsfrågor. Syftet med mötet var att inventera behoven och identifiera kunskapsluckor samt före-slå och prioritera behandlingsrekommendationer och andra aktiviteter inom området läkemedel för barn. Att ta fram en behandlingsrekommendation vid neonatal sepsis var ett av de angelägna områden som då prioriterades och som resulte-rade i ett expertmöte i november 2012, vid vilket dessa be-handlingsrekommendationer utarbetades. Planering och genomförande har skett i samarbete med Smittskyddsinsti-tutet och Socialstyrelsen.

InledningNeonatal sepsis är ett livshotande tillstånd som kräver inten-sivvård och specifik behandling med antibiotika. Eftersom virus- och svampinfektioner kan förekomma vid sidan om bakteriella infektioner och bidra till differentialdiagnostiska svårigheter ingår även avsnitt om diagnostik och behandling av virus- och svampinfektioner.

Det är välkänt att många av de läkemedel som ges till barn, speciellt till nyfödda barn, är ofullständigt dokumen-terade vad gäller effekt, säkerhet och dosering. För många läkemedel saknas således stöd i godkänd produktinformation för användning till nyfödda barn, det vill säga behandlingen ges off label (Tabell I). Detta innebär att dessa behandlings-rekommendationer ofta vilar på beprövad erfarenhet snarare än på evidens. Rekommendationerna har framtagits gemen-samt av experterna och bygger på konsensus i gruppen.

Som stöd för rekommendationerna finns bakgrundsdoku-ment, för vilka respektive författare ansvarar. I bakgrundsdoku-menten finns, förutom detaljerad information om varje ämnes-område, även referenser. Om något i rekommendationerna ter sig oklart, hänvisas därför till bakgrundsdokumenten.

Epidemiologi, riskfaktorer Epidemiologi Bakteriella infektioner som drabbar nyfödda är ett vanligt problem. Svenska studier redovisar en incidens av verifierad neonatal sepsis (det vill säga positiv blododling, fynd av rele-vant agens samt kliniska symtom/tecken förenliga med in-fektion) på 3–4 per 1 000 levande födda, med en mortalitet omkring 9–15 %. Mortaliteten i neonatal sepsis är väsentligt högre för barn som är för tidigt födda. Många gånger kan blododling vara negativ trots att det kliniska förloppet och blodmarkörer talar för att en allvarlig infektion föreligger, så kallad klinisk sepsis.

Under femårsperioden 1997–2001 var incidensen av ti-digt debuterande sepsis med grupp B-streptokocker (GBS) i

Sverige 0,4/1 000, med en mortalitet på drygt 7 %. Morta-liteten vid gramnegativ sepsis är högre än vid grampositiv genes, och kan för underburna barn vara upp till drygt 40 % enligt vissa undersökningar.

Etiologi och riskfaktorer, sekveleTidig sepsis (debut under de första tre levnadsdygnen) orsa-kas vanligen av vertikal spridning av bakterier från modern till barnet i samband med förlossningen. Riskfaktorer för att drabbas av tidig neonatal sepsis är underburenhet och risk-faktorer relaterade till modern.

Vid sent debuterande sepsis (debut senare än 72 timmar efter födelsen) är spridningen horisontell och vanligen vård-relaterad. Risken för infektion sammanhänger med en rad olika faktorer, till exempel virulens hos den mikroflora som barnet möter samt expositionstiden och ett omoget infek-tionsförsvar. Intensivvård efter födelsen medför upprepade invasiva procedurer som bryter igenom naturliga barriärer i hud och slemhinnor, vilket ger en ökad risk för infektioner.

När det gäller neonatala infektioner med GBS definieras dessa på ett något annorlunda sätt. ”Tidigt debuterande” GBS-infektion debuterar dag 0–6, och ”sent debuterande” debuterar från sju dagars ålder.

Barn som överlever en neonatal sepsis löper ökad risk att drabbas av psykomotorisk utvecklingsförsening, till exempel utveckling av CP-syndrom och möjligen i ett längre perspek-tiv neuropsykiatrisk sjukdom. Risken för sekvele efter neona-tal sepsis är särskilt ökad i gruppen för tidigt födda barn, där flera bidragande faktorer kan påverka barnets utveckling i negativ riktning. Vid meningit är risken för framtida handi-kapp mycket stor, 20 till 30 %.

Förebyggande åtgärderAtt förebygga vårdrelaterade infektioner måste vara en del av rutinverksamheten inom neonatal intensivvård, som är en verksamhet där risken för infektioner och spridning av smitta är mycket stor (Faktaruta 1).

Faktaruta 1. Åtgärder för att förebygga infektioner och minska behovet av antibiotika i nyföddhetsperioden.

strikt följsamhet till hygienrutiner och undvikande av • överbeläggning.strikta rutiner för anläggning och skötsel av centrala • och perifera infarter.antibiotikabehandling måste utformas optimalt med • avseende på antibiotikaval och behandlingstidens längd för att minimera riskerna för behandlingssvikt och resistens-utveckling. kontinuerlig nationell övervakning av neonatala infektioner • i syfte att värdera förändringar över tid avseende infek-tionsmönster, dominerande agens och resistensutveck-ling, behövs för att bedöma effekten av olika förbättrings-åtgärder.



Läkemedelssubstans Information om dosering för nyfödda barn i produktinformationen

Kommentar

Fullgångna Underburna

Antibakteriella medel

Amikacin Ja Jai behandlingsrekommendationen anges en högre dos (mg/kg) samt längre doseringsintervall än i produktinformationen.

Ampicillin nej nejinformation om dosering för nyfödda finns för intramuskulär men inte för intravenös beredningsform.

Bensylpenicillin Ja Jai behandlingsrekommendationen anges en högre dos (mg/kg) samt längre doseringsintervall än i produktinformationen.

Cefotaxim Ja Ja

Cefuroxim Ja nej

Ceftazidim Ja nej

Gentamicin Ja nej

Tobramycin Ja Ja

i produktinformationen anges att tobramycin ska användas med försiktighet till prematura och neonatala barn på grund av att deras renala omognad resulterar i förlängda halveringstider.

Isoxazolylpenicillin(kloxacillin) nej nej

Klindamycin nej nejUppgift om dosering för nyfödda saknas avseende intravenös men finns för oral beredningsform.

Linezolid nej nej

Meropenem nej nej

Metronidazol Ja Ja

i produktinformationen anges ”För nyfödda barn med gestationsålder < 40 veckor kan ackumulation av metronidazol ske under 1:a levnadsveckan, varför serumkoncentrationer om möjligt bör kontrolleras efter några dygns terapi”.

Piperacillin-tazobactam nej nej

Rifampicin Ja nej

Uppgift om dosering för underburna barn saknas. i produktinformationen anges: ”då leverenzymsystemet är ofullständigt utvecklat hos prematura och nyfödda, bör behandling med rifampicin endast ske när så är nödvändigt”.

Vankomycin Ja nej

Antivirala medel

Aciklovir Ja nej

Ganciklovir nej nej

Antifungala medel

Flukonazol Ja nejProduktinformationen hänvisar till ett längre doseringsintervall jämfört det som anges i denna behandlingsrekommendation.

Amfotericin B nej nej

Micafungin Ja nej

Caspofungin nej nej

Tabell I. Förekomst (eller avsaknad) av information i produktinformationen* om dosering för nyfödda fullgångna eller underburna barn för de läkemedelssubstanser som ingår i denna behandlingsrekommendation. Endast information om dosering med intravenösa beredningsformer presenteras.

* Produktinformation (Summary of Product Characteristics) för alla godkända läkemedelssubstanser finns på www.lakemedelsverket.se och på www.fass.se.

Läkemedelsbehandling i nyföddhetsperiodenFarmakologiska aspekter Den postnatala utvecklingen av fysiologiska funktioner på-verkas av barnets mognadsgrad vid födelsen och har stor betydelse för barnets känslighet för läkemedel och för dess förmåga att metabolisera och utsöndra läkemedel. De far-makologiska effekterna och biverkningarna kan samman-fattas i begreppet farmakodynamik. Utfallet avgörs av bar-nets känslighet för läkemedlets effekter samt av variationen i

läkemedlets kinetik (upptag, fördelning, metabolism och utsöndring). Mognaden av njurfunktionen, som har stor be-tydelse för eliminationen av många antibiotika, är långsam-mare hos underburna barn än hos fullgångna barn.

Läkemedelshantering på neonatalavdelningLäkemedelshanteringen inkluderar ordination, beställning, iordningställande och administrering av läkemedel. För detta bör lokala riktlinjer finnas (Faktaruta 2).




Koncentrationsbestämningar av infektionsläkemedel hos nyföddaKoncentrationsbestämningar av vissa infektionsläkemedel i plasma/serum kan vara en viktig hjälp för individanpassad dosering. Vid allvarliga neonatala infektioner kompliceras doseringen bland annat av omogen njurfunktion. Det indi-viduella behovet av koncentrationsbestämningar kan för samma läkemedel variera stort mellan olika kliniska situatio-ner (Tabell II).

Klinisk och mikrobiologisk diagnostikKlinisk diagnostikUnderdiagnostik av allvarlig neonatal infektion kan snabbt leda till en förvärrad situation med septisk chock och till och med dödsfall, medan överdiagnostik kan leda till onödig antibiotikaanvändning. Trötthet, dålig hudfärg, episoder av apné och bradykardi är vanliga symtom på sepsis.

Att med hjälp av händer, ögon, öron och stetoskop under-söka patienten och tolka dessa symtom är och förblir grunden för all diagnostik. Som komplement till detta har läkaren ett antal diagnostiska metoder att tillgå, alla med sina olika styrkor och svagheter (Tabell III). Det finns idag ingen metod som har optimal snabbhet, sensitivitet och specificitet. CRP är det mest använda diagnostiska testet.

Bakteriologisk diagnostikBakteriologisk diagnostik av maternell infektionMaternell bakteriemi innebär en risk för fostret/barnet. Blododling på modern bör därför tas frikostigt. Listerios hos modern kan förlöpa med milda symtom eller likna influensa. Oberoende av moderns symtom kan listerios medföra en betydande risk för fosterdöd eller svår infektion hos barnet i nyföddhetsperioden.

Bakteriellt spektrumEtt mycket brett spektrum av bakterier kan ge upphov till neonatal sepsis. Det kan förekomma lokala skillnader både vad gäller förekomst av olika bakteriearter och resistens-mönster. Vanligt förekommande bakterier vid neonatal sepsis är grupp B-streptokocker, Escherichia coli och andra tarm-bakterier, koagulasnegativa stafylokocker (KNS), Staphylo-coccus aureus samt enterokocker.

BlododlingAlla nyfödda med misstänkt sepsis ska blododlas för bakte-riell diagnostik innan antibiotikabehandlingen påbörjas. Även om det är svårt när det gäller de minsta barnen, bör man sträva efter att ta två blododlingar med 1 ml blod i var-dera blododlingsflaskan och använda speciella flaskor. Otill-räckliga blodvolymer är en orsak till blododlingens relativt låga känslighet. Efter huddesinfektion tas blododling, i för-sta hand från perifer ven, i andra hand från en nyinsatt central infart (CVK). Odlingarna kan tas direkt efter varandra. En redan inlagd central kateter koloniseras snabbt av bakterier varför odling från en sådan bör undvikas. Vid misstanke om kateterorsakad sepsis tas en blododling från både en perifer ven och från den centrala venkatetern samtidigt.

En negativ blododling utesluter inte sepsis!

LikvordiagnostikLumbalpunktion med odling från likvor utförs vid menin-gitmisstanke samt vid misstänkt GBS- eller candidainfektion (se Svampdiagnostik). Vid meningit kan blododling vara negativ. Kemiska likvoranalyser kan vara normala eller svår-tolkade varför odling, kompletterad med PCR, kan vara av-görande för meningitdiagnosen.

Övriga odlingarVid misstanke om sepsis bör urinodling tas genom blåspunk-tion. Odling från pustler och sår bör tas. Blåsliknande hud-förändringar kan vara uttryck för en hematogent spridd in-fektion, vilket kan motivera odling från lesionen. Odling från trakealsekret avspeglar den koloniserande bakteriefloran i luftvägarna, men kan ibland ge viktig vägledning beträffande vilka patogener som kan finnas i luftvägarna/lungorna.

Övriga undersökningarVid misstanke om sepsis utgången från en lokaliserad bakte-riell infektion kan lungröntgen, ultraljud, datortomografi, ekokardiografi och magnetkameraundersökning vara av värde i vissa fall.

SvampdiagnostikDe svampar som oftast isoleras från nyfödda är Candida (jästsvampar) följt av Aspergillus (mögelsvampar), medan jästsvampar av malasseziaarter är mer ovanliga. Resistensbe-stämning bör göras för candida- och aspergillusarter.

Faktaruta 2. Vad lokala riktlinjer för läkemedels-hantering på neonatalavdelning bör omfatta.

hantering av små volymer.• nödvändiga åtgärder för säkert iordningställande av • läkemedel, till exempel programmering av sprutpumpar och riskanalys av allergena läkemedel.Ändamålsenliga volymer utifrån nyföddas behov • (apoteksberedda sprutor) bör användas när godkända läkemedelsalternativ inte finns att tillgå, för att minska risken för avvikelser i samband med iordningställande samt för att skydda personal och minska kassation. ordinationer till nyfödda bör alltid ske utifrån både • volym och mängd med koncentration angiven.iordningställande av läkemedel bör göras i ostörd • miljö för att minimera risken för fel. rutiner för biverkningsrapportering.•



Tabell II. Koncentrationsbestämning av infektionsläkemedel vid allvarliga neonatala infektioner.

Läkemedels-substans

Syfte Rutin eller specifik indikation

Provtagning Kommentar

eftersträva terapeutisk nivå

minska biverkningsrisk

aminoglykosider Ja Ja rutin Före ochefter ny dos

serum

antibakteriella koncentrationer nås vanligen när hela dygnsdosen ges vid ett tillfälle, varför efterprov ofta har begränsat värde. dalvärde- bestämning (före ny dos) indikerar om dosintervallet är adekvat be-träffande biverkningsrisk men kan även avspegla om tätare dosering är möjlig.

Vankomycin Ja Ja rutin Före ny dos

serum

efterprov anses inte vägledande för dosering. målområdet för dalvärdet vid stafylokocksepsis har höjts, men detta är ännu inte fullt validerat avseende njurtoxicitet, till exempel vid kombinationsbehandling med aminoglykosid.

Flukonazol Ja nej kontinuerlig hemodialys

terapisvikt

Före ny dos (eller aUC)

Plasma

Vanligen nås adekvata koncentrationer på dosen 6 mg/kg. monitore-ring endast vid osäker eller oregel-bunden eliminering.

aciklovir, ganciklovir nej Ja allvarliga biverkningar

Före ny dos

serum

betydelsen av koncentrations- bestämning av aciklovir och ganci-klovir i neonatalperioden är oklar. kan övervägas vid nedsatt njur-funktion liksom vid allvarliga biverk-ningar som blodbildsrubbningar och Cns-biverkningar.

betalaktamer Ja Ja njursvikt, eventuellt med kontinuerlig hemodialys

terapisvikt

efter halva dosintervallet

Plasma

Vid osäker eller ökad eliminering med primär misstanke om subtera-peutisk täckning över dosintervallet. det mest lämpliga provtagnings-tillfället efter dos är inte klarlagt. Vid allvarliga infektioner eftersträvas att fri koncentration överstiger miC för suspekt patogen under minst halva dosintervallet.

Tabell III. Diagnostiska metoder vid allvarliga neonatala infektionstillstånd.

Diagnostisk princip Exempel Fördelar Nackdelar

Påvisa agens odling identifierar agenskan ge typning och resistensmönster

tidskrävandeVarierande sensitivitetrisk för kontamination

Påvisa agens direktmikroskopi snabbtav värde vid svampinfektioner

okänsligt, ofta ospecifikt

Påvisa dna/rna från olika agens

PCr snabbt känsligt, specifikt

kontaminationsrisk vid provtagning och vid analysendast lämpligt för vissa provtagningsmaterialUndersökningen måste riktasbegränsat antal agens kan påvisas

Påvisa det inflammatoriska svaret

lPk, CrP med flera (till exempel prokalcitonin, il-6, il-8)

ger möjlighet att följa sjukdomsför-loppet

kan inte skilja infektion från annan inflammationlåg sensitivitet och specificitet

Påvisa det fysiologiska svaret

klinisk undersökning

hjärtfrekvens- analys (metod under utveckling)

kontinuerlig mätmetodicke-invasiv

svårt att skilja sepsis från andra allvarliga tillstånd

svag evidens

Påvisa antikroppar igm och igg kan identifiera primär/sekundär infektionkomplement till PCr-diagnostik

Varierande sensitivitet och specificitet för igm



BlododlingBlododling är den viktigaste diagnostiska metoden för påvis-ande av jästsvamp, men en negativ odling utesluter inte svampinfektion. Vid jästsvampfrågeställning hos nyfödda är det viktigt att 1 ml blod tas till blododling för att inte även-tyra känsligheten, och att specifikt fråga efter svamp på blododlingsremissen. Ven- och artärkatetrar kan, särskilt om de legat länge, infekteras av Candida och en dissemination kan ske. Positiv svampodling från kateter ska leda till att ka-tetern tas bort.

Konventionella blododlingsmedier har låg känslighet för att diagnostisera Malassezia spp., men blododlingar dragna från en CVK som används för parenteral nutrition (fettemul-sion) eller odling på lipidinnehållande agarplattor ökar san-nolikheten för att isolera Malassezia om sådan misstanke finns.

Övriga odlingar och undersökningarPositiva odlingar från likvor förekommer speciellt hos un-derburna barn med invasiv candidainfektion. Direktmikro-skopi med svampfärgning kan bidra till diagnos.

Fluorescensmikroskopi från normalt sterila kroppsvätskor och biopsimaterial kan påvisa jästceller, med eller utan hyfer/pseudohyfer och/eller mögelhyfer från luftvägarna.

Urinodling bör tas med hjälp av blåspunktion. Arabini-tolkvot i urin är ett snabbt test och kan vara av värde för ny-födda för att diagnostisera en systemisk candidainfektion.

Blåslesioner i huden kan vara en hematogent spridd Can-dida, vilket kan förekomma i nyföddhetsperioden. Även As-pergillus kan ge upphov till hudlesioner. Odling och direkt-mikroskopi från sådana lesioner kan vara motiverade.

Ögonspegling kan avslöja svampinfektion i ögonbotten och bör utföras på barn med verifierad eller starkt misstänkt systemisk svampinfektion.

Ultraljudsundersökning, datortomografi och magnetka-meraundersökning kan vara till hjälp vid diagnos av kronisk disseminerad candidainfektion omfattande njurar, lever och mjälte, och är viktiga metoder för att kartlägga utbredningen av svampinfektioner i lungor och i hjärnan.

VirusdiagnostikSymtomgivande virusinfektion är en ovanlig men viktig dif-ferentialdiagnos hos barn med allvarlig neonatal infektion. I första hand bör man överväga enterovirus, herpes simplex-virus (HSV), cytomegalovirus (CMV), varicella zostervirus (VZV) och luftvägsvirus.

EnterovirusProv tas för att med hjälp av PCR-analys identifiera förekomst av enterovirus-RNA i likvor, feces, svalgsekret, nasofarynx-aspirat och serum. Vid positivt utfall i PCR-diagnostiken ska virusodling utföras för att identifiera aktuell virustyp. Diag-nostiken bör också kompletteras med ett serumprov från modern för serologisk diagnostik av eventuell enterovirus-infektion under graviditeten.

Herpes simplexvirus Neonatal herpesinfektion ska alltid misstänkas hos ett nyfött barn som har blåsor (förekommer dock endast i 50 % av fal-len) liksom vid meningit, encefalit, kramper, hepatit och vid negativa bakterieodlingar.

Vid misstanke om neonatal HSV-infektion görs PCR-analys på prov från likvor, blod, konjunktiva, nasofarynx, svalg och blåssekret. Vid negativa fynd och kvarstående kli-nisk misstanke bör förnyad virologisk utredning göras.

Diagnostiken ska kompletteras med ett serumprov från modern för att karakterisera en eventuell HSV-infektion under graviditeten (primär infektion eller reaktiverad infektion).

Cytomegalovirus För att säkerställa en CMV-infektion måste prov tas på barnet före två veckors ålder. Därefter är det svårt att skilja en kon-genital infektion från en postnatalt förvärvad infektion. För svårt sjuka barn baseras diagnostiken på CMV-DNA-detek-tion i blod och likvor. CMV-diagnostik i urin med PCR-metod och/eller virusisolering kan också vara av värde att utföra. Utredningen av barnet bör även innefatta serologisk undersökning avseende CMV-IgM- och IgG-förekomst. Utredningen bör kompletteras med en serologisk undersök-ning av modern. Om modern saknar CMV-antikroppar är kongenital CMV-infektion osannolik.

Efter två veckors ålder är påvisande av CMV inte liktydigt med kongenital infektion eftersom barnet kan ha blivit smit-tat vid födelsen eller via bröstmjölk. För att diagnostisera kongenital infektion i dessa fall kan PKU-provet analyseras avseende CMV-DNA.

Varicella zostervirus Om modern insjuknar med vattkoppor under perioden fem dagar före till två dagar efter partus finns risk för allvarlig vattkoppssjukdom hos barnet. Om modern insjuknar med vattkoppor 6–21 dagar före förlossningen kan barnet in-sjukna men får oftast en mild infektion eftersom modern då har hunnit bilda antikroppar som kan överföras till barnet.

Moderns vattkoppsinfektion kan i de allra flesta fall diag-nostiseras utifrån den kliniska bilden. I oklara fall kan VZV-DNA påvisas från blåssekret med PCR-teknik. Serologisk analys av VZV-IgM och IgG-aktivitet finns också att tillgå. En jämförelse med prov från tidig graviditet ger ytterligare information avseende immunstatus mot varicellae och kan också bekräfta diagnosen.

Diagnosen vattkoppsinfektion hos det nyfödda barnet ställs oftast kliniskt men kan verifieras med påvisande av varicellae-DNA från blåssekret och varicellae-DNA-analys i serum. IgM-antikroppsanalys i serum kan också utföras vid behov.

Respiratory syncytial virus (RSV) och influensa För diagnostik av influensa- eller RS-virusinfektion rekom-menderas nasofarynxaspirat. Vid tecken på infektion i de nedre luftvägarna kan prov från nasofarynx kompletteras med prov från bronksköljvätska, alternativt trakealsekret. Prov bör tas så tidigt som möjligt i sjukdomsförloppet för att ett tillförlitligt resultat ska erhållas.

För att diagnostisera Influensa A och B samt RS-virus an-vänds i första hand PCR-teknik som har hög känslighet och specificitet. RS-virus kan också påvisas med immuno-fluo-rescens (IF-test) men denna metod har lägre specificitet och sensitivitet än molekylära metoder. Kommersiella antigen-tester har för närvarande (2013) lägre sensitivitet och speci-ficitet än PCR-metoderna och rekommenderas därför inte. Serologiska analyser avseende influensa och RSV är mindre viktiga i den akuta situationen.

Antibiotikabehandling av neonatal sepsis AllmäntKännedom om det lokala infektionspanoramat är viktig. Regelbundna sammanställningar av blododlingsfynd och resistensförhållanden från den egna neonatalvårdsavdel-ningen ger värdefull information. Man måste överväga att tillfälligt ändra den empiriska behandlingen vid påvisad smittspridning av resistenta bakterier.

Individuella överväganden bör göras vid val av initial behandling, särskilt när det gäller vulnerabla patienter med svår grundsjukdom.

Vid fortsatt behandling av allvarliga neonatala infektio-ner, efter det att odling verifierat bakterieetiologi, bör resis-tensbestämning (utöver nedanstående rekommendationer) vara vägledande.

Om inget annat anges avses intravenöst givet antibioti-kum. För mängd och doseringsintervall för respektive anti-biotikum – se doseringstabell för antibiotika (Tabell IV).

Diskussion med antibiotikaexpert rekommenderas i många situationer, speciellt när resistensförhållandena är svårtolkade.

Behandling när genesen är okänd Symtomdebut vid ≤ 72 timmars ålderVal av antibiotika vid misstänkt sepsis måste föregås av ob-stetrisk anamnes innefattande riskfaktorer som tidig vat-tenavgång, infektionssymtom, odlingsfynd och eventuell antibiotikabehandling av modern.

Förstahandsbehandling vid misstänkt neonatal sepsis vid ≤ 72 timmar postnatal ålder, oavsett gestationsålder, är bensylpenicillin och aminoglykosid som har effekt mot de vanligaste patogenerna hos dessa patienter. Kombinationen ger god effekt mot streptokocker och de vanligast förekom-mande gramnegativa bakterierna. Därtill täcker man även Listeria monocytogenes, som visserligen är en sällsynt neona-tal patogen, men som är förenad med hög mortalitet vid sepsis/meningit.

Symtomdebut vid > 72 timmars ålderSamhällsförvärvad sepsisVid sent debuterande infektioner är barnets tidigare sjuk-historia viktig vid val av antibiotika. Till en fullgången ny-född som kommer hemifrån rekommenderas cefotaxim. Aminoglykosid bör läggas till om misstanke finns om gram-negativ infektion. Vid sent debuterande sepsissymtom hos i övrigt friska nyfödda ses en ökad förekomst av samtidig

meningit. Vid misstanke om meningit ges ampicillin och cefotaxim i meningitdos (se Tabell IV) samt aminoglykosid.

Sjukhusförvärvad sepsisVid svår sepsis ges cefotaxim och aminoglykosid. Vid miss-tanke om S. aureus är kloxacillin och aminoglykosid första-handsbehandling. Behandlingen täcker dock inte KNS, som är den dominerande sepsisorsaken hos underburna barn som vårdas på neonatal intensivvårdsavdelning. Trots detta rekommenderas inte rutinmässigt tillägg av vankomycin i det initiala behandlingsskedet eftersom evidens finns för att 1–2 dygns fördröjning av riktad KNS-behandling inte på-verkar prognosen.

Behandling vid specifika mikroorganismer och specifik genesGrupp B-streptokocker (Streptococcus agalactiae) Vid tidig GBS-infektion kan barnet ha insjuknat under för-lossningen. Progressen är snabb varvid respiratoriska sym-tom med pulmonell hypertension och cirkulatorisk svikt snabbt kan inträda. Meningit är inte så vanligt vid tidigt debuterande sepsis (cirka 10 %), men är vanligare och före-kommer hos omkring 30 % vid sent debuterande infektion. GBS kan också orsaka osteomyelit och artrit.

Om infektionsförloppet är komplicerat, till exempel vid recidiv av GBS, är det viktigt att analysera förekomst av GBS i moderns bröstmjölk.

Behandling av sepsis vid verifierad GBS-infektion hos nyfött barn bör vara bensylpenicillin i 7–10 dygn.

Behandling vid meningit: Penetrationen av bensylpeni-cillin till hjärnhinnorna är inte optimal, varför den högre dosen av bensylpenicillin (100 mg/kg × 3) rekommenderas vid meningit. Vid meningit är det klokt att förnya lumbal-punktion för analys av celler och bakterieförekomst efter 1–2 dygns behandling vid osäkerhet om kliniskt förlopp. Behandlingstiden vid i övrigt okomplicerad meningit är 14 dygn, men den kan behöva förlängas.

Behandling vid osteomyelit/artrit: Bensylpenicillin till klinisk utläkning. Därefter amoxicillin 15–20 mg/kg × 3 oralt i totalt 3–4 veckor.

Grupp A-streptokocker (GAS, Streptococcus pyogenes)Behandling av sepsis vid verifierad GAS-infektion hos nyfött barn: Bensylpenicillin i 7–10 dygn.

Behandling vid kolonisation av hud och navel med GAS: Penicillin V 12,5 mg/kg × 3 oralt i 5 dygn.

Alfastreptokocker (Streptococcus viridans-gruppen)Behandling av sepsis: För fullt känsliga stammar (MIC < 0,1 mg/L) kan bensylpenicillin i 10 dygn användas.

Pneumokocker (Streptococcus pneumoniae)Pneumokocker kan vara orsak till sepsis, ofta förenad med meningit i nyföddhetsperioden. Behandling av sepsis/ meningit: Bensylpenicillin i 2–3 veckor. Vid höggradig beta-laktamresistens bör i.v. cefotaxim användas. Vankomycin kan också övervägas.





Enterokocker (Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium)Enterokocker förekommer som både tidig och sen infektion i nyföddhetsperioden. Enterokocker förknippas med före-komst av central venkateter, nekrotiserande enterokolit (NEC) och sårinfektion.

Behandling av sepsis: Känsliga stammar behandlas med ampicillin. För ampicillinresistenta stammar är vankomycin förstahandspreparat. Enterokocker är resistenta mot cefa-losporiner.

Staphylococcus aureus S. aureus koloniserar normalt huden men är en av de vanli-gaste orsakerna till neonatal sepsis. Lokala infektioner kan bland annat finnas som osteomyelit, konjunktivit och hudin-fektion. S. aureus ger ofta abscesser som kan drabba alla organ. Förekomsten av multiresistenta S. aureus (methicillin-resistant S. aureus; MRSA) ligger i Sverige tämligen stabilt på en låg nivå, men antalet fall av aminoglykosidresistens ökar.

Behandling av sepsis: För betalaktamkänsliga stammar (MSSA, methicillin-susceptible S. aureus) användes isoxazo-lylpenicillin, till exempel kloxacillin. Vid MRSA-infektion är vankomycin förstahandsval. Vankomycin har dålig penetra-tion över blod-hjärnbarriären och ger låg koncentration i lungvävnad.

Behandling av osteomyelit/artrit: Samma antibiotika-behandling som ovan samt adekvat kirurgisk intervention. Långtidsbehandling oralt med isoxazolylpenicillin efter av-slutad intravenös behandling, till sammanlagt 28–42 dygn.

Koagulasnegativa stafylokocker (KNS)KNS är ett samlingsbegrepp för flera olika species. Bakte-rierna finns normalt på huden, vilket gör att man måste av-göra om förorening föreligger eller inte. En ökande resistens hos KNS mot meticillin, och därmed mot alla betalak-tamantibiotika, är påtaglig.

Behandling av sepsis: Föreligger känslighet för betalak-tamantibiotika ska isoxazolylpenicillin användas. Föreligger resistens mot betalaktamantibiotika används i första hand vankomycin.

Vid biomaterialrelaterade KNS-infektioner (shunt, CVK som inte kan tas bort) är vankomycin förstahandsantibioti-kum. Doseringen bör vara sådan att stabila dalvärden om 15–20 mg/L erhålls. Om MIC ≥ 2,0 mg/L kan alternativ behandling eller kombination med annat preparat behöva övervägas. Rifampicin är ett bra komplement till vankomycin, då det har en god penetration av biofilm och även genom blod-hjärnbarriären. Rifampicin får inte användas som enda behandling eftersom detta medför snabb resistensutveckling.

Kateterorsakad sepsisVid kateterorsakad sepsis bör katetern avlägsnas. Är detta svårt kan vissa katetrar bevaras genom att behandling ges via katetern, speciellt vid lågvirulenta infektioner som KNS. Om patienten försämras eller om blododling fortfarande är posi-tiv efter 48–72 timmars behandling, bör katetern tas bort. Den ska alltid avlägsnas vid systemisk svampinfektion.

Listeria monocytogenes Hos nyfödda blir sjukdomen snabbt mycket allvarlig med utveckling av andnings- och cirkulationssvikt.

Behandling av sepsis och meningit: Ampicillin i 10–14 dygn vid sepsis och 14–21 dygn vid meningit. Listeria är dessutom känslig för meropenem men resistent mot cefalo-sporiner.

Haemophilus influenzaeBakterien kan ge korioamnionit hos modern vilket kan leda till tidig sepsis hos barnet med klinisk symtombild som vid GBS-infektion.

Behandling av sepsis: H. influenzae är oftast känslig för ampicillin, men drygt 20 % är resistenta. För korrekt prepa-ratval krävs därför ofta resistensbestämningsbesked.

Gramnegativa tarmbakterier E. coli är den vanligaste tarmbakterien som kan ge sepsis och meningit. I synnerhet vid sent debuterande neonatal sepsis hos de gravt underburna barnen förekommer Klebsiella, Enterobacter, Serratia, Proteus, Citrobacter samt även Acine-tobacter spp. och Pseudomonas aeruginosa (som inte är na-turliga tarmbakterier) som orsak till infektion med risk för dödlig utgång. Lokala utbrott på neonatala intensivvårds-enheter är inte ovanligt.

Vanligen kan infektioner orsakade av E. coli och Klebsiella spp. behandlas med tredje generationens cefalosporiner, medan Enterobacter och ett flertal andra gramnegativa bak-terier har förmåga att utveckla resistens (inducerad betalak-tamasproduktion) under pågående behandling. Även i Sverige är resistensutvecklingen bland gramnegativa bakte-rier mot ett flertal olika preparat betydande. För korrekt preparatval krävs resistensbestämning.

Behandling av sepsis: För känsliga stammar av E. coli och Klebsiella spp. rekommenderas tredje generationens cefa-losporin, exempelvis cefotaxim och ceftazidim, eller pipera-cillin-tazobactam.

Vid pseudomonasinfektion rekommenderas lämpligt be-talaktamantibiotikum med hänsyn tagen till känslighets-mönster, till exempel i kombination med aminoglykosid. För övriga gramnegativa stammar, inklusive ESBL-produceran-de bakterier, rekommenderas i allmänhet meropenem. Be-handlingstiden är minst 10 dygn.

Behandling av meningit: Vid infektion med känsliga stammar av E. coli och Klebsiella spp. rekommenderas tredje generationens cefalosporin, exempelvis cefotaxim och cefta-zidim. För övriga gramnegativa bakterier inklusive P. aeru-ginosa och ESBL-producerande bakterier rekommenderas i allmänhet meropenem.

Upprepad lumbalpunktion med 24–48 timmars mellan-rum är viktig för behandlingskontroll. Behandlingstidens totala längd avgörs av det kliniska svaret, men minimum är tre veckor. Utredning med ultraljud och/eller MRI bör ut-föras för att upptäcka eventuella abscesser.

Anaeroba bakterier Infektioner orsakade av Bacteroides och Clostridium spp. är vanligast. Predisponerande faktorer är underburenhet och nekrotiserande enterokolit.

Behandling av sepsis: Vanligen metronidazol eller pipe-racillin-tazobactam. Meropenem kan också väljas.

UrinvägsinfektionUrinvägsinfektion orsakas ofta av gramnegativa tarmbakte-rier. Urinvägsmissbildning är en predisponerande faktor, men urinvägsinfektion kan uppträda även hos barn utan missbildning. Vid systemisk infektion kan även positiv urinodling föreligga som tecken på spridning till urinvä-garna, speciellt hos underburna barn.

Vid primär urinvägsinfektion rekommenderas behand-ling med tredje generationens cefalosporin (cefotaxim eller ceftazidim) och aminoglykosid, samt utredning av ana-tomin. Då odlingssvar från blåspunktion föreligger ges specifik behandling.

HudinfektionerLokala infektioner i hud och navel behandlas lokalt med klorhexidintvätt samt vid behov systemiskt med isoxazolyl-penicillin.

”Staphylococcal scalded skin syndrome” (SSSS) orsakas av stafylokocktoxin som sprids via blodet från ett fokus som inte alltid kan identifieras. Initial behandling ges med isoxa-zolylpenicillin. Vid utbredd sjukdom måste man tänka på att behandla smärta och vätskeförluster.

Nekrotiserande enterokolitNekrotiserande enterokolit (NEC) innebär nekros av tarm-slemhinnan och stor risk för translokation av tarmbakterier. NEC ger ofta ett sepsisliknande tillstånd. Den initiala anti-biotikabehandlingen blir empirisk och måste omfatta täck-ning av både aeroba och anaeroba bakterier. Förslagsvis an-vänds cefotaxim och metronidazol eller ampicillin och aminoglykosid tillsammans med metronidazol. Aminogly-kosider, som inte är aktiva i anaerob sur miljö och har dålig vävnadspenetration, bör övervägas endast vid sepsismiss-tanke. Alternativ behandling är piperacillin och tazobactam, speciellt om enterokockinfektion föreligger. Fortsatt be-handling måste täcka signifikanta odlingsfynd. Behand-lingen måste från första stund ske i samråd med barnkirurg-isk expertis.

Behandling av invasiv svampinfektionCandida är den dominerande orsaken till invasiv svampin-fektion i neonatalperioden och förekommer huvudsakligen hos höggradigt underburna barn med andra riskfaktorer (till exempel CVK, bredspektrumantibiotika, parenteral nutrition, antacida, trakeal intubation eller bukkirurgi). Den vanligaste arten är Candida albicans, och därefter C. parapsilosis. Empirisk behandling mot svamp riktar sig därför mot Candida.

Behandling vid invasiv candidainfektion Vid candidemi finns hög risk för disseminering till organ, framför allt till njurar och CNS. Befintlig CVK ska avlägsnas eftersom den ofta är fokus för infektionen. Resistensbestäm-ning bör göras. Blododlingar bör upprepas varje till varan-nan dag tills första blododlingen blir negativ. Behandlingstid är 2–3 veckor efter första negativa blododling. Längre be-handling behövs ofta vid organengagemang.

Förstahandsval är amfotericin B (1 mg/kg/dygn) eller liposomalt amfotericin B (3–5 mg/kg/dygn) i.v. Prepara-tens antimykotiska spektra omfattar de allra flesta candida-arterna och effekten är likvärdig. Amfotericin B kan ge njur-påverkan i högre utsträckning än liposomalt amfotericin B, men denna biverkan förekommer mer sällan hos nyfödda barn än hos äldre barn och vuxna. Testdos av amfotericin B behövs inte. Det är lämpligt att konsekvent välja ett och samma preparat för användning på kliniken för att undvika förväxlingsrisk.

Echinocandiner är också fungicida medel, effektiva mot de flesta candidaarter men med något sämre effekt mot C. parapsilosis. Av echinocandinerna har micafungin och caspofungin använts i nyföddhetsperioden. Micafungin är mest studerat och kan vara ett alternativ till amfotericin B vid nedsatt njurfunktion. Echinocandiner utsöndras i ringa mängd i urin varför terapeutisk effekt inte kan förväntas vid urinvägsinfektion.

Flukonazol, som är fungistatiskt, kan användas som fortsatt terapi när infektionen bedöms vara under kontroll och om svampen är känslig för detta medel. Flukonazol resorberas bra vid oral administration.

Vid stark misstanke om invasiv candidainfektion, i väntan på verifikation, bör man överväga att behandla med amfote-ricin B som har fungicid effekt. Flukonazol kan också an-vändas vid misstanke om invasiv candidainfektion, då i laddningsdos 25 mg/kg och därefter 12 mg/kg/dygn.

Behandling av aspergillusinfektionAspergillusinfektion hos underburna och fullgångna ny-födda barn är mycket ovanlig i Sverige. Disseminerad asper-gillusinfektion uppstår endast hos en immundefekt patient och hos extremt underburna barn. Den kan manifestera sig som primär kutan aspergillos, vilket är den vanligaste for-men, eller som lung- och disseminerad aspergillos (till exempel i CNS eller levern).

Förstahandsval är liposomalt amfotericin B (3–5 mg/kg/dygn), både vid misstänkt och vid säkerställd invasiv aspergil-lusinfektion. Optimal behandlingslängd är inte fastställd men vanligen behandlar man i upp till 10–12 veckor och eventuellt längre om kvarstående immundefekt föreligger.

Behandling av virusinfektioner Herpes simplexvirusBehandling ges med aciklovir 20 mg/kg × 3 i.v. i tre veckor. Vid ”Skin-Eye-Mouth Disease” (SEM) där CNS-engagemang har uteslutits kan behandling ges i två veckor.

Vid CNS-engagemang görs lumbalpunktion med HSV-DNA PCR-analys innan den intravenösa terapin avslutas. Om PCR är positiv förlängs behandlingen tills HSV-DNA





inte längre kan påvisas. Efter avslutad parenteral antiviral terapi ges peroralt aciklovir i sex månader i dosen 300 mg/m2 kroppsyta × 3 enligt den enda kontrollerade studie som finns. Dosökning bör göras allt eftersom barnet växer.

Kongenital och postnatal cytomegalovirusinfektionKongenital CMV: Behandling med ganciklovir 6 mg/kg × 2 i sex veckor övervägs till barn som diagnostiseras med konge-nital infektion med CNS-engagemang före fyra veckors ålder. Regelbundna kontroller av blodstatus och kreatinin rekommenderas.

Postnatal CMV: De flesta infektioner är lindriga och ingen antiviral behandling behöver ges, men vid svår sepsis-liknande sjukdom, korioretinit, pneumonit eller enterokolit har i.v ganciclovir under 2–6 veckors tid använts. Dokumen-tationen är sparsam och behandlingen kan ha bieffekter.

Neonatal enterovirusinfektionIngen specifik antiviral terapi för neonatal enterovirusinfek-tion finns godkänd i Sverige. Intravenöst immunglobulin har prövats, men inga studier har visat effekt.

Varicella zostervirusBehandlingBarn med svår neonatal varicellainfektion behandlas med aci-klovir 20 mg/kg × 3 i.v. Peroralt aciklovir 20 mg/kg × 4 i fem dagar kan ges till kongenitalt smittade nyfödda fullgångna som fått varicella zosterimmunglobulin (VZIG) omedelbart efter partus och som har lindrig sjukdom. Peroralt aciklovir 20 mg/kg × 4 i fem dagar kan också ges till postnatalt infek-terade med varicella där modern är seronegativ.

*Högre dosen vid meningit eller allvarligt septiskt påverkat barn.

Tabell IV. Intravenös dosering av antibiotika vid allvarliga neonatala infektioner.

Doseringsintervall, timmar

Ålder ≤ 1 vecka Ålder > 1 vecka

Läkemedels-substans

Dos* mg/kg

KommentarGestationsålder vid partus

≤ 27 28–32 ≥ 33 ≤ 27 28–32 ≥ 33

Amikacin 18 36–48 36 36 36 24 24

kontroll av dosintervall/ njurfunktion, fp < 5 mg/L. Vid terapisvikt kan kortare intervallet användas.

Ampicillin 50–100 12 12 8 8 8 6

Bensylpenicillin 50–100 12 12 8 8 8 6

Cefotaxim 50 12 12 12 8 8 8

Cefuroxim 50 12 12 12 8 8 8

Ceftazidim 50 12 12 12 8 8 8

Gentamicin och tobramycin 5 36–48 36 36 36 24 24

kontroll dosintervall/njurfunk-tion, dalvärde < 2 mg/l krävs. Vid terapisvikt kan kortare intervallet användas om dalvärdet är < 2 mg/l.

Isoxazolylpenicillin 25–50 12 12 8 8 8 6

Klindamycin 5 8 8 8 8 8 6

Linezolid 10 12 12 8 8 8 8

Meropenem 20–40 12 12 8 8 8 8

Metronidazol 7,5 24 12 12 12 12 12

Piperacillin-tazobactam 50–100 12 12 8 8 8 8

Rifampicin 5 12 12 12 12 12 12

Vankomycin 10–15 12 12 8 12 12 8

kontroll dos/njurfunktion, förprov, 10–15 mg/L. Vid terapisvikt kan kortare intervallet användas.

Överläkare Olov Aspevall Smittskyddsinstitutet171 82 Solna

Docent, senior expert Agneta Aust-KettisLäkemedelsverketBox 26751 03 Uppsala

Specialistsjuksköterska barn/ungdom, adjungerande klinisk adjunkt (AKA) Veronica BerggrenNeonatalverksamhetenAstrid Lindgrens BarnsjukhusKarolinska Universitetssjukhuset, Solna171 76 Stockholm

Överläkare Lars Björklund NeonatalklinikenSkånes Universitetssjukhus221 85 Lund

Överläkare Maria BjörkqvistBarn- och ungdomskliniken Universitetssjukhuset 701 85 Örebro

Klinisk expert, docent Kerstin ClaessonLäkemedelsverketBox 26751 03 Uppsala

Professor, överläkare Erik EliassonAvdelningen för klinisk farmakologiKarolinska Universitetssjukhuset141 86 Stockholm

Docent, överläkare Margareta ErikssonBarnakutkliniken Q8,00Astrid Lindgrens BarnsjukhusKarolinska Universitetssjukhuset, Solna171 76 Stockholm

Docent, överläkare Vanda FrimanInfektionskliniken Sahlgrenska Universitetssjukhuset, Östra416 85 Göteborg

Assistent Malika HadratiLäkemedelsverketBox 26751 03 Uppsala

Docent, överläkare Stellan Håkansson Barn- och ungdomskliniken/neonatologiNorrlands universitetssjukhus901 85 Umeå

Professor Mats KalinInfektionsklinikenKarolinska Universitetssjukhuset, Solna171 76 Stockholm

Med dr, sjuksköterska, farmacevt Elin KimlandLäkemedelsverketBox 26751 03 Uppsala

Docent, överläkare Lena KlingsporAvdelningen för klinisk mikrobiologi Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge141 86 Stockholm



ProfylaxNyfött barn (fullgånget eller underburet) vars mor insjuknat med vattkoppor en vecka före till en vecka efter partus bör behandlas med VZIG omedelbart efter partus eller efter exponering. Om VZIG blivit fördröjt kan dessutom aciklo-vir ges i dosen 10 mg/kg × 4 peroralt i 14 dagar.

Dosen VZIG är 1 mL i.m. till normalviktiga nyfödda och 0,2 mL/kg i.m. till underburna barn. Ett fullgånget barn som smittas från sin omgivning får sällan allvarlig infektion.

Även nyfött barn (fullgånget eller underburet) vars mor är seronegativ och vattkoppsinkuberad de sista tre veckorna före partus bör ges VZIG. Om barnet är extremt underbu-ret (fött före vecka 28 eller födelsevikt < 1 000 g), ges även aciklovirprofylax 10 mg/kg × 4 peroralt i 14 dagar, oavsett moderns immunstatus.

Profylax med VZIG skyddar inte helt mot insjuknande och kan förlänga inkubationstiden från 10–21 dagar upp till 28 dagar.

Deltagarlista

expertmötesdeltagarnas jävsdeklarationer har före mötet gåtts igenom och godkänts av läkemedelsverket. Jävsdeklarationerna finns tillgängliga på förfrågan till läkemedelsverket ([email protected]).



Docent, överläkare Ilona Lewensohn-FuchsAvdelningen för klinisk mikrobiologi Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge141 86 Stockholm

Överläkare, universitetslektor Åsa Melhus*Avdelningen för klinisk mikrobiologi Akademiska sjukhuset751 85 Uppsala

Docent, överläkare Lars NavérNeonatalverksamhetenAstrid Lindgrens BarnsjukhusKarolinska Universitetssjukhuset, Solna 141 86 Stockholm

Överläkare, verksamhetschef Erik NormannNeonatalklinikenAkademiska Barnsjukhuset751 85 Uppsala

Apotekare Per Nydert H2:02 Neonatalverksamheten Astrid Lindgrens BarnsjukhusKarolinska Universitetssjukhuset, Solna171 76 Stockholm

Professor, senior expert Viveca OdlindLäkemedelsverketBox 26751 03 Uppsala

Överläkare Andreas Ohlin BarnklinikenUniversitetssjukhuset Örebro 701 85 Örebro

Överläkare, klinikchef Elisabeth OlhagerSkånes UniversitetssjukhusNeonatalkliniken 221 85 Lund

Professor Anders Rane Avdelningen för klinisk farmakologiInstitutionen för laboratoriemedicinKarolinska Institutet, Karolinska Universitetssjukhuset141 86 Stockholm

Medicinalråd Inger Riesenfeld-ÖrnSocialstyrelsenAvdelningen för kunskapsstyrningHälsoskydd och smittskydd106 30 Stockholm

Överläkare, docent Marie StudahlInfektionskliniken Sahlgrenska Universitetssjukhuset, Östra416 85 Göteborg

Överläkare, med. dr. Ingemar TessinNeonatalverksamhetenDrottning Silvias Barn- och ungdomssjukhusSahlgrenska Universitetssjukhuset416 85 Göteborg

Med. dr., infektionsläkare Ulf TörnebladhLäkemedelsverketBox 26751 03 Uppsala

* Deltog ej vid mötet men har skrivit manus och bidragit med sina expertkunskaper i efterarbetet.

artiklar publicerade under rubriken Bakgrundsdokumentation är författarens enskilda manuskript.Budskapet i dessa delas därför inte alltid av expertgruppen i sin helhet.

Neonatal sepsis

– bakgrundsdokumentation

Neonatal sepsis – epidemiologi, riskfaktorer och sequelaeStellan Håkansson

Det nyfödda barnet – speciella faktorer att ta hänsyn till vid läkemedelsbehandlingAnders Rane

Läkemedelshantering på neonatalavdelningen Per Nydert

Koncentrationsbestämning av infektionsläkemedel vid allvarliga, neonatala infektionerErik Eliasson

Klinisk diagnostik av neonatal sepsisAndreas Ohlin

Bakteriologisk diagnostik i neonatalperiodenÅsa Melhus

Mykologisk diagnostik i neonatalperiodenLena Klingspor

Antibiotikaval vid allvarliga neonatala bakteriella infektionerIngemar Tessin, Erik Normann

Behandling av invasiva svampinfektioner under neonatalperiodenVanda Friman

Virusinfektioner i neonatalperioden – kliniska symtom, diagnostik, prognos, profylax och behandlingMarie Studahl, Ilona Lewensohn Fuchs

Grundläggande principer för antibiotikaval – effekt, risk för resistensutveckling, kombinationsbehandlingMats Kalin

Vårdrelaterade infektioner, antibiotika och antibiotikaresistensInger Riesenfeld-Örn, Olov Aspevall


BakGrUndsdokUmentatIon



BakgrundUnder den normala graviditeten befinner sig fostret i en steril miljö och möter vid den vaginala förlossningen moderns lok ala bakterieflora. Vid förekomst av virulenta bakterier, till exempel grupp B-streptokocker (GBS) och långvarig vat-tenavgång, ökar risken för att barnet drabbas av infektion avsevärt. Vid för tidig födelse är barnets infektionsförsvar i än högre grad försvagat, vilket i sin tur ytterligare ökar risk-en. Det nyfödda barnets exposition för moderns bakterie-flora är i det normala fallet till gagn för barnet och medför en koloniseringsprocess som är av betydelse för utmognaden av barnets immunsystem och skapandet av barnets normala mikrobiota. Koloniseringsprocessen kan störas av olika mo-ment i vården, till exempel förlossning med kejsarsnitt och

tidig antibiotikabehandling, som förvisso kan vara livräd-dande men samtidigt ha negativa konsekvenser i ett ekolo-giskt perspektiv och påverka framtida sjuklighet (1–7).

Epidemiologi, definitioner, etiologi och mortalitetVerifierad neonatal sepsis definieras av positiv blododling i kombination med kliniska symtom och tecken som är fören-liga med infektion. Många gånger kan blododlingen vara negativ trots att det kliniska förloppet och blodmarkörer talar för att en allvarlig infektion förelegat. Man talar då om en klinisk sepsis.

Tidig sepsis debuterar under de första tre levnadsdygnen (dag 0–2) enligt den definition som är bruklig internatio-nellt, och orsakas vanligen av vertikal spridning av bakterier från modern till barnet i samband med förlossningen. Med sent debuterande sepsis avses episoder som uppkommer se-nare än 72 timmar efter födelsen. Här är spridningen hori-sontell och vanligen vårdrelaterad (8). Neonatala GBS-in-fektioner definieras i detta avseende traditionellt på ett något annorlunda sätt. Tidigt debuterande GBS-infektion debute-rar under dag 0–6, och sent debuterande GBS från sju dagar till tre månaders ålder (9).

Globalt utgör neonatala infektioner en dominerande orsak till neonatal morbiditet och mortalitet. Årligen beräk-nas att omkring 20 % av alla nyfödda (≈ 30 miljoner) i ut-vecklingsländer drabbas av infektion under neonatalperioden och att omkring 1,5 miljoner barn avlider (10). Jämförande studier från olika industrialiserade länder kan vara vanskliga att tolka eftersom resultaten ofta baseras på data som inte är populationsbaserade och inkluderar barn med olika kompli-cerande bakomliggande faktorer.

Svenska studier redovisar en incidens av neonatal sepsis på 3–4 per 1 000 levande födda, med en mortalitet omkring 9–15 %. Mortaliteten rapporteras vara väsentligt högre för barn födda före 30 graviditetsveckor jämfört med fullgångna barn, 23 respektive 3 % (11,12). Under femårsperioden 1997–2001 var incidensen av tidigt debuterande GBS-sepsis i Sverige 0,4/1 000, med en mortalitet på drygt 7 % (13). Mortaliteten vid gramnegativ sepsis är högre än vid gram-positiv genes och rapporteras vara upp till drygt 40 % för prematura barn i vissa undersökningar (14).

En redovisning av fall med neonatal sepsis under en 60-årsperiod (1928–1999) i USA, visar att dominerande agens har varierat över tid (15). Under 1930-talet domine-rade grupp A-streptokocker. De kommande decennierna blev neonatala infektioner orsakade av E. coli och S. aureus mer frekventa och sedan slutet av 1960-talet är GBS, E.coli och koagulasnegativa stafylokocker (KNS) dominerande agens. Under samma period sjönk mortaliteten vid neonatal sepsis från 87 till 16 %.

Neonatal sepsis – epidemiologi, riskfaktorer och sequelaeStellan Håkansson

SammanfattningBakteriella infektioner som drabbar nyfödda är ett van-ligt problem. Svenska studier redovisar en incidens av verifierad neonatal sepsis på 3–4 per 1 000 levande födda, med en mortalitet omkring 9–15 %. Mortaliteten i neo-natal sepsis är väsentligt högre för barn som är under-burna. Många gånger kan blododling vara negativ trots att det kliniska förloppet och blodmarkörer talar för att en allvarlig infektion föreligger, så kallad klinisk sepsis.

Risken för infektion sammanhänger med till exempel virulensfaktorer hos den mikroflora som barnet möter, expositionstiden och ett omoget infektionsförsvar. Vid intensivvård efter födelsen kan upprepade invasiva pro-cedurer som bryter igenom naturliga barriärer i hud och slemhinnor ytterligare öka risken för infektioner (1).

Tidig sepsis (debut under de första tre levnadsdygnen) orsakas vanligen av vertikal spridning av bakterier från modern till barnet i samband med förlossningen. Vid sent debuterande sepsis (debut senare än 72 timmar efter födelsen) är spridningen vanligen horisontell och vård-relaterad. Neonatala infektioner med GBS definieras på ett annorlunda sätt. ”Tidigt debuterande” GBS-infektion debuterar dag 0–6, och ”sent debuterande” debuterar från sju dagars ålder.

Barn som överlever en neonatal sepsis löper ökad risk att drabbas av psykomotorisk utvecklingsförsening, till exempel utveckling av CP-syndrom och möjligen i ett längre perspektiv neuropsykiatrisk sjukdom. Risken för sequelae efter neonatal sepsis är särskilt ökad i gruppen för tidigt födda barn, där flera bidragande faktorer kan påverka barnets utveckling i negativ riktning. Vid me-ningit är risken för framtida handikapp mycket stor, 20–30 %. Stora ansträngningar måste göras för att opti-mera diagnostik, antibiotikaval och behandlingstidens längd.

Under de senaste fem åren (070701-120630) inkluderades 47 090 vårdade barn i det svenska kvalitetsregistret för neonatalvård (PNQn = PeriNatalt Qvalitetsregister/neona-tologi). Under samma tid fanns omkring 9 500 infektions-episoder hos drygt 8 000 barn registrerade. I 73 % av fallen av infektion förelåg klinisk misstanke utan odlingsverifie-ring. Antalet infektionsepisoder var högst hos de mest pre-matura barnen med 1,4 episoder per barn för dem som var födda vid 22–24 veckors gestationsålder.

Antalet episoder med tidigt debuterande infektion var drygt 3 600, varav 83 % saknade mikrobiologisk verifiering. Bland de agens som isolerades dominerade GBS, koagulas-negativa stafylokocker (KNS), E. coli och S. aureus i nämnd ordning. Bland episoder med sen debut (n = 2 588) var an-delen kliniska infektioner lägre (53 %). För verifierade infek-tioner dominerade samma agens men i annan rangordning. Här var KNS vanligast, följt av S. aureus, E.coli och GBS. Vid meningit var GBS och E.coli dominerande agens. Vid tidig debut var andelen infekterade barn som hade meningit 6 och 15 % för respektive agens. Vid sen debut var motsva-rande siffror 18 och 22 % (Figur 1–6).

Figur 1. Antal tidiga* infektionsepisoder per agens (n = 5 288).

Figur 2. Antal sena* infektionsepisoder per agens (n = 3 608).

Figur 3. Antal misstänkta eller verifierade infektions-episoder per barn och gestationsålder vid födelsen (N = 47 090).

Figur 4. Vårddygn, medeltal per gestationsålder uppdelat på levande utskrivna och döda (N = 44 511).

Figur 5. Antal dagar i medeltal med antibiotika (AB) respektive antimykotika (AM) per barn och gesta-tionsålder vid födelsen.



pnQn 20070701–20120630

suspekt, ej odl. verifieradGBskns

e. colis. aureus

annan grampositiventerokocker

annan gramnegativListeria sp

klebsiella spcandida

h. influenzaep. aeruginosa

serratia sp

4 731 (83 %)

301

86

55

46

28

15

10

6

4

4

3

2

1

1 10 100 1 000 10 000

*debut dag 0–2 antal infektionsepisoder

pnQn 20070701–20120630

suspekt, ej odl. verifieradkns

s. aureuse. coli

GBsklebsiella sp

enterokockercandida

serratia spannan gramnegativannan grampositiv

p. aeruginosah. influenzae

enterobacter cloaceaecitrobakter sp

Listeria sps. pneumoniae

2 019 (56 %)

624

409

139

117

84

83

50

37

35

28

12

7

7

1 10 100 1 000 10 000

*debut > = dag 3 antal infektionsepisoder

3

2

2

pnQn 20070701–20120630

1,4

1,2

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,022–24 v 25–27 v 28–31 v 32–36 v 37–41 v > 41 v

fullgångna graviditetsveckor vid födelsen

pnQn 20070701–20120630

140

120

100

80

60

40

20

0

22–24 v 25–27 v 28–31 v 32–36 v 37–41 v > 41 v


Levande

döda

pnQn 20070701–20120630

40

35

30

25

20

15

10

5

022–24 v 25–27 v 28–31 v 32–36 v 37–41 v > 41 v


aB-dagar

am-dagar

37

24

20

9

4

0,5 1 0,04 1 0,01

6

0,04



Figur 6. Antal dagar i medeltal med antibiotika (AB) respektive antimykotika (AM) per gestationsålder vid födelsen.

Uppgifterna i registret medger inte någon analys av kausal-samband mellan infektion och dödlig utgång men man kan konstatera att vid tidigt debuterande sepsis orsakad av GBS och E.coli var mortaliteten 3 respektive 13 %. För sent debu-terande sepsis var motsvarande siffror 9 respektive 16 %. Fall med sent debuterande KNS-sepsis hade en mortalitet på drygt 4 %. KNS-infektion är företrädesvis vanlig i gruppen barn som är extremt för tidigt födda varför det är särskilt vanskligt att utifrån registerdata bedöma huruvida infektio-nen i sig varit en väsentligt bidragande orsak till dödsfallet.

RiskfaktorerVid tidig debut sker spridningen av bakterier från modern till barnet framför allt efter att fosterhinnorna brustit, men bakterier kan också passera genom ”intakta” fosterhinnor, förmodligen genom smärre försvagningar i hinnorna som inte ger upphov till vattenavgång (8). Spridningen av bakte-rier till barnet sker via fostervattnet till barnets andningsvä-gar. Aktiva andningsrörelser gör att infektionen etableras i lungorna och sprids sedan till blodet och eventuellt till me-ningerna.

I Sverige, liksom i många andra länder i den industrialise-rade delen av världen, är 25–30 % av alla kvinnor kolonise-rade vaginalt/rektalt med GBS som är den dominerande or-saken till tidigt debuterande sepsis hos nyfödda (9,16,17). Baserat på incidensen av tidigt debuterande GBS-sepsis i Sverige (verifierad och klinisk sepsis ≈1 per 1 000 födda) kan man beräkna att omkring 1 av 250 koloniserade kvinnor får ett barn som insjuknar. Incidensen av GBS-pneumoni, med negativ blododling, uppskattas vara omkring tre gånger högre än incidensen för sepsis (14,18).

Särskilda obstetriska riskfaktorer för att barnet ska ut-veckla tidigt debuterande GBS-sepsis/pneumoni har identi-fierats (se Faktaruta). Långvarig vattenavgång, intrapartum-feber och prematuritet är generella riskfaktorer för tidig infektion hos barnet, liksom amnionit där spridning kan ske intrauterint eller hematogent via placenta (9,19).

Sequelae och framtida hälsoriskerBarn som överlever en neonatal sepsis löper ökad risk att drabbas av psykomotorisk utvecklingsförsening. Särskilt vid perinatala infektioner med gramnegativt agens, med inflam-mation och exponering för lipopolysackarid, finns risk för utveckling av neurologiska resttillstånd (20,21).

Risken för sequelae är särskilt ökad i gruppen barn som är för tidigt födda, där flera bidragande faktorer kan påverka barnets utveckling i negativ riktning. En omfattande ameri-kansk studie av för tidigt födda barn kunde påvisa en ytterli-gare sämre prognos för de barn som dessutom drabbades av infektion (22). En aktuell studie påvisade en tre gånger ökad, oberoende risk för psykomotorisk funktionsnedsättning hos barn med sent debuterande sepsis (23). Vid meningit är risk-en för framtida handikapp hos överlevande barn mycket stor, 20–30 % (8,24).

Det finns ett ökat medvetande om att tidig och långvarig antibiotikabehandling i sig kan öka risken för sena infektio-ner. Den ökade användningen av intrapartal antibiotikapro-fylax reducerar antalet tidiga infektioner men möjligen på bekostnad av ett ökat antal sent debuterande infektionsepi-soder (25–27) och ökad resistensutveckling (27,28). På lång sikt finns också farhågor för att ett avvikande koloniserings-mönster av tarmfloran kan vara bidragande orsak till senare sjuklighet som allergisk astma, rinit och inflammatorisk tarmsjukdom (29–32).

FramtidsmöjligheterDen omfattande användningen av antibiotika på neonatalav-delningar har i hög grad bidragit till att fler barn överlever kritiska tillstånd. Riskerna med antibiotikaanvändningen i form av resistensutveckling och eventuella framtida hälsorisk-er för barnet, kräver att stora ansträngningar måste göras för att optimera diagnostik, antibiotikaval och behandlingsti-dens längd. Detta måste ske parallellt med uthållig tillämp-ning av strikta hygienrutiner för att förhindra horisontell spridning inom vårdenheten.

För att kunna uppfylla målsättningen att optimera anti-biotikaval och behandlingstid är det väsentligt att ha en kontinuerlig övervakning av infektionsproblematiken hos nyfödda i ett nationellt perspektiv. Den neonatala intensiv-vården är starkt centraliserad vilket innebär att många barn under sin sjukdomstid transporteras mellan olika vård- nivåer. Den omfattande transportverksamheten medför att man i mindre grad kan förlita sig på antibiotikaval i relation till lokala förhållanden avseende etiologiska agens och re-sistensmönster.

Därför behövs ett nationellt register med laboratorierap-porterade data från blod- och likvorodlingar på barn vars första vårdepisod påbörjas under neonatalperioden. Ett så-dant register skulle ge en kontinuerlig övervakning av infek-tionspanoramat i nyföddhetsperioden, inklusive föränd-ringar i resistensutveckling. Tillsammans med det nationella kvalitetsregistret för neonatalvård (PNQn) skulle därmed en samlad bild av infektionsproblematiken inom svensk neona-talvård kunna erhållas och ligga till grund för ett nationellt förbättringsarbete med målsättningen att optimera och min imera användningen av antibiotika utan försämrad vårdkvalitet.

pnQn 20070701–20120630

30 000

25 000

20 000

15 000

10 000

5 000

022–24 v 25–27 v 28–31 v 32–36 v 37–41 v > 41 v


aB-dagar

am-dagar

16 575

18 806

21 202

9 54012 070

9 675

555

27 918

205

10 939

721 558

ReferenserKlein J, Baker C, Remington J, et al. Current concepts of infections of 1. the fetus and the newborn infant. In: Remington J, Klein J, Wilson C et al, eds. Infectious diseases of the fetus and newborn infant, 6th ed. Philadelphia, Elsevier Sounders, 2006:3–25. Kero J, Gissler M, Grönlund MM, et al. Mode of delivery and asthma 2. - is there a connection? Pediatr Res 2002;52:6–11.Grönlund MM, Lehtonen OP, Eerola E, et al. Fecal microflora in 3. healthy infants born by different methods of delivery: permanent changes in intestinal flora after cesarean delivery. J Pediatr Gastroen-terol Nutr 1999;28:19–25.Håkansson S, Källén K. Caesarean section increases the risk of hospital 4. care in childhood for asthma and gastroenteritis. Clin Exp Allergy 2003;33:757–64. Grönlund MM, Arvilommi H, Kero P, et al. Importance of intestinal 5. colonisation in the maturation of humoral immunity in early infancy: a prospective follow up study of healthy infants aged 0-6 months. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2000;83:F186–92. Alm B, Erdes L, Möllborg P, et al. Neonatal antibiotic treatment is a 6. risk factor for early wheezing. Pediatrics 2008;121:697–702.McElroy SJ, Weitkamp JH. Innate immunity in the small intestine of 7. the preterm infant. Neoreviews 2011;12:e517-e526. Palazzi D, Klein J, Baker C. Bacterial sepsis and meningitis. In: Re-8. mington J, Klein J, Wilson C et al, eds. Infectious diseases of the fetus and newborn infant, 6th ed. Philadelphia, Elsevier Sounders, 2006:247–96. Edwards MS, Nizet M, Baker C. Group B streptococcal infections. In: 9. Remington J, Klein J, Wilson C et al, eds. Infectious diseases of the fetus and newborn infant, 6th ed. Philadelphia, Elsevier Sounders, 2006:403–64. Stoll BJ. Neonatal infections: A global perspective. In: Remington J, 10. Klein J, Wilson C et al, eds. Infectious diseases of the fetus and new-born infant, 6th ed. Philadelphia, Elsevier Sounders, 2006:27–58. Tessin I, Trollfors B, Thiringer K. Incidence and etiology of neonatal 11. septicaemia and meningitis in Western Sweden 1975-1986. Acta Pae-diatr Scand 1990;79:1023–30.

Persson E, Trollfors B, Brandberg LL. Septicaemia and meningitis in 12. neonates and during early infancy in the Göteborg area of Sweden. Acta Paediatr 2002;91:1087–92.Håkansson S, Källén K. Impact and risk factors for early-onset group 13. B streptococcal morbidity: analysis of a national, population-based cohort in Sweden 1997-2001. BJOG 2006;113:1452–8.Downey LC, Smith PB, Benjamin DK Jr. Risk factors and prevention 14. of late-onset sepsis in premature infants. Early Hum Dev 2010;86, Suppl 1:7–12.Gladstone IM, Ehrenkranz RA, Edberg SC, et al. A ten-year review of 15. neonatal sepsis and comparison with the previous fifty-year experience. Pediatr Infect Dis J 1990;819–25.Håkansson S, Axemo P, Bremme K, et al. Group B streptococcal car-16. riage in Sweden: a national study on risk factors for mother and infant colonization. Acta Obstet Gynecol Scand 2008;87:50–8.Barcaite E, Bartusevicius A, Tameliene R, et al. Prevalence of maternal 17. group B streptococcal colonization in European countries. Acta Obs-tet Gynecol Scand 2008;87:260–71.Luck S, Torny M, d’Agapeyeff K, et al. Estimated early-onset group B 18. streptococcal neonatal disease. Lancet 2003;361:1953–4.Verani J, McGee L, Schrag S. Prevention of perinatal group B strepto-19. coccal disease. Revised guidelines from CDC, 2010. MMWR. 2010;59(RR-10):1–32. [http://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/rr5910a1.htm?s_cid=rr5910a1_w].Wang X, Rousset CI, Hagberg H, et al. Lipopolysaccharide-induced 20. inflammation and perinatal brain injury. Semin Fetal Neonatal Med 2006;11:343–53.Hagberg H, Gressens P, Mallard C. Inflammation during fetal and 21. neonatal life: implications for neurologic and neuropsychiatric disease in children and adults. Ann Neurol 2012;71:444–57.Stoll BJ, Hansen NI, Adams-Chapman I, et al. Neurodevelopmental 22. and growth impairment among extremely low birth weight infants with neonatal infection. JAMA 2004;292:2357–65.Kiechl-Kohlendorfer U, Ralser E, Pupp-Peglow U, et al. Adverse 23. neurodevelopmental outcome in preterm infants: risk factor profiles for different gestational ages. Acta Paediatr 2009;98:792–6.Polin RA, Harris MC. Neonatal bacterial meningitis. Semin Neonatol 24. 2001;6:157–72.Stoll BJ, Hansen N, Fanaroff AA, et al. Changes in pathogens causing 25. early-onset sepsis in very-low-birth-weight infants. N Engl J Med 2002;347:240–7.Didier C, Streicher MP, Chognot D, et al. Late-onset neonatal infec-26. tions: incidences and pathogens in the era of antenatal antibiotics. Eur J Pediatr 2012;171:681–7.Ecker KL, Donohue PK, Kim KS, et al. The impact of group B strep-27. tococcus prophylaxis on late-onset neonatal infections. J Perinatol 2013;33:206–11.Guiral E, Bosch J, Vila J, et al. Antimicrobial resistance of Escherichia 28. coli strains causing neonatal sepsis between 1998 and 2008. Chemot-herapy 2012;58:123–8.Neu J. Perinatal and neonatal manipulation of the intestinal microbi-29. ome: a note of caution. Nutr Rev 2007;65:282–5.Bedford Russell AR, Murch SH. Could peripartum antibiotics have 30. delayed health consequences for the infant? BJOG 2006;113:758–65.Conroy ME, Shi HN, Walker WA. The long-term health effects of 31. neonatal microbial flora. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2009;9:197–201.Mshvildadze M, Neu J. The infant intestinal microbiome: friend or 32. foe? Early Hum Dev 2010 Jul;86 Suppl 1:67–71.



Faktaruta. Riskfaktorer för neonatal sepsis.Tidig debut

underburenhet• långvarig vattenavgång (18–24 timmar)• korioamnionit/feber intrapartum•

Sen debutunderburenhet• invasiva vårdåtgärder, parenteral nutrition• långvarig antibiotikabehandling• bristande hygienrutiner (låg personaltäthet/ • överbeläggning)

Tidigt debuterande GBS-sepsis/pneumonilångvarig vattenavgång • ≥ 18 timmar feber under förlossningen • ≥ 38 ºc underburenhet (dvs. graviditetslängd < 37 veckor)• fynd av GBs i moderns urin under graviditeten• tidigare barn med invasiv GBs-infektion•



InledningTillväxten och mognadsprocessen i olika organ påverkar barnets känslighet för läkemedel och dess förmåga att meta-bolisera och utsöndra läkemedel. De funktioner som har betydelse för behandlingsresultatet varierar mycket mer hos barn än hos vuxna, och därför är behovet av dokumentation av läkemedel på barn särskilt stort. De flesta läkemedel är bristfälligt studerade på barn vilket innebär att rekommen-dationer om användningen på barn ofta saknas eller innehål-ler förbehåll eller varningar för användning på barn.

De farmakologiska effekterna och biverkningsriskerna kan sammanfattas i begreppet farmakodynamik och avgörs delvis av barnets känslighet för läkemedlets effekter via re-ceptorer, enzym eller andra mekanismer. Men resultatet av-görs sannolikt ännu mer av variationen i läkemedlets kinetik som innefattar upptag, fördelning, metabolism och utsönd-ring i kroppen (se Tabell I).

Barnet kan ha en annan känslighet för läkemedel än vuxnaMed ändrad känslighet menas här en starkare eller svagare effekt av läkemedlet jämfört med vuxna under förutsättning att koncentrationen vid verkningsstället (till exempel en receptor) är densamma. Vi kan i allmänhet inte mäta denna koncentration utan mäter i stället blodkoncentrationen. Läkemedelsanalys är meningsfull bara om blodkoncentra-tionen vid jämvikt (steady state) är proportionell till koncen-trationen vid ”receptorn”.

Vi vet mycket litet om dessa faktorer på grund av svårig-heterna att studera effekter och biverkningar av läkemedel på små barn. Kunskaperna bygger mest på klinisk erfarenhet. Nyfödda har till exempel en ökad känslighet för opiaternas andningsdeprimerande effekt. Om orsaken är en sann skill-nad i receptorns känslighet eller ökad transport av läkemedlet till hjärnan, alternativt minskad transport från hjärnan, är för närvarande oklart. Det åldersberoende dosbehovet av digoxin kan inte enbart förklaras av olikheter i utsöndringen (se nedan) utan kan också bero på ett ändrat farmakologiskt svar eller annorlunda fördelning i kroppen. När det gäller antibiotikabehandling är infektionsagens målet för behand-lingen. Därför är det huvudsakligen barnets farmakokinetik som har betydelse för behandlingsresultatet (1,2).

Läkemedelsomsättningen förändras under den första tidenUpptag av läkemedelOlika funktioner i mag-tarmkanalen kan påverka läkemedels absorption. Både pH, motilitet och mikroorganismflora är viktiga för absorptionen och ändras under tillväxten. Vid födelsen är pH i tarmen basiskt men sjunker efter någon dag. Därefter stiger det under de första veckorna och vid tre års ålder är pH på den vuxnes nivå. Förändringar i pH kan ha betydelse för absorptionen av läkemedel. Ett exempel är penicillin G som är syralabilt och därför absorberas bäst vid högt pH.

Tarmens motilitet varierar också under de första levnads-månaderna. En långsam ventrikeltömning kan påverka ab-sorptionshastigheten men behöver inte påverka graden av absorption. För digoxin har man visat en långsammare ab-sorption hos nyfödda än hos äldre barn, men den totala ab-sorptionen påverkas ej.

Tarmen koloniseras omedelbart efter födelsen av mikro-organismer. Floran är annorlunda hos bröstuppfödda barn jämfört med barn som får tillägg. Vid avvänjningen föränd-ras floran, men betydelsen av detta för läkemedelsabsorptio-nen är oklar. Förmodligen kan floran påverka det enterohe-patiska kretsloppet av läkemedel som utsöndras som konjugat via gallan.

Det nyfödda barnet – speciella faktorer att ta hänsyn till vid läkemedelsbehandlingAnders Rane

SammanfattningNyfödda barns svar på läkemedelsbehandling varierar stort mellan individer och med barnets tillväxt och mognad. Den omogna njurfunktionen och den ofull-ständigt utvecklade läkemedelsmetaboliska kapaciteten påkallar försiktig dosering och noggrann uppföljning av behandlingsresultatet. De flesta antibiotika är till största delen beroende av njurfunktionen för sin eliminering. Njurfunktionens mognad och utveckling hos under-burna och fullgångna nyfödda barn är väl studerad och skiljer sig kvantitativt. För tidigt födda barn har lägre glomerulär filtration än fullgångna barn. Den glomeru-lära filtrationen vid födseln är relaterad till gestations-åldern men utvecklas parallellt under neonatalperioden oavsett utgångsvärdet. Trots det kan ökningen av clear-ance av glomerulärt filtrerade läkemedel, till exempel gentamycin, vara snabbare ju högre gestationsåldern var vid födseln. Utsöndringen av läkemedel följer således inte alltid utvecklingen av njurfunktionen såsom den mäts kliniskt. Den kan variera från läkemedel till läkemedel och mellan patienter vid var tidpunkt efter födelsen. Alterna-tiva elimineringsvägar såsom metabolism eller extrarenal utsöndring kan kompensera för den outvecklade njurut-söndringskapaciteten. Ett lågt dosbehov kan mötas med lägre dosering eller förlängt dosintervall eftersom halv-eringstiden ofta är lång. Om vetenskapligt eller empiriskt grundade rekommendationer inte finns tillgängliga kan man beräkna den dos som behövs för att uppnå önskvärd jämviktskoncentration bland annat utifrån uppgifter om läkemedlets clearance. På motsvarande sätt kan man be-räkna vilken jämviktskoncentration som uppnås vid en given dos och dosintervall.

Fördelning av läkemedelEftersom kroppssammansättningen ändras under tillväxten kan läkemedels fördelning påverkas, särskilt om läkemedlet har en liten distributionsvolym (Vd, se nedan). Extracellu-lärvätskan (ECV) minskar från 40 % av kroppsvikten vid födelsen till 20–25 % hos den vuxne. Motsvarande siffror för totala kroppsvattnet (TBW) är cirka 80 respektive 60 %. ECV förändras under tillväxten i förhållande till kropps-ytan. Därför är den så kallade ytregeln för beräkning av dos (se nedan) tillämplig för läkemedel som till övervägande del fördelar sig i ECV.

Även proteinbindning påverkar fördelningen av läkeme-del. De flesta läkemedel har lägre proteinbindning i blod från nyfödda jämfört med blod från vuxna. Det gäller till exempel digoxin, ampicillin, penicillin, salicylater, barbitu-rater, oxokinoloner, vissa antidepressiva och många andra läkemedel. Efter de första sex till tolv månaderna är protein-bindningen i regel på den vuxnes nivå. Även om det är den obundna fraktionen som förmedlar effekten av läkemedlet har bindningsgraden i de flesta fall liten klinisk relevans. Läkemedelsinteraktioner på bindningsnivå (bortträngning från bindningsstället av annat läkemedel) har i regel endast betydelse vid extremt hög proteinbindning, särskilt om tera-peutiskt index är lågt, det vill säga om skillnaden mellan te-rapeutisk och toxisk dos är liten. Denna situation är sällsynt vid behandling med antibiotika i nyföddhetsperioden.

UtsöndringBåde glomerulär filtration och tubulär sekretion har bety-delse för njurutsöndringen av läkemedel. Under nyfödd-hetsperioden är båda dessa funktioner omogna. Glomeru-lära filtrationen och tubulära sekretionen når den vuxnes nivå vid cirka 5 respektive 7–8 månaders ålder.

Clearance (Cl) av många läkemedel som utsöndras via njurarna ökar gradvis under de första levnadsåren men avtar därefter i tonåren för att hamna på nivån för vuxna individer. Clearanceförändringarna avspeglas i motsvarande, men motsatta, förändring av halveringstiden i blod (t1/2 ) enligt formeln: t½ = 0,693 × vd / cl

Exemplet med amikacin i Figur 1 illustrerar vackert dessa skeenden (3).

Clearance (Cl) av njurutsöndrade läkemedel visar således inte alltid en linjär ökning med postnatal ålder. Ett annat exempel på detta är digoxin vars Cl är låg under första lev-nadsveckan, cirka 2 mL/kg/minut, men ökar till 11 under första levnadsåret, varefter den minskar igen till 4 mL/kg/minut vid 2–5 års ålder. Det är för närvarande litet känt vilka andra läkemedel med njurutsöndring som följer detta mönster.

Njursjukdomar medför ofta en minskad clearance av lä-kemedel som huvudsakligen utsöndras renalt. Motsatsen gäller dock vid cystisk fibros där läkemedelsutsöndringen via njurarna kan öka. Detta är beskrivet för betalaktamanti-biotika, kinoloner och aminoglykosider och kan kräva dosökning vid terapisvikt.

Många antibiotika elimineras i stor utsträckning via renal utsöndring. Njurfunktionens mognad och utveckling hos



Tabell I. Orsaker till variation i behandlingsresultatet.

farmakodynamiska orsaker känslighet ändrad känslighet hos receptorn, enzymet etc.

farmakokinetiska orsaker metabolism Utsöndring absorption fördelning

viktiga läkemedelsmetaboliserande enzym är omogna vid födseln och utvecklas olika fort. Under småbarns-åren är metabolismen av många läkemedel högre än hos vuxna.njurfunktionen mognar under första halvåret till den vuxnes nivå. Under småbarnsåren är njurutsöndringen högre än hos vuxna.variation i tarmens ph, mikroorganismflora, tarmmotilitet etc., särskilt i neonatalperioden. ändrad fördelning av kroppsvattnet, till exempel extra-cellulära kroppsvattnet (högt i neonatalperioden). för-ändrad proteinbindning.

6

5

4

3

2

1

a B c d e

t 1/2

(h)

Figur 1.

Halveringstid i serum för amikacin i olika åldrar. A:6–25 dagar, B:4–18 mån, C:3–11 år, D:15–51 år, E: 60–78 år. Efter Lanao et al, 1982.



underburna och fullgångna nyfödda barn är väl studerad och skiljer sig kvantitativt. För tidigt födda barn har lägre glome-rulär filtration än fullgångna barn vid födseln (4) men den utvecklas parallellt under neonatalperioden oavsett utgångs-värdet (Figur 2). Trots det kan ökningen av clearance av glomerulärt filtrerade läkemedel, till exempel gentamycin, vara större ju högre gestationsålder barnet hade vid födseln (5). Utsöndringen av läkemedel följer således inte alltid ut-vecklingen av njurfunktionen såsom den mäts kliniskt. Den kan variera från läkemedel till läkemedel och mellan patienter vid var tidpunkt efter födelsen. Alternativa elimineringsvägar såsom extrarenal (er) utsöndring (Cler) eller metabolism (Clm) kan kompensera för den outvecklade njurutsöndrings-kapaciteten (Clr).cl = clr + cler + clm

Hur är sambandet mellan njurfunktion, renal clearance och blodkoncentration av läkemedlet? Detta samband beror delvis på hur stor andel av läkemedlet som metaboliseras och hur mycket den renala eliminations-konstanten påverkas vid olika grad av mognad respektive njurfunktionsnedsättning. I Tabell II ses hur jämviktskon-centrationen relaterar till den fraktion som utsöndras renalt vid olika grad av njurfunktionsnedsättning (Css uttryckt

som en kvot mellan aktuell koncentration och koncentration vid fullgod njurfunktion, uppdelat på olika grader av njurut-söndring).

Flertalet läkemedel som är aktuella vid nyföddhetsinfek-tioner utsöndras hos vuxna till minst 70 % i urinen (Tabell III). I tabellen finns uppgifter om hur stor andel av läkemed-let (Q0) som elimineras om njurfunktion saknas, det vill säga vid anuri. Det är viktigt att påpeka att uppgifterna gäller vuxna och informationen om kinetiken hos nyfödda är mycket sparsam. För en del av läkemedlen saknas myndighe-tens godkännande för användning på nyfödda.

Clearance såväl som distributionsvolym varierar med ge-stationsåldern. I allmänhet eftersträvas hög blodkoncentra-tion men med minimal risk för biverkningar. En lång halve-ringstid ger mindre svängningar i blodkoncentrationen än en kort. En central fråga är om den sammanlagda expone-ringen för läkemedlet (ytan under koncentration vs tidskur-van) eller toppkoncentrationen är viktigast ur behandlings-synpunkt.

De senare årens kliniska forskning och utveckling har visat att för aminoglykosider är topp- respektive dalkoncen-trationen under ett dosintervall viktig för effekten på infek-tiöst agens respektive läkemedlets toxicitet. Doseringen av aminoglykosider och terapistyrning med plasmaanalyser av läkemedelskoncentrationen sker enligt nya farmakokinetiska principer. Det har visats både på vuxna (6) och nyfödda (7) att en engångsdos per dag av aminoglykosider ger fullgod klinisk effekt och mindre njurtoxicitet jämfört med flera doser per dygn.

Detta leder till ett dilemma vid behandling med amino-glykosider om man ska undvika höga dalvärden (toxicitets-risk) och låga toppvärden (risk för suboptimering av behand-lingen). Problemet blir mer uppenbart ju yngre det nyfödda barnet är, i synnerhet hos underburna barn, eftersom deras Cl är låg och halveringstiden lång. Doseringsintervallet kan därför behöva förlängas till över ett dygn.

I praktisk klinisk verksamhet finns ett flertal analysmeto-der med provtagningsanvisningar tillgängliga för att opti-mera behandlingen med infektionsläkemedel, till exempel penicilliner, aminoglykosider och vissa cefalosporiner (se annat kapitel).

Hur beräknar jag jämviktskoncentrationen (Css) vid en given dos och dosintervall hos patienten?Css är direkt relaterad till dosen (D) och den andel av en peroral dos som når systemcirkulationen (F). Css är omvänt proportionell till förmågan att eliminera läkemedlet (Cl) oavsett eliminationsvägar. Cl är produkten av eliminations-konstanten (k) och distributionsvolymen (Vd). Css är också omvänt proportionell till doseringsintervallet (Di) enligt formeln: css = f × dpo / k × vd × di

Om dosen ges intravenöst blir F = 1 och formeln förenklas till:css = div / cl × di

Sorten för respektive dimension blir till exempel:css (mg/L) = div (mg/kg) / cl (Liter/hr/kg) × di (hr)

0.25

0.200.15

0.10

0.05

0.00

Gen

tam

icin

cle

aran

ce (L

/h)

0 2 4 6 8 10 0 2 4 6 8 10 0 2 4 6 8 10 0 2 4 6 8 10

Ga: 25 wkBWt: 778 g

Ga: 29 wkBWt: 1 200 g

Ga: 34 wkBWt: 2 710 g

Ga: 40 wkBWt: 3 500 g

pna (days)35

30

25

20

15

10

Gfr

(mL

/min

/1.7

3 m

2

7 14 21 28

time, postnatal days

a

27 weeks Ga28 weeks Ga29 weeks Ga30 weeks Ga31 weeks Ga

Figur 2.

Övre diagrammet: Gentamicin-clearance under första tio dagarna hos nyfödda med olika gestationsålder (efter Nielsen et al, Clinical Pharmacokinetics 2009;48(4):253–63). Nedre diagrammet: Utveckling av glomerulär filtration hos nyfödda med olika gesta-tionsålder (efter Vieux R et al. 2010;125:e1186–e1192).

Vilken dos behövs för att uppnå en viss jämvikts- koncentration?På motsvarande sätt kan dosen som behövs för att uppnå en viss Css beräknas om Cl och biotillgängligheten är känd:dospo = (css × clpo × di) / fsort: mg/kg = mg/L × L/kg/hr × hrdosiv = (css × cls × di)sort: mg/kg = mg/L × L/kg/hr × hr

MetabolismDe flesta läkemedel och andra kemiska ämnen i vår miljö elimineras genom metabolism. Den viktigaste vägen är oxi-dation som katalyseras av olika cytokrom P450-enzym. Cytokromenzymen utvecklas först postnatalt och har låg eller ingen aktivitet vid födelsen med några få undantag. Kliniskt visar det sig genom att halveringstiden för läkeme-del som huvudsakligen metaboliseras ofta är lång under nyföddhetsperioden.

Efter de två första levnadsåren är den metaboliska elimi-neringen av många läkemedel snabbare än hos vuxna. Där-efter avtar den upp emot tonåren. Utvecklingen av metabo-lismförmågan är således bifasisk, varför dosen måste korrigeras därefter.

Andra betydelsefulla metabolismvägar innefattar så kal-lade konjugeringsreaktioner, där läkemedlet kopplas till en

vattenlöslig endogen grupp som gör det möjligt för kom-plexet att utsöndras via njurarna.

Om metabolismen är låg hos det lilla barnet kan andra vägar bidra kompensatoriskt till elimineringen. För teofyl-lin, som har en lång t1/2 och liten metabolisk nedbrytning hos nyfödda, sker elimineringen huvudsakligen via renal utsöndring. När olika metabolismvägar successivt mognar minskar den renala utsöndringen. Även metabolismmönstret kan förändras under utvecklingen; paracetamol metabolise-ras genom konjugering med sulfat i fosterlivet. Den avtar snabbt vid födelsen och ersätts av konjugering med glu-kuronsyra, vilket är den viktigaste metabolismvägen hos vuxna.

Vid cystisk fibros ses en selektiv induktion av vissa meta-bolismvägar via cytokrom P450-enzymerna. Hos patienter med cystisk fibros ökar också aktiviteten av flera så kallade fas II-reaktioner, där läkemedlet kopplas till kroppsegna vattenlösliga föreningar såsom glukuronsyra eller sulfat. Det har beskrivits för till exempel paracetamol vars elimine-ring är starkt ökad hos denna patientgrupp.

TransportproteinerTransportproteiner finns i de flesta membran och organ i kroppen, till exempel i mag-tarmkanalen och blod-hjärn-barriären där de styr och påverkar upptag och uttransport av



Tabell II. Sambandet mellan blodkoncentration, uttryckt som en proportionalitetsfaktor, njurfunktion och andel läkemedel som normalt utsöndras renalt.

Njurfunktion Fraktion som utsöndras renalt (%)

0 % 25 % 50 % 75 % 100 %

100 % 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0

75 % 1,0 1,06 1,14 1,23 1,33

50 % 1,0 1,14 1,33 1,60 2,0

25 % 1,0 1,23 1,60 2,28 4,0

0 % 1,0 1,33 2,0 4,0 ∞

Tabell III. Exempel på några infektionsläkemedel som elimineras A) huvudsakligen via metabolism, B) både via metabolism och renal utsöndring och C) huvudsakligen via renal utsöndring. För vissa läkemedel specificeras fraktionen som utsöndras oförändrad (omedelbart efter namnet). Siffror inom parentes för vissa läkemedel anger eliminationsfraktionen vid anuri Q0. *

Eliminationsväg Läkemedel (Q0)

huvudsakligen via metabolism renal clearance < 30 %

erytromycin 0,12, metronidazol, rifampicin 0,07 (1,0).

Både via metabolism och renal utsöndring renal clearance 30–70 %

cefotaxim 0,55 (claforan i.v.), ciprofloxacin 0,5, kloxacillin.

huvudsakligen via renal utsöndring renal clearance > 70 %

amikacin, amoxicillin 0,86, ampicillin (0,12), bensylpenicillin, cefalexin 0,91 (0,04), ceftazidim 0,84, flukonazol 0,75, flucyto-sin (i.v. ancotil), gentamycin > 0,90 (0,02), vankomycin 0,79 (0,03), meropenem 0,7 (0,25), tobramycin 0,9 (0,02), imipinem/cilastatin 0,7.

* Siffrorna gäller kinetik hos vuxna. Uppgifter från Goodman & Gilman. The pharmacological basis of therapeutics, 12th Ed., McGraw Hill, 2011, eller från produktmonografier på Läkemedelsverkets webbplats.



många läkemedel. De viktigaste transportproteinerna tillhör gruppen ABC-proteiner, vars mest kända medlem P-glyko-protein blev känt för sin betydelse för utveckling av ”multidrug resistance” vid tumörbehandling. Funktionen av detta protein är att pumpa ut vissa läkemedel ur cellen och på så vis minska deras upptag och effekt.

Digoxin är beroende av P-glykoprotein i tarmens endotel för sin transport. Samtidig administrering av läkemedel som hämmar P-gp (till exempel makrolidantibiotika, kinidin, itrakonazol, ritonavir) kan orsaka förhöjda plasmakoncentra-tioner av digoxin. Samtidig administrering av inducerare av P-gp (till exempel rifampicin, Johannesört) kan orsaka minsk ade plasmakoncentrationer av digoxin. En hög P-gly-koproteinaktivitet minskar upptaget och vice versa. Rifampi-cin ökar aktiviteten medan kinidin hämmar aktiviteten av P-glykoprotein och kan därmed interagera med en rad andra substrat för P-glykoproteinet. Exempel på sådana läkeme-delsgrupper är antibiotika, HIV-proteashämmare, morfin, anticancerläkemedel, antiallergiska läkemedel, psykoaktiva läkemedel, med flera.

I blod-hjärnbarriären har P-glykoproteinet betydelse för variationen i upptaget i hjärnan och effekten av psykoaktiva läkemedel.

Barn och läkemedel – slutsatserBehandling av barn med läkemedel är förenad med större risker än behandling av vuxna. Behandlingsresultatet kan skilja sig såväl kvalitativt som kvantitativt mellan barn och vuxna, men också mellan barn i olika åldrar. I nyföddhets-perioden och första levnadsåret är känsligheten i allmänhet större än senare, framför allt beroende på långsam metabo-lism och utsöndring. Barn i förskoleåldern har en snabbare metabolism och utsöndring av många läkemedel jämfört både med spädbarn och med vuxna. Högre doser kan då behövas för att uppnå terapeutisk effekt.

Endast beprövade läkemedel bör användas. Nya läkemedel som saknar särskild dokumentation på barn bör undvikas. All behandling bör följas kliniskt – ju mindre barnet är, desto viktigare. I vissa fall kan läkemedelsanalyser vara en förut-sättning för en säker infektionsbehandling på nyfödda, i första hand för att undvika för höga eller för låga koncentra-tioner, särskilt om erfarenheten av läkemedlet är begränsad.

ReferenserRane A. Perinatal farmakologi. I: Persson B, Westgren M, red. Perina-1. talmedicin Stockholm: Almqvist & Wiksell Förlag, 1991:435–46.Rane A. Drug metabolism and disposition in infants and children. In: 2. Aranda J, Yaffe SJ, eds. Neonatal and pediatric pharmacology. Thera-peutic principles in practice. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005, 2010:32–41.Lanao JM, Dominguez-Gil A, Dominguez-Gil AA, et al. Modification 3. in the pharmacokinetics of amikacin during development. Eur J Clin Pharmacol 1982;23:155–60. Vieux R, Hascoet JM, Merdariu D, Fresson J, Guillemin F. Glomerular 4. filtration rate reference values in very preterm infants. Pediatrics 2010;125:e1186-e1192.Nielsen E, Sandström M, Hartvig Honoré P, Ewald U, Friberg L E., 5. Clinical Pharmacokinetics. 48(4):253-263, April 1, 2009.Hansen M, Christrup LL, Jarlov JO, et al. Gentamicin dosing in criti-6. cally ill patients. Acta Anaesthesiol Scand 2001;45:734–40. Avent ML, Kinney JS, Istre GR, et al. Gentamicin and tobramycin in 7. neonates: comparison of a new extended dosing interval regimen with a traditional multiple daily dosing regimen. Am J Perinatol 2002;19:413–20.



InledningLäkemedelshanteringen inkluderar ordination, beställning, iordningställande och administrering av läkemedel inom slutenvården och regleras av SOSFS 2000:1 med uppdate-ringar (1). De lokala instruktionerna för läkemedelshantering godkänns av medicinskt ansvarig för verksamheten utifrån ledningssystem för systematiskt kvalitetsarbete (2). För läke-medelsförsörjningen regleras verksamheten av Läkemedels-verkets författningar (3). Få av de kommersiellt tillgängliga läkemedlen är anpassade för nyfödda och en stor del av för-skrivningen sker utanför godkänd produktinformation (off-label), vilket är en laglig form av förskrivning. En studie från 2008 visade att 69 % av ordinationerna på svenska neonatal-avdelningar utgörs av läkemedel off-label, ex tempore eller på licens (4). Denna punktprevalensstudie pågick under fyra dagar och inkluderade 2 947 barn. Av dessa var 778 nyfödda (< 1 månad) och 304 fick antibiotika bestående av 25 olika substanser, alla kommersiellt tillgängliga i Sverige men off-label för extremt underburna barn (opublicerade data från kartläggning 2008). Dessa siffror stämmer väl överens med situationen i andra länder. Flera handböcker finns som ger sammanfattningar av erfarenhetsbaserad läkemedelshante-ring för för tidigt födda barn, exempelvis från engelsk praktik Neonatal Formulary (5) och amerikansk praktik NeoFax (6). Ur ett etiskt perspektiv diskuteras behovet av samtycke för läkemedelsbehandling som är off-label (7). Då i princip all läkemedelsbehandling till för tidigt nyfödda barn idag sker utanför godkänd produktinformation är det viktigt att skilja på ”experimentell off-label” och ”konsensusbaserad off-label” (8). Antibiotikabehandlingen tillhör den senare där samtycke inte ses som rationellt. Dock finns en hel del praktiska problem som måste beaktas.

OrdinationDagens ordinationer görs i allt större utsträckning i elektro-niska journaler där det är stor skillnad i hur de är anpassade för ordination till barn. Befintliga riktlinjer är utvecklade för

ett papperssystem och säger att ordinationer ska skrivas ut-ifrån volym eller antal och inte utifrån mängd (1). Praktiska exempel är ordinationer av vankomycin som inte kan ordine-ras som en hel ampull till nyfödda utan måste ordineras som del av en färdigspädd volym. Detta kräver en två-stegsspäd-ning för vankomycin där det finns avvikelser beskrivna med förväxling med koncentrerad stamlösning. Inom neonatolo-gin rekommenderas att dosen skrivs ut i både volym och mängd. Andra sätt att undvika risken för denna förväxling är att beställa färdigberett vankomycin från sjukhusapoteket (se nedan) i lämplig volym. Jämfört med vuxenvärlden är möjligheten att upptäcka till exempel ett 10-potensfel inom neonatologin mycket mindre då en så stor dos lätt kan rym-mas i minsta tillgängliga industriella förpackning (9). För att minska risk för fel vid ordination kan hänvisning ske till (lo-kala) spädningsinstruktioner. Detta är vanligt för antibiotika. Koncentrationer ska väljas så de möjliggör administrering av lämplig volym.

Inom National Health Services (NHS) i Storbritannien har man infört rekommendationer för hantering av amino-glykosider då doseringsfel med avseende på intervall är frekv-enta; NHS rekommenderar endast 24-timmarsintervall och att övriga tider kryssas i en pappersjournal (10). Utifrån ett farmakokinetiskt perspektiv kan dock denna typ av mindre komplicerat protokoll rekommenderas först för fullgångna nyfödda barn (11). För att minska risken för sammanbland-ning där namnen är liknande, exempelvis för cefalosporiner och andra ”sound-a-likes” kan systemet för ”tall-man-letter-ing” användas (exempelvis cefTAZidime–cefTRIAXone) där de bokstäver som är olika i liknande namn förstärks (12).

BeställningBeställning av antibiotika till nyfödda beror på hur försörj-ning och hantering ser ut. I Europa praktiseras ofta avdel-ningsförråd där sjuksköterska iordningställer läkemedlet. I bland annat USA, Kanada och Australien praktiseras endos-system där färdigberedda patientspecifika läkemedel kommer från apotek dygnet runt. I Sverige finns också möjligheten att beställa färdigberett antibiotika från sjukhusapoteken på kontorstid, utan patientuppgifter, i standardiserade volymer och koncentrationer. Om den kemiska hållbarheten tillåter, kan längre hållbarhetstider erhållas i injektionsflaskor (exem-pelvis vankomycin i injektionsflaska 5 mg/mL, 10 × 10 mL med 28 dagars hållbarhetstid, ur en 500 mg-ampull kan alla 10 st flaskor erhållas). Exempel på läkemedel som beställs färdigberedda från apotek till nyfödda är vankomycin och amfotericin B. För att minska kassation kan även antibiotika i lämplig styrka och volym erhållas på licens. Exempelvis finns okonserverat gentamicin att erhålla från USA i ampul-ler om 2 mL, 10 mg/mL som alternativ till parabenkonser-verat 40 mg/mL, som måste spädas. Det bör observeras att klindamycin 150 mg/mL innehåller bensylalkohol 9 mg/mL, som vid vanlig dos ger en exponering under riskfyllda

Läkemedelshantering på neonatalavdelningenPer Nydert

SammanfattningLäkemedelshantering på en neonatalavdelning sker ofta off-label, till exempel för antibiotika. Dock finns en hel del information publicerad vilket möjliggör konsensus kring behandling där en balans måste finnas mellan en farmakokinetiskt och farmakodynamiskt korrekt samt patientsäker behandling. Då små volymer av läkemedel anpassade för vuxna används, innehåller läkemedels-hanteringen för nyfödda flera riskmoment som måste vara kända för alla som arbetar med barn och läkemedel. Dessutom måste personalen skyddas ur ett arbetsmiljö-perspektiv.



nivåer. När det gäller kemiska hållbarhetstider på antibiotika kan de variera stort och olika företag kan ha olika data för samma substans, exempelvis Claforan (cefotaxim) i glukos 50 mg/mL har en hållbarhet på tolv timmar i rumstempera-tur och 24 timmar i kyl medan Cefotaxim Teva enligt pro-duktmonografin ska användas omedelbart.

IordningställandeVid platser för iordningställande ska en riskskattning ge-nomföras för hantering av läkemedel med bestående toxisk effekt (13). Målsättningen vid hantering av läkemedel med allergena egenskaper är att följande kriterier ska uppfyllas: Skydd för patienten, skydd för läkemedlet, skydd för perso-nalen, skydd för omgivningen. Vid användning av torram-puller finns helt slutna system, det vill säga slutet från iord-ningställande till administrering, samt halvslutna system, det vill säga system som använder filterkanyl med ett luft-ningsfilter, vilket minskar risken för att aerosol eller pulver-damm sprids i luften. Spruta med Luer-lock-fattning ska användas för att eliminera risken att den lossnar från kanyl, propp eller infusionskoppling. Läkemedelsrester läggs i en plastbehållare för destruktion. Ett iordningställt läkemedel ska på förpackningen eller behållaren vara märkt med upp-gifter om patientens identitet och läkemedlets namn, styrka och dos samt de övriga uppgifter som behövs för en säker hantering (1).

Efter iordningställande använder många länder sig av obligatorisk dubbelkontroll (14). Evidens saknas och i Sve-rige finns inga sådana krav vid iordningställande på avdel-ning, men respekt för riskerna bör iakttas. För att öka säker-heten använder en del neonatalavdelningar i Sverige exempelvis en checklista för självkontroll av att rätt läkeme-del och spädningsinstruktioner används liksom en rimlig-hetskontroll. I de fortsatta kraven inom NHS i Storbritan-nien för iordningställande av aminoglykosider ingår en dubbelkontroll (10) samt att personal ska bära lila plastför-kläden (”do not disturb aprons”) vid iordningställande som signalerar att de inte får bli störda (15).

AdministreringVid riskanalyser av läkemedelshanteringen inom neonatal-verksamheten rekommenderas fokus på administrering (16). Exempel på risker är förväxling, subkutana dropp, felaktig dosering, doseringsintervall och inställningar av infusions-pumpar. En av fyra läkemedelsdoser som administreras till nyfödda har en ökad risk för fel (17). Ett vanligt förekom-mande fel är att injektioner som ska ges över 3–5 minuter ges mycket snabbare (18). Detta orsakas bland annat av liten förståelse för risken samt att små volymer är svåra att ge över längre tid. Dessutom kan de utan rätt teknik hamna i ut-rymmen som inte blir administrerade (till exempel nålar, infarter, slangar). Administreringstider kan i litteraturen variera. Exempelvis aminoglykosider har rekommendationer att ges över 20 minuter (USA) alternativt 3–5 minuter (England) där enklare och billigare arbetssätt utan biverk-ningar talar för den kortare administreringstiden (19). I de

fall antibiotika ges som infusion används sprutpumpar. Dessa ska programmeras att larma vid uppnådd maxvolym. Fel har rapporterats där larm har förbisetts och större volym har infunderats. Därför ska alltid maxvolym utan möjlighet att trycka bort larm anges för intermittenta infusioner av antibiotika. Pumpprotokoll som innehåller gränser för riskfylld läkemedelsadministrering saknar tyvärr idag funk-tion för att larma för maximal dos/viktsenhet, utan larmar endast för felaktigt inställd hastighet. Då patienterna på en neonatalavdelning kan vara svåra att skilja åt är en noggrann ID-kontroll innan administrering av största vikt. Detta gäl-ler även kontroll och märkning av infarter. Det är också viktigt att undersöka kompatibilitet för infusioner av anti-biotika. Exempelvis vankomycin har data som visar att det kan infunderas med standardpåsar för total parenteral nutri-tion (TPN). I de fall administrering sker oralt av antibiotika måste orala sprutor användas (som inte passar på intravenösa Luer-lock-infarter).

ReferenserLäkemedelshantering SOSFS 2000:1, (2000).1. Ledningssystem för systematiskt kvalitetsarbete SOSFS 2011:9, 2. (2011).Läkemedelsverkets föreskrifter om sjukhusens läkemedelsförsörjning 3. 2012:8, (2012).Kimland E, Nydert P, Odlind V, et al. Paediatric drug use with focus 4. on off-label prescriptions at Swedish hospitals - a nationwide study. Acta paediatrica 2012;101:772–8. Epub 2012/03/13.NeonatalFormulary. Neonatal formulary 5 : drug use in pregnancy 5. and the first year of life [Elektronisk resurs]2007.NeoFax. Neofax 2011. 24th ed. Montvale, NJ: Thomson Reuters; 6. 2011.Mithani Z. Informed consent for off-label use of prescription medica-7. tions. American Medical Association Journal of Ethics 2012;14:576–81.Gazarian M, Kelly M, McPhee JR, et al. Off-label use of medicines: 8. consensus recommendations for evaluating appropriateness. Med J Aust 2006;185:544–8.Lesar TS. Tenfold medication dose prescribing errors. Ann Pharma-9. cother 2002;36:1833–9. Epub 2002/11/28.NHS. Safer use of intravenous gentamicin for neonates. 2011; Avai-10. lable from: http://www.nrls.npsa.nhs.uk/alerts/?entryid45=66271&q=0%c2%acgentamicin%c2%ac.Serane TV, Zengeya S, Penford G, et al. Once daily dose gentamicin 11. in neonates - is our dosing correct? Acta paediatrica 2009;98:1100–5. Epub 2009/04/29.U D, Cohen MR. A tall man lettering project to enhance medication 12. safety. Farm Hosp 2011;35:223–4. Epub 2011/08/05.Arbetsmiljöverket. Cytostatika och andra läkemedel med bestående 13. toxisk effekt 2005:5. 2005.Alsulami Z, Conroy S, Choonara I. Double checking the administra-14. tion of medicines: what is the evidence? A systematic review. Arch Dis Child. 2012;97:833–7. Epub 2012/05/03.Scott J, Williams D, Ingram J, et al. The effectiveness of drug round 15. tabards in reducing incidence of medication errors. Nurs Times 2010;106:13–5. Epub 2010/10/05.Kunac DL, Reith DM. Identification of priorities for medication sa-16. fety in neonatal intensive care. Drug Saf 2005;28:251–61. Epub 2005/03/01.Chedoe I, Molendijk H, Hospes W, et al. The effect of a multifaceted 17. educational intervention on medication preparation and administra-tion errors in neonatal intensive care. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2012;97:F449–55. Epub 2012/04/12.Taxis K, Barber N. Causes of intravenous medication errors: an ethno-18. graphic study. Qual Saf Health Care. 2003;12:343–7. Epub 2003/10/09.NeonatalFormulary. GENTAMICIN (Commentary). 2010; Available 19. from: http://www.neonatalformulary.com/pdfs/commentary/gen-tamicin_commentary_2010.pdf.

Aminoglykosider (gentamicin, tobramycin och amikacin)Allmänt: Aminoglykosider är väl karakteriserade med avse-ende på kinetik, även i neonatalperioden. Det är väl doku-menterat att hela dygnsdosen både kan och vanligen bör ad-ministreras vid ett tillfälle (1–3). Det är gynnsamt både för att nå höga, baktericida koncentrationer efter dos samtidigt som det möjliggör (förutsatt normal njurfunktion) att nästan hela dosen elimineras på 24 timmar, vilket är viktigt för att minska biverkningsrisken i njurar och inneröra. Använd-ningen i neonatalperioden kompliceras alltså av omogen njurfunktion och nedsatt clearance, liksom av en ökad dis-tributionsvolym i synnerhet hos prematura barn (2). Detta kan kräva förlängt dosintervall och eventuellt även högre dos i mg/kg på grund av ökad proportion kroppsvatten. Efter att läkemedlet givits distribueras aminoglykosider snabbt ut i hela extracellulärvolymen. Nyfödda barns renala clearance och distributionsvolym utvecklas olika snabbt efter födelsen vilket kräver koncentrationsbestämningar för att säkerställa adekvat doseringsregim, med avseende på både biverknings-risk och terapeutisk effekt.

Indikationer: Rutinmässig koncentrationsbestämning rekommenderas vid upprepad dosering av aminoglykosider. Det primära syftet är att säkerställa adekvat längd på dosintervallet, det vill säga visa tillräcklig elimineringsförmåga för att undvika ackumulering och i andra hand konfirmera att tillräckligt höga, antibakteriella koncentrationer nås efter ny dos.

Provtagning: Serum, rör utan tillsats. Det första provet bör tas för att mäta dalvärde inför dos 2. Om dosintervallet är förlängt till 36 timmar efter dos 1 kan man överväga att

mäta koncentrationen redan efter 24 timmar för att förstå om koncentrationen då sjunkit till en nivå som tillåter ny dos. Av samma skäl kan man mäta koncentrationen 36 tim-mar efter dos 1 om det initiala dosintervallet satts till 48 timmar. Erfarenheten är att det valda dosintervallet ofta kan, och då bör förkortas med tanke på den allvarliga infek-tionen. Längre dosintervall än 48 timmar är extremt ovanligt och saknar evidens, bland annat är risken för bakteriell åter-växt oklar. Att nå antibakteriella koncentrationer strax efter given dos är i normalfallet att förvänta då hela dygnsdosen ges vid ett tillfälle, men att bekräfta detta med analys kan vara särskilt motiverat vid användande av tobramycin/genta-micindoser som är lägre än 4,5 mg/kg, respektive lägre än 15 mg/kg för amikacin. ”Efterprover” brukar standardiseras till provtagning 30 minuter efter avslutad 30-minuters- infusion, företrädesvis från annan infart (4). Vid upprepad dosering bör koncentrationen av aminoglykosider följas minst 2–3 gånger per vecka då det förväntas stora fysiolo-giska förändringar i farmakokinetiska parametrar i neonatal-perioden liksom att det vid sepsis kan råda stor variation från dag till dag (23).

Analysmetodik: Kommersiellt tillgängliga reagens an-vänds för immunokvantifiering i serum. Analysen är relativt enkel och resultatet på en akutmärkt beställning bör kunna lämnas ut inom någon/några timmar efter att provet nått laboratoriet.

Tolkning: Uppgifter om provtagningstid, senaste dos, dosregim, njurfunktion (krea), kroppsvikt och ålder möjlig-gör en kvalificerad medicinsk tolkning av uppmätt koncen-tration. I princip har en stor del av litteraturen gjort gällande att dalvärden av tobramycin/gentamicin inför ny dos bör vara lägre än 2 µg/mL, eftersom risken för biverkningar annars ökar (2,4). Men detta utgår helt från tidiga studier på uppdelad dosering, och vid endos per dygn och normal njurfunktion är uppmätta värden regelmässigt lägre än 1 µg/mL, vilket också bör vara målet vid längre tids behand-ling med någon av dessa aminoglykosider (2). För amikacin eftersträvas dalvärden < 5 µg/mL (5). För att säkerställa baktericid effekt vill man nå över patogenens MIC med god marginal och toppvärden (efter ny dos) som är 8–10 gånger högre än MIC har rekommenderats för aminoglykosider (6). Koncentrationen i prover tagna 30 minuter efter avslutad halvtimmesinfusion av tobramycin/gentamicin har sedan tidigare rekommenderats vara högre än 5 µg/mL men troli-gen behövs alltså högre toppkoncentrationer mot patogener med högre MIC (till exempel P. aeruginosa), motsvarande minst 10 µg/mL i serum (1,2). Denna nivå nås nästan alltid efter en samlad dos på 4,5 mg/kg eller mer och värdet av regelmässiga toppkoncentrationsmätningar har därför ifrå-gasatts (1). För amikacin saknas tydliga rekommendationer för koncentrationen efter ny dos men bör på teoretiska grun-der kanske vara så hög som 60 µg/mL mot patogener som P. aeruginosa eller Enterobacteriacae (6).



Koncentrationsbestämning av infektionsläkemedel vid allvarliga, neonatala infektionerErik Eliasson

SammanfattningKoncentrationsbestämningar av läkemedel kan vara en viktig hjälp för individanpassad dosering. Det är särskilt värdefullt för läkemedel med definierade tröskelvärden beträffande behandlingseffekt eller biverkningsrisk, det vill säga läkemedel med ett väldefinierat och smalt tera-peutiskt intervall, och där den individuella exponerings-nivån är svårförutsägbar utifrån given dos vilket ofta är fallet med nyfödda barn. Det individuella behovet av denna form av monitorering kan för samma läkemedel skilja avsevärt mellan olika kliniska situationer. I texten redogörs kortfattat för olika indikationer, provtagnings-rutiner, analysmetodik och tolkningar av koncentra-tionsmätningar för viktiga infektionsläkemedel inom neonatalvården. En sammanfattning ges även i Tabell II, Koncentrationsbestämning av infektionsläkemedel vid allvarliga neonatala infektioner, i behandlingsrekom-mendationen om Neonatal sepsis (se sid 18).



VankomycinAllmänt: Clearance av vankomycin i neonatalperioden är starkt korrelerad till gestationsålder, antal levnadsveckor, kroppsvikt och njurfunktion (1). Den antimikrobiella ef-fekten är avhängig total exponering under dosintervallet (AUC, Area of drug concentration Under the time Curve) i relation till MIC och det finns en konsensus att därför undvika för låga dalvärden (1). Det diskuteras nu om konti-nuerlig infusion av vankomycin skulle medföra bättre be-handlingsresultat, vilket alltså återstår att systematiskt ut-värdera. Vankomycin har förknippats med nefrotoxicitet, i synnerhet vid längre tids användning (veckor) och i kombi-nation med andra potentiellt nefrotoxiska läkemedel som till exempel aminoglykosider (7,8).

Indikationer: Det finns två huvudskäl till att mäta kon-centrationen av glykopeptider: (a) för att utesluta subtera-peutisk exponeringsnivå och (b) dosanpassning, för att undvika potentiellt toxiska nivåer vid känd njurfunktions-nedsättning eller dag-till-dagvariation i renalt clearance.

Provtagning: Serum, rör utan tillsats. För vankomycin rekommenderas enbart provtagning innan ny dos (dalvärde). Koncentrationen i ett prov taget efter ny dos är svårbedömd och ”efterprov” rekommenderas överhuvudtaget inte (1). Ackumulering sker under de första behandlingsdygnen för vankomycin, varför ett tidigt prov, taget innan steady state råder, kan ge ett lägre värde än den koncentration som se-nare kommer att etableras på den givna dosen.

Analysmetodik: Kommersiellt tillgängliga reagens an-vänds för immunokvantifiering i serum. Analysen är relativt enkel och resultatet bör kunna svaras ut inom någon/några timmar efter att provet nått laboratoriet.

Tolkning: Nyligen har intervallet för eftersträvat dalvärde av vankomycin höjts till 15–20 µg/mL för att bättre täcka upp för stafylokocker som kan ha MIC-värden på 2 µg/mL trots att de klassas som känsliga för vankomycin (S) (7,10). Tidigare rekommendationer har gällt intervallet 5–15 µg/mL och säkerheten bakom den högre exponeringsnivån med avseende på nefrotoxicitet är inte helt klarlagd. Vid kontinu-erlig infusion saknas dokumentation, men genomsnittliga koncentrationer på 20 µg/mL eller strax däröver förefaller rimliga i relation till rekommenderat intervall för dalvärden vid intermittent dosering. Det är dock viktigt att poängtera att risken för nefrotoxicitet är ofullständigt belyst och kan eventuellt vara förhöjd vid långdragen koncentration över 20 µg/mL.

Övriga infektionsläkemedelFlucytosinFlucytosin förknippas med en koncentrationsberoende risk för allvarliga biverkningar som benmärgsdepression och le-vertoxicitet (11,12). Eftersom flucytosin elimineras huvud-sakligen renalt och oftast används i kombination med nefro-toxiskt amfotericin B, finns det en stark indikation för koncentrationsbestämning under behandling.

Provtagning: Serum, rör utan tillsats. Före dos, liksom 2 timmar efter dos då man förväntar sig maximala serum-koncentrationer.

Analysmetodik: Mikrobiologisk metod.Tolkning: Maximala serumkoncentrationer bör inte

överskrida 100 µg/mL i syfte att minska risken för ben-

märgsdepression under behandling (11,12). Det har även föreslagits att dalvärdet för koncentrationen, det vill säga inför ny dos, relaterar till antimykotisk effekt, men detta är inte väl underbyggt. För dalvärden rekommenderas vanligen intervallet 25–50 µg/mL medan koncentrationen strax efter ny dos bör vara 50–100 µg/mL. Enligt en aktuell sam-manställning är det relativt vanligt att man finner koncen-trationer utanför dessa rekommenderade intervall (11,12).

FlukonazolAllmänt: Flukonazol har en väl karakteriserad kinetik, som även är studerad på nyfödda (13). Det finns en tydlig kor-relation mellan given dos och uppnådd plasmakoncentration och substansen elimineras renalt. Även om kliniska koncen-trations-effektsamband saknas, indikerar djurmodeller att AUC/MIC är en prediktor för terapeutisk effekt och att en kvot > 25 bör eftersträvas, vilket även stöds av patientdata (14).

Indikationer: Koncentrationsbestämning rekommende-ras ej rutinmässigt utan främst vid varierande elimination, till exempel inom intensivvården eller vid andra livshotande tillstånd (CNS-infektioner) för att säkerställa tillräckligt hög exponeringsnivå. Terapeutiska problem, där läkeme-delsinteraktioner kan vara av betydelse (till exempel anti-HIV/TBC) utgör möjligen även indikation för koncentra-tionsbestämning.

Provtagning: Plasma, heparinrör. Tidpunkt huvudsakligen innan ny dos men för AUC-beräkning rekommenderas prov innan dos, samt 1, 2, och 4 timmar efter dos.

Analysmetodik: Vätskekromatografi med masspektrome-trisk detektion.

Tolkning: Även om farmakokinetiken är studerad hos nyfödda så utgår tolkningarna kring koncentrations-effekt-samband framför allt från data från vuxna vid standarddosen 400 mg/dygn. Den vanliga rekommenderade dosen till ny-födda är 6 mg/kg men även högre doser, upp till 12 mg/kg, används (13). Vanligen observerade dalvärden hos njurfriska vuxna vid upprepad dosering 400 mg/dygn är cirka 13–24 µg/mL medan AUC24h på samma dos har beräknats till cirka 300– 450 µg × h/mL (15).

AciklovirAllmänt: Aciklovir elimineras huvudsakligen renalt. Dos-justering vid nedsatt njurfunktion är viktigt för att undvika intoxikation. Detta tillstånd inkluderar allvarlig neurotoxi-citet med bland annat konfusion, agitation och kramper (16,17), det vill säga snarlikt symtombilden vid herpesence-falit. Aciklovirmetaboliten CMMG har föreslagits vara en bättre biomarkör för neurotoxicitet än koncentration av modersubstansen (17).

Indikationer: Koncentrationsbestämning av aciklovir görs i första hand för att utesluta eller påvisa ackumulering som medför risk för CNS-biverkningar. Detta bör beaktas för patienter med nedsatt renal eliminering, och i synnerhet vid symtom som är förenliga med neurotoxicitet.

Provtagning: Serum, rör utan tillsats. Prov tas före ny dos. Analysmetodik: Vätskekromatografi med masspektrome-

trisk detektion, inklusive kvantifiering av metaboliten CMMG.

Tolkning: Något terapeutiskt intervall finns inte etablerat för aciklovir. Normalt ses dalkoncentrationer av aciklovir < 10 µmol/L vid rekommenderad dosering. CMMG- koncentrationer > 10 µmol/L associeras med ökad risk för CNS-toxicitet (17).

GanciklovirAllmänt: Benmärgspåverkan som till exempel manifesteras genom neutropeni är en känd dosberoende ganciklovirbiver-kan (18). Troligen förekommer även andra biverkningar, som neurotoxicitet och nefrotoxicitet. Ganciklovir elimine-ras renalt och vid nedsatt njurfunktion rekommenderas sedan tidigare att dosjustering är starkt motiverad för att exponeringsnivån ska efterlikna den hos njurfriska (19).

Indikationer: Koncentrationsbestämning för att bekräfta att dosanpassning vid nedsatt renal eliminering är adekvat.

Provtagning: Serum, rör utan tillsats. Prov tas före dos. Analysmetodik: Vätskekromatografi med masspektrome-

trisk detektion. Tolkning: Vid normal njurfunktion och dosering ses dal-

koncentrationer på 2–4 µmol/L (20).

BetalaktamantibiotikaAllmänt: Betalaktamantibiotika är idag inte föremål för ru-tinmässig koncentrationsbestämning. Eftersom data från studier på sambanden mellan farmakokinetik och farmako-dynamik (PKPD) visar att den antimikrobiella effekten för betalaktamer bäst relaterar till den tid av dosintervallet som den fria koncentrationen är över bakteriens MIC (20,21), kan man föreställa sig att koncentrationsmätningar är av potentiellt värde för att klargöra hur tätt dosering bör ske, till exempel om tre eller fyra doser per dygn är mest lämpligt i det enskilda fallet.

Indikationer: Inga etablerade kliniska indikationer för koncentrationsbestämning. Kan vara aktuellt för sepsispati-enter med svårvärderad eller varierande individuell farmako-kinetik (23), och i första hand gällande intensivvårdsantibio-tika som piperacillin, meropenem eller ceftazidim.

Provtagning: Plasma, heparinrör. Vanligen rekommende-ras ett prov taget mitt i dosintervallet (se nedan), till exempel 4 timmar efter dos vid dosering var åttonde timma, men detta är ännu inte validerad klinisk rutin.

Analysmetodik: Vätskekromatografi med masspektrome-trisk detektion.

Tolkning: Uppmätt totalkoncentration i plasma, mitt i dosintervallet, jämförs med känslighet (S) för suspekt pato-gen. För substanser med hög proteinbindningsgrad bör hänsyn tas till detta när resultaten tolkas. Som exempel bör man 4 timmar efter dos av piperacillin-tazobactam sikta på att koncentrationen av fritt piperacillin (cirka 80 % av total-koncentrationen) är 16 µg/mL för att optimera effekten mot P. aeruginosa (24).

Referenser1. Begg E J, Barclay ML, Kirkpatrick CM. The therapeutic monitoring of

antimicrobial agents. Br J Clin Pharmacol 2001; 52(Suppl 1):35S – 43S.

2. Touw DJ, Westerman EM, Sprij AJ. Therapeutic drug monitoring of aminoglycosides in neonates. Clin Pharmacokinet. 2009;48(2):71-88.

3. Hanberger H, Edlund C, Furebring M, et al; Swedish Reference Group for Antibiotics (SRGA). Rational use of aminoglycosides-Review and recommendations by the Swedish Reference Group for Antibiotics (SRGA). Scand J Infect Dis. 2012 Dec 28. [Epub ahead of print]

4. Brunton LL, Chabner BA , Knollmann BC, editors. Goodman & Gilman s The pharmacological basis of therapeutics. 12th ed. New York: McGraw-Hill; 2011.

5. Beaucaire G, Leroy O, Beuscart C, et al. Clinical and bacteriological ef-ficacy, and practical aspects of amikacin given once daily for severe infec-tions. J Antimicrob Chemother. 1991 May;27 Suppl C:91-103.

6. Taccone FS, de Backer D, Laterre PF, et al. Pharmacokinetics of a loading dose of amikacin in septic patients undergoing continuous renal replace-ment therapy. Int J Antimicrob Agents. 2011;37(6):531-5.

7. Hidayat LK, Hsu DI, Quist R, et al. High-dose vancomycin therapy for methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections: efficacy and toxi-city. Arch Intern Med. 2006; 166(19):2138-44.

8. Wong-Beringer A, Joo J, Tse E, et al. Vancomycin-associated nephro-toxicity: a critical appraisal of risk with high-dose therapy. Int J Antimi-crob Agents. 2011;37(2):95-101.

9. Jacqz-Aigrain E, Zhao W, Sharland M, et al. Use of antibacterial agents in the neonate: 50 years of experience with vancomycin administration. Semin Fetal Neonatal Med. 2013;18(1):28-34.

10. Giske CG, Odenholt I, Kahlmeter G. Nya riktlinjer för vankomycin vid stafylokockinfektioner Läkartidningen 2010; 107:742.

11. Vermes A, Guchelaar HJ, Dankert J. Flucytosine: a review of its pharma-cology, clinical indications, pharmacokinetics, toxicity and drug interac-tions. J Antimicrob Chemother. 2000;46(2):171-9.

12. Pasqualotto AC, Howard SJ, Moore CB, et al. Flucytosine therapeutic monitoring: 15 years’ experience from the UK. J Antimicrob Chemot-her. 2007;59(4):791-3.

13. Schwarze R, Penk A, Pittrow L. Treatment of candidal infections with fluconazole in neonates and infants. Eur J Med Res. 2000; 5(5):203-8.

14. Goodwin ML, Drew RH. Antifungal serum concentration monitoring: an update. Antimicrob Chemother. 2008;61(1):17-25.

15. Manosuthi W, Chetchotisakd P, Nolen TL, et al; BAMSG 3-01 Study Team. Monitoring and impact of fluconazole serum and cerebrospinal fluid concentration in HIV-associated cryptococcal meningitis-infected patients. HIV Med. 2010 Apr;11(4):276-81.

16. Ernst ME, Franey RJ Acyclovir- and ganciclovir-induced neurotoxicity. Ann Pharmacother. 1998;32(1):111-3.

17. Helldén A, Odar-Cederlöf I, Diener P, Bet al. High serum concentra-tions of the acyclovir main metabolite 9-carboxymethoxymethylguanine in renal failure patients with acyclovir-related neuropsychiatric side ef-fects: an observational study. Nephrol Dial Transplant. 2003;18(6):1135-41.

18. Stronati M, Lombardi G, Garofoli F, et al. Pharmacokinetics, pharmaco-dynamics and clinical use of valganciclovir in newborns with symptoma-tic congenital Cytomegalovirus infection. Curr Drug Metab. 2012 Aug 24. [Epub ahead of print].

19. Farmakologisk behandling av cytomegalvirusinfektioner – uppdaterad rekommendation. Information från Läkemedelsverket 2010:2.

20. Lindh JD, Klinisk Farmakologi, Karolinska Universitetssjukhuset, data från Farmakologiska laboratoriets analysdatabas, personlig korrespon-dens.

21. Referensgruppen för Antibiotikafrågor (RAF). Dosering av antibiotika: farmakokinetik och farmakodynamik http://www-srga.org, tillgänglig 2012-12-09.

22. Roberts JA, Ulldemolins M, Roberts MS, et al. Therapeutic drug moni-toring of beta-lactams in critically ill patients: proof of concept. Int J Antimicrob Agents. 2010;36(4):332-9.

23. González de Molina FJ, Ferrer R. Appropriate antibiotic dosing in se-vere sepsis and acute renal failure: factors to consider. Crit Care. 2011;15:175.

24. www.eucast.org, tillgänglig 2012-12-09.





IntroduktionMisstanke om bakteriell sepsis hos den nyfödda patienten är en av de vanligaste frågeställningarna som en jourhavande neonatolog ställs inför. Så har det varit sedan antibiotika blev tillgängligt och så kommer det att fortsätta vara tills en optimal diagnosmetod är utvecklad (1). Frågan är inte bara vanlig utan dessutom mycket viktig. Underdiagnostik av tillståndet kan nämligen snabbt leda till en förvärrad situa-

tion med septisk chock och till och med dödsfall medan överdiagnostik leder till onödig antibiotikaförbrukning med biverkningar, störd normalflora och ökad resistensut-veckling.

Till sin hjälp i denna fråga har läkaren ett antal diagnos-metoder som alla har olika styrkor och svagheter, men det finns idag ingen metod som har optimal snabbhet, sensitivi-tet och specificitet. De metoder som finns tillgängliga byg-ger på någon av de fyra principerna som är uppställda i Tabell I. Den mikrobiologiska diagnostiken avhandlas i ett separat kapitel, men de övriga metoderna kommer att avhandlas i den kommande texten.

Klinisk undersökningAtt med hjälp av händer, ögon, öron och stetoskop under-söka patienten är och förblir grunden för all sepsisdiagnostik. Få neonatologer är beredda att avstå från antibiotikabe-handling om de uppfattar att det finns kliniska symtom som tyder på neonatal sepsis, oavsett vad övriga diagnostiska test visar för resultat. Detta är förstås problematiskt eftersom den kliniska bilden vid sepsis kan variera från en stillsam debut med ett lätt påverkat allmäntillstånd till ett fulminant utvecklat tillstånd med septisk chock och disseminerad in-travasal koagulation. Alltså får de flesta barn som uppvisar en chockbild sepsisbehandling tills motsatsen är bevisad, och alla sjukdomstillstånd som kan leda till chock (kongeni-tala hjärtfel, virussjukdomar, metabola sjukdomar etc.) är presumtiva differentialdiagnoser till neonatal sepsis. Denna problematiska situation har sin grund i att de diagnostiska test som finns till hands har suboptimala egenskaper.

Med denna bakgrund är det förvånande och oroande hur lite vetenskap som ligger bakom vår kunskap om kliniska symtom vid sepsis. Mycket få artiklar är skrivna om ämnet, och de som finns består ofta av listor på symtom som man

Klinisk diagnostik av neonatal sepsisAndreas Ohlin

SammanfattningGrunden för all diagnostik av bakteriell neonatal sepsis är noggrann kontinuerlig observation av patientens symtom även om den kunskap vi har om kliniska symtom snarare är grundad på beprövad erfarenhet än evidens. Som stöd till den kliniska diagnostiken av neonatal sepsis finns ingen optimal diagnosmetod, varför det är korrekt att frikostigt behandla alla fall med misstänkt sepsis med antibiotika tills sepsis kan uteslutas. Bland de laboratoriemetoder som finns vet vi att CRP är använd-bart om man är medveten om de begränsningar som finns. Vidare vet vi att hematologiska markörer som LPK och I/T-ratios är otillräckliga och inte bör använ-das. Genom att kombinera CRP med en tidig markör som IL-6 eller prokalcitonin kan man uppnå så god sensitivitet och specificitet som idag är praktiskt möjligt, men det adderar också en extra kostnad. Leukocytytan-tigenet CD-64 är ett mycket lovande test men det är inte lika väl utvärderat som CRP. Hjärtfrekvensanalys är en kontinuerlig övervakningsmetod som har visat minskad dödlighet hos extremprematurer i ett stort amerikanskt material och när metoden lanseras i Sverige bör den övervägas av de centra som behandlar dessa patienter.

Diagnostisk princip Exempel Fördelar Nackdelar

påvisa bakterien odling, pcr Identifierar agenskan ge resistensmönster

tidskrävandeLåg sensitivitetrisk för kontamination

påvisa inflammationen Lpk, crp, IL-8 etc Ger möjlighet att följa sjukdomsprogress

kan inte skilja infektion från annan inflammationLåg sensitivitet och specificitet

påvisa antibakteriellt svar

Leokocytytantigen (cd-64) Bakteriespecifikt dyrttekniskt avanceratsvag evidens

påvisa det fysiologiska svaret

klinisk undersökninghjärtfrekvensanalys

kontinuerlig mätmetod svårt att skilja sepsis från andra allvarliga tillståndsvag evidens

Tabell I. Diagnostiska principer vid misstänkt neonatal sepsis.

har noterat hos patienter med sepsis, väldigt sällan har man jämfört patienter med normalmaterial eller nyfödda med andra sjukdomar än sepsis (2,3). Alltså kan man inte utifrån dessa artiklar identifiera vilka symtom som kan användas för att skilja ut septiska patienter från andra sjuka patienter. Det finns en svensk artikel som har inkluderat både blododlings-positiva och blododlingsnegativa patienter och därefter med hjälp av regressionsanalys analyserat vilka symtom som kor-relerade med positiv blododling. Resultaten visade att apné, bradykardi, matproblem, utspänd buk och dålig hudfärg var associerade med sepsis. Däremot var ökat syrgasbehov, irrita-bilitet/kramper, öppetstående ductus och takypné inte as-socierade med postitiv blododling i den aktuella studien. Även denna artikel har uppenbara svagheter eftersom det är en singelcenter-studie av begränsad storlek och man använde positiv blododling och inte sepsis som utfallsvariabel (4).

HjärtfrekvensanalysEn metod att objektifiera övervakningen av prematurer med hög risk för sepsis är hjärtfrekvensanalys (Heart rate observa-tion, Hero). Metoden bygger på en logistisk regressionsanalys av 4096 RR-intervall, där man studerar den variabili-tet i hjärtfrekvens som finns hos friska nyfödda. Man har i kliniska studier visat att hjärtfrekvensvariabiliteten sjunker vid neonatal sepsis på liknande sätt som den sjunker hos foster med hotande fosterasfyxi. Hero-systemet samlar in hjärtfrekvensen från patientens EKG- övervakning och räk-nar om hjärtfrekvensvariationen till ett numerisk värde (Hero score) som anger hur stor risk det är att patienten har sepsis. Metoden har analyserats vetenskapligt under tio års tid och man har visat att avvikande hjärtfrekvens uppstår före kliniska symtom och innan det finns klinisk misstanke om sepsis. Vidare har man visat att en ökad Hero score är associerad med neonatal sepsis, mortalitet, neurologisk morbiditet och avvikande laboratorieprover (5–8). Metoden är även utvärderad i en stor randomiserad multicenterstudie med 3 003 nyfödda < 1 500 g, där man visade att dödlighe-ten sjönk från 10,2 % till 8,4 % i den gruppen där personalen fick tillgång till Hero score (9). Vinsten med Hero var som störst i gruppen med en födelsevikt under 1 000 g där num-ber needed to monitor var 23. Metoden har uppenbara för-delar i att den är icke-invasiv, den monitorerar kontinuerligt, bedside kan utföras, och är noggrant vetenskapligt utvärde-rad. Nackdelarna är att den kräver inköp av dyrbar apparatur och den finns ännu inte till salu i Sverige, men företaget planerar lansering under 2013. Hero är endast utvärderad på extremt lågviktiga spädbarn och även om studien övervaka-des av University of Virginia Clinical Trial Office så ska man vara medveten om att två av huvudförfattarna i den kliniska prövningen har anknytning till företaget som marknadsför produkten.

Hematologiska markörerAtt påvisa sepsis och allvarliga infektioner genom att be-stämma koncentrationen av olika hematologiska markörer som till exempel LPK, TPK och immature/total ratio är rutin i vården av vuxna och pediatriska patienter. Tyvärr fungerar dessa metoder inte lika bra på nyfödda eller prema-

turer, och i upprepade kliniska prövningar har dessa metoder visat sig underprestera och rekommenderas därför inte som diagnostisk metod vid misstänkt neonatal sepsis (10–13). För att förbättra sensitivitet och specificitet för hematolo-giska markörer finns föreslagna scoring-system och det finns spekulationer om datorstödda algoritmer som ska underlätta tolkningen, men tills vidare saknas sådana användbara hjälp-medel (14,15) Hos svårt sjuka patienter kan det förstås finnas skäl att kontrollera dessa prover för att upptäcka komplika-tioner som disseminerad intravasal koagulation, neutropeni och trombocytopeni, men rutinmässig sepsisdiagnostik bör ske med andra metoder.

Inflammatoriska markörerNär kroppen svarar på en bakteriell infektion startas ett in-flammatoriskt svar. Genom att mäta akutfasproteiner, kemo-kiner och cytokiner kan vi upptäcka detta indirekta tecken på infektion och därför misstänka att patienten har drabbats av sepsis. Man måste då påminna sig att det finns andra orsaker än infektion som leder till inflammation och att detta leder till falskt positiva svar och dålig specificitet. I nyföddhetsti-den vet vi till exempel att kirurgi, nekrotiserande enterokolit, andningstörningar etc. ger förhöjda inflammationspara-metrar, men även traumat från en helt normal förlossning kan ge betydande stegringar av inflammatoriska markörer (16).

I Sverige är C-reaktivt protein (CRP) den mest använda inflammatoriska markören. CRP är ett akutfasprotein som ligger sent i den inflammatoriska kaskaden och kommer efter till exempel IL-6, prokalcitonin och serumamyloid A. Detta gör att CRP reagerar långsamt, stegringen börjar efter 6–8 timmar och ger en topp 24–48 timmar efter sepsisdebut. CRP är därför ett dåligt prov för att upptäcka sepsis, men fungerar som ett utmärkt uteslutningsprov: har patienten över flera dygn upprepade negativa CRP kan sepsis anses uteslutet och antibiotikabehandling avslutas. Dessutom kan CRP användas för att följa infektionsförloppet och för att utvärdera insatt behandling. Ytterligare fördelar är att CRP är billigt och det finns lättanvändbara bedside-test tillgängliga.

För att öka sensitiviteten tidigt i förloppet finns ett flertal ytterligare inflammatoriska markörer att överväga. De är samtliga dyrare och sämre validerade än CRP, men reagerar snabbare. Prokalcitonin är ett akutfasprotein som produceras i makrofager och i levern och är utvärderat för såväl prematu-rer som fullgångna vid både sent debuterande sepsis och ti-digt debuterande sepsis. Prokalcitonin stegras även vid icke-infektiösa tillstånd som asfyxi, andningsstörningar och hjärnblödningar, men trots detta har man i en aktuell meta-analys beräknat sensitiviteten till 81 % och specificiteten till 79 % (17–19).

IL-6 och TNF-α är båda försteg till CRP i den inflam-matoriska kaskaden vilket gör att de stegras snabbt, men stegringen sjunker snabbt när den inflammatoriska proces-sen fortskrider varför resultaten kan vara falskt låga senare i förloppet. Utvärdering finns för såväl prematurer och full-gångna som tidig och sen sepsis (20). En artikel har till och med visat att IL-6- och IL-1-receptorantagonist stiger 1–2 dagar innan kliniska tecken på sepsis uppträder, dock är denna artikel snart 15 år gammal och har fortfarande inte upprepats (21).





LeukocytytantigenGenom att studera lekocyternas ytantigen kan vi specifikt studera det antibakteriella svaret på infektionen, vilket har uppenbara teoretiska fördelar jämfört med att studera den mer ospecifika inflammationen. I frånvaro av infektion ut-trycks nämligen antibakteriella ytantigen mycket sparsamt på leukocytens yta, men vid sepsis mångfaldigas detta ut-tryck tämligen snabbt. Flera ytantigen har föreslagits (CD-11b, CD-25 etc.) men den mest validerade är CD-64 även om storskaliga kliniska studier ännu inte har utförts (22–24). Analyserna utförs med hjälp av flödescytometri, vilket kan vara en begränsning globalt men borde vara genomförbart vid de flesta klinisk-kemiska laboratorier i Sverige.

Referenser1. Todd RM. Septicaemia of the newborn; a clinical study of 15 cases.

Arch Dis Child 1948;23;(144);102-106.2. Healy CM, Palazzi DL, Edwards MS et al. Features of invasive staphy-

lococcal disease in neonates. Pediatrics 2004;114;(4);953-961.3. Ronfani L, Vilarim JN, Dragovich D et al. Signs of severe bacterial

infection in neonates. J Trop Pediatr 1999;45;(1);48-51.4. Ohlin A, Bjorkqvist M, Montgomery SM et al. Clinical signs and CRP

values associated with blood culture results in neonates evaluated for suspected sepsis. Acta Paediatr. 2010 Nov;99(11):1635-40

5. Griffin MP, Lake DE, Bissonette EA et al. Heart rate characteristics: novel physiomarkers to predict neonatal infection and death. Pedia-trics 2005;116;(5);1070-1074.

6. Griffin MP, Moorman JR. Toward the early diagnosis of neonatal sepsis and sepsis-like illness using novel heart rate analysis. Pediatrics 2001;107;(1);97-104.

7. Griffin MP, O’Shea TM, Bissonette EA et al. Abnormal heart rate characteristics preceding neonatal sepsis and sepsis-like illness. Pedia-tr Res 2003;53;(6);920-926.

8. Griffin MP, O’Shea TM, Bissonette EA et al. Abnormal heart rate characteristics are associated with neonatal mortality. Pediatr Res 2004;55;(5);782-788.

9. Moorman JR, Carlo WA, Kattwinkel J et al. Mortality reduction by heart rate characteristic monitoring in very low birth weight neonates: a randomized trial. J Pediatr 2011;159;(6);900-906 e901.

10. Ng PC. Diagnostic markers of infection in neonates. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2004;89;(3);F229-235.

11. Spector SA, Ticknor W, Grossman M. Study of the usefulness of clinical and hematologic findings in the diagnosis of neonatal bacte-rial infections. Clinical Pediatrics 1981;20;(6);385-392.

12. Newman TB, Puopolo KM, Wi S et al. Interpreting complete blood counts soon after birth in newborns at risk for sepsis. Pediatrics 2010;126;(5);903-909.

13. Manroe BL, Weinberg AG, Rosenfeld CR et al. The neonatal blood count in health and disease. I. Reference values for neutrophilic cells. J Pediatr 1979;95;(1);89-98.

14. Srinivasan L, Harris MC. New technologies for the rapid diagnosis of neonatal sepsis. Curr Opin Pediatr 2012;24;(2);165-171.

15. Rodwell RL, Leslie AL, Tudehope DI. Early diagnosis of neonatal sepsis using a hematologic scoring system. J Pediatr 1988;112;(5);761-767.

16. Marchini G, Berggren V, Djilali-Merzoug R et al. The birth process initiates an acute phase reaction in the fetus-newborn infant. Acta Paediatr 2000;89;(9);1082-1086.

17. Vouloumanou EK, Plessa E, Karageorgopoulos DE et al. Serum pro-calcitonin as a diagnostic marker for neonatal sepsis: a systematic re-view and meta-analysis. Intensive Care Med 2011;37;(5);747-762.

18. Auriti C, Fiscarelli E, Ronchetti MP et al. Procalcitonin in detecting neonatal nosocomial sepsis. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2012;97:F368–70.

19. Lopez Sastre JB, Perez Solis D, Roques Serradilla V et al. Procalcito-nin is not sufficiently reliable to be the sole marker of neonatal sepsis of nosocomial origin. BMC Pediatr 2006;6;16.

20. Ng PC, Cheng SH, Chui KM et al. Diagnosis of late onset neonatal sepsis with cytokines, adhesion molecule, and C-reactive protein in preterm very low birthweight infants. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 1997;77;(3);F221-227.

21. Kuster H, Weiss M, Willeitner AE et al. Interleukin-1 receptor anta-gonist and interleukin-6 for early diagnosis of neonatal sepsis 2 days before clinical manifestation. Lancet 1998;352;(9136);1271-1277.

22. Fjaertoft G, Hakansson L, Foucard T et al. CD64 (Fcgamma receptor I) cell surface expression on maturing neutrophils from preterm and term newborn infants. Acta Paediatr 2005;94;(3);295-302.

23. Ng PC, Li K, Wong RP et al. Neutrophil CD64 expression: a sensitive diagnostic marker for late-onset nosocomial infection in very low birthweight infants. Pediatr Res 2002;51;(3);296-303.

24. Ng PC, Li G, Chui KM et al. Neutrophil CD64 is a sensitive diag-nostic marker for early-onset neonatal infection. Pediatr Res 2004;56;(5);796-803.

Maternella infektionerDet nyfödda barnet kan drabbas av en rad bakteriella infek-tioner som gärna yttrar sig som sepsis utan fokus eller med lokalisation till meningier eller lungor. En del av dessa infek-tioner kan ha sin början redan under fostertiden och då medföra fosterdöd, förtidsbörd eller en tidigt debuterande sepsis.

Ett första tecken på att en neonatal sepsis kan vara på väg är ett för tidigt värkarbete eller en för tidig vattenavgång. Omkring 25 % av all förtidsbörd är infektionsorsakad (1), och ju tidigare i en graviditet värkarbetet sätter igång eller vattnet går, desto större är risken att det är infektionsutlöst (1).

Den bakteriella vaginosen är associerad med förtidsbörd. Någon allmänt vedertagen definition av bakteriell vaginos finns inte, men tillståndet beskrivs alltmer som en polymik-robiell dysbios där förekomsten av skyddande laktobaciller är låg. Stora individuella skillnader finns, och då antibiotika inte verkar tillföra något är det tveksamt om en bakteriell vaginos ensam räcker för utlösa en förtidsbörd. Så kallade genitala mykoplasmaarter, diverse anaerober och annat som kan ingå i den normala genitalfloran, påvisas emellertid ofta i amnionvätskan vid för tidigt värkarbete (2). Bakterierna återfinns emellertid sällan hos de nyfödda om inte vikten understiger 1 500 g och laboratoriet har speciell diagnostik för detta (3).

Går vattnet, ökar digniteten på fynden. Ledande patoge-ner vid korioamnit är E. coli och grupp B-streptokocker (GBS). Båda orsakar uppåtvandrande infektioner, men GBS behöver endast små rifter i fosterhinnorna för att ta sig ige-nom. Vid växt av GBS i amnionvätskan kan attackfrekvensen för neonatal sepsis vara så hög som 20 % (4). Denna frekvens stiger ytterligare till 33–50 % vid kombinationen GBS-kolo-nisation, för tidig vattenavgång och avsaknad av antibiotika-profylax intrapartum (5).

Korioamniten är också en vanlig anledning till maternell bakteriemi. I stort sett alla maternella bakteriemier är en risk för fostret/barnet, och de kan inträffa när som helst under graviditeten. I en nyligen publicerad fransk studie var bakte-riemifrekvensen i samband med graviditet 0,3 % (6). De

flesta fallen inföll under sista trimestern och var associerade med korioamnit (47 %) eller pyelonefrit (30 %). Kliniken utgjordes huvudsakligen av feber. E. coli var den enskilt vanligaste patogenen (44 %), medan grupp B-streptokocker-na dominerade bland de grampositiva bakterierna (14 %). Tio procent av fostren/barnen dog medan 5 % utvecklade en tidig sepsis som i hög grad speglade de vanligaste blodfynden hos mamman. Förstahandsvalet vid behandling av mamman var amoxicillin i.v. (40 %) följt av amoxicillin/klavulansyra i.v. (27 %) och tredje generationens cefalosporin i.v. (26 %). I 29 % av fallen bedömdes antibiotikavalet vara inadekvat.

För att snabbt erhålla en diagnos som dessutom avslöjar nivån på den maternella infektionen, bör blododlingar över-vägas så fort temperatur ≥ 38 °C föreligger. Blododlingarna kan sedan kompletteras med odlingar från troligt infektions-fokus eller ingångsport. Att indikationen för blododling bör vara vid gäller för alla maternella infektioner, men speciellt vid misstanke om listerios som kan gå utan symtom eller likna influensa, och samtidigt medföra en fetal mortalitet på dryga 30 % och svåra infektioner i nyföddhetsperioden (7). Antalet listerioser har ökat generellt i Europa under senare år (7, 8), och det är oklart varför. Under 2010 rapporterades ovanligt många fall bland gravida (7 st), men efter en större preventionsinsats via MVC var siffran nere i 0 följande år (8).

Neonatal sepsis Den neonatala sepsisen äger rum under ett barns första fyra levnadsveckor, och den brukar indelas i två subtyper bero-ende på debut: den som uppträder inom 72 timmar (den ti-diga typen) och den som uppträder därefter (den sena typen). Denna indelning har underlättat förståelsen för patogenes, diagnostik och behandling betydligt.

Tidigt debuterande sepsisDen tidigt debuterande sepsisen orsakas framför allt av bakt-erier som finns vaginalt eller i blodet hos modern (Tabell I). Med förbättrad obstetrisk handläggning och antibiotika-profylax har antalet fall av denna typ minskat, men den är fortfarande en ledande orsak till sjukdom och död bland prematurer.

De bakteriella fynden dominerades förr av GBS, E. coli, enterokocker och Staphylococcus aureus. Idag har tomrum-met, som delvis uppstått efter GBS, i viss utsträckning ersatts av E. coli och andra gramnegativer (14). Detta har medfört nya problem: gramnegativer ger oftare upphov till mer ful-minanta infektioner med högre mortalitet och svårare seque-lae (17), och det empiriska antibiotikavalet har inte längre lika bra täckning. Det senare beror delvis på en förskjutning av arterna men också på en snabbt tilltagande resistenspro-blematik bland medlemmar i familjen Enterobacteriaceae (14, 18). En ytterligare förskjutning i artfördelningen är den ökande mängden patienter med KNS-orsakad sepsis. Denna bakterie har gått från att ha betraktats som en kontaminant



Bakteriologisk diagnostik i neonatalperiodenÅsa Melhus

SammanfattningEtt mycket brett spektrum av bakterier kan ge upphov till neonatal sepsis. Vilken art som slår till är beroende av när infektionen inträffar, vilka preventiva åtgärder som vidtagits (antibiotika, antiseptika), typ och antal främmande kroppar samt barnets mognadsgrad. Vanligt förekommande bakterier är grupp B-streptokocker (GBS), Escherichia coli och andra tarmbakterier, koagu-lasnegativa stafylokocker (KNS), Staphylococcus aureus samt enterokocker. Lokala skillnader finns både vad gäller isoleringsfrekvens och resistens.



Tabell I. Bakteriella fynd vid neonatal sepsis/bakteriemi. Om möjligt har endast konfirmerade fall angivits, liksom patienter istället för episoder och monobakteriella odlingar.

Land(studieår)

Population KNS S. aureus GBS Enterobacteriaceae Annat

%

sverige (9)(1995–2004)

< 32 vn = 168

38,2 4,6 26,3

sverige (2005–2012) opublicerat

alla barn på neo-Iva, Uppsalan = 401

69 7 4 3 E. coli2 Enterobacter2 Klebsiella4 övriga

9 enterokocker 2 andra gram-1 andra streptokocker

norge (10)(1999–2000)

< 28 v/< 1 000 gn = 80**

47 12 9 8 Klebsiella 1 E. coli

10 andra gram-1 enterokocker1 andra streptokocker

polen (11)(2009)

< 1 500 gn = 64*

16 4 20 12 E. coli 8 Enterobacter4 Klebsiella

8,7 U. urealyticum8 enterokocker8 P. aeruginosa4 andra streptokocker

frankrike (12) (2004–2005)

n = 164* 2,4 1,8 58,5 22 E. coli 1,2 Proteus0,6 Klebsiella

5,5 andra streptokocker 2,4 enterokocker2,4 H. influenzae0,6 Listeria 1,8 andra bakterier

frankrike (13) (2007)

n = 110** 13,6 12,7 7,3 55,5 E. coli 10,9 andra bakterier

Israel (14)(1997–2007)

n = 97* *** 3 32 29 E. coli3 Klebsiella

6 enterokocker5 andra streptokocker 3 S. pneumoniae3 Listeria2 Haemophilus13 andra gram-

Usa (15) (2005–2008)

n = 658* *** 4 38 24 E. coli 17,9 andra streptokocker4 H. influenzae

kanada (16) (2003–2008)

n = 405* 33,3 2 16,3 26,4 E. coli 2 Enterobacter (+ enterokocker)0,8 Klebsiella

9,8 andra streptokocker4,9 H. influenzae2,4 S. pneumoniae0,4 P. aeruginosa

* Tidig debut; ** sen debut; *** bedömts som kontamination och exkluderats.

till att vara en ledande patogen vid tidigt debuterande sepsis. Ökningen av KNS under den senaste tioårsperioden är tro-ligtvis orsakad av att den neonatologiska vården har blivit betydligt mer aktiv och högteknologisk samt hanterar allt omognare barn (10, 19).

Sent debuterande sepsisDen sent debuterande sepsisen har bakterier från anhöriga, sjukhuset eller hemmet som källa. Spektrumet är därmed brett, men medlemmar i Enterobacteriaceae-familjen, KNS, S. aureus och gramnegativa miljöbakterier (Acinetobacter, Pseudomonas aeruginosa) återkommer i flertalet skandinav-iska och mer internationella studier (Tabell I). Eftersom miljön har ett så pass stort inflytande, är god hygien och god kontroll av bröstmjölkshanteringen ofta det mest effektiva sättet att reducera infektionsfrekvensen.

OdlingarBlododlingAlla nyfödda med misstänkt sepsis ska blododlas, och det bör ske innan antibiotikabehandlingen påbörjas. Det finns idag inte någon rekommenderad standard för hur man bör gå tillväga på ett underburet eller fullgånget barn under nyföddhetsperioden. Inte förvånande är variationerna där-med stora vad gäller desinfektion, blodkälla, antal, blodvo-lym och media (20). I Norden används huvudsakligen singelflaskor avsedda för pediatriskt bruk. Valet av medium begränsas därmed till ett, vilket kan försvåra tillväxten av vissa arter. Det finns ingen studie som entydigt visat att det är bättre med två odlingstillfällen, men singelbruket gör det mycket svårt att bedöma den kliniska relevansen av KNS. Problematiken ökar ytterligare om blodet dras via en redan inlagd kateter eftersom biofilmer snabbt etableras.

Under många år ansågs den neonatala bakteriemin vara höggradig, varför man nöjde sig med cirka 0,5 mL. Senare studier har dock visat att upp till 25 % av barnen har en låg-

gradig sepsis (≤ 4 CFU/mL) (21, 22). Den minsta volymen bör därför vara 1 mL.

Trots att blododling är den gyllene standarden, är meto-den långsam och uppvisar en relativt låg sensitivitet. Med MALDI-TOF kan artidentifikationen påskyndas, men den alltmer betydelsefulla resistensbestämningen kommer tro-ligtvis att även i fortsättningen fördröja slutsvaret.

LikvorodlingAtt lumbalpunktera ett nyfött barn med suspekt tidig sepsis är fortfarande kontroversiellt, men en meningit fångas inte alltid upp genom endast blododling; upp till 38 % av menin-gitfallen har en negativ blododling och i 3,5 % är resultaten mellan odlingarna diskordanta (23). Därför rekommenderas vanligtvis lumbalpunktion vid positiv blododling, vid stark klinisk eller laboratoriemässig misstanke om bakteriell sepsis eller meningit och vid försämring under pågående sepsisbe-handling. Utfallet av kemiska likvoranalyser kan vara helt normalt eller svårtolkat, varför odlingen är direkt avgörande för meningitdiagnosen (24).

Odling av trakealsekret, urin och kroppsytorVarken odling av trakealsekret, urin eller kroppsytor är av något större värde för att avgöra etiologin vid en sepsis. Od-lingar av urin och trakealsekret kan dock hos lite äldre barn påvisa vad som växer i lungor och i urin, vilket inte nödvän-digtvis motsvarar det som växer i blodet.

Molekylärbiologiska metoderDen låga sensitiviteten och långa handläggningstiden av blododlingarna har länge gjort att efterfrågan på en snabbare diagnostik har varit stor. Utvecklingen har gått mot moleky-lärbiologiska tekniker som bygger på antingen amplifikation (PCR) eller hybridisering (FISH, olika typer av mikroarray-er). På grund av den många gånger låggradiga bakteriemin, har det dock varit svårt att se någon större förbättring av dia gnostiken. I nuläget ligger sensitiviteten mellan 41–100 % och specificiteten mellan 77,2–100 % (25), men tidsvinsten kontra kostnaden och kontaminationsproblem gör att effekt-iviteten kan vara tveksam. Innan dessa metoder tas i bruk i skarpt läge behövs ytterligare metodförbättringar.

Antibiotika och antibiotikaresistens Sedan många år tillbaka har WHO rekommenderat ampicil-lin i kombination med en aminoglykosid för behandling av neonatal sepsis. I en del länder har gentamicin bytts ut mot det av RAF numera rekommenderade medlet vid adult sepsis, amikacin (26). Trots bytet finns det ändå signaler på att be-handlingen inte är optimal, vilket redan antyddes i samband med den maternella bakteriemin (6).

Profylaxen, som har bestått av erytromycin, bensylpeni-cillin eller klindamycin, selekterar i samtliga fall för gramne-gativer och resistenta KNS. På den gramnegativa sidan har diverse betalaktamaser (TEM, SHV, CTX-M, AmpC), som ibland är kopplade till aminoglykosidresistens och då i syn-nerhet hos ESBL-producerare (27), gjort att ampicillin och

gentamicin /tobramycin inte är lika aktiva längre. Den nuva-rande prevalensen av ESBL-producerare i den svenska popu-lationen är inte känd, men ligger troligtvis fortfarande under 5 % i ett öppenvårdsmaterial (28, 29). Internationellt sett är siffrorna låga, men de har sedan dess pekat stadigt uppåt. Denna trend, tillsammans med skandinaviska ESBL-utbrott med eller utan mortalitet på neonatologiska avdelningar under senare år (18), är bekymmersam.

Vid en genomgång av ett Uppsalamaterial (Tabell I), var mer än 50 % av E. coli-isolaten resistenta mot ampicillin, vilket inte är bättre än vad man kan se i till exempel amerikanska studier (30). Cefotaximresistens påvisades dessutom hos såväl E. coli som Enterobacter spp. (25 %). Antalet gramnegativer var dock litet. De betydligt fler KNS-isolaten uppvisade en resistensfrekvens mot gentamicin och tobramycin runt 80 %, och någon större ampicillinaktivitet kan man inte räkna med. Då situationen troligtvis är liknande på andra sjukhus med tertiär neonatalvård, blir slutsatsen att det är troligt att en del nyfödda idag saknar aktiva preparat med gängse empirisk sepsisbehandling. Att ändra den nuvarande strategin kan emellertid medföra mer biverkningar och en mindre tillta-lande resistensutveckling för kvarvarande alternativ.

ReferenserMuglia LJ, Kats M. The enigma of spontaneous preterm birth N Engl 1. J Med 2010;362:529-35.Jacobsson B, Mattsby-Baltzer I, Andersch B, et al. Microbial invasion 2. and cytokine response in amniotic fluid in a Swedish population of women in preterm labor. Acta Obstet Gunecol Scand 2003;82:120-8.Goldenburg RL, Andrews WW, GoepfertAR, et al. The Alabama pre-3. term birth study: umbilical cord blood Ureaplasma urealyticum and Mycoplasma hominis cultures in very preterm newborn infants. Am J Obstet Gynecol 2008;198:43.e1-e5.Benitz WE, Gould JB, Druzin ML. Risk factors for early-onset group 4. B streptococcal sepsis: estimation of odds ratios by critical literature review. Pediatrics 199;103.Newton ER, Clark M. Group B streptococcus and preterm rupture of 5. membranes. Obstet Gynecol 1988;71:198-202.Surgers L, Valin N, Carbonne B, et al. Evolving microbiological epide-6. miology and high fetal mortality in 135 cases of bacteremia during pregnancy and postpartum. Eur J Clin Microbiol Infect Dis ; 2012 Aug 21. [Epub ahead of print]Smith B, Kemp M, Ethelberg S, et al. Listeria monocytogenes: Mater-7. nal-foetal infection in Denmark 1994-2005. Scand J Infect Dis 2009;41:21-5.www.smittskyddsinstitutet.se 8. Lundqvist P, Källén K. Hallström I , et al. Trends in outcomes for very 9. preterm infants in the southern region of Sweden over a 10-year period. Acta Paediatr 2009;98:648-53. Rønnestad A, Abrahamsen TG, Medbø S, et al. Late on-set septicemia 10. in a Norwegian national cohort of extremely preamutre infants recei-ving very early full human milk feeding. Pediatrics 2005;115:e269-76.Wojkowska-Mach J, Borszewska-Kornacka M, Domanska K, et al. 11. Early-onset infections of very-lo-birth-eight infants in polish neonatal intensive care units. Pediatr Infect Dis J 2012;31:691-5.Kuhn P, Dheu C, Bolender C, et al. Incidence and distribution of pat-12. hogens in early-onset neonatal sepsis in the era of antenatal antibioics. Pediatr Perinat Epidemiol 2010;24:479-87.Didier C, Streicher MP, Chognot D, et al. Late-onset neonatal infec-13. tions: incidences and pathogens in he era of antenatal antibiotics. Eur J Pediatr 2012;171:681-7. Bromiker R, Ernest N, Meir MB, et al. Correlation of bacterial type 14. and antibiotic sensitivity with maternal antibiotic exposure in early-onset neonatal sepsis. Neonatology 2013;103:48-53.Weston EJ, Pondo T, Lewis MM, et al. The burden of invasive early-15. onset neonatal sepsis in the United States, 2005-2008. Pediatr Infect Dis J 2011;30:937-41.Sgro M, Shah PS, Campbell D, et al. Early-onset neonatal sepsis: rate 16. and organism pattern between 2003 and 2008. J Perinatol 2011;31:794-8.





Karlowicz MG, Buescher ES, Surka AE. Fulminant late-onset sepsis in 17. a neonatal intensive care unit, 1988-1997, and the impact of avoiding empiric vancomycin therapy. Pediatrics 2000;106:1387-90.Rettedal S, Löjr IH, Natås O, et al. First outbreak of extended-spec-18. trum beta-lactamase-producing Klebsiella pneumoniae in a Norwe-gian nenatal intensive care unit; associated with contaminated breast milk and resolved by strict cohorting. APMIS 2012;120:612-21.Healy CM, Palazzi DL, Edwards MS, et al. Features of invasive stap-19. hylococcal disease in neonates. Pediatrics 2004;114:953-61.Kerur B, Salvador A, Arbeter A, et al. Neonatal blood cultures: survey 20. of neonatologists’ practices. Orld J Pediatr 2012;8:260-2. Dietzman DE, Fisher GW, Schoenknechts FD. Neonatal Escherichia 21. coli septicemia - bacterial counts in blood. J Pediatr 1974;85:128-30.Kellogg JA, Ferrentino FL, Goldstein MH, et al. Frequency of low 22. level bacteremia in infants from birth to two months of age. Pediatr Infect Dis J 1997;16:381-5.Garges HP, Moody MA, Cotten CM, et al. Neonatal meningitis: what 23. is the correlation among cerebrospinal fluid cultures, blood cultures, and cerebrospinal fluid parameters? Pediatrics 2006;117:1094-1100.Smith PB, Garges HP, Cotton CM24. , et al. Meningitis in preterm neo-nates: importance of cerebrospinal fluid parameters. Am J Perinatol 2008;25:421-6.

Venkatesh M, Flores A, Luna RA, et al. Molecular microbiolgoical 25. methods in the diagnosis of neonatal sepsis. Expert Rev Anti Infect Ther 2010;8:1037-48.www.srga.org.26. Lindemann PC, Risberg K, Wiker HG, et al. Aminoglycoside resis-27. tance in clinical Escherichia coli and Klebsiella penumoniae isolates from Western Norway. APMIS 2012;120:495-502.Strömdahl H, Tham J, Melander E, et al. Prevalence of faecal ESBL 28. carriage in the community and in a hospital setting in a county of Southern Sweden. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2011;30:1159-62.Hansen DS, Schumacher H, Hansen F, et al. Extended-spectrum beta-29. lactamase (ESBL) in Danish clinical isolates of Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae: prevalence, beta-lactamase distribution, phy-logroups, and co-resistance. Scand J Infect Dis 2012;44:174-81.Byington CL, Rittichier KK, Bassett KE, et al. Serious bacterial infec-30. tion in febrile infants younger than 90 days of age: the importance of ampicillin-resistant pathogens. Pediatrics 2003;111:964-8.

Samtliga nummer av Information från Läkemedelsverket 2001–2013 finns på


BakgrundInvasiva svampsjukdomar under neonatalperioden är asso-cierade med hög morbiditet och mortalitet, speciellt hos underburna spädbarn (2–5). Kriterier för diagnos av invasiv svampsjukdom ses i Faktaruta.

Invasiva svampinfektioner (ISI) orsakade av nosokomial sepsis drabbar cirka 10 % av spädbarn med mycket låg födel-sevikt (VLBW < 1 500 g). Död i dessa infektioner kan före-komma i upp till 25–50 % av fallen (6).

ISI är troligen undervärderad då diagnosen ofta är svår att skilja från andra tillstånd i kombination med laboratorie-diagnostiska svårigheter. De diagnostiska tester som finns tillgängliga redovisas nedan.

Diagnostik av icke inhemska svampar och jästsvampar som Cryptococcus, Trichosporon, Saccharomyces och mögel-svampar som zygomyceter samt Pneumocystis jiroveci före-kommer sällan i neonatalperioden (7) och tas ej upp här.

CandidosCandidainfektioner står för 70–90 % av alla ISI. Vanligaste arterna i neonatalperioden är Candida albicans, följt av C. parapsilosis (2,8,9) och andra arter (2,10–13). Båda arterna kan kolonisera och bilda biofilm på syntetiska material som katetrar.

C. parapsilosis är den vanligaste icke-albicansarten som förekommer hos barn och står för 15–45 % av infektionerna. Incidensen har ökat, speciellt hos underburna spädbarn, i motsats till arter som C. glabrata och C. krusei, som sällan förekommer hos barn och nyfödda (2,8,14).

De kliniska manifestationerna vid invasiv sjukdom kan vara systemiska som vid septikemier och meningiter.

Viktigt att notera är att persisterande infektion och fo-kala fokus är vanliga komplikationer, som renala svampbe-zoarer, endokarditer, ögon (retinopatier) och engagemang av skelett och leder. Associationer med sena neurologiska skador har också rapporterats (15–19).

Oftast föregås en ISI med Candida spp. av kolonisering av mag-tarmkanalen eller huden. Det förekommer en kor-relation mellan risk för invasiv sjukdom och antal kropps-lokaler som är koloniserade (20,21). Etiologiska agens: Candida albicans, C. glabrata, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. krusei, C. guilliermondii, C. lusitaniae och C. kefyr med flera.

Diagnostik – CandidaMikroskopi Mikroskopi från normalt sterila kroppsvätskor (Calcofluor white) och biopsimaterial påvisar jästceller, med eller utan hyfer/pseudohyfer.

Mikrobiologiska data DirektmikroskopiI fluorescensmikroskop med Blankophor/Calcofluor White eller ljusmikroskop med gramfärgning: Candida spp. före-kommer dels som 4–6 mikrometer stora ovala jästceller och dels som knoppande jästceller samt pseudohyfer/hyfer.

OdlingOdling (från ytliga kroppslokaler, biopsier, aspirat): Chro-mogena agarplattor gör det möjligt att göra presumtiv identifikation av flera Candida spp. och underlättar igen-känning av jästisolat i prover som innehåller flera jästisolat eller jäst och bakterier i kombination (22–25).

BlododlingHos patienter i nyföddhetsperioden är C. albicans och C. parapsilosis dominerande i blod (3,4). Mortaliteten är högre för C. albicans än för C. parapsilosis (2,26).

I en nyligen publicerad nationell candidemistudie från Smittskyddsinstitutet under perioden september 2005– augusti 2006 påvisades icke-albicansarter i 50 % hos barn < 1 år och 40 % var orsakade av C. parapsilosis (9).

Kliniska tecken på en invasiv candidainfektion kan vara ospecifika, och diagnosen baseras fortfarande på blodod-lingar. Användningen av moderna automatiserade blodod-lingssystem har förmodligen lett till en ökad känslighet jämfört med data från 1990-talet där blododlingar uppskat-tas vara positiva för Candida i endast 40–60 % av fallen (27,28). Olika typer av blododlingsflaskor har varierande känslighet och detektionstid för jästsvampar (29,30). Vissa system har speciella blododlingsflaskor för svamp (som



Mykologisk diagnostik i neonatalperiodenLena Klingspor

SammanfattningInvasiva svampinfektioner (ISI) i neonatalperioden är ett ökande problem. Huvudsakliga riskfaktorer är pre-maturitet, antibiotika, centrala venkatetrar, respirator-behandling, parenteral nutrition, kortison, immunode-pression, mycket låg födelsevikt och svampkolonisation. Kongenitala anomalier i gastrointestinalkanalen, nekro-tiserande enterokolit och kirurgi är också riskfaktorer. Speciellt hög risk har nyfödda med primära och sekun-dära immundefekter (1). De vanligaste svamparna som isoleras från spädbarn är Candida spp. (jästsvampar), följt av Aspergillus spp. (mögelsvampar) (1,5) och Ma-lassezia spp. Snabb och korrekt diagnostik är av största vikt då morbiditeten och mortaliteten är hög hos drab-bade nyfödda. De diagnostiska tester som finns tillgäng-liga och som redovisas i denna artikel är direktmikro-skopi, odling, histopatologi, serologiska tester (antigen och antikroppar), metaboliter, immunofluorescens samt molekylärbiologiska metoder. Resistensbestämning för jäst- och mögelsvampar bör utföras och resultaten ska användas för att hjälpa till att göra det bästa valet av svampmedel. Utredning och provtagning för respektive svampinfektion följer nedan.



innehåller antibiotika) men kräver 5–10 mL blod. Ped-flaskor är inte framtagna speciellt för svamp.

Ofta påpekas att stor volym blod är särskilt viktig för svampodling. Hos underburna barn kan endast 0,5–1 mL blod tas till blododling, vilket sannolikt minskar känslig-heten. Negativa blododlingar kan föreligga trots organ-engagemang.

Vid fynd av jästsvamp i blododlingar kan in situ-hybridi-sering (Traffic Light PNA FISH-testet), direkt från blod ifrån blododlingsflaskan, ge ett snabbt preliminärt svar till artnivå för några av de vanligaste candidaarterna (1,5 timme) (32).

BlodkatetrarAnvändning av perifera venkatetrar i > 16,4 dagar och navel-strängskatetrar > 4 dagar har visat sig öka risken dramatiskt för sepsis (44). Blododling bör om möjligt ej enbart tas via inneliggande katetrar utan bör vara ett komplement till peri-fera blododlingar. Positiv svampodling från kateter bör om möjligt leda till att katetern tas bort (33). Hög risk för kate-terinfektion och biofilm föreligger hos nyfödda och småbarn 0–5 år (34).

LikvorPositiva odlingar från likvor förekommer speciellt hos pre-maturer med invasiv candidainfektion.

UrinKan vara hematogent spridd infektion. Rekommendationer från IDSA är att candiduri ska behandlas hos bland annat spädbarn med låg födelsevikt (35).

BAL (bronkoalveolärt lavage)Positiva odlingar ifrån BAL är svårvärderade och fynden måste sättas i relation till patientens grundsjukdom.

Kutan infektionKan vara hematogent spridd infektion, vilket kan förekomma i nyfödddhetsperioden. Isolat vid odling bör art- och resis- tensbestämmas.

Typning till artnivå Resistensutveckling hos jästsvampar är ovanligt och därför är typning till artnivå ett viktigt verktyg som kan guida pre-paratval vid behandling. Latex agglutinationskit som finns kommersiellt tillgängliga kan typa till artnivå – C. albicans, C. dubliniensis, C. glabrata och C. krusei – på några minuter (36–38). Vid fynd av jästsvamp i blododlingar kan in situ-hybridisering (Traffic Light PNA FISH-testet ) ge ett snabbt preliminärt svar (1,5 timme) (32). MALDI-TOF (Matrix-Assisted Laser Desorption/Ionization Time-Of-Flight) (masspektrofotometri) är en snabb metod (10 minuter) för att identifiera de flesta jästisolat till artnivå (39).

Faktaruta. Kriterier för bevisad invasiv svampsjukdom (innefattar ej endemiska mykoser) (104).

Analys och provmaterial: Mögel och Jästa

Mikroskopisk analys: sterilt materialhistopatologisk, cytopatologisk, eller direktmikroskopisk examinationb av provmaterial som erhållits med (fin)nålsaspiration eller biopsi i vilka hyfer eller jästliknande celler ses tillsammans med omgivande vävnad.histopatologisk, cytopatologisk, eller direktmikroskopisk examinationb av provmaterial som erhållits med (fin)nålsaspiration eller biopsi från ett normalt sterilt område (annat än mukösa membran), som visar jästceller som till exempel cryptococcusarter som har kapselförsedda jästceller eller candidaarter som har pseudohyfer eller äkta hyferc.

Odling: Sterilt materialfynd av mögel eller “svart jäst” genom odling eller provmaterial som erhållits med steril teknik från ett normalt sterilt och kliniskt eller radiologiskt onormalt område med en infektiös sjukdomsprocess, exkluderar BaL (bronkoalveolärt lavage), kranial sinushåla och urin.fynd av jäst genom odling eller provmaterial som erhållits med steril teknik (inkluderar nytt insatt [< 24 timmar sedan] drän) från ett normalt sterilt område som visar ett kliniskt eller radiologiskt onormalt område tillsammans med en infektiös sjukdomsprocess.

BlodBlododling som innehåller mögelsvampd (till exempel fusariumarter) i ett sammanhang som är kompatibelt med en infektiös sjukdom.Blododling som innehåller en jästsvamp (till exempel Cryptococcus eller Candida species) eller jästliknande svampar (till exempel trichosporonarter).

Serologisk analys: cerebrospinalvätska. fynd av kryptokockantigen i cerebrospinalvätska talar för disseminerad kryptokockos.

aOm odling finns att tillgå, ska identification till genus eller artnivå göras.bVävnad och celler som skickas för histologisk eller cytologisk undersökning ska färgas med Grocott-Gomorri methenamine silverfärgning och periodic acid Schiff stain, för att underlätta inspektion av svampstrukturer. Om möjligt ska direktmikroskopi av provmaterial utföras från foci, relaterat till invasiv svampsjukdom, och färgas med en fluorescerande färg (till exempel calcofluor eller blankophor).cCandida, Trichosporon och jästliknande Geotrichumarter och Blastoschizomyces capitatus kan också bilda pseudohyfer eller äkta hyfer.dFynd av Aspergillusarter från blododlingar är alltid en kontamination.

Resistensbestämning – CandidaDe flesta tillgängliga svampmedel har en tillräckligt bred aktivitet mot C. albicans och de mer vanligt förekommande icke-albicansarterna. Det är dock varierande känslighet inom arterna.

C. krusei är naturligt resistenta mot flukonazol och C. glabrata har nedsatt känslighet.

MIC:s för andra azoler är högre, men i mindre utsträck-ning för C. krusei och C. glabrata. MIC:s för echinocandin-klassen (anidulafungin, caspofungin, micafungin) är för-höjda för C. parapsilosis, C. famata och C. guilliermondii. C. krusei är naturligt resistent mot flucytosin. Resistensut-veckling har beskrivits hos Candidaisolat och är ofta asso-cierat med långtidsbehandling med svampmedel. Amfoteri-cin B-resistens har beskrivits hos Candida lusitaniae varför andra svampmedel från andra klasser än polyener bör an-vändas. Förvärvad azolresistens och echinocandinresistens förekommer. Resistens verkar alltid gälla alla de tre echino-candinerna. Snabb och korrekt artbestämning kan mini-mera användningen av echinocandiner vid C. parapsilosis-infektioner i neonatalperioden. Resistensbestämning för Candida spp. bör utföras och resultaten ska användas för att hjälpa till för att göra det bästa valet av svampmedel (40).

Serologi vid candidainfektionAntikropparAntikroppsbestämningar är mindre användbara i neonatal-perioden.

AntigenFlera antigentester finns med varierande sensitivitet och specificitet och begränsat praktiskt kliniskt värde (41).

Kombinerade antikropp–antigentesterPlatelia Candida Antigen test (Biorad): Ett ELISA-test som detekterar mannan i humant serum. Testet är ej godkänt för användning i neonatalperioden.

MetaboliterD-arabinitol/L-arabinitolkvotL-arabinitol produceras normalt i kroppen och utsöndras via njurarna. C. albicans, samt i varierande grad även andra candidaarter, kan bilda enantiomeren D-arabinitol (DA). DA produceras inte av C. krusei och, åtminstone in vitro, inte av C. glabrata. Dessa båda arter är mindre vanliga fynd i neonatalperioden.

Såväl D- som L-arabinitol kan påvisas med gaskromato-grafiska metoder. Koncentrationen i serum och urin påverkas av njurfunktionen, varför man använder sig av kvoten D/L-arabinitol.

Arabinitol i urin är ett snabbt test och kan användas för nyfödda. Arabinitolkvoten i urin har i några studier visats vara av varierande värde vid invasiv candidainfektion hos nyfödda (43–45). Bestämning av metaboliterna D- och L-arabinitol i urin kan utföras i Lund.

Molekylärbiologiska metoder – CandidaPCR Realtids-PCR för detektion av Candida-DNA i blod, plasma, BAL samt ett flertal andra kroppsvätskor såsom likvor, ab-scess, dränvätska, ledvätska, glaskropp, vissa biopsier med mera utförs alla veckodagar på Karolinska Universitetslabo-ratoriet, Huddinge (12). PCR-metoden kan detektera huru-vida provet innehåller Candida-DNA eller ej. Candida till artnivå kan på begäran bestämmas med sekvensering.

EDTA-blod : 3 mL för barn. Metoden är ännu ej utvär-derad på nyfödda eller spädbarn. Sannolikt kan även mindre blodvolymer (0,5 mL) användas vid analys.

PCR-metoden kan även utföras på urin taget som blås-punktion.

Molekylärbiologisk diagnostik kan sannolikt vara ett värdefullt tillskott till odlingar hos högriskpatienter på neo-IVA (47).

SekvenseringSekvensering av jästsvampsisolat kan på begäran utföras på Karolinska Universitetslaboratoriet, Huddinge.

HistopatologiHistopatologi enbart eller tillsammans med odling kan ge definitivt bevis. Candida, liksom alla svampar, kan visualise-ras med Grocott, metaminsilver, PAS-färgning eller Blan-kophor/Calcofluor. Monoklonala samt polyklonala anti-kroppar som binder specifikt till Candida kan vara ett komplement till konventionell histopatologisk diagnostik (48,49).

Övriga undersökningarDatortomografi (CT) och magnetröntgenundersökning (MR) kan vara till hjälp vid diagnos och kan bestämma vid-den av ett engagemang av hjärnan. Ögonspegling kan påvisa svamplesioner (bomullsexsudat) i glaskropp och retina. UKG kan vara av värde för att detektera vegetationer på hjärtklaffarna.

AspergillusAspergillus fumigatus är vanligast förekommande vid invasiv aspergillos följt av Aspergillus flavus. Aspergillus kan ge upphov till ett spektrum av sjukdomar. Ofta startar infektio-nen i lungor och/eller sinus och kan därefter spridas till CNS, hjärta, njurar med mera.

Hos nyfödda är primär kutan aspergillos den vanligaste manifestationen (50,51). En av riskfaktorerna för att ut-veckla invasiv aspergillos i neonatalperioden är prematuritet (52). Födelsevikt < 1 500 g är också en riskfaktor.

Aspergillus förekommer globalt. Inkluderar arter som Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. niger, A. nidulans och A. terreus.





MikroskopiVid mikroskopi ses septerade hyfer.•BAL (bronkoalveolärt lavage).•Ibland till hjälp vid invasiv sjukdom.•

HistopatologiProvtagning med biopsi är en pålitlig diagnostisk metod. Aspergillus kan visualiseras med Grocott, metaminsilver, PAS-färgning eller Blankophor/Calcofluor, dock liknande utseende vid infektion av Fusarium och Scedosporium. Mo-noklonala samt polyklonala antikroppar som binder specifikt till Aspergillus finns (48,49).

OdlingKan ge definitiv diagnos.•Aspergillus isoleras aldrig från blod, sällan ifrån urin •eller likvor.Aspergillus kan ibland isoleras från sår.•

ResistensbestämningAspergillusDe tillgängliga svampmedel som har aktivitet mot Aspergillus fumigatus är itrakonazol, vorikonazol, posakonazol (fungici-da), amfotericin B (fungicid) och echinocandinklassen (ani-dulafungin, caspofungin, micafungin) (fungistatisk).

Det är dock varierande känslighet inom arterna, till exempel är A. terrreus inte känslig för amfotericin B. A. fu-migatus med multiazolresistens är ett ökande problem och har rapporterats från Holland och Danmark och förekom-mer även i Sverige. Även resistens mot echinocandiner har rapporterats (53). Resistensbestämning för Aspergillus spp. bör utföras och resultaten ska användas för att hjälpa till för att göra det bästa valet av svampmedel.

Serologi Antikroppar – precipiterande antikroppstester är av litet värde i neonatalperioden.

AntigenELISA för galaktomannan (Platelia Aspergillus: BioRad, godkänt av FDA 2003). Utförs på serum/plasma och likvor: ej utvärderat på neonataler.

Galaktomannan är en polysackarid som finns i cellväggen hos Aspergillus spp. och en del andra svampar. Antigentest är av värde vid invasiv aspergillos. Dock förekommer falskt po-sitiva reaktioner både hos vuxna och barn men är speciellt höga i neonatalperioden. Detta kan bland annat bero på att det föreligger korsreaktion mellan Bifidium spp., vilket innehåller upp till 91 % av den totala fecesmikrofloran hos bröstuppfödda respektive 75 % hos flaskuppfödda nyfödda (54–56). Falskt positiva resultat kan också förekomma vid andra invasiva svampinfektioner och vid behandling med vissa antibiotika.

PCRRealtids-PCR för detektion av Aspergillus-DNA i blod, plasma, BAL samt ett flertal andra kroppsvätskor och vissa biopsier (Karolinska Universitetslaboratoriet, Huddinge) (46,57–60). Metoden är standardiserad enligt EAPCRI:s riktlinjer och rekommenderas av EORTC/MSG. Metoden är ännu ej utvärderad på nyfödda barn.

SvampDetektion av 1,3-β-D-glukan (Fungitel assay, Associates of Cape Cod Inc är godkänd av FDA och EORTC/MSG).

Glukan kan förekomma i blod hos patienter med infektio-ner orsakade av en rad olika svamppatogener som Candida, Aspergillus, Fusarium, Saccharomyces, Trichosporon och Acremonium species (61–64) och även Pneumocystis jiroveci (27). Metoden identifierar inte infektionen till genusnivå.

(1,3)-β-D-glukan-detektion har inte studerats specifikt i den pediatriska populationen och endast ett fåtal studier har inkluderat barn (66–68). Falskt positiva testresultat hos nyfödda barn har rapporterats varför metoden ej kan använ-das rutinmässigt.

Sekvensering av svampisolat kan på begäran utföras på Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge, Stockholm.

MalasseziaIntroduktionMalassezia furfur är en lipofil jästsvamp som tillhör den normala hudfloran. Den kan dels ge upphov till en kronisk ytlig hudinfektion (Pityriasis [tinea] versicolor), dels till sys-temisk infektion. År 1996 klassificerades Malassezia till sju arter på basis av morfologi, ultrastuktur, fysiologi och mole-kylärbiologi. Sex av de sju malasseziaarterna är strikt lipidbe-roende – M. globosa, M. restricta, M. obtusa, M. slooffiae, M. sympodialis, M. furfur – förutom M. pachydermatis. Sedan dess har ytterligare sex nya malasseziaarter blivit identifierade: M. dermatis, M. japonica, M. yamotoensis, M. caprae, M. nana och M. equine (69–72).

M. furfur och M. pachydermatidis är de malasseziaarter som oftast förekommer i neonatalperioden. Malassezia är en vanlig hudkolonisatör i neonatalperioden (73,74).

Nosokomiala utbrott med spridning från människa till människa har rapporterats och i fall med den icke strikt lipofilberoende arten M. pachydermatis, har spridning varit kopplad till kolonisering av sjukvårdspersonals händer och sällskapshundar (75). Riskfaktorer för invasiv malasseziain-fektion hos nyfödda och spädbarn innefattar prematuritet, förekomsten av CVK, användning av bredspektrumantibio-tika, många underliggande komplikationer och långtids- behandling med parenteral nutrition med parenterala lipider (76–100).

MikroskopiMikroskopi av blodutstryk och biopsier från kutana lesioner.

OdlingKonventionella blododlingsmedier har låg känslighet, men blododlingar dragna från en central venkateter som används för parenteral nutrition (intralipid) eller utodling på lipidin-nehållande agarplattor ökar sannolikheten att isolera Malas-sezia (103). Isolering från kateterspets kan vara av värde.

Utodling på lipidinnehållande media.•Identifierbara kolonier efter fyra till sex dagar vid •32 ºC.

Resistensbestämning MalasseziaMalassezia spp. är naturligt resistent mot echinocandiner (anidulafungin, caspofungin, micafungin), vanligen känsli-ga för flukonazol och amfotericin B.

Referenser1. Hasan Tezer, Fuat Emre Canpolat† & Ug˘ur Dilmen. Invasive fungal

infections during the neonatal period: diagnosis, treatment and prophy-laxis. Expert Opin. Pharmacother. 2012, 13 (2).

2. Steinbach WJ, Roilides E, Berman D, Hoffman JA, Groll AH, Bin-Hussain I, Palazzi DL, Castagnola E, Halasa N, Velegraki A, Dvorak CC, Charkabarti A, Sung L, Danziger-Isakov L, Lachenauer C, Arrieta A, Knapp K, Abzug MJ, Ziebold C, Lehrnbecher T, Klingspor L, Warris A, Leckerman K, Martling T, Walsh TJ, Benjamin DK Jr, Zaoutis TE; and the International Pediatric Fungal Network. Results from a Pro-spective, International, Epidemiologic Study of Invasive Candidiasis in Children and Neonates. Pediatr Infect Dis J. 2012 Sep 13.

3. Brecht M, Clerihew L, McGuire W.Prevention and treatment of invasi-vefungal infection invery low birthweightinfants. Arch Dis Child Fetal-Neonatal Ed 2009;94:F65-9.

4 Fridkin SK, Kaufman D, Edwards JR,et al. Changing incidence of Candidabloodstream infections among NICUpatients in the United States: 1995 --2004. Pediatrics 2006;117:1680-7.

5. M. C. Arendrup, B. T. Fisher,T. E. Zaoutis. Invasive fungal infections in the paediatric and neonatal population:diagnostics and management issues CMI, 15, 613–624.

6. Stoll BJ, Hansen N, Fanaroff AA, et al.Late-onset sepsis in very low birth weight neonates: the experience of the NICHDNeonatal Research Network. Pediatrics 2002;110:285-91.

7. Zaoutis TE, Roilides E, Chiou CC, et al.Zygomycosis in children: a systematic review and analysis of reported cases.Pediatr Infect Dis J 2007;26:723-7.

8. Klingspor L, Törnqvist E, Johansson A, Petrini B, Forsum U, Hedin G. A prospective epidemiological survey of candidaemia in Sweden Scand J Infect Dis. 2004;36(1):52-5.

9. Ericsson J, Chryssanthou E, Klingspor L, Johansson AG, Ljungman P, Svennson E, Sjölin J. Candidemia in Sweden; A nationwide prospective observational survey.Clin. Microbiol. Infect . (Accepted Oct 2012).

10. Lamagni TL, Evans BG, Shigematsu M,et al. Emerging trends in the-epidemiology of invasive mycoses in England and Wales (1990 -- 9).Epidemiol Infect 2001;126:397-414.

11. Bendel CM. Candidiasis. In:Remington JS, Klein JO, Wilson CB,Baker CJ, editors. Infectious diseases ofthe fetus and newborn infant. 6thedi-tion. Elsevier Saunders; Philadelphia:2006. p. 1107-28.

12. Pappas PG, Rex JH, Lee J, et al.A prospective observational study ofcan-didemia: epidemiology, therapy, andinfluences on mortality in hospita-lizedadult and pediatric patients.Clin Infect Dis 2003;37:634-43.

13. Benjamin DK Jr, Stoll BJ. Infection in late preterm infants. Clin Perinatol2006;33:871-82.

14. Tortorano AM, Peman J, Bernhardt H, Klingspor L, Kibbler CC, Faure O, Biraghi E, Canton E, Zimmermann K, Seaton S, Grillot R. Epide-miology of candidaemia in Europe: results of 28-months European Confederation of Medical Mycology (ECMM) hospital-based surveil-lance study. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2004;23(4):317-22.

15. Benjamin DK Jr, Stoll BJ, Fanaroff AA,et al. Neonatal candidiasis among extremely low birth weight infants: riskfactors, mortality rates, and neurodevelopmental outcomes at 18 to22 months. Pediatrics 2006;117:84-92.

16. Stoll BJ, Hansen NI, Adams-Chapman I,et al. Neuro-developmental and growth impairment among extremely low-birthweight infants with neonatal infection. JAMA 2004;292:2357-65.

17. Manzoni P, Maestri A, Leonessa M,et al. Fungal and bacterial sepsis andthreshold ROP in preterm verylow birth weight neonates.J Perinatol 2006;26:23-30.

18. Chapman RL, Faix RG. Persistently positive cultures and outcome in invasive neonatal candidiasis.Pediatr Infect Dis 2000;19:822-7.

19. Noyola DE, Fernandez M,Moylett EH, et al. Opthamologic,visceral, and cardiac involvement in neonates with candidemia.Clin Infect Dis 2001;32:1018-23.

20. Agvald-Ohman C, Klingspor L, Hjelmqvist H, Edlund C. Invasive candidiasis in long-term patients at a multidisciplinary intensive care unit: Candida colonization index, risk factors, treatment and outcome.Scand J Infect Dis. 2008;40(2):145-53.

21. Farmaki E, Evdoridou J, Pouliou T, Bibashi E, Panagopoulou P, Filioti J, Benos A, Sofianou D, Kremenopoulos G, Roilides E Fungal coloniza-tion in the neonatal intensive care unit: risk factors, drug susceptibility, and association with invasive fungal infections. Am J Perinatol. 2007 Feb;24(2):127-35.

22. Arendrup MC, Chryssanthou E, Gaustad P, Koskela M, Sandven P,Fernandez V. Diagnostics of fungal infections in the Nordic countries:we still need to improve!. Scand J Infect Dis 2007; 39: 337–343.

23. Baixench MT, Taillandier A, Paugam A. Clinical and experimental eva-luation of a new chromogenic medium (OCCA, Oxoid) for direct iden-tification of Candida albicans, C. tropicalis and C. krusei.Mycoses 2006; 49: 311–315.

24. Murray MP, Zinchuk R, Larone DH. CHROMagar Candida as the sole primary medium for isolation of yeasts and as a source medium for the rapid-assimilation-of-trehalose test. J Clin Microbiol 2005; 43: 1210–1212.

25. Odds FC, Bernaerts R. CHROMagar Candida, a new differential isola-tion medium for presumptive identification of clinically important Candida species. J Clin Microbiol 1994; 32: 1923–1929.

26. Schmid J, Tortorano AM, Jones G, Lazzarini C, Zhang N, Bendall MJ, Cogliati M, Wattimena S, Klingspor L Increased mortality in young candidemia patients associated with presence of a Candida albicans ge-neral-purpose genotype.; ECMM Survey; French Mycoses Study Group.J Clin Microbiol. 2011 Sep;49(9):3250-6. Epub 2011 Jul 20.

27. Berenguer J, Buck M, Witebsky F, Stock F, Pizzo PA, Walsh TJ.Lysis-centrifugation blood cultures in the detection of tissue-proveninvasive candidiasis. Disseminated versus single-organ infection. DiagnMicro-biol Infect Dis 1993; 17: 103–109.

28. Chamilos G, Luna M, Lewis RE et al. Invasive fungal infections in pa-tients with hematologic malignancies in a tertiary care cancer center: an autopsy study over a 15-year period (1989-2003). Haematologica 2006; 91: 986–989.

29. Ericson EL, Klingspor L, Ullberg M, Ozenci V.Diagn Microbiol Infect Dis. 2012 Jun;73(2):153-6. Clinical comparison of the Bactec Mycosis IC/F, BacT/Alert FA, and BacT/Alert FN blood culture vials for the detection of candidemia. 2012 Jun;73(2):153-

30. Klingspor L, Muhammed SA, Ozenci V. Comparison of the two blood culture systems, Bactec 9240 and BacT/Alert 3D, in the detection of Candida spp. and bacteria with polymicrobial sepsisEur J Clin Microbiol Infect Dis. 2012 Nov;31(11):2983-7.

31. Sarkar S, Bhagat I, DeCristofaro JD, Wiswell TE, Spitzer AR. A study of the role of multiple site blood cultures in the evaluation of neonatal sepsis. J Perinatol 2006; 261: 18–22.

32. Trnovsky J, Merz W, Della-Latta P, Wu F, Arendrup MC, Stender H.J Rapid and accurate identification of Candida albicans isolates by use of PNA FISHFlow Clin Microbiol. 2008 Apr;46(4) 1537-40.

33. Richardson MD, Jones BL. Therapeutic guidelines in systemic fungal infections. Third edition. Current Medical Literature.

34. Paulitsch AH, Willinger B, Zsalatz B, Stabentheiner E, Marth E, Buzina W. In-vivo Candida biofilms in scanning electron microscopy.Med Mycol. 2009 Nov;47(7):690-6.

35. Pappas PG, Rex JH, Sobel JD, Filler SG, Dismukes WE, Walsh TJ, Ed-wards. Infectious Diseases Society of America. Guidelines for Treatment of Candidiasis. CID 2004:38:161-89.

36. Chryssanthou E, Fernandez V, Petrini B. Performance of commercial latex agglutination tests for the differentiation of Candida dublinien-sisand Candida albicans in routine diagnostics. Apmis 2007; 115: 1281–1284.

37. Freydiere AM, Buchaille L, Guinet R, Gille Y. Evaluation of latex rea-gents for rapid identification of Candida albicans and C. krusei colonies. J Clin Microbiol 1997; 35: 877–880.

38. Marot-Leblond A, Beucher B, David S, Nail-Billaud S, Robert R.Development and evaluation of a rapid latex agglutination test usinga monoclonal antibody to identify Candida dubliniensis colonies. J Clin Microbiol 2006; 44: 138–142.





39. Rosenvinge FS, Dzajic E, Knudsen E, Malig S, Andersen LB, Løvig A, Arendrup MC, Jensen TG, Gahrn-Hansen B, Kemp M. Performance of matrix-assisted laser desorption-time of flight mass spectrometry for identification of clinical yeast isolates.Mycoses. 2012 Aug 26.

40. Fisher BT, Zaoutis TE. Treatment of invasive candidiasis in immuno-compromised pediatric patients. Paediatr Drugs 2008; 10: 281–298.

41. Kibbler CC, Mackenzie DWR, Odds FC. Principles and practice of clinical mycology. Chichester: John Wiley & Sons, 1996.

42. Sendid B, Poirot JL, Tabouret M et al. Combined detection of manna-naemia and antimannan antibodies as a strategy for the diagnosis of sys-temic infection caused by pathogenic Candida species. J Med Microbiol 2002; 51: 433–442.

43. Christensson B, Sigismundsdottir G, Larson L. D-arabinitol - a marker for invasive candidiasis. Medical Mycology 1999;37(6):391-6. Review.

44. Sigmundsdottir G, Christensson B, Bjorklund LJ, Hakansson K, Pehrson C, Larsson L. Urine D-arabinitol/L-arabinitol ratio in diagnosis of inva-sive candidiasis in newborn infants. J Clin Microbiol 2000;38(8):3039-42.

45. Sigmundsdottir G, Larsson L, Wiebe T, Bjorklund LJ, Christensson B.Clinical experience of urine D-arabinitol/L-arabinitol ratio in the early diagnosis of invasive candidiasis in paediatric high risk populations. Scand J Infect Dis. 2007;39(2):146-51.

46. Klingspor L, Jalal S. Molecular detection and identification of Candida and Aspergillus spp. from clinical samples using real-time PCR. ClinMi-crobiol Infect 2006 ;12:745-53.

47. Tirodker UH, Nataro JP, Smith S, LasCasas L, Fairchild KD. Detection of fungemia by polymerase chain reaction in critically ill neonates and children. J Perinatol 2003; 23: 117–122.

48. Jensen HE, Salonen J, Ekfors TO. The use of immunohistochemistry to improve sensitivity and specificity in the diagnosis of systemic mycoses in patients with haematological malignancies. J Pathol 1997;181 (1):100-5.

49. Jensen HE, Schonheyder HC, Hotchi M, Kaufman L. Diagnosis of sys-temic mycoses by specific immunohistochemical tests. APMIS 1996;104(4):241-58. Review.

50. Steinbach WJ. Pediatric aspergillosis:disease and treatment differences in children. Pediatr Infect Dis J2005;24:358-64.

51 Steinbach WJ. Invasive aspergillosis inpediatric patients. Curr Med Res Opin2010;26:1779-87.

52. Groll AH, Jaeger G, Allendorf A, et al.Invasive pulmonary aspergillosis in a critically ill neonate: case report andreview of invasive aspergillosis during the first 3 months of life. Clin Infect Dis 1998; 27:437-52.

53. Howard SJ, Arendrup MC.Acquired antifungal drug resistance in Asper-gillus fumigatus: epidemiology and detection.Med Mycol. 2011 Apr;49 Suppl 1:S90-5.

54. Mennink-Kersten MA, Ruegebrink D,Klont RR, et al. Bifidobacterial lipoglycan as a new cause forfalse-positive platelia Aspergillusenzyme-linked immunosorbent assayreactivity. J Clin Microbiol 2005;43:3925-31.

55. Mennink-Kersten MA, Klont RR,Warris A, et al. Bifidobacterium lipote-ichoic acid and falseELISA reactivity in aspergillus antigendetection. Lancet 2004;363:325-7.

56. Siemann M, Koch-Dorfler M. ThePlatelia Aspergillus ELISA in diagnosis of invasive pulmonary aspergillosis (IPA).Mycoses 2001;44:26672.

57. Klingspor L, Loeffler J. Aspergillus PCR formidable challenges and progress. Med Mycol. 2009;47 Suppl 1:S241-7.

58. White PL, Bretagne S, Klingspor L, Melchers WJ, McCulloch E, Schulz B, Finnstrom N, Mengoli C, Barnes RA, Donnelly JP, Loeffler J; Euro-pean Aspergillus PCR Initiative.J Clin Microbiol. Aspergillus PCR: one step closer to standardization 2010Apr;48(4):1231-40.

59. White PL, Perry MD, Loeffler J, Melchers W, Klingspor L, Bretagne S, McCulloch E, Cuenca-Estrella M, Finnstrom N, Donnelly JP, Barnes RA; European Aspergillus PCR Initiative. Critical stages of extracting DNA from Aspergillus fumigatus in whole-blood specimensJ Clin Mi-crobiol. 2010 Oct;48(10):3753-5.

60. White PL, Mengoli C, Bretagne S, Cuenca-Estrella M, Finnstrom N, Klingspor L, Melchers WJ, McCulloch E, Barnes RA, Donnelly JP, Lo-effler J; European Aspergillus PCR Initiative (EAPCRI). Evaluation of Aspergillus PCR protocols for testing serum specimens. Clin Microbiol. 2011 Nov;49(11):3842-8. Epub 2011 Sep 21.

61. Kawazu M, Kanda Y, Nannya Y, et al. Prospective comparison of the di-agnostic potential of realtimePCR, double-sandwich enzyme-linked immunosorbent assay for galactomannan, and a (1→3)-→-d-glucan test in weekly screening for invasive aspergillosis in patients with haematological disorders. J Clin Microbiol 2004;42:2733–41. [PubMed: 15184460.

62. Ostrosky-Zeichner L, Alexander BD, Kett DH, et al. Multicenter clinical evaluation of the (1→3) →-d-glucan assay as an aid to diagnosis of fungal infections in humans. Clin Infect Dis 2005;41:654–9.

63. Ellis M, Al-Ramadi B, Finkelman M, Hedstrom U, Kristensen J, AliZa-deh H, Klingspor L. Assessment of the clinical utility of serial →-D glucan concentrations in patients with persistent neutropenic fever. J Med Mi-crobiol. 2008 Mar;57(Pt 3):287-95.

64. Kawazu M, Kanda Y, Nannya Y, et al. Prospective comparison of the di-agnostic potential of realtimePCR, double-sandwich enzyme-linked immunosorbent assay for galactomannan, and a (1→3)-→-d-glucan test in weekly screening for invasive aspergillosis in patients with haematological disorders. J Clin Microbiol 2004;42:2733–41. [PubMed: 15184460.

65. Held J, Koch M, Reischl U, et al. Serum (1-->3)-beta-D-Glucan measu-rement as early indicator for Pneumocystis jirovecii pneumonia and eva-luation of its prognostic value. Clin Microbiol Infect. 2010 Jul 29.

66. Alam FF, Mustafa AS, Khan ZU. Comparative evaluation of (1,3)-beta-D-glucan, mannan and anti-mannan antibodies, and Candida species-specific snPCR in patients with candidemia. BMC Infect Dis2007; 7: 103.

67. Hachem RY, Kontoyiannis DP, Chemaly RF, Jiang Y, Reitzel R, RaadI. Utility of galactomannan enzyme immunoassay and (1,3) beta-Dglucanin diagnosis of invasive fungal infections: low sensitivity forAspergillus fu-migatus infection in hematologic malignancy patients. JClin Microbiol 2009; 47: 129–133.

68. Kawagishi N, Satoh K, Enomoto Y et al. Risk factors and impact of beta-D glucan on invasive fungal infection for the living donor livertransplant recipients. Tohoku J Exp Med 2006; 209: 207–215.

69 Sugita T, Takashima M, Shinoda T et al. New, yeast species, Malassezia dermatis, isolated from patients with atopic dermatitis. J Clin Microbiol 2002; 40: 1363–7.

70. Sugita T, Tajima M, Takashima M et al. A new yeast, Malassezia yamoto-ensis, isolated from a patient with seborrhoeic dermatitis, and its distribu-tion in patients and healthy subjects. Microbiol Immunol 2004; 48: 79–83.

71 Sugita T, Takashima M, Kodama M, Tsuboi R, NishikawaA. Description of a new yease species, Malassezia japonica, and its description in patients with atopic dermatitis and healthy subjects. J Clin Microbiol 2003;41: 4695–9.

72. Caban˜ es FJ, Theelen B, Castella´ G, Boekhout T. Two newlipid-depen-dent Malassezia species from domestic animals.FEMS Yeast Res 2007; 7: 1064–76.

73. Shattuck KE, Cochran CK, Zabransky RJ, Pasarell L, Davis JC, Mal-loyMH. Colonization and infection associated with Malassezia andCan-dida species in a neonatal unit. J Hosp Infect 1996; 34: 123–129.

74. Devlin RK. Invasive fungal infections caused by Candida and Malasse-ziaspecies in the neonatal intensive care unit. Adv Neonatal Care 2006; 6: 68–77; quiz 8–9.

75. Chang HJ, Miller HL, Watkins N et al. An epidemic of Malasseziapachy-dermatis in an intensive care nursery associated with colonizationof health care workers’ pet dogs. N Engl J Med 1998; 12: 338.

76. Chryssanthou E, Broberger U, Petrini B. Malasseziapachydermatis fungaemia in a neonatal intensive care unit. Acta Paediatr 2001; 90: 323–7.

77. Dankner WM, Spector SA, Fierer J, Davis CE. Malassezia fungemia in neonates and adults: complication of hyperalimentation.Rev Infect Dis 1987; 9: 743–53.

78. Redline RW, Dahms BB. Malassezia pulmonary vasculitis in an infant on long-term intralipid therapy. N Engl J Med 1981; 305: 1395–8.

79. Alpert G, Bell LM, Campos JM. Malassezia furfur fungemia in infancy. Clin Pediatr 1987; 26: 528–31.

80. Aschner JL, Punsalang A, Maniscalo W, Menegus MA.Percutaneous central venous catheter colonization with Malassezia furfur: incidence and clinical significance.Pediatrics 1987; 80: 535–9.

81. Hassall E, Ulich T, Ament M. Pulmonary embolus andMalassezia pul-monary infection related to urokinase therapy. J Pediatr 1983; 102: 722–5.

82. Powell DA, Aungst J, Snedden S, Hansen N, Bradyet M.Broviac catheter-related Malassezia furfur sepsis in five infants receiving intravenous fat emulsions. J Pediatr 1984; 105: 987–90.

83. Redline RW, Redline SS, Boxerbaum B, Dahms B. SystemicMalassezia furfur infections in patients receiving intralipid therapy. Hum Pathol 1985; 16: 815–22.

84. Chang HJ, Miller H, Watkins N et al. An epidemic ofMalassezia pachy-dermatis in an intensive care nurseryassociated with colonization of health care workers_ pet dogs. New Engl J Med 1998; 338: 706–11.

85. Surmont I, Gavilanes A, Vandepitte J, Devlieger H,Eggermontet E. Malassezia furfur fungaemia in infants receiving intravenous lipid emul-sions. A rarity or just underestimated? J Pediatr 1989; 148: 435–8.

86. Welbel SF, McNeil M, Pramanik A, Silberman R, OberleAD, Midgley G. Nosocomial Malassezia pachydermatis bloodstream infections in a neo-natal intensive care unit.Pediatr Infect Dis J 1994; 13: 104–8.



87. Morrison VA, Weisdorf D. The spectrum of Malassezia infections in the bone marrow transplant population. Bone Marrow Transplant 2000; 26: 645–8.

88. Schleman KA, Tullis G, Blum R. Intracardiac mass complicating Malas-sezia furfur fungemia. Chest 2000; 118: 1828–9.

89. Schoepfer C, Carla H, Bezou M et al. Malassezia furfur septicemiaafter bonemarrowgraft. Arch Pediatr 1995;2:245–8.

90. Shparago NI, Bruno PP, Bennett J. Systemic Malassezia furfur infection in an adult receiving total parenteral nutrition. J Am Osteopath Assoc 1995; 6: 375–7.

91. Weiss SJ, Schoch PE, Cuhna BA. Malassezia furfur fungemia associated with central venous catheter lipid emulsion infusion. Heart Lung 1991; 20: 87–90.

92. Masure O, Leostic C, Abalain ML et al. Malassezia furfur septicaemia in a child with leukaemia. J Infect 1991; 23:335–6.

93. Sizun J, Karangwa A, Giroux JD et al. Malassezia furfur related coloni-zation and infection of central venous catheters.A prospective study in a pediatric intensive care unit. Intensive Care Med 1994; 20: 496–9.

94. Curvale-Fauchet N, Botterel F, Legrand P, Guillot J,Bretagne S. Fre-quency of intravascular catheter colonization by Malassezia spp in adult patients. Mycoses 2004;47: 491–4.

95. Shattuck KE, Cochran CK, Zabransky RJ et al. Colonization and infec-tion associated with Malassezia and Candida species in a neonatal unit. J Hosp Infect 1996; 34: 123–9.

96. Bell L, Alpert G, Slight P, Campos JM. Malassezia furfur skin coloniza-tion in infancy. Infect Control Hosp Epidemiol 1988; 9: 151–3.

97. Ahtonen P, Lehtonen OP, Kero P, Tunnela E, Havu V.Malassezia furfur colonization of neonates in an intensive care unit. Mycoses 1990; 33: 543–7.

98. Ashbee HR, Leck AK, Puntis JW, Parsons WJ, Evans E.Skin coloniza-tion by Malassezia in neonates and infants. Infect Control Hosp Epide-miol 2002;23:212–6.

99. Nelson SC, Yau YC, Richardson SE, Matlow AG. Improveddetection of Malassezia species in lipid-supplemented PedsPlus blood culture bottles. J Clin Microbiol 1995;33:1005–7.

100. Marcon MJ, Durrell DE, Powell DA, Buesching WJ. In vitro activity of systemic antifungal agents against Malassezia furfur. Antimicrob Agents Chemother 1987;31:951–3.

101. Van Belkum A, Boekhout T, Bosboom R. Monitoring spread of Malas-sezia infections in a neonatal intensive care unit by PCR-mediated gene-tic typing. J Clin Microbiol 1994;3.:2528–32.

102. Barber GR, Brown AE, Kiehn TE et al. Catheter-related Malassezia furfur fungemia in immunocompromised patients. Am J Med 1993;95:365–70.

103. Kaneko T, Makimura K, Abe M et al. Revised culture-based system for identification of Malassezia species. J Clin Microbiol 2007;45:3737–3742.

104. De Pauw B, Walsh TJ, Donnelly JP, et al. Revised definitions of inva-sive fungal disease from the European Organization for Research and Treatment of Cancer/Invasive Fungal Infections Cooperative Group and the National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group (EORTC/MSG) Consensus Group. Clin Infect Dis 2008;46:1813 –21.

samtliga nummer av Information från Läkemedelsverket 2001–2013 finns på




Infektioner av okänd genesNeonatala infektioner har ofta ett snabbt förlopp, varför man behöver fatta ett snabbt beslut om intravenös antibio-tika ska ges. Då symtombilden sällan är infektionsspecifik får beslutet bygga på symtombild och förekomst av riskfakt-orer. En förhöjd inflammatorisk parameter som CRP eller en cytokin kan stödja diagnosen.

Diagnosen säkerställs sedan av förekomst av bakterier i vätska från blod, liquor eller annan normalt steril kroppsvät-ska. Om fyndet då är en bakterie som normalt förekommer på huden, är det viktigt att värdering görs om det har varit en förorening. Ofta utfaller odlingsresultatet negativt och dia-gnosen får grundas på kliniska symtom och förekomst av förhöjd CRP eller annan inflammatorisk parameter (kli-nisk sepsis).

Vid empirisk behandling bygger valet av antibiotika på kunskapen om aktuell lokal prevalens för neonatal sepsis och meningit fördelad på tidigt (EOS) eller sent debuterande infektion (LOS) (1). Vid sent debuterande infektion bör man också ta hänsyn till eventuell förekomst av specifikt bärarskap eller anhopade fall av neonatal sepsis inom respek-tive neonatalavdelning.

Det finns endast ett fåtal studier, där man jämfört olika antibiotika vid empirisk behandling av neonatal sepsis eller meningit med okänd genes (2–8).

Empirisk antibiotikabehandling vid samhällsförvärvad infektionBarnet infekteras oftast vid förlossningen.

Sepsis: bensylpenicillin i kombination med en aminogly-kosid. Med denna kombination är täckningen av förekom-mande bakterier i aktuella nordiska studier god. Entero-kocker som är resistenta mot bensylpenicillin är mycket sällan orsak till tidig debuterande sepsis. Vid misstanke om Listeria monocytogenes som orsak till infektionen är ampicil-lin ett bättre val än bensylpenicillin.

Meningit: ampicillin och cefotaxim i meningitdos i kombination med en aminoglykosid. Vid terapisvikt ges meropenem.

Empirisk antibiotikabehandling vid sjukhusförvärvad infektionI första hand ges isoxazolylpenicillin i kombination med en aminoglykosid. Även om meticillinresistenta koagulasnega-tiva stafylokocker (KNS) är vanligt förekommande kan man påbörja behandlingen med isox-azolylpenicillin, då KNS ger en lugnare symtombild hos de barn som är aktuella, de vid födelsen gravt underburna. Alternativet är cefotaxim i kom-bination med en aminoglykosid för att ge fullgod effekt.

Meningit: ampicillin i kombination med cefotaxim eller ceftazidim i meningitdos. Ofta ges även en aminoglykosid. Vid terapisvikt ges meropenem.

För antibiotikadosering (9–12) i förhållande till gesta-tionsålder vid födelsen och aktuell kronologisk ålder hän-visas till Tabell IV, Intravenös dosering av antibiotika vid allvarliga neonatala infektioner, i behandlingsrekommen-dationen Neonatal sepsis (sid 23). Aminoglykosider ges vanligen en gång per dygn. Hos barnen med lägst gesta-tionsålder är intervallet längre. Publicerade studier som ut-värderat denna doseringsmodell är ännu få vad gäller extremt underburna (13–14). Vid behandling med meropenem kan infusion vara av värde – 40 mg/kg/dygn delat i tre fyratim-marsinfusioner jämt fördelade över dygnet var bästa be-handlingsmodellen (15). Även kontinuerlig infusion av vankomycin till underburna barn kan ge stabilare läkeme-delskoncentration (16).

Över tid är det synnerligen viktigt för en neonatalavdel-ning att hindra resistentutveckling vid antibiotikaanvänd-ning. Man bör därför

avveckla antibiotika så snart som möjligt då misstanken •om infektion är svag i det enskilda fallet, sträva efter så låg användning som möjligt av främst •cefalosporiner men även av vankomycin,växelvis använda olika aminoglykosider och även tredje •generationens cefalosporiner.

Antibiotikaval vid allvarliga neonatala bakteriella infektionerIngemar Tessin, Erik Normann

SammanfattningEn infektion hos ett nyfött barn kan ha ett snabbt för-lopp varför det är angeläget att skyndsamt påbörja anti-biotikabehandling. Om barnet är yngre än 72 timmar så är det mest sannolikt att sepsisorsakande bakterie nått barnet vid kolonisationen under förlossningen. Då ges bensylpenicillin och en aminoglykosid. Om barnet är äldre vid infektionsdebuten är infektionen troligen sjukhusförvärvad. Empirisk behandling är då isoxazol-ylpenicillin eller cefotaxim och en aminoglykosid. När genesen är känd styrs behandlingen av resistensbeskedet. I artikeln redovisas olika behandlingsförslag för respekt-ive bakterie liksom antibiotikabehandling vid organ- specifika infektioner. Behandlingstiden vid odlingsveri-fierad infektion eller vid stark klinisk infektionsmisstanke är 7–10 dygn men längre behandlingstid kan behövas vid till exempel meningit. Är infektionsmisstanken svag bör antibiotikabehandlingen avvecklas så snart som möjligt för att minska antibiotikatrycket på patienten och vårdav-delningen, och därmed risken för utveckling av resistenta bakterier.



Specifika bakteriella infektioner och organrelaterade infektionerGrupp B streptokocker (GBS, Streptococcus agalactiae) GBS finns huvudsakligen i tarmfloran hos såväl kvinnor som män, med samtidig kolonisering av urogenital slemhinna. Vid EOS koloniseras barnet med GBS från modern vid pas-sage genom förlossningskanalen (17), medan vertikal trans-mission inte säkert förekommer vid LOS (18).

Tidig GBS-infektion karaktäriseras oftast av respiratoriska symtom med pulmonell hypertension och den debuterar of-tast inom första levnadsdygnet. Barnet kan ha insjuknat under förlossningen. Progressen är snabb, pulmonell hyper-tension utvecklas och barnet kan hamna i en livshotande si-tuation då omfattande intensivvård blir nödvändig. Ibland förekommer bilden av cirkulatorisk instabilitet som första symtom. Meningit har inte påvisats så ofta vid tidig som vid sen infektion, men det kan också bero på att lumbalpunktion med odling har undvikits på grund av barnets dåliga allmän-tillstånd vid tidig infektion. Vid sen infektion förekommer osteomyelit och artrit orsakad av GBS.

PreventionSocialstyrelsen har rekommenderat en profylaxstrategi (19) byggd på obstetriska riskfaktorer vid planerad vaginal för-lossning och vid sectio efter påbörjat värkarbete eller vat-tenavgång:

barn från tidigare graviditet som drabbats av neonatal •GBS-infektionGBS i urinen under aktuell graviditet (oavsett bakterie-•tal)förtidsbörd (< 37 fullgångna graviditetsveckor)•långvarig vattenavgång (• ≥ 18 timmar)feber intrapartum (• ≥ 38 oC)

Vid planerat sectio som sker före värkarbete eller vatten-avgång ges inte IAP, även om kvinnan är koloniserad med GBS.

Vid indikation för IAP ges i första hand bensylpenicillin (3 g × 4 i.v.) fram till förlossningen. Vid penicillinallergi kan klindamycin (900 mg × 3 i.v.) eller erytromycin (1 g × 3 i.v.) användas. Behandlingen ska ha getts minst två timmar före partus för att ha avsedd effekt.

CDC rekommenderar att barnet observeras på BB-av-delning under minst 48 timmar efter partus (20), medan de svenska rekommendationerna inte har någon sådan anvisning.

AntibiotikabehandlingBensylpenicillin i.v. i 7–10 dygn (Tabell IV, Neonatal sepsis) vid verifierad GBS-infektion hos nyfött barn (21).

Bensylpenicillin tolereras väl av nyfödda och utsöndras i huvudsak i urinen i oförändrad form. Halveringstiden beror av gestationsålder och urinclearence. Penetrationen till hjärnhinnorna är inte så god, endast 2–5 % av koncentration-en i serum, men MIC-värden för GBS överskrids ändå 50–100 gånger. Vid meningit är det klokt att förnya lumbalpunktion för analys av celler och bakterieförekomst efter 1–2 dygns behandling.

Vid meningit rekommenderas den högre dosen (100 mg/kg × 3), och behandlingstiden är 14 dygn men kan ibland behöva förlängas. Om infektionsförloppet är komplicerat är det viktigt att analysera förekomst av GBS i moderns bröst-mjölk.

En nyligen genomförd svensk studie visade att alla GBS-isolat från gravida var känsliga för bensylpenicillin (MIC:s ≤ 0,064 mg/L) medan 5,5 % av stammarna var resistenta mot erytromycin och/eller klindamycin (22).

Streptococcus pyogenes (GAS) GAS var före penicillinets introduktion en känd orsak till livshotande barnsängsfeber. Bakterien förekommer nu spor-adiskt som orsak till neonatal sepsis (22–26). Vid toxic shock syndrome hos en gravid kvinna kan den ge intrauterin död av barnet alternativt en tidigt debuterande infektion, då and-ningsproblem dominerar men även osteomyelit och omfalit kan förekomma. En sammanställning av publicerade fall med verifierad sepsis visade en hög dödlighet (31 %) (29).

AntibiotikabehandlingBensylpenicillin i.v. i 7–10 dygn (Tabell IV, Neonatal sepsis) vid verifierad GAS-infektion hos nyfött barn.

Behandling vid kolonisation av hud och navel med GAS: Penicillin V 12,5 mg/kg × 3 oralt i 5 dygn.

Alfastreptokocker (Streptococcus viridans-gruppen)Det finns rapporter om att alfastreptokocker orsakat sepsis hos nyfödda (23, 26). Lokalt utbrott av flera fall av sepsis orsakade av multiresistent stam inom neonatal intensivvård finns beskrivet (30). Stammar med penicillin MIC ≥ 0,1 mg/L anses vara resistenta.

AntibiotikabehandlingBensylpenicillin i.v. i 10 dygn (Tabell IV, Neonatal sepsis) vid sepsis av fullt känsliga stammar (MIC < 0,1 mg/L) (21).

I annat fall rekommenderas kontakt med antibiotikaspec-ialist för behandling enligt resistensbesked.

Streptococcus pneumoniae (Pneumokocker)Pneumokocker kan vara orsak till sepsis med meningit och förekomma i hela nyföddhetsperioden, även om sena infek-tioner är det vanligaste samt att barnen varit fullgångna vid födelsen (24-28). I en studie förekom meningit i 40 % av fallen (31). I Sverige har från slutet av 1990-talet 60 % av alla invasiva infektioner orsakade av penicillinresistent pneumo-kock (PRP, MIC ≥ 0,5 mg/L) förekommit hos barn 0–4 år gamla, men efter introduktion av pneumokockvaccination har denna siffra sjunkit mot 40 % samtidigt som incidensen i hela befolkningen sjunkit, se www.smittskyddsinstitutet.se/statistik.



AntibiotikabehandlingBensylpenicillin i.v. i 2–3 veckor (Tabell IV, Neonatal sepsis). Om det finns en risk för PRP bör cefotaxim i.v. övervägas.

Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium (Enterokocker) Enterokocker förekommer både som tidiga och sena infek-tioner i nyföddhetsperioden (23–28), men kliniskt anses en tidig infektion vara mildare än en sen (32). Bakterien för-knippas med förekomst av central venkateter respektive nekrotiserande enterokolit (NEC) (33). Utbrott med kolon-isation och enstaka kliniska fall av sepsis med vankomycin/teikoplanin-resistena enterokocker (VRE) har rapporterats från NICU (34–35), dock ej i Sverige (personligt medde-lande, SMI).

AntibiotikabehandlingKänsliga stammar behandlas med ampicillin (Tabell IV, Neonatal sepsis). Enterokocker är resistenta mot cefalosporin-er. Vankomycin är förstahandsval vid ampicillinresistens.

Vid VRE kan linezolid användas (Tabell IV, Neonatal sepsis). Resistens mot linezolid kan uppkomma under en behandling. Om E. fæcium är orsaken till infektionen kan kinopristin/dalfopristin användas, vilket inte är utprövat på nyfödda. På motsvarande sätt är tigecyklin möjlig att an-vända om E. fæcalis föreligger som orsak. Det får då ske på vitalindikation, då tigecyklin inte är utprövat på nyfödda samt är ett tetracyklin (35).

Staphylococcus aureus Staphylococcus aureus koloniserar normalt huden men är en av de vanligaste orsakerna till neonatal sepsis (23–26). Lok-ala infektioner kan bland annat finnas som osteomyelit, konjunktivit och som hudinfektion. Den första rapporten om sepsis hos nyfödd orsakad av meticillin-resistent Staphy-lococcus aureus (MRSA) kom 1981 (36). I rapporter från amerikanska nätverk av NICU ses både en tydlig ökning av MRSA v.s. meticillinkänsliga S. aureus (MSSA), samt en utveckling av resistens mot gentamycin och ciprofloxacin hos MRSA (37–38). Dock har mycket få utbrott av MRSA-orsakad sepsis rapporterats från Sverige, däremot finns ett flertal utbrott av koloniserade nyfödda som rapporterats till smittskyddsenheterna.

AntibiotikabehandlingFöreligger känslighet mot penicillinasstabilt penicillin ska isoxazolylpenicillin användas. I annat fall används vankomy-cin (Tabell IV, Neonatal sepsis). Vankomycin har dock en relativt dålig penetration över blod-hjärn-barriären (10–15 % av blodkoncentration vid mindre meningial inflammation) samt ger även låg lokal koncentration i lungvävnad.

Vid MRSA är vankomycin förstahandsval men med en förhöjd dosering, 15 mg/kg/6 timmar för att få stabila dalvärden på 15–20 μg/mL (39). Om MIC ≥ 2,0 µg/mL rekommenderas tillägg av rifampin, där dock liten erfarenhet finns av behandling av nyfödda (40), gentamicin eller line-

zolid. Rifampin anses vara ett bra komplement till vankomy-cin, då det har en god penetration av biofilm och blod-hjärn-barriären (40). Det ska dock inte användas som enda behandling, då det medför snabb resistensutveckling.

HudinfektionerLokala infektioner i hud och navel behandlas lokalt med klorhexidintvätt samt vid behov isoxazolylpenicillin. Bullös impetigo (BI) och Staphylococcal scalded skin syndrome (SSSS) är exfoliativa dermatiter som orsakas av stafylokock-toxin (41). Vid BI uppstår blåsan lokalt vid platsen för stafy-lokockinfektionen och vid SSSS sprids toxinet via blodet från ett fokus som inte alltid kan identifieras. Enstaka fall och utbrott av SSSS har beskrivits på neonatalavdelningar (42). Initial behandling ges med isoxazolylpenicillin och sjukdomens svårighetsgrad avgör om behandlingen ska inled-as intravenöst (43). Vid utbredd sjukdom måste även smärta och eventuella vätskeförluster beaktas. Andra typer av hud-infektioner (bakterier, jästsvamp, mögelsvamp) kan kräva bred empirisk behandling i väntan på odlingssvar.

Koagulasnegativa stafylokocker (KNS)KNS är ett samlingsbegrepp för ett trettiotal olika species varav Staphylococcus epidermidis är den vanligast förekom-mande. Bakterierna finns normalt i hudens kolonisation, vilket gör att man måste avgöra om förorening föreligger eller inte. Generellt omoget eget infektionsförsvar hos ex-tremt tidigt födda barn tillsammans med låg nivå eller frånvaro av transplacentärt överförd IgG, samt förekomst av intravasala katetrar gör att KNS kan vara sjukdomsalstrande hos dessa barn. Olika kriterier har använts, vanligen fynd av samma bakterie i två olika blododlingar, tagna vid två till-fällen inom 24 timmar, alternativt två blododlingar tagna vid samma tidpunkt, varvid den ena dragits ur en CVK. Då överlevnaden har ökat kraftigt under de sista decennierna vid grav underburenhet har också KNS blivit den vanligast förekommande orsaken till sepsis hos nyfött barn (23, 25-29, 44). En ökande grad av resistens mot meticillin och därmed alla betalaktamantibiotika har iakttagits hos KNS (45). Likaså har meticillinresistenta stammar större risk för utveckling av resistens mot gentamycin och tobramycin än de har mot netilmicin och amikacin (45-46).

AntibiotikabehandlingFöreligger känslighet för betalaktamantibiotika ska isox-azolylpenicillin användas. Föreligger resistens mot beta-laktamantibiotika används vankomycin (Tabell IV, Neo-natal sepsis). I Sverige är det sällsynt med bredare resistenser hos KNS, men ytterligare alternativ är klinda-mycin och linezolid.

Vid biomaterialrelaterade KNS-infektioner (shunt , CVK som inte kan tas bort) är vankomycin förstahandsval, men i en förhöjd dos enligt ovan och eventuellt i kombination med rifampicin.



Kateterassocierad sepsisKateterassocierade infektioner orsakas främst av brister i hygien vid handhavandet (47). Denna typ av infektioner går således att förebygga genom införandet av bättre vårdrutiner och kontrollsystem för att dessa rutiner efterföljs (47–48). Hud- och miljöbakterier är vanliga agens och KNS domin-erar. Aktuell mikroorganism kan oftast påvisas med blod-odling. Om katetern avlägsnas så kan även en odling av ka-teterspetsen ge vägledning (men spetsen kan vara kontaminerad av huden vid själva borttagandet).

För att underlätta behandlingen vid etablerad infektion så bör en infekterad kateter avlägsnas. Behandlingen sker primärt efter kriterierna för nosokomial sepsis och inriktar sig sedermera på framodlad bakterie. Nyare studier visar att genom att ge adekvat behandling via katetern kan 75 % av katetrarna sitta kvar om de bedöms som viktiga att bevara (49). Katetern bör dock tas bort om patienten försämras, fortsatt positiv blododling föreligger 48–72 timmar efter insatt behandling eller om infektionen orsakas av Candida. Den bör även tas bort om infektionen återkommer efter av-slutad behandling (49).

Även om enstaka studier har visat positiv effekt av preven-tion med vankomycininstillation i katetrar så avråds detta generellt, då risken för resistensutveckling anses stor (50).

Listeria monocytogenesL. monocytogenes är en grampositiv stav som bland annat återfinns i opastöriserad dessertost, färdigpaketerade kött-varor, färdiga sallader och smörgåsar samt gravad och rökt fisk. Listeria tillväxer intracellulärt och ger influensalikn-ande symtom hos gravida kvinnor samt sepsis med meningit hos nyfödda barn. Hos den nyfödde blir sjukdomen snabbt mycket allvarlig med utveckling av andnings- och cirkula-tionssvikt.

AntibiotikabehandlingAmpicillin i 10–14 dygn vid sepsis och i 14–21 dygn vid meningit (Tabell IV, Neonatal sepsis). Listeria är känslig för meropenem men resistent mot cefalosporiner.

Haemophilus influenzae Förekommer, om än sällan, som orsak till sepsis i neonatal-perioden (23–28). Den kan ge chorioamnionit hos modern samt vanligen tidig sepsis hos barnet med klinisk symtom-bild som vid GBS-infektion (26).

AntibiotikabehandlingH. influenzaæ har god känslighet mot ampicillin (Tabell IV, Neonatal sepsis), oftast något högre än mot bensylpenicil-lin. Drygt 20 % av stammarna är resistenta mot ampicillin varför ett resistensbesked är vikigt för korrekt behandling.

Gramnegativa enterobakterierEscherichia coli är den vanligaste gramnegativa tarmbakt-erien som kan ge sepsis och meningit hos det nyfödda barnet.

Den förekommer som orsak till tidig infektion, men tid-punkten för infektion är oftast efter en veckas ålder och särskilt hos underburna barn (23-28, 44). Koliforma bakte-rier finns i förlossningskanalen och bidrar till barnets tarm-kolonisation. E. coli med K1-antigen är speciellt förknippade med meningit samt högre morbiditet (52). Det troliga är att bakterien penetrerar in i tarmväggens endotelceller och på så sätt infekterar barnet (53).

Klebsiella pneumoniae et oxytoca är i flera rapporter upp till 5–10 % av orsaken till neonatal sepsis efter första levnads-veckan (23-28). I en rapport från Tyskland (54) 2009–2010 angående barn med födelsevikt < 1 500 g når siffran högre, 18 %. Man beskriver även ett antal enskilda lokala utbrott av gramnegativ sepsis, där Klebsiella-species var den vanligast förekommande orsaken vid infektion med debut vid 4–28 dygns ålder (54).

Andra gramnegativa bakterier som normalt finns i tarmen eller i omgivningen, som Enterobacter, Serratia, Proteus, Citrobacter, Acinetobacter och Pseudomonas-arter, förekom-mer mer sporadiskt men kan vara orsak till lokala utbrott på neonatala intensivvårdsavdelningar och ge mycket svåra sjukdomstillstånd med betydande risk för dödlig utgång.

Extended Spectrum Beta-Lactamase (ESBL)ESBL är enzym som är vanligast hos E. coli och Klebsiella pneumoniæ, men som även har påvisats hos andra tarmbakt-erier, till exempel Enterobacter, Proteus, Pseudomonas och Salmonella. Enzymen gör att bakterierna utvecklar resistens mot penicilliner och cefalosporiner. Bärarskap förekommer i befolkningen vilket gör att barnet kan koloniseras vid fö-delsen och smitta kan komma in på neonatalavdelningar. Bakterier som har ESBL-produktion är i sig inte mer sjuk-domsalstrande än de av samma art som inte har enzymen, men infektionerna är alltså mycket mer svårbehandlade. Under senare år har ESBL-bakterier med den ytterligare resistensegenskapen ESBL

CARBA börjat spridas globalt. Dessa bakterier kan dessutom bryta ner karbapenemer, som annars ofta är den enda tillgängliga behandlingsmöjligheten vid infektioner med ESBL-bakterier.

Även i Sverige är resistensutveckling bland gramnegativa bakterier mot ett flertal olika antibiotika betydande. Vi har haft några lokala utbrott av EBSL-relaterad neonatal sepsis, medan bärarskap av ESBL är betydligt mer utbrett. Dock finns inga infektionstillbud hos små barn rapporterade till Smittskyddsinstitutet, där orsaken anses ha varit ESBLCARBA-bakterie (personlig kommunikation).

AntibiotikabehandlingVid sepsis: För känsliga stammar av E. coli och Klebsiella spp rekommenderas tredje generationens cefalosporiner (cefta-zidim eller cefotaxim) eller piperacillin-tazobactam. Vid infektion orsakad Pseudomonas rekommenderas ett betalakt-amantibiotika med hänsyn tagen till känslighetsmönster, eventuellt i kombination med en aminoglykosid. För övriga stammar, inklusive ESBL-producerande E. coli och Kleb-siella spp. är valet i allmänhet meropenem.

Behandlingstiden är minst tio dygn, beträffande dosering se Tabell IV, Neonatal sepsis.



Vid meningit: För känsliga stammar av E. coli och Klebsiella spp rekommenderas tredje generationens cefalosporiner (ceftazidim eller cefotaxim).

För övriga gramnegativa bakterier inklusive Pseudomonas och alla ESBL-producerande bakterier rekommenderas meropenem.

Upprepade lumbalpunktioner med 24–48 timmars mel-lanrum är viktiga för kontroll. Behandlingstidens totala längd får avgöras från fall till fall beroende på det kliniska svaret, men minimum vid meningit är tre veckor (55).

Om man vill välja en kombinationsbehandling med en aminoglykosid vid infektion orsakad av en gramnegativ bakterie har amikacin mest effekt på ESBL-producerande tarmbakterier (39).

Urinvägsinfektion (UVI)Urinvägsinfektion hos nyfödda är vanligast hos pojkar och beror relativt ofta på någon form av urinvägsmissbildning (56). UVI orsakas oftast av gramnegativa bakterier, främst E. coli (57). Underburna barn kan uppvisa positiv urinodling vid sepsis orsakad av såväl bakterier som svamp (58) utan att ha missbildningar (59).

Vid misstanke om UVI ska urinodling tas via blåspunk-tion eller via transuretral kateter (57). Vidare ingår blodprov för inflammation och njurfunktion i utredningen. Vid be-kräftad UVI bör ultraljud över urinvägarna göras och fort-satt handläggning skötas tillsammans med nefrologisk ex-pertis (60).

Vid pyelonefrit ska behandlingen ges intravenöst och påbörjas omedelbart för att förebygga uppkomst av njurpar-enkymskador (57). En kombination av tredje generationens cefalosporin med en aminoglykosid rekommenderas (61). Hos fullgångna barn finns studier som talar för att man kan byta till oral terapi efter fyra dagar (62). Behandlingstiden är inte väl studerad men vanligen rekommenderas 7–14 dagar (62). Frågan om fortsatt profylaktisk behandling är under debatt. Sådan behandling var tidigare standard fram till utredningen var helt klar. Tills vidare rekommenderas frikostig profylax i väntan på radiologisk utredning samt vid svår vesiko-uretral reflux (64). Profylaxbehandling sker vanligen med cefadroxil eller trimetoprim (61).

MeningitMedfödd meningit orsakas vanligen av GBS eller E. coli och sällan av Listeria. Senare förvärvad meningit orsakas av olika gramnegativa bakterier, GBS eller stafylokocker (vanligast som postoperativ komplikation) (65). Svamp och herpesvi-rus förkommer.

Diagnosen ställs vanligen med lumbalpunktion. Lum-balpunktion ska upprepas om barnet inte förbättras inom 48 timmar samt vid gramnegativ infektion. Om inte liquor steriliseras så ska abscess, ventrikulit eller subduralt empyem eftersökas med radiologi (66).

Vid medfödd meningit så rekommenderas empirisk be-handling med ampicillin, cefotaxim och aminoglykosid (67). Vid påvisat agens rekommenderas behandling enligt ovan. Vid okomplicerad GBS-meningit är behandlingstiden två veckor. Behandlingstiden vid Listeria och okomplicerad

gramnegativ infektion är tre veckor (67). Abscesser bör be-handlas med dränage och behandlas i 4–6 veckor (67). In-tratekal antibiotikabehandling är sällan indicerad och ökar komplikationsrisken (68).

Finns risk för herpesinfektion så måste intravenös be-handling med aciklovir påbörjas i dosen 20 mg/kg × 3 parallellt med empirisk antibiotika. Verifierad herpesinfek-tion behandlas i minst 21 dagar eller längre tills PCR-nega-tivitet i liquor (69) föreligger. Svampmeningit behandlas med amfotericin B och 5-flurocytocin. Behandlingstiden är inte studerad (70). Vanligt är att man behandlar i minst två veckor efter att liquor blivit steril och alltid i minst fyra veckor (71). Kortisonbehandling vid meningit hos nyfödda har ingen påvisad effekt (72).

PneumoniDiagnosen ställs vanligen genom kliniska och radiologiska fynd. Medfödd pneumoni orsakas oftast av GBS (behand-ling enligt ovan). Sjukvårdsförvärvad pneumoni är nästan alltid associerad med invasiv ventilationsbehandling (s.k. VAP). Det existerar ingen allmänt vedertagen definition av VAP hos nyfödda (73–74). Vanliga agens är S. aureus, gramnegativa tarmbakterier och Pseudomonas (75).

Flertalet luftvägsvirus kan ge upphov till infektion hos nyfödda. Ureaplasma och Mycoplasma förekommer i luft-vägsaspirat hos underburna barn (76).

För bakteriell diagnostik är odlingsfynd från de övre luftvägarna och från trakealsekret mycket svårvärderade. Säkrast är fynd i positiv blododling. Virus kan detekteras i luftvägsaspirat.

Behandlingen av pneumoni hos nyfödda barn följer samma rekommendation som sepsisbehandling. Huruvida ureaplasmainfektion hos underburna barn ska behandlas eller inte är oklart (77).

Osteomyelit/artritOsteomyelit och septisk artrit förekommer oftast isolerat men hos nyfödda barn förekommer de relativt ofta tillsam-mans (78). Infektionerna orsakas oftast av Staphylococcus aureus men även av GBS och gramnegativa tarmbakterier. Candidainfektion förekommer men är ovanligt (79). Genes fås genom blododling och punktion av led eller skelett. Ul-traljud av led och skelett ger ofta diagnos som kan bevisas med MRT. Röntgen kan påvisa osteomyelit i ett senare skede (78).

Infektionerna behandlas som sepsis och om möjligt med ledning av resistensmönstret. Behandlingstiden varierar mellan 3–8 veckor i olika länder. Traditionellt behandlas infektionen i 4–6 veckor, eventuellt kan man gå över till peroral behandling efter 3 veckor (80).

Anaeroba gramnegativa bakterier Dessa bakterier förekommer normalt i tarmen. I en littera-turgenomgång av 179 sepsisfall noterades Bacteroides och Clostridum spp. som de vanligaste isolaten. Mortaliteten uppgavs till 25 %. Predisponerande faktor var förutom pre-maturitet nekrotiserande enterokolit (81).



AntibiotikabehandlingMetronidazol och meropenem har båda vanligen god effekt på Bacteroides spp. och Clostridium spp. Piperacillin-tazo-bactam kan oftast användas vid behandling av Bacteroides spp. (Tabell IV, Neonatal sepsis).

Nekrotiserande enterokolit (NEC)Nekrotiserande enterokolit är en allvarlig sjukdom som en-bart drabbar nyfödda barn. Risken att utveckla NEC tilltar med ökad omogenhet vid födelsen och är relativt sett vanlig-ast hos de mest underburna barnen (82). Sjukdomen karak-täriseras av inflammation och nekros i tarmväggen, vanligast lokaliserad till ileum men den kan finnas på andra ställen och i värsta fall drabba hela tarmen. Orsaken till NEC är oklar och flera mekanismer har föreslagits som inkluderar ischemi, inflammation och infektion (83). Den bakteriella överväxten i slemhinnan är relativt stor vid NEC och bakteriemi kan förekomma vid sjukdomsdebut. Någon specifik NEC-orsak-ande bakterie har inte påvisats fast flera kandidater har före-slagits (84–85). Vissa ansamlingar av NEC-fall på enskilda avdelningar har därtill liknats vid epidemiutbrott. Tidig tillmatning med bröstmjölk ger färre fall av NEC jämfört med om man ger bröstmjölksersättning (88). Det är ännu oklart om matökningstakten eller bröstmjölkstillsatser (pro-biotika, laktoferrin etc) påverkar risken för NEC (87). Långvarig antibiotikabehandling från födelsedagen tycks gynna uppkomsten av NEC (88).

De första tecknen på NEC är ofta matintolerans, stor buk, kräkningar eller blod i avföringen. Sedermera kan till-tagande buksymtom eller allmänpåverkan tillstöta. Utred-ning och behandling av NEC är en barnkirurgisk angelägen-het. Vid misstanke om NEC ska patienten fasta, odlingar tas, antibiotikabehandling påbörjas samt klinisk och radiologisk utredning av buken påbörjas. Barnen behöver opereras i 20–40 % av fallen (87).

Det finns få studier om antibiotikaval vid NEC och ingen regim har befunnits bättre än någon annan (89). Av tradition inriktar behandlingen sig på att täcka aeroba och anaeroba tarmbakterier. Empiriskt används ofta bredspektrum-peni-cillin eller tredje generationens cefalosporin med metronid-azol. Båda valen kombineras ofta med aminoglykosid. Be-handlingen måste justeras vid fynd av bakterier resistenta mot pågående behandling i blododling eller från buksekret vid operation. Om barnet inte redan står på candidaprofylax bör insättande av sådan övervägas (90). Behandlingstiden är inte studerad utan brukar pågå till tecknen på inflammation upphört och mag/tarmfunktionen är återställd.

ReferenserI: Sharland M, ed. Manual of Childhood Infections (The blue book). 1. Oxford University Press 3rd ed, 2011, 266-7Nelson JD, McCracken GH Jr. Clinical pharmacology of carbenicillin 2. and gentamicin in the neonate and compartive efficacy with ampicillin and gentamicin. Pediatrics 1973;52:801-12McCracken GH Jr, Mize SG. A controlled study of intrathecal therapy 3. in gram-negative enteric meningitis of infacy. Report of the neonatal meningitis cooperative study group. J Pediatr 1976;89:66-72McCracken GH Jr, Threlkeld N, Mize S, Baker CJ et al. Moxalactam 4. therapy for neonatal meningitis due to gram-negative enteric bacilli. A prospective controlled evaluation. JAMA 1984;252:1427-32

Odio CM, Umana MA, Saenz A et al. Comparative efficacy of ceftazi-5. dime vs. carbenicillin and amikacin for treatment of neonatal septicae-mia. Pediatr Infect Dis J 1987;4:371-7Wiese G. Treatment of neonatal sepsis with ceftriaxone/gentamicin 6. and with azlocillin/gentamicin: A clinical comparison of efficacy and tolerability. Chemotherapy 1988;34:158-63Umana MA, Odio CM, Castro E et al. Evaluation of aztreonam and 7. ampicillin vs. amikacin and ampicillin for treatment of neonatal bacte-rial infections. Pediatr Infect Dis J 1990;9:175-180de Louvois, J, Dagan R, Tessin I. A comparison of ceftazidime and 8. aminoglycoside based regimens as empirical treatment in 1316 cases of suspected sepsis in the newborn. Eur J Pediatr 1992;151:876-884In: Remington JS, Klein JO, eds. Infectious diseases of the fetus and 9. newborn infant. Elsevier/Saunders 2011, 7th ed, p 1193 (Table 37-11)In: Red book 2012, Report of the Committee on Infectious Diseases, 10. American Academy of Pediatrics 2012 29th ed, p 808-9In: Young TE, Mangum B, eds. Neofax Thomson Reuters 23th ed 11. 2010In: Sharland M, ed. Manual of Childhood Infections (The blue book). 12. Oxford University Press 3rd ed, 2011, 810-62Rao SC, Ahmed M, Hagan R. One dose per day compared to multiple 13. doses per day of gentamicin for treatment of suspected or proven sepsis in neonates. Cochrane Database Syst Rev 2006; 1:CD005091NielsenEl, Sandström H, Honoré PH et al. Developmental pharmaco-14. kinetics of gentamicin in preterm and term neonates: population mo-delling of a prospective study. Clin Pharmacokinet 2009;49:253-62Van den Anker JN, Pokorna P, Kinzig-Schippers M et al. Meropenem 15. pharmacokinetics in the newborn. Antimicrob Agents Chemother. 2009 Sep;53(9):3871-9.Pawlotsky F, Thomas A, Kergueris MF et al. Constant rate infusion of 16. vankomycin in premature neonates: a new dosage schedule. Br J Clin Pharmacol 1998; 46:163-167Baker CJ, Barrett FF. Transmission of group B streptococci among 17. parturient women and their neonates. J Pediatr 1973; 83:919-25Dilon HC Jr, Khare S, Gray BM. Group B streptococcal carriage and 18. disease: a 6-year prospective study. J Pediatr 1987; 110:31-6Prevention av tidiga infektioner med grupp B-streptokocker (GBS) hos 19. nyfödda. http://www.socialstyrelsen.se/Lists/Artikelkatalog/Attachments/8836/2008-130-7_20081307.pdfCDC. Prevention of perinatal group B streptococcal disease. Revised 20. guidelines from CDC, 2010. MMWR Rekomm Rep 2010; 59:1-36In: Red book. Report of the committee on infectious diseases. Ameri-21. can Academy of Pediatrics 2012; 29th p682Granlund M, Axemo P, Bremme K et al. Antimicrobial resistance in 22. colonizing group B streptococci before implementation of a Swedish intrapartum antibiotic prophylaxis program. Eur J Clin Microbiol In-fect Dis 2010; 29:1195-1201Bizzarro MJ, Raskind C, Baltimore RS et al. Seventy-five years of 23. neonatal sepsis at Yale: 1998-2003. Pediatrics 2005; 116:595-602 Tessin I, Trollfors B, Thiringer K. Incidence and ætiology of neonatal 24. septicaemia and meningits in western Sweden 1975-1986. Acta Pædia-trica Scand 1990; 79:1023-30Persson E, Trollfors B, Lind Brandberg L et al. Septicæmia and menin-25. gitis in neonates and during early infancy in Göteborg area of Sweden. Acta Pædiatrica 2002; 91:1087-1092Saarinen M, Takala AK, Koskeniemi E et al. Spectrum of 2,836 cases 26. of invasive bacterial or fungal infektions in children: Results of pro-spective nationwide five-year surveillance in Finland. Clin Inf Dis 1995; 21:1134-44Källman J, Kihlström E, Sjöberg L et al. Increase of staphylococci in 27. neonatal septicæmia: a fourteen-year study. Acta Pædiatrica 1997; 86:533-8R→ønnestad A, Abrahamsen TG, Gaustad P et al. Blood culture isolates 28. during 6 years in a tertiary neonatal intensive care unit. Scand J Infect Dis 1998; 30:245-51Miyari I, Berlingieri D, Protic et al. Neonatal invasive group A strepto-29. coccal disease: case report and review of literature. Pediatr Infect Dis J 2004; 23:161-5Gunlemez A, Atasay B, Güriz H et al. Multi-resistant viridans strepto-30. coccal pneumonia and sepsis in ventilated newborn. Ann Trop Pædiatr 2004; 24:253-8Hoffmann JA, Mason EO, Schutze GE et al. Streptococcus pneumoniæ 31. infections in the neonate. Pediatrics 2003; 112:1095-102Dobsom SRM, Baker CJ. Enterococcal sepsis in neonates features by 32. age at onset and occurence of focal infection. Pediatrics 1990; 85:165-171.McNeeley DF, Saint-Louis F, Noel GJ. Neonatal enterococcal bactere-33. mia: an increasingly frequent event with potentially untreatable patho-gens. Pediatr Infect Dis J 1996;15:800-805



Sing N, Léger MM, Campell J et al. Control of vankomycin-resistant 34. enterococci in the neonatal intensive care unit. Infect Control Hosp Epidemiol 2005;26:646-9In: Red book. Report of the committee on infectious diseases. Ameri-35. can Academy of Pediatrics 2012; 29th p 688Weeks JL, Garcia-Prats JA, Baker CJ. Meticillin-resistent Staphylococ-36. cus aureus osteomyelitis in a neonate. JAMA 1981;245:1662-4Lessa FC, Edwards JR, Fridkin SK et al. Trends in incidence of late-37. onset meticillin-resistant Staphylococcus aureus infection in neonatal intensive care units. Data from the National Nosocomial Infections Surveillance System, 1995-2004. Pediatr Infect Dis J 2009;28:577-581Carey AJ, Duchon, Della-Latta P et al. The epidemiology of meticillin-38. susceptible and meticillin-resistant Staphylococcus aureus in a neonatal intensive care unit 2000-2007. J Perinatol 2010;30:135-9Frymoyer A, Hersh AL, Benet LZ et al. Current recommended dosing 39. of vankomycin for children with invasive meticillin-resistant Staphylo-coccus aureus infections iis inadequate. Pediatr Infect Dis J 2009;28:398-402Deresinski S. Vankomycin in combination with other antibiotics for the 40. treatment of serious meticillin-resistant Staphylococcus aureus infec-tions. CID 2009;49:1072-9Stanley JR, Amagai M. Pemphigus, Bullous Impetigo, and the Staphy-41. lococcal Scalded-Skin Syndrome. N Engl J Med 2006; 355:1800-10Neylon O, O’Connell NH, Slevin B et al. Neonatal staphylococcal 42. scalded skin syndrome: clinical and outbreak containment review. Eur J Pediatr 2010;169:1503–9Ladhanis S, Joannou CL, Lochrie DP et al. Clinical, Microbial, and 43. Biochemical Aspects of the Exfoliative Toxins Causing Staphylococcal Scalded-Skin Syndrome. Clin Microbiol Rev 1999,12(2):224-42Stoll BJ, Hansen N, Fanaroff AA et al. Late-onset sepsis in very low 44. birth weigt neonates: The experience of the NICHD neonatal research network. Pediatrics 2002;110:285-291R→ønnestad A, Abrahamsen TG, Gaustad P et al. Antibiotic susceptibi-45. lity of blood culture isolates after nearly two decades with netilmicin and ampicillin in neonatal septicæmia. APMIS 1999;107:593-600Courvalin P. Impact of molecular biology on antibiotic susceptibility, 46. testing and therapy. Am J Med (Suppl 6A) 1995;99:21S-25Bizzarro MJ, Sabo B, Noonan M et al. A quality improvement initia-47. tive to reduce central line-associated bloodstream infections in a neo-natal intensive care unit. Infect Control Hosp Epidemiol. 2010 Mar;31(3):241-8Suresh GK, Edwards WH. Central line-associated bloodstream infections 48. in neonatal intensive care: changing the mental model from inevitability to preventability. Am J Perinatol. 2012 Jan;29(1):57-64.Flynn PM. Diagnosis and management of central venous catheter-related 49. bloodstream infections in pediatric patients. Pediatr Infect Dis J. 2009 Nov;28(11):1016-7In: Remington JS, Klein JO, eds. Infectious diseases of the fetus and 50. newborn infant. Elsevier/Saunders 2011, 7th ed, p 509Lilien LD, Yeh TF, Novak GM et al. Early-onset Hæmophilus sepsis in 51. newborn infants: clinical, roentgenographic, and pathologic features. Pediatrics 1978;62:299-303McCracken Jr GH, Sarff LD, Glode MP et al. Relation between Escheri-52. chia coli K1 capsular polysaccharide antigen and clinical outcome in neonatal meningitis. Lancet 1974;2:246-50Burns JL, Griffith A, Barry JJ et al. Transcytosis of gastrointestinal 53. epithelial cells by Escherichia coli K1. Pediatr Res 2001;49:30-37.Härtel C, Faust K, Avenarius S et al. Epidemic microclusters of blood-54. culture proven sepsis in very-low birth weight infants: Experience of the German neonatal network. PLoS ONE 2012;6:e38304In: Remington JS, Klein JO, eds. Infectious diseases of the fetus and 55. newborn infant. Elsevier/Saunders 2011, 7th ed, p 322-3Jakobsson B, Esbjörner E, Hansson S. Minimum incidence and diag-56. nostic rate of first urinary tract infection. Pediatrics 1999;104:222–226 Beetz R. Evaluation and management of urinary tract infections in the 57. neonate. Curr Opin Pediatr. 2012;24(2):205-11Downey LC, Benjamin DK Jr, Clark RH et al. Urinary tract infection 58. concordance with positive blood and cerebrospinal fluid cultures in the neonatal intensive care unit. J Perinatol. 2012 Aug 30. doi.Bauer S, Elakim A, Pomeranz A et al. Urinary tract infection in very low 59. birth weight preterm infants. Pediatr Infect Dis J. 2003;22(5):426-30.Preda I, Jodal U, Sixt R et al. Value of ultrasound in evaluation of in-60. fants with first urinary tract infection. J Urol 2010; 183:1984 – 1988Bensman A, Ulinski T. Pharmacotherapy of lower urinary tract infec-61. tions and pyelonephritis in children. Expert Opin Pharmacother 2009;10:2075–80.Brady PW, Conway PH, Goudie A. Length of intravenous antibiotic 62. therapy and treatment failure in infants with urinary tract infec-tions. Pediatrics 2010;126:196 – 203

Hodson EM, Willis NS, Craig JC. Antibiotics för acute pyelo-63. nephritis in children. Cochrane Database Syst Rev 2007; Oct 17;(4):CD003772.Mattoo TK. Are prophylactic antibiotics indicated after a urinary tract 64. infection? Curr Opin Pediatr 2009;21:203-206Stoll BJ, Hansen NI, Sánchez PJ et al. Early onset neonatal sepsis: the 65. burden of group B Streptococcal and E. coli disease continues. Pedia-trics. 2011;127(5):817-26Heath PT, Nik Yusoff NK, Baker CJ. Neonatal meningitis. Arch Dis 66. Child Fetal Neonatal Ed. 2003;88(3):F173-8.Sivanandan S, Soriasham AS,Swarnam K. Choice and duration of an-67. timicrobial therapy for neonatal sepsis and meningitis. Int J Pediatr. 2011;2011:712150.Shah S, Ohlsson A, Shah VS. Intraventricular antibiotics for bacterial 68. meningitis in neonates. Cochrane Database Syst Rev. 2004 Oct 18;(4):CD004496.Kimberlin D. Herpes simplex virus, meningitis and encephalitis in 69. neonates. Herpes. 2004 Jun;11 Suppl 2:65A-76A.Moylett EH. Neonatal Candida meningitis. Semin Pediatr Infect Dis. 70. 2003;14(2):115-22.Brecht M, Clerihew L, McGuire W. Prevention and treatment of inva-71. sive fungal infection in very low birthweight infants. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2009;94(1):F65-9.Daoud AS, Batieha A, Al-Sheyyab M et al. Lack of effectiveness of 72. dexamethasone in neonatal bacterial meningitis. Eur J Pediatr. 1999;158(3):230-3. Gastmeier P, Hentschel J, de Veer I et al. Device-associated nosoco-73. mial infection surveillance in neonatal intensive care using specified criteria for neonates. Hosp Infect 1998; 38: 51–60. van der Zwet WC, Kaiser AM, van Elburg RM et al. Nosocomial in-74. fections in a Dutch neonatal intensive care unit: surveillance study with definitions for infection specifically adapted for neonates. J Hosp Infect. 2005 Dec;61(4):300-11.Foglia E, Meier MD, Adward A. Ventilator-associated pneumonia in 75. neonatal and pediatric intensive care unit patients. Clin Microbiol Rev. 2007;20(3):409-25.Waites KB, Schelonka RL, Xiao L et al. Congenital and opportunistic 76. infections: Ureaplasma species and Mycoplasma hominis. Semin Fetal Neonatal Med. 2009;14(4):190-9.Turner MA, Jacqz-Aigrain E, Kotecha S. Azithromycin, Ureaplasma 77. and chronic lung disease of prematurity: a case study for neonatal drug development. Arch Dis Child. 2012 Jun;97(6):573-7.Offiah AC. Acute osteomyelitis, septic arthritis and discitis: differen-78. ces between neonates and older children. Eur J Radiol. 2006;60(2):221-32.Merchant RH, Sanghvi KP, Sridhar N et al. Nursery outbreak of 79. neonatal fungal arthritis treated with fluconazole. J Trop Pediatr. 1997 Apr;43(2):106-8.Pääkkönen M, Peltola H. Antibiotic treatment for acute haematoge-80. nous osteomyelitis of childhood: moving towards shorter courses and oral administration. Int J Antimicrob Agents 2011;38:273-80.Brook I. Bacteriemia due to anaerobic bacteria in newborns, J Peri-81. natol 1990;10:351-356.Lin PW, Stoll BJ. Necrotising enterocolitis. Lancet 2006; 368: 82. 1271–83.Petrosyan M, Guner YS, Williams M, Grishin A, Ford HR. Current 83. concepts regarding the pathogenesis of necrotizing enterocolitis. Pe-diatr Surg Int 2009; 25: 309–18Morowitz MJ, Poroyko V, Caplan M, Alverdy J, Liu DC. Redefining 84. the role of intestinal microbes in the pathogenesis of necrotizing en-terocolitis. Pediatrics 2010; 125: 777–85Normann E, Fahlén A, Engstrand L et al. Intestinal microbial profiles 85. in extremely preterm infants with and without necrotizing enterocoli-tis. Acta Paediatr 2013;102:129-36Sullivan S, Schanler RJ, Kim JH, et al. An exclusively human milk-86. based diet is associated with a lower rate of necrotizing enterocolitis than a diet of human milk and bovine milk-based products. J Pediatrics 2010;156:562-7Berman L, Moss RL. Necrotizing enterocolitis: an update. Semin 87. Fetal Neonatal Med 2011; 16: 145-50.Cotten CM, Taylor S, Stoll B et al. Prolonged duration of initial empi-88. rical antibiotic treatment is associated with increased rates of necroti-zing enterocolitis and death for extremely low birth weight infants. Pediatrics. 2009;123(1):58-66Shah D, Sinn JK. Antibiotic regimens for the empirical treatment of 89. newborn infants with necrotising enterocolitis. Cochrane Database Syst Rev. 2012 Aug 15;8:CD007448Kaufman DA, Manzoni P. Strategies to prevent invasive candidal in-90. fection in extremely preterm infants. Clin Perinatol. 2010;37(3):611-28.



Invasiv candidainfektion Invasiv candidainfektion är en relativt vanlig och allvarlig infektion hos prematura barn (1). Den högsta incidensen ser man hos gravt underburna barn (< 1 000 g och/eller < 27 gestationsveckor), som också har den högsta mortaliteten. Förutom candidemi kan dissemination till urinvägar, CNS (med meningoencefalit som följd), lunga, hjärta, skelett och ögon förekomma.

Riskfaktorer för invasiv candidainfektion är graden av underburenhet, låg vikt, CVK, behandling med bredspek-trumantibiotika, parenteral nutrition, antacida, trakeal intu-bation och bukkirurgi. Kongenital candidainfektion med debut under det första levnadsdygnet har beskrivits, men är sällsynt.

Bland Candida-arterna dominerar Candida albicans. Andra Candida-arter som t.ex. Candida parapsilosis kan fö-rekomma men i mycket mindre utsträckning.

Profylax med flukonazolFem randomiserade, kontrollerade studier och en metaanalys har undersökt eventuell nytta med flukonazolprofylax till underburna barn (2-7). Dessa studier har visat att profylax med flukonazol i dosen 3–6 mg/kg/dos (i.v. eller p.o.) givet två gånger i veckan minskar Candida-kolonisation och re-sulterar i en signifikant nedgång av invasiva candidainfektion-er hos underburna barn med vikt < 1 000–1 500 g. I en randomiserad studie som omfattade totalt 278 barn med vikt < 1 500 g, kunde dock ingen skillnad mellan flukonazol- och nystatinprofylax påvisas (2). Det bör också påpekas att mer-

parten av dessa studier gjordes på neonatalavdelningar med hög frekvens av invasiv candidainfektion (i vissa fall > 12 %). Sannolikt ser man inte samma uttalade effekt av flukonazol-profylax om frekvensen är lägre. På enheter med låg frekvens av invasiv candidainfektion får beslut om profylax baseras på individuell bedömning där andra riskfaktorer än enbart un-derburenhet/låg vikt beaktas.

Det har uttryckts en oro för ökad resistensutveckling och även för biverkningar som neurotoxicitet om generell flukon-azolprofylax ges. Flera studier har dock inte kunnat visa några biverkningar och man har inte i dessa studier några hållpunkter för att profylax skulle ge upphov till ökad resist-ensutveckling (2–6). I en nyligen publicerad studie på gravt underburna barn med flukonazolprofylax där barnen följdes under flera år kunde man inte se någon negativ effekt på barnens neurologiska utveckling (8).

Behandling av invasiv candidainfektionDet är svårt att diagnostisera en invasiv svampinfektion var-för behandling oftast måste inledas enbart på misstanke om en sådan. Candida är den dominerande invasiva svampinfek-tionen på neonatalavdelningar och den empiriska svampbe-handlingen riktar sig därför i första hand mot Candida.

Vid candidemi föreligger en hög risk för dissemination, framförallt till CNS. CVK och andra centrala infarter bör bytas om detta är möjligt. Kvarvarande infekterad kateter kan förlänga candidemin och risken för disseminering ökar ju längre candidemin kvarstår.

För samtliga preparat är behandlingstiden vid candidemi 2–3 veckor efter första negativa blododling. Längre behand-ling behöver oftast ges vid disseminerad sjukdom.

Amfotericin B Amfotericin B (AmB) har fungicid effekt och det antimyko-tiska spektrat omfattar de allra flesta candidaarterna (Tabell I). Konventionell AmB har använts i många år för behand-ling av invasiv candidainfektion hos underburna barn i dosen 1 mg/kg/dag. Lipidberedningar av amfotericin B som lipo-somal amfotericin B (LAmB) (AmBisome) används idag på ett flertal neonatalavdelningar då LAmB har färre biverk-ningar som akuta infusionsrelaterade reaktioner, elektro-lytrubbningar och njurtoxicitet. Flera studier har visat att behandling med LAmB har en god effekt är säker och tole-reras väl (9–14).

I dessa studier behandlades barnen med doser som varie-rade mellan 2,5 och 7 mg/kg/dag. Jämförande studier avse-ende olika LAmB doser hos underburna barn saknas, men dosen 3–5 mg/kg/dag används på många neonatalcentra. En experimentell studie har också visat en god penetration av LAmB till CNS (15).

Behandling av invasiva svampinfektioner under neonatalperiodenVanda Friman

SammanfattningFör tidigt födda barn och fullgångna nyfödda barn med underliggande sjukdom har en ökad risk att drabb as av invasiva svampinfektioner. Candidainfek-tioner dominerar medan infektioner orsakade av As-pergillus, Pneumocystis jiroveci, kryptokocker och andra svampar är ovanliga i Sverige.

Som empirisk behandling vid misstänkt invasiv can-didainfektion används flukonazol eller amfotericin B, där amfotericin B är att föredra vid påvisad eller starkt misstänkt infektion då amfotericin B har fungicid effekt. Det är också möjligt att använda echinocandin vid inva-siv candidainfektion. Till gravt underburna barn kan, efter individuell bedömning, flukonazol användas som profylax mot invasiv candidainfektion. Amfotericin B, som har fungicid effekt mot mögelsvamp, är första-handsval både vid misstänkt och vid säkerställd asper-gillusinfektion.



Flukonazol Flukonazol är ett fungistatiskt svampmedel med mycket god effekt mot ett flertal Candida-arter, som C. albicans och C. parapsilosis, men inte mot C. glabrata och C. krusei (Tabell 1). Dessa två sistnämnda candidaarter är dock mycket ovan-liga hos underburna och nyfödda barn. Flukonazol har låg proteinbindningsgrad, vilket i sin tur medför en hög pene-tration till vävnader inklusive CNS och urinvägar. Relativt få studier har undersökt effekten av flukonazolbehandling på invasiv candidainfektion hos underburna barn, men flu-konazol har använts frekvent som empirisk behandling. Denna kliniska praxis baseras på data från tre studier (16-18). Det är viktigt att notera att det finns en skillnad i farmako-kinetik mellan vuxna och barn. Distributionsvolymen för flukonazol är större och halveringstiden är kortare hos barn än hos vuxna, vilket kräver högre dosering till barn inklusive nyfödda och underburna (12 mg/kg/dag) (19). Behand-lingen bör startas med en laddningsdos på 25 mg/kg för att uppnå det terapeutiska målet (AUC på 400 mg/L) redan första dygnet (20). Flukonazol utsöndras via njurarna och dosen bör anpassas efter njurfunktionen. Då flukonazol är ett fungistatiskt medel bör man vid en påvisad eller starkt misstänkt invasiv candidainfektion överväga att starta be-handlingen med LAmB (eller echinocandin) som har en fungicid effekt.

EchinocandinerEchinocandiner har fungicid effekt och är aktiva mot de flesta Candida-arter, men har något sämre effekt mot C. parapsilosis (Tabell I). Echinocandiner har hög molekylvikt vilket gör att de penetrerar dåligt till CNS, men experimen-tella studier har visat att echinocandiner kan ges i sådana doser att den koncentration som uppnås i CNS är tillräcklig (21,22).

Micafungin Micafungin är den mest studerade echinocandinen på barn, inklusive underburna barn. Dosen 4–10 mg/kg baseras på ett flertal farmakokinetiska studier (21,23,24), där den högre dosen bör användas vid CNS-engagemang då pene-tration till CNS är dosberoende (21).

För micafungin föreligger experimentella data på råtta som indikerar en potentiell risk för utveckling av levertumör-er varför den europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA)

endast rekommenderar micafungin efter en noggrann nytta-riskvärdering. En omfattande klinisk erfarenhet av mica-fungin indikerar dock en likvärdig säkerhetsprofil jämfört med de andra echinocandinerna. Liknande studier saknas för andra echinocandiner.

CaspofunginDen rekommenderade dosen till nyfödda är 25 mg/m2 och baseras på att man vill uppnå samma AUC som hos vuxna (25). God klinisk effekt har beskrivits i enstaka fall och fallserier (26–28). Det finns dock ingen evidens för att denna dos är tillräcklig för behandling av CNS-infektion. Det är också osäkert huruvida dosering som bygger på kroppsyta är tillförlitlig hos prematura barn. I studien av Odio, et al. gavs caspofungin i dosen 2 mg/kg/dag och vid CNS-infektion i dosen 3 mg/kg/dag (26).

AnidulafunginHär finns endast begränsade farmakokinetiska data (29). Fler studier behövs för att kunna utvärdera behandling av barn med anidulafungin.

Aspergillusinfektion Aspergillusinfektion hos nyfödda och underburna barn är mycket ovanlig i Sverige, men internationellt har man note-rat en ökad incidens de senaste 20 åren. Hos det underburna barnet kan den manifestera sig som primär kutan aspergil-los, vilket är den vanligaste formen, eller som lungaspergillos och disseminerad aspergillos (till exempel CNS eller levern). Disseminerad aspergillusinfektion uppstår endast hos im-mundefekta barn inklusive gravt underburna barn. Bland aspergillusarterna är Aspergilus fumigatus vanligast.

Behandling av invasiv aspergillusinfektionLAmB, som har fungicid effekt mot mögelsvampar, är för-stahandsval både vid misstänkt och säkerställd invasiv asper-gillusinfektion. Optimal behandlingslängd och dos är inte fastställd, men vanligen behandlar man i upp till 10–12 veckor och eventuellt längre om kvarstående immundefekt föreligger. Resistens mot AmB kan förekomma, i dessa fall har voriconazol givits.

Tabell I. Sannolik in vitro-antimykotikakänslighet hos jästsvamp.

Art Amfotericin B Echinocandiner Flukonazol Posakonazol Vorikonazol Itrakonazol

C. albicans s s s s s s

C. parapsilosis s I/r s s s s

C. tropicalis s s s s s s

C. lusitaniae s/I s s s s s

C. glabrata s s I/r I/r I/r I/r

C. krusei s s r I/r I/r I/r

C. neoformans s r r/I s s s

Trichosporon spp. s/r r s s s s



VorikonazolVorikonazol har fungicid effekt mot Aspergillus och en del andra mögelsvampar. Voriconazol är förstahandsval till äldre barn och vuxna. Inga studier är publicerade avseende behandling av nyfödda fullgångna eller underburna barn men enstaka fallrapporter finns. Voriconazol har god penetration till CNS. Clearance är högre hos barn än hos vuxna och biotillgängligheten är lägre (30). Den rekommenderade dosen till barn < 2 år är 8 mg/kg × 2. Plasmanivån hos barn varierar mycket, speciellt hos små barn, och plasmakoncentrationerna bör följas under behandlingen (31). Voriconazol bör användas som andrahandspreparat.

EchinocandinerEchinocandiner har fungistatisk effekt mot Aspergillus. En-bart enstaka fallbeskrivningar finns avseende behandling av nyfödda /underburna barn.

Behandling av kryptokockinfektionInfektioner orsakade av Cryptococcus neoformans är extremt ovanliga i denna population. Endast enstaka fall har rappor-terats. C. neoformans är en jästliknande svamp som smittar via inhalation. Den kan ge upphov till pneumoni, men klinisk sjukdom är nästan alltid förenad med meningit. Inga studier på barn har publicerats. Behandlingsrekommendationer bygger således på studier hos vuxna. God effekt av LAmB i dosen 5–7,5 mg/kg/dag med eller utan flucytosin har be-skrivits hos barn med HIV-infektion. Behandling startas med LAmB (5–6 mg/kg/dag) i kombination med flucytosin (100–150 mg/kg/dag uppdelat på fyra doser). Denna be-handlingskombination har använts för candida-meningit hos neonatala barn (32). Flucytosinrelaterad myelosuppres-sion har rapporterats hos vuxna men inga studier har genom-förts avseende flucytosinbiverkningar hos barn. Till vuxna och äldre barn har ovanstående kombination givits i två veckor, följt av flukonazol 10–12 mg/kg/dag uppdelat på 2 doser i åtta veckor (33).

ReferenserBenjamin DK Jr, Stoll BJ, Fanaroff AA, et al. Neonatal candidiasis 1. among extremely low birth weight infants: risk factors, mortality rates, and neurodevelopmental outcomes at 18 to 22 months. Pediatrics 2006; 117: 84–92.Aydemir C, Oguz SS, Dizdar EA, et al. Randomised controlled trial of 2. prophylactic fluconazole versus nystatin for the prevention of fungal co-lonisation and invasive fungal infection in very low birth weight infants. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2010;96:F164-8.Kicklighter SD, Springer SC, Cox T, et al. Fluconazole for prophylaxis 3. against candidal rectal colonization in the very low birth weight infant. Pediatrics 2001; 107:293–8. Kaufman D, Boyle R, Hazen KC, et al. Fluconazole prophylaxis against 4. fungal colonization and infection in preterm infants. N Engl J Med 2001; 345:1660-6. Kaufman D, Boyle R, Hazen KC, et al. Twice weekly fluconazole prop-5. hylaxis for prevention of invasive candida infection in high-risk infants of <1000 grams birth weight. J Pediatr 2005;147:172-9. Manzoni P, Stolfi I, Pugni L et al. A multicenter, randomized trial of 6. prophylactic fluconazole in preterm neonates. N Engl J Med 2007;356:2483-2495. Clerihew L, Austin N, McGuire W. Systemic antifungal prophylaxis for 7. very low birthweight infants: A systemic review. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2008;93:F198-200.

Kaufman DA, Cuff AL, Wamstad JB, et al. Fluconazole prophylaxis in 8. extremely low birth weight infants and neurodevelopmental outcomes and quality of life at 8 to 10 years of age. J Pediatr 2011;158:759-65.Juster-Reicher A, Leibovitz E, Linder N, et al. Liposomal amphotericin 9. B (AmBisome) in the treatment of neonatal candidiasis in very low birth weight infants. Infection 2000;28:223–6.Juster-Reicher A, Flidel-Rimon O, Amitay M, et al. High-dose liposomal 10. amphotericin B in the therapy of systemic candidiasis in neonates. Eur J Microbiol Infect Dis 2003;22:603-7.Queiroz-Telles F, Berezin E, Leverger G, et al. Micafungin versus lipo-11. somal amphotericin b for pediatric patients with invasive candidiasis: Substudy of a randomized double-blind trial. Pediatr Infect Dis J 2008;27:820-6.Weitkamp JH, Poets CF, Sievers R, et al. Candida infection in very low 12. birth-weight infants: outcome and nephrotoxicity of treatment with li-posomal amphotericin B (AmBisome). Infection 1998;26:11–5.Adler-Shohet F, Waskin H, Lieberman J. Amphotericin B lipid complex 13. for neonatal invasive candidiasis. Archives of Disease in Childhood. Fetal and Neonatal Edition 2001;84:F131–3.Manzoni P, Galleto P, Rizzolo S, et al. Liposomal amphotericin B does 14. not induce nephrotoxicity or renal function impairment in premature neonates. Early Hum Dev 2012;88:S86-91.Groll AH, Giri N, Petraitis, et al. Comperative efficacy and distribution 15. of lipid formulations of amphotericin b in experimental candida albicans infection of the central nervous system. J Infect Dis 2000;182:274-82.Driessen M, Ellis JB, Cooper PA, et al. Fluconazole vs. Amphotericin b 16. for the treatment of neonatal fungal septicaemia: A prospective ran-domized trial. Pediatr Infect Dis J 1996;15:1107-12.Driessen M, Ellis JB, Muwazi F, et al. The treatment of systemic candi-17. diasis in neonates with oral fluconazole. Ann Trop Paediatr 1997;17:263-271.Schwarze R, Penk A, Pittrw L. Treatment of candidal infections with 18. fluconazole in neonates and infants. Eur J Med Res 2000;5:203-8.Wade KC, Benjamin DK Jr, Kaufman DA, et al. Fluconazole dosing for 19. the prevention and treatment of invasive candidiasis in young infants. Pediatr Infect Dis J 2009;28:717-23.Piper L, Smith PB, Hornik CP, et al. Fluconazole loading dose pharma-20. cokinetics and safety in infants. Pediatr Infect Dis J 2011;30:375-8.Hope WW, Mickiene D, Petraitis V, et al. The pharmacokinetics and 21. pharmacodynamics of micafungin in experimental hamatogenous Can-dida meningoencephalitis: implications for echinocandin therapy in neonates. J Infect Dis 2008;197:163-71.Kang CI, Rouse MS, Mandrekar JN, et al. Anidulafungin treatmnet of 22. candidal central nervous system infection in a murine model. Antimicrob Agents Chemother 2009;53:3576-8.Heresi GP, Gertsmann DR, Reed MD, et al. The pharmacokinetics and 23. safety of micafungin, a novel echinocandin, in premature infants. Pedia-tr Infect Dis J 2006;25:1110-15.Hope WW, Smith PB, Arrieta A, et al. Population pharmacokinetics of 24. micafungin in naonates and young infants. Antimicrob Agents Chemot-her 2010;54:2633-7.Saez-Llorens X, Macias M, Maiya P, et al. Pharmacokinetics and safety of 25. caspofungin in neonates and infants less than 3 month of age. Antimi-crob Agents Chemother 2009;53:869-75.Odio CM, Araya R, Pinto LE, et al. Caspofungin therapy of neonates 26. with invasive candidiasis. Pediatr Infect Dis J 2004;23:1093-7.Manzar S, Kamat M, Pyati S, et al. Caspofungin for refractory candide-27. mia in neonates. Pediatr Infect Dis J 2006;25:282-3.Smith PB, Steinbach WJ, Cotton CM, et al. Caspofungin for the treat-28. ment of azole resistant candidemia in a premature infant. J Perinatol 2007;27:127-9.Cohen-Wolkowiez M, Benjamin DK, Jr, Piper L, et al. Safety and phar-29. macokinetics of multiple-dose anidulafungin in infants and neonates. Clin Pharmacol Ther 2011;89:702-7.Walsh TJ, Karlsson MO, Driscoll T, et al. Pharmakokinetics and safety 30. of intravenous voriconazole in children after single-or multiple-dose administration. Antimicrob Agents Chemother 2004;48 :2166-72.Bruggemann RJ, van der Linden JW, Verwij PE, et al. Impact of thera-31. peutic drug monitoring of voriconazole in a pediatric population. Pedi-atr Infect Dis J 2011;30:533-4.Smego RA, Perfect JR, Durack DT. Combined therapy with amphoteri-32. cin B and 5-fluorocytosine for Candida meningitis. Rev Infect Dis 1984;6:791-801.Perfect JR, Dismukes WE, Dromer F, et al. Clinical practice guidelines 33. for the management of cryptococcal disease: 2010 update by the Infec-tious Disease Sociaty of America (IDSA). Clin Infect Dis 2010;50:291-322.



Cytomegalovirus Kongenital CMV-infektion är en av de vanligaste intraute-rina infektionerna som kan ge upphov till bestående skador hos barnet. I Sverige ligger födelseprevalensen på 0,2–0,5 %. I studier från olika länder har man visat att 10–15 % av de kongenitalt infekterade barnen har symtom neonatalt. Barn med symtomgivande infektion i neonatalperioden har högst risk för framtida sequele. De vanligaste neurologiska skadorna utgörs av sensorineural hörselnedsättning, cerebral pares, mental retardation, autism och epilepsi. Behandlings-möjligheterna vid den kongenitala infektionen begränsas starkt av att skadan inträffat redan i fosterlivet. Vid kongeni-tal infektion kan i.v. ganciclovir övervägas, liksom till grup-pen underburna barn med en postnatalt förvärvad CMV-in-fektion och en sepsisliknande bild. Bakgrundsdokumentation om cytomegalovirusinfektioner finns i en behandlingsre-kommendation från Läkemedelsverket (2010).

Virologisk diagnostikDiagnostik av CMV-infektion hos nyfödd före två veckors ålder För att säkerställa en kongenital infektion måste prov tas på barnet före två veckors ålder. Därefter är det svårt att skilja en kongenital infektion från en postnatalt förvärvad infektion.

Diagnostiken bygger på påvisande av CMV i urin med PCR-diagnostik och/eller virusisolering (utförs endast vid ett fåtal laboratorier). Kompletterande analys med CMV DNA-detektion i blod och likvor är också av stort värde för

bedömning av infektionen och behandling (1-2). Utred-ningen av barnet bör kompletteras med en serologisk under-sökning avseende CMV IgM och IgG-förekomst. Specifik CMV-IgM-aktivitet i serum är dock endast påvisbar i cirka 75–80 % av fallen (3). Förutom serologisk undersökning av barnets serum görs även samtidigt en serologisk undersök-ning av moderns prov från tidig graviditet parat med ett aktuellt prov från modern (IgM- och IgG-diagnostik). Om modern saknar antikroppsaktivitet är kongenital CMV-in-fektion mycket osannolik. Om IgG-antikroppsaktivitet på-visas kan aviditetstest vara av värde.

Diagnostik av CMV-infektion efter två veckors ålderFrån två veckors ålder är påvisande av CMV ej liktydigt med kongenital infektion eftersom barnet kan vara smittat vid födelsen eller via bröstmjölk. För att nå längre med diagnos-tiken kan påvisande av CMV DNA i PKU-prov vara av värde (4–6). PKU-prov tas rutinmässigt på tredje till femte lev-nadsdagen på alla barn födda i Sverige för diagnostik av metabola sjukdomar. Vårdnadshavarens skriftliga tillstånd liksom uppgift om moderns fullständiga personnummer och förlossningsklinik behövs för att PKU-provet ska kunna identifieras och användas för analys. Positivt fynd konfirme-rar klinisk misstanke avseende kongenital infektion.

BehandlingDen största begränsningen med behandling av kongenital CMV efter födelsen är att CNS-skadan redan inträffat i fosterlivet. Screening av nyfödda kan utföras genom CMV-DNA-analys på urin, men har hittills inte bedömts vara ak-tuellt i Sverige på grund av avsaknad av prognostiska markö-rer för neurologisk skada och avsaknad av effektiv profylax/behandling.

Behandling av maternell primär CMV-infektionAntivirala läkemedel (ganciclovir, cidofovir, foscarnet) mot CMV har teratogen effekt på djur och rekommenderas inte under graviditet (7).

Oralt valaciclovirEn observationsstudie har publicerats där oralt valaciclovir, 2 g × 4 givits till gravida kvinnor vars foster konstaterats ha kongenital CMV-infektion och där man funnit misstänkt skada på ultraljud. De gravida kvinnorna behandlades i sju veckor (median) med start i graviditetsvecka 22–34. Man uppmätte terapeutiska koncentrationer av läkemedlet i fetalt och maternellt blod. Virusnivån minskade signifikant i fetalt

Virusinfektioner i neonatalperioden – kliniska symtom, diagnostik, prognos, profylax och behandlingMarie Studahl, Ilona Lewensohn Fuchs

SammanfattningMer än hälften av alla gravida kvinnor bär på latenta in-fektioner eller har aktiva infektioner som kan vara po-tentiellt smittsamma för barnet. Dock kommer endast ca 1 % av alla barn som uppnått en månads ålder att ha drabbats av en infektion som kan inverka menligt på deras hälsa. För klinikern är det meningsfullt att söka efter infektioner då det finns konkreta åtgärder att er-bjuda eller då det finns behov av en diagnos hos ett nyfött barn med oklar sjukdomsbild. Tidig viral diagnostik och behandling gör det möjligt att mildra eller förhindra allvarlig infektion. Möjligheter till profylax och behand-ling varierar mycket beroende på vilket infektiöst agens som är aktuellt. Denna översikt fokuserar på infektioner med cytomegalovirus (CMV), enterovirus herpes simp-lexvirus (HSV) och varicella zostervirus (VZV) i neona-talperioden.



blod efter en till tolv veckors behandling (8). Ytterligare studier pågår (9–10).

Intravenöst humant immunglobulin och CMV-hyperimmunglobulin (HIG)En icke-randomiserad studie, där CMV-HIG gavs till gravida med primär CMV-infektion, visade en association mellan givet HIG och lägre risk för kongenital infektion (11). Flera randomiserade studier pågår både i Europa och i USA där gravida kvinnor med primärinfektion i tidig graviditet be-handlas med immunglobulin i.v (9-10). Visentin et al., har publicerat en 1-årsuppföljning av kongenitalt infekterade barn vars mödrar haft en tidig primärinfektion under gravi-diteten. En grupp mödrar fick behandling med en dos CMV-HIG i.v. och jämfördes med en grupp som inte behandlades. Resultaten visade att 4/31 barn till behandlade mödrar och 16/37 barn till obehandlade mödrar hade neurologiska sekvele (p < 0,01) (12). I en retrospektiv observationsstudie från Tyskland, där CMV-HIG gavs till både gravida med primärinfektion och till fostret i amnionvätska/intraumbi-likalt, noterades en tendens till mindre risk för CMV-transmission i behandlingsgruppen (13). Fler studier är nödvändiga.

Behandling av kongenital CMV-infektion efter födelsenIntravenös ganciclovirFarmakokinetiska studier på nyfödda med kongenital CMV-infektion har fastställt en säker dosering av i.v ganciclovir. Virusmängden i urin minskade, men viruri återkom så snart terapin avslutats. En randomiserad, kontrollerad studie har publicerats, där 100 symtomatiska nyfödda randomiserades till ganciclovir 6 mg/kg × 2 i 6 veckor eller ingen behand-ling. I studien var det hög andel ”dropouts” vilket försvårar tolkningen av resultaten. Man fann att ganciclovir-terapi motverkade försämring av hörseln hos barn med CNS-enga-gemang upp till 6 månaders ålder (14). De ganciclovir-be-handlade hade snabbare normalisering av transaminaserna. Mer än hälften av barnen utvecklade måttlig till svår neutro-peni vilket medförde dosjustering eller utsättande av prepa-ratet i över hälften av fallen. Ingen påverkan på mortaliteten sågs med ganciclovirbehandling. I en uppföljande studie har de kongenitalt infekterade barnen undersökts avseende ut-vecklingsförsening. En antytt förbättrad psykomotorisk ut-veckling sågs i behandlingsgruppen vid sex och tolv månaders ålder (15).

Peroral valganciclovirEtt flertal farmakokinetiska studier har publicerats där val-ganciclovir har administrerats i olika doser till nyfödda med kongenital CMV-infektion (16–18). Dosen valganciclovir 16 mg/kg × 2 gav samma plasmakoncentrationer (AUC) som intravenöst ganciclovir i dosen 6 mg/kg × 2 (7). Neu-tropeni var den vanligaste biverkningen. Ett flertal randomi-serade studier pågår där man antingen jämför valganciclovir med placebo eller jämför olika behandlingslängd för valgan-ciclovir (9).

Behandling av postnatal CMV-infektionDe flesta infektioner är lindriga och ingen antiviral behand-ling ges, men underburna barn löper större risk att utveckla svår sepsis-liknande sjukdom, korioretinit och enterokolit (19). Behandling med i.v ganciclovir har försöksvis prövats under två till sex veckors tid (20-21).

Enterovirus Enterovirusinfektioner är vanliga och ger upphov till akuta infektioner av lindrig karaktär, oftast övre luftvägsinfektion med eller utan muskelvärk. Asymptomatisk infektion hos nyfödda är sannolikt vanligt förekommande men enterovi-rusinfektion kan leda till allvarlig systemisk sjukdom där symtomen liknar de vid bakteriell sepsis eller meningit (1). Mortaliteten varierar mellan 0–42 % i olika studier. Etablerad profylax eller behandling saknas, men immunglobulin res-pektive det antivirala preparatet pleconaril har prövats.

Kliniska symtom hos nyfödd Subklinisk enterovirusinfektion är vanligt i befolkningen och kan även förekomma hos nyfödda (2). Allvarligast sjukt blir ett barn som smittas av en mor som själv insjuknar vid eller dagarna före barnets födelse. Moderns antikroppssvar har då inte hunnit komma igång och barnet får inget passivt skydd. Barnet kan insjukna inom den första sjukdomsveckan med en svår sepsisliknande bild, och underburenhet ökar risken för svår sjukdom.

Vid symtomgivande infektion utvecklar barnet feber, ir-ritabilitet, trötthet med matningsvårigheter och hypotoni. Symtomen kan vara svåra att skilja från bakteriell sjukdom i initialskedet. Kräkningar, diarré, utspänd buk, konjunktivit eller makulopapulösa exantem är vanligt förekommande (1), men allvarliga specifika sjukdomstillstånd som till exempel myokardit, encefalit och hepatit förekommer också (3). Re-spiratoriska symtom förekommer mer sällan, och pneumoni som enda manifestation är ovanligt. Hos spädbarn kan blåsor uppträda i munnen, på handflator och fotsulor (hand-foot-mouth disease) samt i blöjregionen. Febern försvinner inom tre till fem dagar och symtomen går oftast i regress inom fyra till sju dagar (1,4).

Engagemang av centrala nervsystemet (CNS) med me-ningit, meningoencefalit eller encefalit är vanligt vid syste-misk virusinfektion (3). Symtomen vid meningit är irritabili-tet och matningssvårigheter, men buktande fontanell är mindre vanligt. Encefalit manifesterar sig med kramper, nedsatt vakenhet eller fokala neurologiska symtom.

Vid sudden infant death syndrome är enterovirus ett av de vanligaste virus som påvisats.

Virologisk diagnostikProv tas på barnet för att med hjälp av PCR-analys identifiera enterovirus-RNA i likvor, feces, svalgsekret, nasofarynxaspi-rat och serum (1, 5-6).

Virusodling (som endast utförs av ett fåtal laboratorier) kan, vid tillräcklig provmängd, utföras på likvor, faeces och prov från svalg efter positivt utfall i PCR-diagnostiken. Iso-lering av virus möjliggör att aktuell enterovirustyp kan



identifieras. Observera att virusisolering har 30–40% lägre sensitivitet än PCR (7).

Diagnostiken bör också kompletteras med ett serumprov från modern för serologisk diagnostik av eventuell enterovi-rusinfektion under graviditeten. En titer-jämförelse med prov på modern från tidig graviditet kan ge ytterligare stöd för diagnosen.

Övrig diagnostikVid misstanke om neonatal enterovirusinfektion görs lum-balpunktion för analys av celler, glukos, protein, laktat, bakteriologisk odling och analys av neurotropa virus med PCR. Bakteriologiska odlingar tas även från blod och urin, och övriga odlingar från specifika lokaler där infektion kan misstänkas.

De vanligaste differentialdiagnoserna är bakteriell sepsis och/eller meningit och neonatal herpes simplex-virusinfektion.

Vid CNS-engagemang uppvisar likvor oftast mononuk-leär pleocytos med övervikt av lymfocyter, men dominans av polymorfnukleära celler återfinns hos upp till en tredjedel av patienterna (9). Celltalet varierar, men cirka 1 000 leuko-cyter × 106/L är vanligt. Spinala proteinet kan vara högt (2). Glukoskoncentrationen och glukoskvoten är oftast normala men kan vara sänkta (9).

PrognosPrognosen är beroende av virustyp, de kliniska symtomen, tidpunkten för insjuknandet och gestationsålder. Riskfakto-rer för allvarlig sjukdom är prematuritet, moder med virala symtom vid partus, symtom under den första levnadsveckan och att barnet saknar specifika antikroppar (överförda via placenta) (3). Vissa serotyper är associerade med högre mortalitet medan andra har ett mer benignt förlopp.

Sepsisliknande insjuknande, myokardit och hepatit (1, 3) är kliniska manifestationer med högre mortalitet. Ospecifikt insjuknande eller aseptisk meningit har oftast låg mortalitet (3). Mortaliteten i tidigare studier varierar mellan 0–42 % (10).

Det är ovanligt med resttillstånd efter genomgången en-terovirusinfektion, men vid fulminant hepatit kan lever-funktionsnedsättning kvarstå (11). De flesta med myokardit tillfrisknar helt, men en mindre andel kan ha kvarstående nedsatt ventrikelfunktion, utveckla ventrikulära aneurysm, hjärtrytmrubbningar eller dilaterad kardiomyopati. Efter genomgången enterovirusmeningit eller encefalit finns rest-tillstånd som spasticitet, kramper och svårigheter med inlär-ning och språk beskrivna (10). Underburna barn som får enterovirusinfektion i CNS löper risk att utveckla periventri-kulära cystor och vit hjärnsubstans-förlust.

ProfylaxAntiviral profylax saknas. Profylaktiskt immunglobulin med höga nivåer av specifika neutraliserande antikroppar har försöksvis prövats, men profylaktisk effekt har inte kun-nat visas (1, 12). Det finns även rapporter om gammaglobu-linprofylax som givits vid exponering för nosokomial smitta (2).

Vid utbrott på neonatal- eller intensivvårdsavdelning, ska misstänkta fall vårdas på enkelrum och provtas. Kontakt med vårdhygien bör tas.

Gravid kvinna nära partus med misstänkt eller säkerställd enterovirusinfektion ska isoleras från andra gravida och ny-födda. Nyfött barn till mor med enteroviros ska observeras noggrant under första levnadsveckan.

Antiviral behandlingIngen specifik antiviral terapi finns registrerad i Sverige.

ImmunglobulinIntravenöst immunglobulin (750 mg/kg kroppsvikt) har använts för behandling av symtomatiska nyfödda med varie-rande resultat (3,13). I den enda randomiserade kontrolle-rade studien (n=16) gavs i.v immunglobulin till 9 nyfödda. Ingen signifikant skillnad noterades mellan grupperna som fick respektive inte fick i.v immunglobulin vad gäller kliniska scores, antikroppsnivåer eller grad av viremi eller viruri. Fem barn som fick i.v. immunglobulin med hög halt neutralise-rande antikroppar hade snabbare regress av viremi och vi-ruri (14).

Det saknas standardiserat intravenöst immunglobulin med avseende på neutraliserande antikroppsaktivitet mot de vanligaste enterovirustyperna.

PleconarilPreparatet är inte registrerat. Det finns endast begränsade data på behandling av nyfödda med enterovirusinfektion (1, 15,16). I en liten randomiserad, kontrollerad studie av ny-födda (tolv pleconaril, åtta placebo) kunde inte någon signi-fikant skillnad påvisas mellan de pleconarilbehandlade och placebogruppen vad gäller viruspersistens, symtom eller längd av sjukhusvistelse (17).

Herpes simplexvirusNeonatal herpes orsakas oftast av HSV typ 2, men kan även orsakas av HSV typ 1. Barnet smittas oftast genom kontakt med infekterat genitalt sekret under partus, men även smitta postnatalt från personer i omgivningen kan resultera i neo-natal infektion. Barnet riskerar att få svår HSV-infektion om överföring sker i neonatalperioden. I Sverige är incidensen 6–10/100 000 födda (1). Det nyfödda barnet insjuknar med disseminerad infektion med eller utan CNS-engage-mang, enbart encefalit eller ”Skin-Eye-Mouth Disease” (SEM). Tidig viral diagnostik och behandling förbättrar prognosen. Diagnostiken bygger huvudsakligen på påvis-ande av HSV-DNA med PCR. Antiviral behandling är aci-klovir 20 mg/kg × 3 i.v. i 2–3 veckor, därefter suppressions-behandling med p.o. aciklovir i 6 månader. Trots antiviral behandling får många barn neurologiska restsymtom i efter-förloppet.

Kliniska symtom hos nyfödd Neonatal herpesinfektion ska alltid misstänkas hos ett nyfött barn om det finns tecken på blåsor (förekommer dock endast i 50 % av fallen) liksom vid meningit, encefalit, kramper,



hepatit och vid negativa bakterieodlingar (2). Under första levnadsmånaden ska HSV-infektion också misstänkas om barnet har hypotermi eller feber, sepsisliknande sjukdom eller när analys av likvor visar mononukleär pleocytos (3). När hudlesioner förekommer kan de förväxlas med bullös impetigo, varicella zostervirusinfektion, enterovirusinfek-tion eller syfilisutslag.

Neonatal HSV-infektion indelas efter symtomatologi i nedanstående fyra grupper. Dessa skiljer sig åt prognostiskt och terapeutiskt.

Intrauterint förvärvad infektionBarn med intrauterint förvärvad infektion uppvisar vid föd-seln symtom från huden (blåsor, ärrbildning), ögon (korio-retinit, mikroftalmi) och CNS (mikrocefali, hydrancefali) (2).

Disseminerad infektionEn fjärdedel av barnen med neonatal herpes har disseminerad infektion. Inkubationstiden är 5–11 dagar (4).

Barnet insjuknar under första levnadsveckan, oftast inte före 24 timmars ålder, men diagnosen kan vara fördröjd till andra levnadsveckan. Initiala symtom är irritabilitet och andningspåverkan med t.ex. takypné, grunting och episoder med apné. Hepatit, koagulopati och chock kan också före-komma. En tredjedel av barnen utvecklar inte hudlesioner (4,5) och insjuknandet kan likna det vid bakteriell sepsis. CNS-engagemang ses hos cirka hälften av barnen med dis-seminerad infektion.

Virus sprids hematogent och infektionen kan därför drabba många organ, till exempel binjurar, lever, CNS, la-rynx, trakea, lungor, esofagus, gastrointestinalkanalen, mjälte, njurar, pankreas, hjärta, hud, ögon och mun.

EncefalitCirka en tredjedel av barnen med neonatal HSV-infektion har encefalit som enda manifestation. Inkubationstiden är mer än en vecka och barnet insjuknar vanligtvis andra eller tredje levnadsveckan, men upp till 4–6 veckors inkubations-tid förekommer (4,6).

Symtomen kan vara fokala eller mer generella, och utgörs av kramper, feber, letargi, irritabilitet, tremor, matningssvå-righeter, dålig temperaturkontroll eller instabil temperatur, buktande fontanell, och pyramidbanesymtom. Ungefär 60 % utvecklar typiska hudlesioner (6,7).

SEM (skin, eye, mouth-disease)Infektion lokaliserad till hud och slemhinnor i mun och ögon kan initialt te sig mer godartad jämfört med encefalit och disseminerad infektion, men obehandlad SEM kan i upp till 70 % av fallen progrediera till encefalit eller disseminerad infektion (5). Vid SEM insjuknar barnen med symtom vid 7–10 dagars ålder. Utslagen på huden börjar ofta som erytem (1–2 mm stora) som sprider sig och flyter samman till större oregelbundna blåsor, ibland upp till 1 cm stora. Lesionerna på huden kan debutera på hjässan efter exempelvis en skalp-

elektrod, men kan också uppkomma var som helst på krop-pen. Utslagen i munhålan kan förbli oupptäckta men en klassisk herpetisk gingivostomatit utvecklas inte hos nyfödda. Ögonkomplikationer i form av keratokonjunktivit kan före-komma liksom korioretinit, katarakt eller näthinneavlossning (4).

Virologisk diagnostikNeonatal infektionVid misstanke om neonatal HSV-infektion, oavsett klinisk bild, görs PCR-analys på prov från likvor, blod, konjuntiva, nasofarynx, svalg och blåssekret. Vid kombination av PCR-analys i blod och likvor påvisas HSV-DNA hos ca 90 % av nyfödda med encefalit (8). Vid SEM var 24 % även PCR-positiva i likvor (9). Kvantitativ PCR-diagnostik i samband med neonatal herpesvirus-infektion finns beskriven men betydelsen av en viss mängd virus-DNA för prognos eller behandlingstid är oklar.

För att karakterisera moderns herpesvirusinfektion (pri-mär/reaktiverad; HSV-1/HSV-2) görs serologi på aktuellt serumprov och jämförs med prov från tidig graviditet. En jämförelse avseende IgG-antikroppsnivån görs också med barnets prov. IgM-diagnostik har inget värde för den neonat-ala infektionen då IgM-svaret är fördröjt eller helt uteblir (3). Vid negativa fynd och kvarstående klinisk misstanke bör förnyad virologisk utredning göras.

Övriga diagnostiska undersökningarKemiska analyserLeverenzymer, blodbild och kreatinin i blod bör undersökas. Lumbalpunktion bör utföras och visar vid encefalit oftast mononukleär cellstegring, lätt sänkt glukoskoncentration eller glukoskvot, förhöjt protein och ofta förekomst av eryt-rocyter. Cellfri likvor förekommer tidigt i förloppet.

Radiologiska undersökningar CT eller ultraljud av hjärnan kan visa lokala eller multifokala parenkymförändringar, atrofi, ödem, och blödning involve-rande temporala, frontala, parietala och subkortikala delar av hjärnan (10–11). MR kan visa lesioner redan efter 2–3 dagar medan CT-förändringar oftast syns först efter 4–6 dagar (12). Vid disseminerad infektion kan radiologisk undersök-ning av lungorna visa diffust interstitiellt mönster som kan progrediera till hemorragisk pneumoni med pleuravätska.

PrognosDisseminerad infektion har sämst prognos med 80 % morta-litet utan behandling. Med antiviral behandling har morta-liteten sjunkit till 30 %. Dödsorsakerna är intravaskulär koa-gulopati och HSV-pneumonit. Ogynnsamma prognostiska tecken är prematuritet, pneumonit och disseminerad intra-vaskulär koagulopati. Cirka 20 % får neurologiska resttill-stånd (2).

Vid obehandlad encefalit är mortaliteten 50 %. Med anti-viral behandling är mortaliteten 4 %, men över hälften av de överlevande barnen har någon grad av psykomotorisk retar-



dation med inlärningssvårigheter, ofta associerat med mik-rocefali, hydranencefali, porencefali, cystor, spasticitet, korioretinit och blindhet (2,6).

Långtidsprognosen avseende neurologiska skador är något bättre för barn med encefalit orsakad av HSV-1 jäm-fört med HSV-2 (6,7).

Vid SEM är prognosen oftast god och dödsfall sällsynta. I tidigare studier, innan antiviral terapi fanns tillgänglig, upptäcktes neurologiska skador hos barn med SEM i upp till 30 % (5). Med antiviral behandling uppvisar de flesta barn normal utveckling 1 år efter insjuknandet.

De flesta barn (60–80%) med neonatal herpes får recidi-verande blåsor under lång tid (månader–år), särskilt efter genomgången HSV-2 infektion (6,11,13).

Antiviral behandlingTidigt insatt antiviral behandling vid neonatal herpes för-bättrar prognosen (13).

Nyfödda med verifierad eller starkt misstänkt neonatal HSV-infektion ska behandlas empiriskt med aciklovir 20 mg/kg × 3 i.v. (14). Nyfödda tolererar aciklovir väl, men reversibel neutropeni är relativt vanligt (14). Doseringsin-tervallet kan behöva ökas hos underburna barn, beroende på kreatininclearance. Njurfunktion och blodstatus bör kon-trolleras före behandlingsstart och följs under behandlingen.

Durationen av den antivirala behandlingen är minimum 14 dagar för SEM om CNS-engagemang uteslutits. För dis-seminerad infektion och vid encefalit är behandlingstiden 21 dagar.

Vid CNS-engagemang utförs lumbalpunktion med her-pes PCR-analys innan antiviral terapi avslutas. Om herpes PCR-analysen utfaller positivt förlängs terapin till dess her-pes simplex-DNA inte längre kan påvisas (4,9).

Antiviral suppressionsbehandling efter i.v. behandlingOral suppressionsbehandling med aciklovir efter i.v. be-handling för neonatal HSV-infektion har studerats avseende säkerhet och effektivitet (15–16), eftersom barn med neona-tal HSV-infektion ofta har återkommande lesioner och man tidigare sett en association med neurologiska sena resttill-stånd (11,13). I studien gavs aciklovir p.o. 300 mg/m2 kroppsyta × 2–3 i 6 månader (16). Barn med SEM fick färre recidiv. Barn med CNS-engagemang kan ha fördel av förlängd terapi då de aciklovirbehandlade hade bättre neu-rologiskt status jämfört med placebogruppen efter 12 måna-der. Reversibel neutropeni var lika vanlig i behandlingsgrup-pen som i kontrollgruppen (16). Aciklovirresistenta infektioner finns beskrivna (11,15). Oral suspension av val-aciklovir (ex tempore) till barn > 3 månader–11 år i doserna 10–20 mg/kg × 2–3 under 3–5 dagar har visats ge adekvata aciklovirkoncentrationer i blod och tolereras väl. Dosrekom-mendationer gavs inte till barn yngre än tre månader på grund av deras nedsatta njurclearance av aciklovir jämfört med äldre barn (17).

Behandling och profylax av kutana recidivVid kutana recidiv används aciklovir per oralt 10–20 mg/kg × 3 under en till två veckors tid. Tre eller fler kutana reci-

div under första halvåret efter insjuknande är associerat med neurologiska sekvele (13). Om frekventa kutana recidiv fö-rekommer kan peroral suppressionsbehandling bli aktuellt i form av aciklovir 10–15 mg/kg × 2.

Varicella zostervirus (VZV)Vattkoppor i neonatalperioden är ovanligt. Få kvinnor uppvuxna i Sverige är mottagliga för vattkoppsinfektion medan individer uppvuxna i subtropiskt eller tropiskt klimat kan vara mottagliga i högre utsträckning. Om en gravid kvinna insjuknar med vattkoppor under graviditeten finns risk för hematogen överföring till fostret, men med mycket låg risk för fosterskada. Om en gravid kvinna insjuknar med vattkoppor kring partus finns risk för hematogen överföring med perinatal infektion som följd och barnet riskerar att få en allvarlig varicellainfektion. Postnatal infektion hos full-gångna barn där smittan överförts via luftvägarna är oftast godartad. För att förhindra insjuknande och mildra eventu-ell infektion ska varicella zosterimmunglobulin (VZIG), och i vissa fall även aciklovir, ges till barn som riskerar att få allvarlig infektion. Inför beslut om behandling av neonatal VZV tas hänsyn till gestationsålder, om varicella zoster-im-munglobulin (VZIG) givits och om infektionen förvärvats i fosterlivet eller postnatalt.

Kongenitalt förvärvad infektion – barnet insjuknar med varicella i fosterlivet Vid vattkoppsinfektion hos en gravid kvinna kan intrauterin infektion inträffa oavsett hur lindrig eller allvarlig den ma-ternella infektionen är eftersom den kongenitala infektionen är ett resultat av maternell viremi. I majoriteten av fallen förlöper den kongenitala infektionen utan komplikationer och barnet är symtomfritt vid födelsen. Överföringsrisken av VZV till fostret ökar med graviditetslängd och anges till mellan 0–50 % (1,2).

I mycket sällsynta fall (cirka 1/100 000 födda) föds bar-net med kongenitalt varicellasyndrom. Barnet kan då upp-visa ett eller flera av följande symtom: låg födelsevikt, hudle-sioner som följer dermatom och kan efterlämna ärr, ögonsjukdom (katarakt, korioretinit, mikroftalmi), mikro-cefali eller kortikal atrofi samt missbildningar av extremite-ter, till exempel hypoplastiska förändringar, klumpfot och muskelatrofi (3).

Risken för kongenitalt varicellasyndrom i de fall den gravida kvinnan får vattkoppor under de första 20 gravidi-tetsveckorna uppskattas till 1–2 %, med lägst risk före vecka 13 (4). Risken efter vecka 20 är också ringa (3).

Kongenitalt förvärvad infektion – barnet insjuknar med varicella efter partusVid vattkoppsinfektion hos en gravid kvinna som inträffar kring tiden för partus finns risk för hematogen spridning till barnet. Inkubationstiden är kortare än vid luftburen smitta och barnet insjuknar vanligen 9–15 dagar efter den dag modern debuterade med vattkoppsutslag (5).

Barn som riskerar att få allvarlig infektion är de barn vars mor insjuknat 4–5 dagar före till två dagar efter partus, ef-tersom maternella antikroppar inte hunnit bildas och föras över till barnet (1,6,7).



Nyfödda underburna barn (födda vecka 28–36) som utsatts för vattkoppssmitta intrauterint eller postnatalt och vars moder är seronegativ kan också få en allvarlig infektion.

Nyfödda gravt underburna barn (födda före vecka 28) som utsätts för vattkoppssmitta intrauterint eller postnatalt riskerar att få allvarlig infektion oavsett moderns serostatus. Barnet har vanligen otillräckligt skydd på grund av att ma-ternella antikroppar endast har överförts i begränsad omfatt-ning och barnet har ett omoget immunförsvar (8).

Nyfödda fullgångna barn vars mor är seronegativ och vattkoppsinkuberad de sista tre veckorna före partus löper risk att insjukna.

Fullgångna barn som har fått varicella zosterimmunglob-ulin (VZIG) får oftast en lindrig infektion. Om VZIG givits kan inkubationstiden bli förlängd (upp till 28 dagar) (3).

Postnatalt förvärvad infektionBarnet kan smittas via luftvägarna från en person i omgiv-ningen och insjuknar då tidigast vid 10 dagars ålder (inkuba-tionstid 10–21 dagar). Förloppet är oftast okomplicerat. Ett barn vars mor inte haft vattkoppor löper större risk att in-sjukna. Om modern haft varicella tidigare har antikroppar från modern överförts via placenta och barnet insjuknar inte, eller får endast lindriga symtom. Det går dock inte att ange hur länge barnet är skyddat eftersom det beror på moderns anti-kroppsnivå och mängden överförda maternella antikroppar.

Gravt underburna barn (födda före vecka 28 eller vikt < 1 000 g) löper sannolikt stor risk att få allvarlig sjukdom då de vanligen har ett otillräckligt skydd även om modern haft varicella och även ett omoget immunförsvar.

Virologisk diagnostikMaternell infektion – immunitetModerns varicellainfektion kan i de flesta fall diagnostiseras kliniskt. I oklara fall kan serologisk analys av IgM- och IgG-antikroppar utföras. Diagnostiken bör också kompletteras med prov taget från blåssekret för påvisande av varicella-DNA med PCR-teknik (9). Om frågeställningen gäller vari-cellaimmunitet kan ofta frysbevarat serum från tidig graviditet som tagits för immunitetsbedömning av rubella användas.

FosterinfektionOm fosterinfektion misstänks bör prov tas från amnionvät-ska, och PCR-analys för påvisande av VZV-DNA utföras. Eventuell amniocentes bör inte utföras innan moderns vatt-koppsinfektion läkt ut. Negativt PCR-resultat utesluter inte infektion men korrelerar till friskt barn. Om positivt PCR-resultat erhålls indikerar det att fostret kan ha infekterats men fyndet korrelerar ej till skada (9).

Neonatal infektionVaricella i neonatalperioden kan oftast diagnostiseras kli-niskt. Vid behov kan diagnosen verifieras med IgM-serologi i serum kompletterat med VZV-DNA-analys i serum och från eventuella blåsor.

PrognosKongenital infektionBarn som infekteras kongenitalt och föds utan symtom på varicella zostervirusinfektion utvecklas normalt. Barn som föds med kongenitalt varicellasyndrom riskerar att utveckla psykomotorisk retardation och neurologiska skador i hög utsträckning. Dödligheten är hög under de första levnads-månaderna.

Perinatal infektionInnan VZIG eller aciklovir fanns tillgängligt kunde mortali-teten vara upp till 30 % för barn vars mödrar insjuknat med varicella 4–5 dagar före till två dagar efter partus (6). Med profylax (VZIG och i vissa fall aciklovir) given direkt efter partus eller efter exponering har dödligheten reducerats be-tydligt (1), men enstaka fatala fall förekommer. Underburna barn löper större risk för allvarlig sjukdom och död.

Postnatal infektionMajoriteten får lindrig infektion utan komplikationer. Full-gångna barn utan immunbrist som får allvarlig varicella har god prognos om tidig aciklovirbehandling ges.

ProfylaxProfylax mot perinatal varicella – VZIG och aciklovirRandomiserade, kontrollerade studier på profylax mot kon-genital varicella och allvarlig neonatal varicella saknas och kommer sannolikt inte att kunna utföras då tillstånden är ovanliga.

VZIG mildrar infektionen och förebygger infektion hos en stor andel men förhindrar inte insjuknande (1,7,10,11). VZIG ges till barn som är exponerade för varicella och som riskerar att få allvarlig infektion. VZIG ska ges snarast efter partus eller exponering men kan mildra sjukdomen även om det ges senare (12). I vissa fall har både VZIG och aciklovir-profylax givits med god skyddseffekt (13). VZIG förlänger inkubationstiden upp till 28 dagar (3).

VZIG Varicellon 1 mL i.m. ska ges omedelbart postpar-tum eller efter exponering till

Nyfött barn (fullgånget eller underburet), vars mor in-•sjuknat med vattkoppor en vecka före till en vecka efter partus. Om VZIG blivit fördröjt kan dessutom aciklo-virprofylax ges i dosen 10 mg/kg × 4 p.o i 14 dagar.Nyfött barn vars mor är seronegativ och vattkoppsinku-•berad de sista tre veckorna före partus.Nyfött underburet barn (fött före vecka < 36) som ut-•satts för vattkoppssmitta intrauterint eller postnatalt och vars moder är seronegativ. Om barnet är gravt un-derburet (född före vecka 28 och/eller födelsevikt < 1 000 g) ges även aciklovirprofylax 10 mg/kg × 4 p.o. i 14 dagar oavsett moderns immunstatus.

Antiviral behandling till nyfött barnTa ställning till om det kan röra sig om en perinatal infektion (modern insjuknat med vattkoppor kring partus) eller en postnatal infektion (barnet smittats luftburet). Bedöm bar-



nets immunstatus (immunsupprimerad eller inte), moderns serostatus, gestationsålder, ålder, födelsevikt och ta reda på om barnet fått VZIG eller inte.

Behandling med aciklovir 20 mg/kg × 3 i.v. bör ges till barn som har svår varicella och till barn som insjuknar och som riskerar att få allvarlig infektion, se ovan.

Peroral aciklovir 20 mg/kg × 4 i 5 dagar övervägs vid lindrig infektion hos nyfödda, fullgångna barn som fått VZIG (kongenitalt smittade) omedelbart efter partus och kan även övervägas till postnatalt infekterade där modern är seronegativ.

Referenser CMV1. Stagno S, Britt W. Cytomegalovirus infections. In Infectious diseases

of the foetus and newborn infant 7th edition eds. Remington JS, Klein JO, Wilson CB, Nitzet V, Maldonado YA. Philadelphia: W B Saunders Company 2007:739-81.

2. De Vries JJ, van der Eijk AA, Wolthers KC, et al. Real-time PCR versus viral culture on urine as a gold standard in the diagnosis of congenital cy-tomegalovirus infection. J Clin Virol 2012; 53: 167-70.

3. Revello MG, Zavattoni M, Baldanti F, et al. Diagnostic and prognostic value of human cytomegalovirus load and IgM antibody in blood of congenitally infected newborns. J Clin Virol 1999; 14: 57-66 .

4. Barbi M, Binda S, Caroppo S. Diagnosis of congenital CMV infection via dried blood spots. Rev Med Virol 2006; 16: 385-92.

5. Malm G, Engman ML, Engstrom L, et al. Congenital cytomegalovirus prevalence in newborns and the impact on hearing deficit. Scand J In-fect Dis 2008; 40: 935-42.

6. Karltorp E, Hellström S, Lewensohn-Fuchs I, et al. Congenital cyto-megalovirus infection- a common cause of hearing loss of unknown aetiology. Acta Paediatr 2012; 101: e357-62.

7. Marshall BC, Koch WC. Antivirals for cytomegalovirus infection in neonates and infants: focus on pharmacokinetics, formulations, do-sing, and adverse events. Paediatr Drugs 2009; 11: 309-21.

8. Jacquemard F, Yamamoto M, Costa JM, et al. Maternal administration of valaciclovir in symptomatic intrauterine cytomegalovirus infection. BJOG 2007; 114: 1113-21.

9. www.clinicaltrials.gov 10. www.ecci.ac.uk11. Nigro G, Adler SP, La Torre T, et al. Congenital cytomegalovirus colla-

borating Group. Passive immunization during pregnancy for congenital cytomegalovirus infection. N Engl J Med 2005; 353: 1350-62.

12. Visentin S, Manara R, Milanese L, et al. Early primary cytomegalovi-rus infection in pregnancy: maternal hyperimmunoglobulin therapy improves outcome among infants at 1 year of age. Clin Infect Dis 2012; 55: 497-503.

13 Buxmann H, Stackelberg OM, Schlösser RL,et al. Use of cytomegalovi-rus hyperimmunoglobulin for prevention of congenital cytomegalovirus disease: a retrospective analysis. J Perinat Med 2012; 40: 439-46

14. Kimberlin DW, Lin CY, Sanchez PJ, et al. Effect of ganciclovir therapy on hearing in symptomatic congenital cytomegalovirus disease involving the central nervous system: a randomized, controlled trial. J Pediatr 2003; 143: 16-25.

15. Oliver SE, Cloud GA, Sanchez PJ, et al. Neurodevelopmental outco-mes following ganciclovir therapy in symptomatic congenital cytome-galovirus infections involving the central nervous system. J Clin Virol 2009; 46 Suppl 4:S22-6.

16. Lombardi G, Garofoli F, Villani P, et al. Oral valganciclovir treatment in newborns with symptomatic congenital cytomegalovirus infection. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2009; 28: 1465-70.

17. Schulzke S, Bührer C. Valganciclovir for treatment of congenital cyto-megalovirus infection. Eur J Pediatr 2006;165: 575-6.

18. Kimberlin DW, Acosta EP, Sanchez PJ et al. Pharmacokinetic and pharmacodynamic assessment of oral valganciclovir in the treatment of symptomatic congenital cytomegalovirus disease. J Infect Dis 2008; 197: 836-45.

19. Lombardi G, Garofoli F, Manzoni P, et al. Breast milk-aquired cyto-megalovirus infection in very low birth weight infants. J Matern Fetal Neonatal Med 2012; 25 Suppl 3: 57-62.

20. Hamprecht K, Maschmann J, Jahn G, et al. Cytomegalovirus transmis-sion to preterm infants during lactation. J Clin Virol 2008; 41: 198-205.

21. Fischer C, Meylan P, Bickle Graz M, et al. Severe postnatally acquired cytomegalovirus infection presenting with colitis, pneumonitis and sepsis-like syndrome in an extremely low birthweight infant. Neonata-logy 2010; 97: 339-45

Referenser enterovirus1. Abzug MJ. Presentation, diagnosis and management of enterovirus

infections in neonates. Pediatr Drugs 2004; 6:1-10.2. Cherry J and Krogstad P. Enterovirus and Parechovirus infections. In

Remington JS, Klein JO,Wilson CB, Nizet V and Maldonado Y, eds. Infectious diseases of the featus and newborn infant 7th ed. Elsevier Saunders. Philadelphia 2011 pp 756-799.

3. Lin TY, Kao HT, Hsieh SH, et al. Neonatal enterovirus infections: emphasis on risk factors of severe and fatal infections. Pediatr Infect Dis J 2003;22:889–94.

4. Khetsuriani N, Lamonte A, Oberste MS, et al. Neonatal enterovirus infections reported to the national enterovirus surveillance system in the United States, 1983–2003. Pediatr Infect Dis J 2006;25:889–93

5. Rotbart HA, Ahmed A, Hickey S, et al. Diagnosis of enterovirus infec-tion by polymerase chain reaction of multiple specimen types. Pediatr Infect Dis J 1997 16: 409-11.

6. Rittichier KR, Bryan PA, Bassett KE, et al. Diagnosis and outcomes of enterovirus infections in young infants. Pediatr Infect Dis J. 2005;24:546-50.

7. Abzug MJ, Loeffelholz M, Rotbart HA. Diagnosis of neonatal entero-virus infection by polymerase chain reaction. J Pediatr 1995: 126: 447-50.

9. Eiliard T, Kyllerman M, Wennerblom I, et al. An outbreak of coxsackie virus type B2 among neonates in an obstetrical ward. Acta Paediatr Scand 1974; 63: 103-7.

10. Tebruegge M, Curtis N. Enterovirus infections in neonates. Semin Fetal Neonatal Med 2009; 14:222-7.

11. Abzug MJ. Prognosis for neonates with enterovirus hepatitis and coa-gulopathy. Pediatr Infect Dis J 2001; 20: 758-63.

12. Nagington J, Gandy G, Walker J, et al. Use of normal immunoglobu-line in an echovirus 11 outbreak in a special-care baby unit. Lancet 1983;2:443-6.

13. Johnston JM, Overall JC Jr.Intravenous immunoglobulin in dissemi-nated neonatal echovirus 11 infection. Pediatr Infect Dis J 1989; 8: 254 – 6.

14. Abzug MJ, Keyserling HL, Lee ML, et al. Neonatal enterovirus infec-tion: virology, serology, and effects of intravenous immune globulin. Clin Infect Dis 1995; 20: 1201-6.

15. Bryant PA, Tingay D, Dargaville PA, et al. Neonatal coxsackie B virus infection – a treatable disease ? Eur J Pediatr 2004;163:223–8.

16. Nowak-Wegrzyn A, Phipatanakul W, Winkelstein JA, et al. Successful treatment of enterovirus infection with the use of pleconaril in 2 infants with severe combined immunodeficiency. Clin Infect Dis 2001;32:E13–4.

17. Abzug MJ, Cloud G, Bradley J, et al. National Institute of Allergy and Infectious Diseases Collaborative Antiviral Study Group. Double, blind, placebo-controlled trial of pleconaril in infants with enterovirus meningitis. Pediatr Infect Dis J 2003; 22:335-41.

Referenser HSV1. Forsgren M. Genital herpes simplex virus infection and incidence of

neonatal disease in Sweden. Scand J Infect Dis Suppl 1990; 69: 37-41 2. Arvin AM, Whitley RJ, Gutierrez KM. Herpes simplex virus infections.

In Infectous diseases of the foetus and newborn infant 7th edition eds. Remington JS, Klein JO, Wilson CB, Nitzet V, Maldonado YA. Phila-delphia: W B Saunders Company 2007:813-833.

3. Berardi A, Lugli L, Rossi C , et al. Neonatal herpes simplex virus. J Matern:Fetal Neonatal Med 2011; 24 Suppl 1: 88-90

4. Kimberlin DW, Lin CY, Jacobs RF, et al. Natural history of neonatal herpes simplex virus infections in the acyclovir era. Pediatrics 2001; 108: 223-9.

5. Whitley RJ, Corey L, Arvin A, et al. Changing presentation of herpes simplex virus infection in neonates. J Infect Dis 1988 158: 109-16

6. Malm G, Forsgren M, el Azazi M, et al. A follow-up study of children with neonatal herpes simplex virus infections with particular regard to late nervous disturbances. Acta Paediatr Scand 1991; 80: 226-34.

7. Corey L, Whitley RJ, Stone EF, et al. Difference between herpes simplex virus type 1 and type 2 neonatal encephalitis in neurological outcome. Lancet 1988; 1:1-4.

8. Malm G, Forsgren M. Neonatal herpes simplex virus infections: HSV DNA in cerebrospinal fluid and serum. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 1999, 81:F24-9.

9. Kimberlin DW, Lakeman FD, Arvin AM, et al. Application of the po-lymerase chain reaction to the diagnosis and management of neonatal herpes simplex virus disease. J Infect Dis 1996; 174: 1162-7.

10. Toth C, Harder S, Yager J. Neonatal herpes encephalitis: a case series and review of clinical presentation. Can J Neurol Sci 2003; 30: 36-40

11. Kimberlin DW. Neonatal herpes simplex infection. Clin Microbiol Rev 2004; 17: 1-13.



12. Vossough A, Zimmerman RA, Bilaniuk LT, et al. Imaging findings of neonatal herpes simplex virus type 2 encephalitis. Neuroradiology 2008; 50: 355-66.

13. Whitley R, Arvin A, Prober C, et al. Predictors of morbidity and morta-lity in neonates with herpes simplex virus infections. The National In-stitute of Allergy and Infectious Diseases Collaborative Antiviral Study Group. N Eng J Med 1991; 324: 450-4.

14. Kimberlin DW, Lin CY, Jacobs RF, et al. Safety and efficacy of high-dose intravenous acyclovir in the management of neonatal herpes simplex virus infections. Pediatrics 2001; 108: 230-8.

15. Kimberlin D, Powell D, Gruber W, et al. Administration of oral acyclo-vir suppressive therapy after neonatal herpes simplex virus disease limi-ted to the skin, eyes and mouth: results of a phase I/II trial. Pediatr Infect Dis J 1996; 15: 247-54.

16. Kimberlin DW, Whitley RJ, Wan W, et al. Oral acyclovir suppression and neurodevelopment after neonatal herpes. N Engl J Med 2011; 365: 1284-92.

17. Kimberlin DW, Jacobs FR, Weller S, et al. Pharmacokinetics and safety of extemporaneously compounded valacyclovir oral suspension in pe-diatrics patients from 1 month through 11 years of age. Clin Infect Dis 2010; 50: 221-8.

Referenser varicella zostervirus1. Miller E, Cradock-Watson JE, Ridehalgh MK. Outcome in newborn

babies given anti-varicella-zoster immunoglobulin after perinatal ma-ternal infection with varicella-zoster virus. Lancet 1989; 2:371-3

2. Paryani SG, Arvin AM. Intrauterine infection with varicella zoster virus after maternal varicella.N Engl J Med 1986; 314:1542-6.

3. Tan MP, Koren G. Chickenpox in pregnancy: revisited. Reprod Toxicol 2006;21: 410–20.

4. Enders G, Miller E, Cradock-Watson J, et al. Consequences of varicella and herpes zoster in pregnancy: prospective study of 1739 cases. Lancet 1994;343:1548–51.

5. Lamont RF, Sobel JD, Carrington D, et al.Varicella-zoster virus (chick-enpox) infection in pregnancy. BJOG 2011; 118: 1155-62

6. Meyers J. Congenital varicella in term infants: risk reconsidered. J Infect Dis 1974; 129: 215-7.

7. Hanngren K, Grandien M, Granström G. Effect of zoster immunoglo-bulin for varicella prophylaxis in the newborn. Scand J Infect Dis 1985; 17: 343-7.

8. Marin M, Güris D, Chaves SS, et al. Advisory Committee on Immuni-zation Practices , Center for Disease and Prevention Control (CDC). Prevention of varicella: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices MMWR Recomm Rep 2007; 56: 1-40.

9. Mendelson E, Aboudy Y, Smetana Z, et al. Laboratory assessment and diagnosis of congenital viral infections: Rubella, cytomegalovirus (CMV), varicella-zoster virus (VZV) ,herpes simplex virus (HSV) par-vovirus B19 and human immunodeficiency virus (HIV). Reprod Toxicol 2006;21: 350-382.

10. Reynolds L, Struik S, Nadel S. Neonatal varicella: varicella zoster im-munoglobulin (VZIG) does not prevent disease. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 1999 ; 81:F69-70.

11. Tebruegge M, Pantazidou A, Curtis N. Towards eveidence based medi-cine for paediatricians. How effective is varicella-zoster immunoglobu-lin (VZIG) in preventing chickenpox in neonates following perinatal exposure? Arch Dis Child 2009; 94: 559-61.

12. Center for Disease Control and Prevention (CDC). FDA approval of an extended period for administering VariZIG for postexposure prophy-laxis of varicella. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2012; 61: 212.

13. Huang YC, Lin TY, Lin YJ, et al. Prophylaxis of intravenous immu-noglobulin and acyclovir in perinatal varicella. Eur J Pediatr 2001; 160: 91-4.

samtliga nummer av Information från Läkemedelsverket 2001–2013 finns på




InledningFramtagandet av antibiotika på 1930- och 40-talet utgör ett av den medicinska forskningens största framsteg (1,2). Hit-tills har vi kunnat förlita oss på att nya antibiotikapreparat utecklas och marknadsförs med minst samma takt som äldre preparat blir mindre användbara på grund av resistensuteck-ling. Idag är den balansen sedan flera år bruten. Vetenskaps-samhället hinner inte med att kompensera för bakteriernas utveckling och spridning av resistens. Utvecklingen innebär att nya preparat riskerar att snabbt tas ur bruk på grund av resistensuteckling eller att användas mycket sparsamt på grund av risk för snabb resistensutveckling. De ekonomiska vinsterna på nya antibiotikapreparat blir för små för att ut-veckling av nya antibakteriella preparat ska vara lönsam för läkemedelsföretagen.

ResistensutvecklingSå fort ett nytt preparat lanserats har resistens utvecklats hos vissa bakterier (3–5). Det är inte bara de sjukdomsframkal-lande bakterierna som påverkas vid antibiotikabehandling. Biljontals bakterieceller i kroppens normalflora i framför allt gastrointestinalkanalen exponeras. Ofta ligger koncentra-tioner i gastrointestinalkanalen nära den minsta koncentra-tionerna som behövs för att påverka tillväxten av bakterierna, vilket ger hög risk för resistensutveckling. Många av de vanligaste sjukdomsframkallande bakterierna har en genera-tionstid på cirka 20 minuter. På ett dygn blir en enda bakt-erie 7 miljarder. Om en slumpmässig förändring av bakteriens genmaterial vid någon av alla celldelningarna ger upphov till en bakteriecell med ökad motståndskraft mot det givna antibiotikapreparatet kommer denna bakterie vid fortsatt antibiotikaexponering ha ökad möjlighet till förökning på bekostnad av mer antibiotikakänsliga. Varje antibiotikados innebär således risk för uppkomst av resistens.

Antibiotikabehandling medför också risk för selektion av mer resistenta bakterier i en population med varierande grad av känslighet. Infektioner med resistenta bakteriekloner eller med bakteriespecies med höggradig naturlig resistens blir därför allt vanligare. Vidare spridning av sådana kloner är vanlig både inom och utanför sjukhus. Detta har varit fallet med till exempel pneumokocker, multiresistenta Staph ylococcus aureus och många gramnegativa bakterier. Även spridning från djur som behandlats med antibiotika, oftast i tillväxtfrämjande syfte, förekommer. För att kompli-cera situationen ytterligare förekommer ett mycket extensivt utbyte av genetiskt material mellan olika bakterier. Upp-komst av en resistensgen hos en bakterie i normalfloran innebär således risk för senare spridning till potentiellt pato-gena bakterier.

FarmakokinetikAntibiotikabehandling syftar till att avdöda bakterier eller hämma deras tillväxt på ett sådant sätt att den sjukdom de är orsak till får ett mer godartat förlopp. Vid till exempel ente-rit orsakad av Salmonella eller Campylobacter eller vid he-molytiskt uremiskt syndrom orsakat av E.coli har antibiotika inte någon sådan positiv effekt på sjukdomsförloppet och ska inte användas. Vid bakteriell meningit och svår sepsis är å andra sidan effekten av snabbt insatt adekvat antibakteriell behandling helt avgörande för att kunna vända ett allvarligt förlopp (6).

Antimikrobiella substanser är precis som andra verk-samma ämnen oftast riktade mot identifierade specifika re-ceptorer för att åstadkomma avsedd effekt. Skillnaden är att receptorerna finns på mikroorganismer där man i idealfallet inte har någon interaktion med receptorer på humana celler. Sådan korsreaktivitet förekommer dock ofta och kan vara orsak till biverkningar.

Grundläggande principer för antibiotikaval – effekt, risk för resistensutveckling, kombinationsbehandlingMats Kalin

SammanfattningAntibiotika tillhör våra viktigaste läkemedel. Sen flera år utgör resistensutveckling ett hot mot tillgången på ef-fektiva antibiotika, men denna utveckling kan motverkas med klok användning. Antibiotika är riktade mot speci-fika receptorer på bakterier. För effektiv avdödning krävs adekvat koncentration av antibiotikamolekyler för till-räcklig interaktion med målmolekyler på bakterierna. I blod föreligger jämvikt mellan fri och proteinbunden fraktion av antibiotika. Fördelningen är mycket olika för olika preparat, men det är bara den fria fraktionen som har bakteriedödande effekt. Den fria koncentrationen i serum är identisk med den fria fraktionen extracellulärt där man vid de flesta typerna av infektioner finner bakt-erierna. Många antibakteriella preparat uppnår hög koncentration intracellulärt, vilket är av vikt vid infekt-ioner med intracellulära patogener. Elimination av läke-medel kan vara mycket olikartad med olika kombinatio-ner av utsöndring via urin och feces med eller utan föregående metabolism. För den antibakteriella och kliniska effekten har det avgörande betydelse hur anti-biotika doseras och även risken för resistensutveckling kan minimeras med en optimerad dosering. Antibiotika kan delas upp i två huvudgrupper – de som utövar kon-centrationsberoende avdödning där hög toppkoncen-tration är den viktigaste effektparametern och de som karakteriseras av tidsberoende avdödning där tid över MIC är avgörande. I den första gruppen ingår framför allt aminoglykosider och kinoloner, i den andra betalakt-amantibiotika. Övriga antibakteriella substanser utövar oftast huvudsakligen tidsberoende avdödning. Antibio-tikabehandling kan ofta göras kort, vilket reducerar ris-kerna för biverkningar och resistensutveckling. Använd-ning av flera antibiotikapreparat samtidigt kan vara indicerat vid infektion med flera agens, säkerställd kli-niskt signifikant synergism, osäkerhet om resistensläge samt vid mycket allvarliga infektioner.



Avgörande för effektiv avdödning är tillräcklig koncentration av antibiotikamolekyler för att åstadkomma tillfredsställande interaktion med målmolekyler på de sjukdomsframkallande bakterierna. Efter oral, intramuskulär, intravenös eller rektal administration erhålls en koncentration i blodet där det före-ligger en jämvikt mellan en fri och en proteinbunden del (Figur 1). Den fraktion som är proteinbunden är mycket olika för olika antibakteriella substanser, från enstaka procent till närmare hundra procent, men det är bara den fria fraktion en som har bakterieavdödande effekt (7,8). Den proteinbundna fraktionen kan ibland bidra till förlängd halv-eringstid, men oftast är hög proteinbindning en nackdel.

Den fria koncentrationen av antibiotikum i serum är identisk med den fria fraktionen extracellulärt, där det också är en jämvikt med proteinbunden substans. Den fria koncen-trationen i plasma vid bakteriemi och extracellulärt vid olika fokala infektioner är oftast avgörande för bakteriell avdöd-ning eftersom invaderande bakterier oftast finns i blod eller extracellulärvätska. Det gäller stafylokocker, olika typer av streptokocker, pneumokocker, gramnegativa bakterier som E.coli, Klebsiella och Pseudomonas. Många antibakteriella preparat penetrerar humana celler och uppnår hög koncen-tration intracellulärt. Vid infektion med bakterier som finns intracellulärt som tuberkelbaciller, Legionella, Klamydia och Salmonella är hög intracellulär koncentration förstås av avgörande betydelse. Ibland framhävs ”hög vävnadskoncen-tration” i sig som något positivt med ett preparat, men oftast står detta för hög intracellulär koncentration, vilket alltså vid de flesta typer av infektioner är en nackdel. Koncentrationen av antibiotika extracellulärt kan vara mycket olika hos olika patienter vid allvarliga infektioner beroende på att både distributionsvolym och eliminationshastighet kan variera mycket påtagligt. Vid allvarliga septiska infektioner rekom-menderas därför initialt hög dosering och därefter ompröv-ning av doserna.

En del infektioner förekommer i speciellt svårpenetrerade foci. Vid till exempel CNS-infektioner är graden av diffusion över blod-hjärnbarriären avgörande för möjligheterna att

uppnå tillfredsställande koncentration i infektionsfokus. Här finns en stor variation mellan olika preparat.

Elimination av läkemedel kan vara mycket olikartad med olika kombinationer av utsöndring via urin och/eller feces med eller utan flera steg av metabolism dessförinnan. Sum-man av detta ger en halveringstid för den ursprungliga sub-stansen och för eventuellt antibakteriellt aktiva metaboliter, vilken är av betydelse för potentialen för framgångsrik be-handling.

Farmakodynamik Under de senaste 20 åren har det blivit klart att det har avgö-rande betydelse hur antibiotika doseras för att åstadkomma en maximal avdödning av infekterande bakterier (7,8). Även risken för resistensutveckling av sjukdomsframkallande bakt-erier kan minimeras med en optimerad dosering (7,5,9).

Antibiotika kan delas upp i två huvudgrupper – de som utövar koncentrationsberoende avdödning av bakterier och de som karakteriseras av tidsberoende avdödning (Figur 2). Aminoglykosider är det tydligaste exemplet på den första gruppen. Dessa preparat har generellt en mycket snabb bakt-ericid effekt, men dessutom påverkas avdödningen så att den blir snabbare ju högre toppkoncentrationen i infektionsfokus är i förhållande till den minsta hämmande koncentrationen (MIC) av den sjukdomsframkallande bakterien (Figur 2; 5,7,8). Det är alltså viktigt att dosera aminoglykosider så att en maximal koncentration erhålls så snabbt som möjligt. Det som begränsar vilken dos man kan ge är biverkningar, som med aminoglykosider är tydligt dosberoende (10,11). Den maximala koncentrationen är inte avgörande för biverk-ningsrisken, utan viktigast är låg koncentration mellan dos-erna, så att substansen kan elimineras från framför allt celler i njure och inneröra. De här kunskaperna har medfört att man numera företrädesvis doserar aminoglykosider en gång per dygn med maximal dos med hänsyn tagen till toxicitets-risken.

Figur 1. Distribution av antibiotika i olika compartments i kroppen efter systemisk tillförsel.

Proteinbundet plasma

Proteinbundet extracellulär vätska

Fritt plasma Fritt extracellulär vätska

IntracellulärtAbsorbtion

Elimination Dialys

Galla/ faeces

Metab i lever

Urin



Under senare år har aminoglykosider ofta givits som en första maximal dos för att snabbt reducera mängden bakterier med hypotesen att detta skulle kunna påverka prognosen gynn-samt. Dessutom skulle risken för resistensutveckling kunna reduceras och möjligheterna förbättras för fortsatt snabb av-dödning med ett kompletterande preparat, oftast betalakt-amantibiotikum. Det vetenskapliga stödet för ett sådant be-handlingsupplägg är dock tveksamt för de flesta kliniska situationer (se kombinationsbehandling nedan). En viktig detalj när det gäller effekten av aminoglykosider är att effekt-en är starkt reducerad i sur miljö, något som oftast råder i ett infektionsfokus. Aminoglykosider är därför bäst lämpade att användas vid mycket allvarliga infektioner då bakterier finns i blodbanan, men deras effekt på bakterier i de flesta infek- tionsfoci är oftast marginell.

Även kinoloner utövar koncentrationsberoende avdödning (7,8). Det som bäst korrelerar till reduktion av antalet bakte-rier är ytan under kurvan (AUC) över MIC för fri koncentra-tion av kinolon i infektionsfokus (Figur 2).

Betalaktamantibiotika, det vill säga penicilliner, cefa-losporiner och karbapenemer – alltså en mycket stor andel av de preparat vi använder både vid allvarliga och mindre allvar-liga infektioner – utövar tidsberoende avdödning (7,8). Den tid som koncentrationen av ett preparat ligger över MIC är den avgörande parametern för framgång. Det spelar liten roll hur högt över MIC koncentrationen ligger. Koncentrationen bör ligga över MIC ungefär halva dygnet, men det skiljer sig något mellan de olika grupperna av betalaktampreparat (Ta-bell I). För att få en maximal avdödning med cefalosporiner

krävs att koncentrationen ligger över MIC för den sjukdoms-framkallande bakterien under cirka två tredjedelar av dygnet medan denna tid är något kortare för penicilliner och karba-penemer. Även vid lägre koncentration får man en antibakte-riell effekt, men den blir mindre baktericid och mer bakterio-statisk, det vill säga bakteriernas tillväxt hämmas, men den totala koncentrationen av bakterier blir oförändrad eller re-duceras bara i måttlig grad (Figur 3). En sådan effekt kan vara fullt tillräcklig om patienten har ett fullgott immunförsvar, men vid allvarliga infektioner hos framför allt patienter med ett svagt immunförsvar är baktericid effekt önskvärd. Det är också nödvändigt med baktericid effekt vid infektioner i foci där immunförsvaret har begränsad effekt, framför allt i CNS.

För övriga antibakteriella substanser gäller att de huvud-sakligen utövar tidsberoende avdödning, men det kan ofta finnas ett mer eller mindre påtagligt inslag av beroende av AUC/MIC (8).

Vid alla typer av interaktion med antibiotika och bakterier påverkas bakterierna negativt och kan oftast inte börja växa förrän många timmar efter det att hämmande antibiotika upphört att påverka dem. Denna så kallade postantibiotiska effekt kan var mycket olika för olika bakterier efter påverkan av olika antibiotika.

Figur 2. Schematisk illustration av effektparametrar för antibiotika med koncentrationsberoende (lod- räta heldragna pilar) respektive tidsberoende (prickade vågräta pilar) avdödning av bakterierna A med lägre och B med högre MIC.

ab-konc

MIC Bakt B

MIC Bakt A

tidBa

Tabell I. Procentuell andel av dygnet som krävs med olika typer av betalaktamantibiotika för att få bakteriostas, dvs. en hämning av bakterietillväxten så att koncentrationen av bakterier förblir oförändrad respektive procentuell tid av dygnet som krävs för maximal avdödning.

Bakteriostas Maximal avdödning

Penicilliner 30 50

Cefalosporiner 35 65

Karbapenemer 20 40

Figur 3. Effekt av ceftazidimbehandling i en musmo-dell med Klebsiella pneumoniae-pneumoni. Korrela-tion mellan den tid i procent av dygnet som ceftazidim legat över MIC för klebsiellastammen och förändring av koncentrationen av bakterier i mössens lung- vävnad över 24 timmar jämfört med startkoncentra-tionen, cirka 107 cfu/mL. Modifierad efter Drusano 2007 (CID 45:S89)

9

7

5

3

50 100Tid över MIC % av dygn

Bakteriostas 35 %

Maximal avdödning: 65 %

Logcfu



BehandlingstiderOfta är de praktiskt använda behandlingstiderna längre än vad som behövs för att åstadkomma klinisk utläkning (4). Detta leder till ökad toxicitet, ökade kostnader, ökad risk för resistensutveckling och reducerad möjlighet att diagnostisera en eventuell ny infektion under pågående antibiotikabe-handling. För många diagnoser är den optimala behand-lingstiden inte ordentligt undersökt, men ett flertal studier under senare år har kunnat ge underlag för förkortad be-handling baserat på vetenskapliga data (12–15). Inte minst i intensivvårdssammanhang, med den totalt sett komplicerade behandlingssituationen, fortlöper behandlingen ofta utan att man tar ställning till om detta verkligen är nödvändigt. Det är också viktigt att ompröva empiriskt inledd behandling om infektionsdiagnos kunnat uteslutas.

KombinationsbehandlingAnvändning av flera antibiotikapreparat samtidigt utgör en påtagligt kontroversiell fråga. Naturligtvis kan man med två i stället för ett preparat få en ökad antibiotikatäckning vid initial behandling av sepsis av okänd etiologi, till exempel med bensylpenicillin–gentamicin eller med bredare kombi-nationer. Behovet av påtagligt bred antibiotikakombination har ökat generellt i världen på grund av snabbt tilltagande resistensutveckling bland de bakterier som orsakar allvarliga infektioner (5,16). Vidare är kombinationsbehandling ofta nödvändig vid infektioner med flera agens involverade, vilket är vanligt vid till exempel bukfokus. I vissa specifika situatio-ner kan man erhålla en säker synergistisk effekt, till exempel vid enterokockendokardit och en del biomaterialassocierade (till exempel CVK) infektioner. Synergism kan framför allt förväntas med kombination av betalaktamantibiotika och aminoglykosid eller kinolon, möjligen också makrolid (17,18). I motsats till vad fallet är vid behandling av tuberku-los har man vid infektioner med konventionella bakterier inte entydigt kunnat påvisa reducerad risk för resistensut-veckling genom att använda flera preparat samtidigt (11,16,19–21).

Pseudomonasinfektioner anges ofta som indikation för kombinationsbehandling på grund av möjlig synergism mel-lan preparat från olika antibiotikaklasser (11,17). Synergism kan ofta påvisas in vitro men den kliniska betydelsen är ofta osäker. Osäkerheten beror på skillnader mellan olika kombi-nationer av betalaktamantibiotika och aminoglykosider samt på skillnader mellan olika bakteriestammar och koncentra-tion av bakterier. Dessutom kan antibiotikakoncentrationer i vävnader vara mycket olika dem som används i in vitro-studier (11,17). Slutligen har patientens immunförsvar en ofta avgö-rande betydelse som inte kan integreras i in vitro-testen. Sammantaget finns dock vid allvarliga pseudomonasinfek-tioner visst stöd för att kombinationsbehandling har ett värde (11,22).

Totalt förblir effekten av kombinationsterapi osäker (11). Indikationer för kombinationsbehandling kan vara infektion med flera agens, säkerställd kliniskt signifikant synergism, kombination av preparat med olika egenskaper vad gäller farmakokinetik/farmakodynamik, där kombinationen visats vara kliniskt betydelsefull, stor osäkerhet om resistensläge vid empiriskt vald behandling, samt – sannolikt – vid mycket

allvarliga infektioner. Eftersom stödet för kombinationsbe-handling är begränsat, förefaller det rimligt att avstå från sådan när det inte finns en tydligt möjlig fördel.

ReferenserHamilton-Miller JM. The emergence of antibiotic resistance: myths 1. and facts in clinical practice. Intensive Care Med 1990;16:S206–11.McDermott W, Rogers DE. Social ramifications of control of micro-2. bial disease. Johns Hopkins Med J 1982;151:302–12.3Arias CA, Murray BE. Antibiotic-resistant bugs in the 21st century, a 3. clinical super-challenge.N Engl J Med 2009;360:439–43.Hayashi Y, Paterson DL. Strategies for reduction in duration of anti-4. biotic use in hospitalized patients. Clin Infect Dis 2011;52:1232–40.Kollef MH, Golan Y, Micek ST, et al. Appraising contemporary strate-5. gies to combat multidrug resistant gram-negative bacterial infections–proceedings and data from thegram-negative resistance summit. Clin Infect Dis 2011;53:S33–S55.Kumar A, Roberts D, Wood KE, et al. Duration of hypotension before 6. initiation of effective antimicrobial therapy is the critical determinant of survival in human septic shock. Crit Care Med 2006;34:1589–96.Drusano GL. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of antimicro-7. bials. Clin Infect Dis 2007;45:S89–95.Ambrose PG, Bhavnani SM, Rubino CM, et al. Pharmacokinetics-8. pharmacodynamics of antimicrobial therapy: it’s not just for mice anymore. Clin Infect Dis 2007;44:79–86.Olofsson SK, Cars O. Optimizing drug exposure to minimize selection 9. of antibiotic resistance. Clin Infect Dis 2007;45:S129–36.Servais H, Jossin Y, Van Bambeke F, et al. Gentamicin causes apoptosis 10. at low concentrations in renal LLC-PK1 cells subjected to electropora-tion. Antimicrob Agents Chemother 2006;50:1213–21.Tamma PD, Cosgrove SE, Maragakis L. Combination therapy for tre-11. atment of infections with gram-negative bacteria. Clin Microbiol Rev 2012;25:450–70.Bouadma L, Luyt CE, Tubach F, Cracco C, Alvarez A, Schwebel C, 12. Schortgen F, Lasocki S, Veber B, Dehoux M, Bernard M, Pasquet B, Régnier B, Brun-Buisson C, Chastre J, Wolff M; PRORATA trial group. Use of procalcitonin to reduce patients’ exposure to antibiotics in intensive care units (PRORATA trial): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2010; 375:463–74.Chastre J, Wolff M, Fagon JY, Chevret S, Thomas F, Wermert D, Cle-13. menti E, Gonzalez J, Jusserand D, Asfar P, Perrin D, Fieux F, Aubas S; PneumA Trial Group. Comparison of 8 vs 15 days of antibiotic therapy for ventilator-associated pneumonia in adults: a randomized trial. J Am Med Assoc 2003;290:2588–98.el Moussaoui R, de Borgie CA, van den Broek P, et al. Effectiveness of 14. discontinuing antibiotic treatment after three days versus eight days in mild to moderate-severe community acquired pneumonia: randomi-sed, double blind study. Br Med J 2006;10;332:1355. Schuetz P, Briel M, Christ-Crain M, et al. Procalcitonin to guide ini-15. tiation and duration of antibiotic treatment in acute respiratory infec-tions: an individual patient data meta-analysis. Clin Infect Dis 2012;55:651–62. Peleg AY, Hooper DC. Hospital-acquired infections due to gram-ne-16. gative bacteria. N Engl J Med 2010;362:1804–13.Pankuch GA, Lin G, Seifert H, et al: Activity of meropenem with and 17. without ciprofloxacin and colistin against Pseudomonas aeruginosa and Acinetobacter baumannii. Antimicrob Agents Chemother 2008;52:333–6.Kumar A, Safdar N, Kethireddy S, et al. A survival benefit of combina-18. tion antibiotic therapy for serious infections associated with sepsis and septic shock is contingent only on the risk of death: A meta-analytic/meta-regression study. Crit Care Med 2010;38:1651–64.Gribble MJ, Chow AW, Naiman SC, et al. Prospective randomized 19. trial of piperacillin monotherapy versus carboxypenicillin-aminogly-coside combination regimens in the empirical treatment of serious bacterial infections. Antimicrob Agents Chemother 1983;24:388–93.Heyland DK, Dodek P, Muscedere J, et al. Randomized trial of combi-20. nation versus monotherapy for the empiric treatment of suspected ventilatorassociated pneumonia. Crit Care Med 2008;36:737–44.Leibovici L, Paul M, Poznanski O, et al.. Monotherapy versus beta-21. lactam-aminoglycoside combination treatment for gram-negative bacteremia: a prospective, observational study. Antimicrob. Agents Chemother 1997;41:1127–33.Bodey GP, Elting LS, Rodriguez S. Bacteremia caused by Enterobac-22. ter: 15 years of experience in a cancer hospital. Rev Infect Dis 1991;13:550–8.



InledningDen moderna neonatalvården är en högteknologisk inten-sivvård med mycket känsliga patienter, högt antibiotikatryck och långa vårdtider. Det medför att neonatal intensivvård tillhör de verksamheter där risken för uppkomst av vårdrela-terade infektioner och spridning av smitta är mycket stor och antibiotikabehandling av (misstänkta) infektioner är vanligt förekommande.

Antibiotikaresistens är ett ökande problemAntibiotikaanvändning innebär, förutom en direkt ekolo-gisk påverkan på den behandlade patienten, att hela patient-gruppen kan utsättas för ett stort antibiotikatryck och där-med risk för ökade resistensproblem. Antibiotikaresistens är ett ökande globalt hot och även om situationen i Sverige är mer gynnsam än i de flesta länder i världen, medför ökad rörlighet av människor, djur och varor att det måste finnas beredskap för att resistenta bakterier kommer in i Sverige och svensk sjukvård (1). Många turister kommer efter en resa, framför allt utanför Europa, hem med resistenta bakte-rier utan att vara sjuka (2,3). Eftersom även gravida kvinnor reser finns alltså en möjlighet att de är friska bärare av exem-pelvis resistenta tarmbakterier som kan överföras till barnet i samband med förlossningen. När barn läggs in på neona-talavdelning bör därför mamman screeningodlas för anti-biotikaresistenta bakterier om hon vårdats på sjukhus utom-lands de senaste sex månaderna.

Goda hygienrutiner krävs för att förebygga smittspridningVid provtagning upptäcks resistenta bakterier och epidemio-logisk typning kan vara ett hjälpmedel vid utredning av hur smittspridning skett. Det är dock viktigt är att förebygga all smittspridning, även av bakterier utan förvärvad resistens, för att minska behovet av antibiotikabehandlingar, antibio-tikatrycket i miljön och risken för resistensutveckling. Goda

hygienrutiner kan förebygga uppkomst av vårdrelaterade infektioner och smittspridning. I Socialstyrelsens kunskaps-underlag ”Att förebygga vårdrelaterade infektioner” (4) finns ett kapitel om förlossning och nyföddhetsperiod som innehåller hygienrekommendationer avseende vård på neo-natalavdelning.

Spridning av olika resistenta bakterier vid svenska neona-talavdelningar har vid flera tillfällen lett till svåra konse-kvenser och anmälningar enligt lex Maria. Socialstyrelsen genomförde därför 2010 en kartläggning av smittsprid-ningsproblem vid svenska neonatalavdelningar. I rapporten (5) konstateras bland annat att många avdelningar inte har lokaler som motsvarar de krav som måste ställas för den typen av vård. Flera vårdgivare angav dock att ny- eller om-byggnad av neonatalavdelningens lokaler planerades. Det finns behov av att följa upp utvecklingen inom neonatal-vården, och även av eventuella revideringar av hygienrekommendationer, exempelvis när det gäller screening avseende resistenta bakterier.

Rationell antibiotikaanvändning är en viktig del i kvalitetsarbetetAntibiotikabehandlingar av barn i den neonatala vården är vanliga. Det är dock av stor vikt att dessa i största möjliga utsträckning är rationella. För att detta ska vara möjligt är det viktigt att adekvat diagnostik genomförs, att lämpligaste antibiotika används och inte minst att behandlingen omprö-vas och inte pågår längre än nödvändigt.

Socialstyrelsen har föreskrifter och allmänna råd (SOSFS 2011:9) om ledningssystem för systematiskt kvalitetsarbete. Antibiotikaanvändning och förebyggande av vårdrelaterade infektioner måste inkluderas i ledningssystemet. Det måste också finnas ett egenkontrollsystem för att följa upp resultat och följsamhet till verksamhetens lokala riktlinjer. Analysen av data måste sedan återföras till alla berörda och användas i verksamhetens systematiska kvalitetsarbete.

ReferenserFörslag till utveckling av strategin mot antibiotikaresistens och vård-1. relaterade infektioner – Rapportering av regeringsuppdrag. Socialsty-relsen 2011 (ISBN 978-91-86585-88-4).Tängden T, Cars O, Melhus Å, et al. Foreign Travel Is a Major Risk 2. Factor for Colonization with Escherichia coli Producing CTX-M-Type Extended-Spectrum β-Lactamases: a Prospective Study with Swedish Volunteers. Antimicrob Agents Chemother. 2010; 54(9):3564–8. Tham J, Odenholt I, Walder M, et al.. Extended-spectrum beta-lacta-3. mase-producing Escherichia coli in patients with travellers’ diarrhoea. Scand J Infect Dis. 2010 Apr; 42(4):275–80. Att förebygga vårdrelaterade infektioner – Ett kunskapsunderlag. So-4. cialstyrelsen 2006 (ISBN: 91-85482-14-5)Smittspridning inom svensk neonatalsjukvård. Socialstyrelsen 2011 5. (ISBN: 978-91-86885-24-3)

Vårdrelaterade infektioner, antibiotika och antibiotikaresistensInger Riesenfeld-Örn, Olov Aspevall

SammanfattningNeonatalavdelningar är högriskmiljöer för smittsprid-ning och antibiotikaresistens. Rationell antibiotikaan-vändning minskar risken för resistensutveckling. Goda hygienrutiner förebygger att smitta sprids och minskar behovet av antibiotika. Att övervaka antibiotikaanvänd-ning, vårdrelaterade infektioner och lokalt resistensläge är en viktig grund för det systematiska kvalitetsarbetet vid varje verksamhet.

Indikation och doseringDacogen är indicerat för behandling av vuxna patienter i ål-dern 65 år och äldre med nydiagnostiserad de novo eller se-kundär akut myeloisk leukemi (AML), enligt klassificering av World Health Organisation (WHO), vilka inte är föremål för standardiserad induktionskemoterapi.

Den rekommenderade dosen är 20 mg/m2 kroppsyta (intravenös infusion i en timme), vilket ges under fem konse-kutiva dagar. Cykeln upprepas var fjärde vecka baserat på patientens kliniska svar och observerad toxicitet. Det rekom-menderas att patienten behandlas under minst fyra cykler, men det kan ta längre tid att uppnå komplett eller partiell remission.

IntroduktionVerkningsmekanismDecitabin (5-aza-2′-deoxycytidin) är en cytidindeoxinukleo-sidanalog som efter administration omvandlas till decitabin-trifosfat och inkorporeras i DNA. Härigenom uppnås en cyto-toxisk effekt varigenom cellulär proliferation hämmas och cellulär differentiering/programmerad celldöd induceras.

Sammanfattning av kliniska studierGodkännandet baseras på två studier – en pivotal öppen randomiserad fas III-studie (DACO-016) och en öppen fas II-studie. Studierna inkluderade patienter > 65 år med de novo eller sekundär akut myeloisk leukemi (AML) karakteri-serad cytogenetiskt som hög eller intermediär risk. I fas III-studien jämfördes Dacogen med en kontrollarm – benämnd treatment choice = TC, där patienten i samråd med ansvarig läkare beslutade om enbart understödjande vård eller cytara-bin subkutant.

EffektPatienterna i fas III-studien hade en medianålder på 73 (64–91) år med de novo (65 %) eller sekundär AML (35 %). Bland dem som randomiserades till kontrollarmen hade 28 av 243 valt understödjande vård och resten aktiv behandling med cytarabin. I den experimentella armen behandlades alla med Dacogen (n = 242).

Primärt effektmått var överlevnad. Den första planerade analysen gjordes efter det att 396 av 485 inkluderade patien-ter avlidit. Median för överlevnad i kontrollarmen var 5,0 månader och i Dacogenarmen 7,7 månader (hazardkvot = HR

[95 % CI]) 0,85 (0,69;1,04) – p-värde 0,1079. Vid en för-nyad analys efter ytterligare ett år fann man emellertid en statistiskt signifikant skillnad till fördel för Dacogen; HR var 0,82 (0,68;0,99) – p-värde 0,0373 (2). Sekundärt effektmått var behandlingssvar uttryckt som komplett remission (CR) och komplett remission utan normalisering av trombocyttal (CRp) vilket också visade en signifikant fördel för Dacogen (17,8 % mot 7,8 %).

SäkerhetDe vanligaste biverkningarna bland patienter behandlade med Dacogen var feber, trombocytopeni, anemi, neutropeni, febril neutropeni, illamående och diarré. De mest frekventa grad 3- och 4-biverkningarna (vanligare bland patienter be-handlade med Dacogen) var relaterade till myelosuppression och infektioner (även fall med fatal utgång) där febril neutro-peni, pneumoni och urinvägsinfektion dominerade. Ytterli-gare allvarliga biverkningar > 5 % rapporterades mer frekvent i gruppen behandlad med Dacogen och beskrivs i Tabell III.

Verksam beståndsdel och läkemedelsformVerkningsmekanismDecitabin (5-aza-2′-deoxycytidin) är en cytidindeoxinukleo-sidanalog. Efter administration sker en enzymatisk aktivering till decitabintrifosfat som inkorporeras i DNA. Verknings-mekanismen bygger på en selektiv hämning av DNA-metyl-transferaser (DNMT), vilka bland annat inaktiverar tumörs-uppressorgener. Resultatet blir att cellulär proliferation hämmas och cellulär differentiering/programmerad cell-död induceras. Genom inkorporering i DNA uppnås också en direkt cytotoxisk effekt.


monoGr afIer

Läkemedelsmonografier

Dacogen (decitabin)ATC-kod: L01BC08Pulver 50 mg till koncentrat till infusionsvätska Janssen-Cilag International NVGodkännandedatum: 2012-09-20. Central procedur.

Läkemedelsverkets värderingDacogen (decitabin) är ett alternativ vid behandling av akut myeloisk leukemi (de novo eller sekundär) hos pa-tienter > 65 år, som inte bedöms tåla sedvanlig induk-tionskemoterapi. Detta stöds av en statistiskt signifikant förbättrad total överlevnad, samt en högre andel kom-pletta remissioner jämfört med dagens standard (cytara-bin eller understödjande vård). Dock är frekvensen allvar-liga biverkningar mer uttalad jämfört med cytarabin (2).


monoGr afIer

FarmakokinetikIn vitro visades att decitabin inte påverkas av P-glykoprotein-pumpen och det är därför inte troligt att decitabins effekt påverkas av multidrogresistensmekanismer. Decitabin elimi-neras huvudsakligen genom metabolism via enzymet cyti-dindeaminas (finns i lever, njurar, intestinal slemhinna och blod) och metaboliterna utsöndras i urinen (aktiv drog i urin 4,2 %). Konkurrens om cytidindeaminas kan förväntas leda till ökad toxicitet (till exempel vid samtidig behandling med gemcitabin). Cytokrom (CYP) 450-enzymer är inte involve-rade i metabolismen och det förväntas därför inga CYP 450-medierade interaktioner. Baserat på denna information kan man anta att njurinsufficiens eller leverinsufficiens inte ökar expositionen, men notera att patienter med renalt clearance < 40 mL/minut och/eller påverkade leverprover exkludera-des i studien. Patienter med instabil angina eller svår hjärt-svikt exkluderades, varför tolerabiliteten hos dessa patienter är okänd.

KlinikUtvecklingsprogrammet omfattade två fas I-studier, tre fas II-studier (varav två på myelodysplastiskt syndrom som är en godkänd indikation i USA) samt en pivotal fas III-studie – DACO-016 (n = 485).

Den pivotala studiens design visas i Figur 1. Patienter randomiserades mellan enbart understödjande behandling alternativt cytarabin – TC eller Dacogen. Randomisering gjordes först efter det att patienten valt (efter råd från ansva-rig läkare) om man föredrog cytotoxisk behandling med cytarabin eller enbart understödjande behandling.

Om patienten härefter randomiserades till TC följde man patientens ursprungliga val med understödjande vård eller cytarabin 20 mg/m2 subkutant dagligen under tio dagar upprepat var fjärde vecka. Randomiserades patienten till den andra armen gavs aktiv behandling med Dacogen (20 mg/m2 som en timmes intravenös infusion en gång dagligen i fem dagar upprepat var fjärde vecka).

Tillåten understödjande behandling varbehandling av infektioner•transfusioner av blod, trombocyter eller färskfrusen •plasmaunderstödjande enteral eller parenteral näringstillförsel•behandling med erytropoetin eller darnepoetin•smärtstillande strålbehandling•G-CSF/GM-CSF vid allvarliga infektioner.•

Inklusionskriterierålder • ≥ 65 årnydiagnostiserad • de novo eller sekundär AML med cytogenetiskt hög eller intermediär riskECOG performance 0–2•laboratoriemässigt normal organfunktion.•

Exklusionskriterierakut promyelocytleukemi•karyotyp t(8:21) eller inv(16)•andra maligniteter•tidigare cytotoxisk behandling inkluderande azacitidin, •cytarabin eller Dacogen (Hydrea tillåtet till och med dag 15 i cykel 1)potentiell kandidat för stamcellstransplantation inom •tolv veckor efter randomiseringCNS-engagemang.•

BehandlingDacogen gavs i en dos av 20 mg/m2 som en entimmesinfu-sion dagligen i fem dagar med ny cykel dag 28. Cytarabin gavs i en dos av 20 mg/m2 subkutant dagligen i tio dagar med ny cykel dag 28.

Behandlingen fortsatte så länge patienterna bedömdes ha nytta av behandlingen och avbröts vid sjukdomsprogress eller oacceptabel toxicitet. Understödjande vård definierat enligt ovan var tillåten i båda grupperna.

EffektmåttPrimärt effektmått var total överlevnad (OS) och mättes •från randomisering till död eller sista kontroll.Sekundära effektmått var frekvens komplett remission •(CR) eller komplett remission utan normalisering av trombocyttal (CRp) samt jämförelse av toxicitet.Tertiära effektmått var event-free survival (EFS), relapse-•free survival (RFS) och progression-free survival (PFS).

Populationsstorlek/statistik480 patienter inkluderades 1:1 och en dataanalys var plane-rad till den tidpunkt när 385 patienter hade dött. I de statis-tiska förutsättningarna ingick att median OS skulle vara sex månader i gruppen randomiserade till TC och åtta månader i gruppen randomiserade till Dacogen. Detta skulle ge 80 % styrka att upptäcka en signifikant skillnad (p < 0,05).

Randomiseringen stratifierades utifrån ålder (< 70 eller ≥ 70), cytogenetik (högrisk–intermediär) och performance (0–1 eller 2).

243 patienter randomiserades till den understödjande armen/cytarabin och 242 till behandling med Dacogen. Av de 243 som randomiserades till kontrollarmen hade 28 (12 %) valt (före randomisering) att erhålla understödjande vård, medan resten behandlades med cytarabin. I Tabell I visas demografi och i Tabell II sjukdomskarakteristika vid inklusion och man ser att grupperna är väl balanserade och speglar den kliniska vardagen.


monoGr afIer

Tabell I. Demografi vid inklusion.

Understödjande vård Cytarabin Dacogen

n 28 215 242

ÅlderMedian (range)

75(66;86)

73(64;91)

73(64;89)

Kön n (%)

Män 20 (71) 131 (61) 137 (57)

Kvinnor 8 (29) 84 (39) 105 (43)

ECOG Performancen (%)

0 7 (25) 40 (19) 42 (17)

1 12 (43) 119 (55) 140 (58)

2 9 (32) 56 (26) 60 (25)

Tabell II. Sjukdomskarakteristika vid inklusion. Fördelningen mellan de olika FAB klasserna (M2, M1 och M4 stod för majoriteten – tillsammans cirka 75 %) liksom andelen blaster i benmärgen skiljde sig inte åt mellan grupperna (data visas inte).


n 28 215 242

Typ av AML, n (%)

De novo AML 17 (61) 140 (65) 155 (65)

Sekundär AML 11 (39) 73 (34) 84 (35)

Cytogenetisk risk, n (%)

Intermediär 20 (72) 134 (63) 152 (63)

Hög risk 8 (29) 79 (37) 84 (35)

100

80

60

40

20

00 6 12 18 24 30 36 42 48

Time (Months)no. of subjects at riskdacoGen 242 137 78 50 28 11 2 0 0total tc 243 107 68 35 20 10 4 2 0

Pe

rce

nt

of S

ub

jec

ts A

live

n death (%) median 95 % cIdacoGen 242 209 (90) 7.7 (6.2, 9.2)total tc 243 227 (93) 5.0 (4.3, 6.3)

hr (95 % cI): 0.82 (0.68, 0.99)Logrank p-value: 0.0373

Figur 1. Överlevnad vid den förnyade analysen.


monoGr afIer

ResultatPrimärt effektmåttSammanfattningsvis kunde man inte i den planerade analy-sen påvisa en statistiskt signifikant överlevnad bland patienter behandlade med Dacogen. Denna gjordes efter det att 396 av 485 inkluderade patienter dött. Överlevnad var i median i kontrollarmen 5,0 månader och i Dacogenarmen 7,7 måna-der (hazardkvot = HR [95 % CI]) 0,85 (0,69;1,04) – p-värde 0,1079.

Vid en uppföljande analys efter ytterligare ett år (oktober 2010) kunde man däremot visa i Intention to treat (ITT)-populationen att Dacogen gav en statistiskt signifikant förlängd medianöverlevnad – 7,7 v.s. fem månader (CI: 0,68;0,99, p = 0,0373), Figur 1.

Sekundära effektmått – andel kompletta remissionerSekundärt effektmått var behandlingssvar uttryckt som komplett remission (CR) + CR utan komplett återhämtning av trombocyttal (CRp), vilket också visade en statistiskt sig-nifikant fördel för Dacogen (17,8 mot 7,8 ).

SäkerhetDe vanligaste biverkningarna med Dacogen (hos ≥ 30 % av alla patienter) var feber, anemi, neutropeni, trombocytopeni, febril neutropeni, illamående och diarré. Med cytarabin var det endast frekvensen för trombocytopeni som översteg 30 % (Tabell III).

Jämförelse cytarabin – Dacogen med avseende på allvarliga biverkningarI jämförelse med understödjande vård/cytarabin/Dacogen var frekvensen allvarliga biverkningar vanligare bland patien-ter behandlade med Dacogen.

Med tanke på studiens design försvåras värderingen av säkerhet. Det kan antas att de sjukaste patienterna fanns i gruppen understödjande vård och om de också behandlats med cytarabin skulle frekvensen allvarliga biverkningar i denna grupp troligen ökat i frekvens.

Kardiell död övervägde i Dacogengruppen – 13 mot sex i gruppen som fick cytarabin varav sex av dessa 13 rapportera-des från ett centra. Patienter med svår hjärtsvikt eller instabil angina exkluderades varför säkerheten här är okänd.

Slutligen redovisas vårdkonsumtion i form av slutenvård i förhållande till den totala behandlingstiden. Denna var lika i de båda grupperna (43,2 % mot 42,1 %; cytarabin mot Dacogen).

Litteratur Resultat och värdering i denna monografi baseras på de fullständiga studierapporter som legat till grund för godkän-nandet. Nedanstående publicerade referenser enligt punkt 2 har inte granskats av Läkemedelsverket.

EPAR (Central procedur) (1. http://www.ema.europa.eu). Kantarjian HM, Thomas XG, Dmoszynska A, et al. Multicenter, ran-2. domized, open-label, phase III trial of decitabine versus patient choice, with physician advice, of either supportive care or low-dose cytarabine for the treatment of older patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia. J Clin Oncol 2012;30:2670–7.

Tabell III. Frekvens allvarliga (grad 3–4) biverkningar (%).


Infektioner 28 30 47

Benmärgstoxicitet 0 28 35

Febril neutropeni 0 15 24

Pneumoni 10 14 18

Behandlingsrelaterad död* 0 30,3 32,8

Septisk chock 0 4 6

*Definierad som död under pågående behandling eller inom 30 dagar från senaste behandling.

Indikation och dosering Tidigare indikationBehandling av osteoporos hos postmenopausala kvinnor för att minska risken för vertebral- och höftfrakturer.

Tillägg av ny indikationBehandling av osteoporos hos vuxna män med ökad risk för frakturer.

Tidigare kontraindikationerÖverkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1. i produktresumén.

Tillägg av ny kontraindikationVentrombos eller tidigare ventrombos (VTE), inklusive djup ventrombos och lungemboli. Tillfällig eller permanent orörlighet till följd av till exempel konvalescens efter opera-tion eller förlängt sängliggande.

DoseringDen rekommenderade dosen är en 2 g dospåse administre-rad oralt en gång per dag. På grund av sjukdomens natur är

strontiumranelat avsedd för långtidsanvändning. Absorp-tionen av strontiumranelat reduceras vid samtidigt intag av föda, mjölk och mjölkderivat och Protelos bör därför admi-nistreras mellan måltiderna. På grund av den långsamma absorptionen bör Protelos tas vid sänggående helst minst två timmar efter födointag. Patienter som behandlas med stron-tiumranelat bör få D-vitamin och kalciumtillägg om kostin-taget är otillräckligt.

SammanfattningBentätheten (BMD) i ländryggen (primär effektparameter i studien) likaväl som total bentäthet i höft och lårbenshals, (sekundära effektparametrar) var signifikant bättre i en manlig studiepopulation med osteoporos efter tolv måna-ders behandling med strontiumranelat jämfört med placebo. Resultaten är jämförbara med de resultat som tidigare visats i en population av kvinnor med postmenopausal osteopo-ros.

Med anledning av en fransk studie, som identifierat ett antal fall av venösa tromboser samt allvarliga hudreaktioner (DRESS, läkemedelsutlöst hudutslag med ökade halter av eosinofiler och symtom från inre organ) utlösta av stronti-umranelat, har den europeiska läkemedelsmyndighetens medicinska kommitté nyligen gjort en genomgång av säker-hetsdata från kliniska och epidemiologiska studier för pro-


monoGr afIer

Protelos (strontiumranelat), kompletterande monografi – ny indikation och nya kontraindikationerATC-kod: M05BX03Dospåsar med granulat för oral suspension 2 gLes Laboratoires ServierGodkännandedatum: 2004-09-21, ny indikation 2012-06-27. Central procedur.

Den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA:s veten-skapliga kommitté, CHMP, har rekommenderat begrän-sad användning av Protelos. Protelos, som innehåller strontiumranelat, används för att behandla osteoporos (benskörhet).

Granskningen inleddes av EMA:s säkerhetskommitté, PRAC, i samband med en periodiskt återkommande utvärdering av säkerhetsdata för Protelos, där en risk för hjärt/kärlsjukdom inklusive hjärtinfarkt har identifierats.

PRAC rekommenderade att användningen av Protelos begränsas till svår osteoporos med hög risk för frakturer.

PRAC rekommenderade även att Protelos inte ges till pa-tienter som har eller har haft hjärt/kärlsjukdomar såsom kärlkramp eller hjärtinfarkt, blodpropp, stroke eller högt blodtryck som ej kan kontrolleras av behandling. CHMP gör samma bedömning som PRAC och kommer inom de närmaste månaderna att göra en fullständig utvärdering av nytta-riskbalans med Protelos/Osseor vid behandling av osteoporos.

Ett brev med utförlig information om ovanstående har skickats ut till förskrivare från företaget.

Begränsad användning av Protelos/Osseor rekommenderas


monoGr afIer

dukten. Slutsatsen blev att en ny kontraindikation infördes, gällande patienter som lider av eller som har lidit av ventrom-bos eller som är temporärt eller varaktigt immobiliserade. När patienter över 80 år, som löper risk för VTE, behandlas, ska behovet för fortsatt behandling med Protelos omprövas. Det är viktigt att förskrivare och patienter är medvetna om risken för allvarliga hudkomplikationer och om symtomen på sådana. Strontiumranelat bör omedelbart sättas ut perma-nent om allvarliga hudkomplikationer skulle uppträda.

Data gällande säkerheten för produkten skilde sig inte på ett kliniskt relevant sätt mellan den manliga studiepopulationen och tidigare studerade kvinnliga osteoporos-populationer.

En tvåårig postmarketingstudie för behandling av manlig osteoporos planeras för att studera långtidseffekt och säkerhet hos män efter långvarig behandling med strontiumranelat.

StudierData från två prekliniska studier granskades. I en råttmodell med orkidektomerade råttor bevarade eller ökade stronti-umranelat benmassan genom att minska orkidektomiindu-cerade ökningar i benomsättningen, vilket visades som minskning i biokemiska markörer för benomsättning. Ök-ningarna i benmassa och bengeometriska parametrar hos råttor efter behandling med strontiumranelat under 44 veckor, efter åtta veckors behandlingsfördröjning, var jäm-förbara med data för råttor som började behandlas omedel-bart efter orkidektomi.

Data från en fas 1-studie i friska äldre män visade att PK och PD efter peroral administrering av 2 g strontiumranelat inte skilde sig från de data som i tidigare studier erhållits från postmenopausala kvinnor. Populationskinetiska data insam-lades från den kliniska studie som ligger till grund för god-kännandet av den nya indikationen. Sammanfattningsvis tyder farmakokinetiska data på liknande exposition av läke-medlet hos osteoporotiska män som hos osteoporotiska kvinnor efter administrering av 2 g strontiumranelat per dag. Effekten av läkemedlet på bentäthet tycks inte vara könsrelaterad. Dosjustering bedömdes inte vara nödvändig i en manlig population, jämfört med den tidigare studerade kvinnliga populationen.

Klinisk studie CL3-032Studien var en prospektiv, placebokontrollerad dubbelblind multicenterstudie med två års behandlingsduration. Den inkluderade totalt 261 män med hög frakturrisk. Huvudana-lysen gjordes efter ett år. Kaukasiska män som var minst 65 år gamla och som hade minst en riskfaktor för osteoporotiska frakturer behandlades i denna öppenvårdsstudie. Inklusi-onskriterierna var valda för att samla en population som var så lik som möjligt de populationer som ingick i registrerings-studierna för strontiumranelat för indikationen postmeno-pausal osteoporos. Patienter som tidigare behandlats med läkemedel som påverkar bentätheten ingick inte i studien, inte heller tilläts sådana läkemedel under studieperioden.

Läkemedelsverkets värderingDen frakturskyddande effekten av Protelos är sedan tidi-gare studier väl dokumenterad hos äldre och mycket äldre kvinnor med osteoporos av olika svårighetsgrad. En ny klinisk studie under 12 och 24 månader i en manlig osteoporospopulation visar en positiv effekt på bentäthet som liknar den man tidigare har funnit hos kvinnor. Strontiumranelat har därför godkänts även för behandling av osteoporos hos män med ökad risk för frakturer. Preparatet får anses ha samma plats i behand-lingsarsenalen hos män som hos kvinnor. Nytillkommen kontraindikation för förskrivning av preparatet till pa-tienter som lider av eller som har lidit av ventrombos eller som är immobiliserade ska beaktas.

Tabell I. Relativ förändring i bentäthet L2–L4 (%) från baseline till sista mätvärde.

Lumbar L2–L4 BMC (g/cm2) S 12911(N = 161)

Placebo(N = 82)

Baseline mean ± sdmin – max

0.820 ± 0.0980.607–1.175

0.847 ± 0.1360.631 – 1.360

End mean ± sdmin – max

0.876 ± 0.1060.632 – 1.230

0.860 ± 0.1320.641 – 1.364

Relative changes from baseline to End (%) mean ± sdmin – max

7.05 ± 6.00–10.46 – 30.32

1.72 – 4.44–17.39 – 15.54

Stastistical analysis e (se) 5.32 (0.75)

95% cI [3.86; 6.79]

p-value < 0.001


monoGr afIer

Figur 1. Relativ förändring i bentäthet L2–L4 (%) från baseline till månad 6 och månad 12 i studie CL3-032.

0 6 12

Months

10

8

6

4

20

-2Mea

n %

Ch

ang

e

strontium ranelateplacebo

0 6 12

Months

5

4

3

2

10

-1

Mea

n %

Ch

ang

e


0 6 12

Months

4

3

2

10

-1

Mea

n %

Ch

ang

e


Klinisk studie CL3-032, forts.Genomsnittlig ålder i studiepopulationen var 72,7 år; ge-nomsnittligt lumbalt BMD T-scorevärde var –2,6. Tjugoåtta procent av studiepatienterna hade vid studiestart haft verte-brala frakturer.

Patienterna randomiserades 2:1 till strontiumranelat eller placebo. Behandlingen gavs som en daglig dospåse, på kväl-len före sänggående. Alla patienter fick också 800 IU D-vita-min samt 1 000 mg kalcium dagligen.

EffektDen primära effektparametern var att visa effekten över tolv månader på bentäthet (BMD) i ländryggen (L2–L4). Ben-tätheten i ländryggen mättes efter 6, 12, 18 och 24 månaders behandling.

Bentätheten i kotkropparna L2–L4 ökade signifikant mer (p < 0,001) i strontiumranelatgruppen än i placebogruppen under tolv månaders observationstid. Skillnaden mellan be-handlingsgrupperna var i samma storleksordning som skill-naden mellan behandlingsgrupperna efter tolv månaders be-handling i de studier som låg till grund för godkännandet av strontiumranelat för indikationen postmenopausal osteopo-ros (7,0 %).

Sekundära effektparametrar var att undersöka effekten av strontiumranelat under tolv månader hos män med osteopo-ros med avseende på bentäthet i höften (lårbenshals respek-tive totalhöft) och på biokemiska markörer för bentäthet (s-CTX, B-ALP, PINP, s-OC).

Bentäthet i lårbenshals liksom i totalhöft var signifikant högre (p < 0,001) i den grupp som behandlades med stronti-umranelat än i placebogruppen efter tolv månader i studie CL3-032. Dessa skillnader mellan behandlingsgrupperna var jämförbara med vad man tidigare sett i de studier med stron-tiumranelat som låg till grund för godkännandet av indika-tionen postmenopausal osteoporos. Benbildningsmarkören B-ALP minskade inte signifikant i strontiumranelatgruppen under tolv månaders observationsperiod i studie CL3-032, medan benresorptionsmarkören s-CTX var signifikant högre i placebogruppen än i strontiumranelatgruppen.

Studie CL3-032 hade inte statistisk styrka för att påvisa någon statistiskt signifikant skillnad mellan grupperna vad gäller minskat antal kotfrakturer. Antal nya icke-vertebrala frakturer som rapporterades i studien efter två år var sex pa-tienter (3,5 %) i strontiumranelatgruppen och fyra patienter (4,6 %) i placebogruppen. Incidensen av kotfrakturer under de två studieåren var lägre i strontiumranelatgruppen än i placebogruppen (5,1 % respektive 6,9 %).

Jämförelse mellan studier i män och i kvinnor vad gäller effektFrakturrisken, mätt med FRAX-verktyget, skiljer sig åt mel-lan den manliga och de kvinnliga studiepopulationerna: Tio-årsrisken för större osteoporotisk fraktur eller höftfraktur var 10,1 % respektive 5,4 % för männen i studie CL3-032 jämfört med 24,3 % och 13,0 % för kvinnor i studierna av postmeno-pausal osteoporos. Tilläggsanalyser gällande behandlingsef-fekt i en riskmatchad kvinnlig och manlig population tyder på jämförbar bentäthetsökning, även om direkt jämförbarhet

Figur 2a. Bentäthet i lårbenshalsen, relativ (%) förändring från baseline till månad 6 och månad 12, studie CL3-032.

Figur 2b. Bentäthet i totalhöft, relativ (%) förändring från baseline till månad 6 och månad 12, studie CL3-032.


monoGr afIer

visas endast för bentäthet, som är surrogatendpoint, och inte för frakturrisk.

En ny observationell icke-interventionsstudie över tre år planeras för att utvärdera incidensen frakturer samt terapi-följsamhet och tolerabilitet för strontiumranelat hos osteo-porotiska män. Studien planeras inkludera 3 000 män.

Säkerhet Sekundär studieparameter med avseende på säkerhet var sä-kerheten hos män som fick 2 g strontiumranelat dagligen oralt under ett år.

Patienternas exponering för läkemedlet, mätt som serum-nivån av strontium, liknade den som tidigare observerats för de kvinnor som ingick i registreringsstudierna för indikatio-nen postmenopausal osteoporos. I studien på män exponera-

des två patienter för strontiumranelat under mer än 13 må-nader, 108 under 11–13 månader, åtta under 9–11 månader och en under 0–9 månader.

De vanligast rapporterade biverkningarna i studien var muskuloskeletala, härrörande från bindväv och ben (30,1 % i strontiumranelatgruppen v.s. 39,1 % i placebogruppen), gastrointestinala sjukdomar (30,1 % v.s. 29,9 %), infektioner och infestationer (29,5 % v.s. 35,6 %). Vanligare i strontium-ranelatgruppen än i placebogruppen var biverkningar inom grupperna hjärtsjukdomar (16,2 % vs. 13,8 %) samt hud och subkutan vävnad (14,5 % v.s. 11,5 %). Gruppen kärlsjukdo-mar (som uppvisade en högre incidens i strontiumranelat-gruppen än i placebogruppen efter det första året, 11,0 % v.s. 8,0 %) visade vid slutet av andra studieåret en liknande inci-dens mellan båda grupperna i studien.

Tabell II. De vanligaste biverkningarna som rapporterades under 24 mån behandling i studie CL3-032.

System Organ class S 12911N = 173

PlaceboN = 87

n % n %

musculoskeletal, connective tissue and bone disorders 52 30.1 34 39.1

Gastrointestinal disorders 52 30.1 26 29.9

Infections and infestations 51 29.5 31 35.6

nervous system disorders 33 19.1 19 21.8

vascular disorders 29 16.8 14 16.1

Investigations 28 16.2 13 14.9

cardiac disorders 28 16.2 12 13.8

skin & subcutaneous tissue disorders 25 14.5 10 11.5

Injury, poisoning and procedural complications 24 13.9 16 18.4

renal and urinary disorders 23 13.3 10 11.5

respiratory, thoracic and medistinal disorders 20 11.6 20 23.0

metabolism and nutrition disorders 19 11.0 7 8.0

Blood and lymphatic system disorders 18 10.4 7 8.0

General disorders and administration site conditions 16 9.2 6 6.9

eye disorders 14 8.1 5 5.7

neoplasm benign, malignant and unspecified (incl. cysts and polyps) 14 8.1 10 11.5

psychiatric disorders 9 5.2 6 6.9

hepatobiliary disorders 8 4.6 2 2.3

ear and labyrinth disorders 8 4.6 6 6.9

reproductive system and breast disorders 6 3.5 0 0.0

surgical and medical procedures 4 2.3 7 8.0

endocrine disorders 1 0.6 2 2.3

Immune system disorders 0 0.0 1 1.1

ALL 153 88.4 84 96.6

Säkerhet, forts.Tre dödsfall inträffade i studie CL3-032, varav två i stronti-umranelatgruppen och ett i placebogruppen. De två döda patienterna i strontiumranelatgruppen hade anamnes på hjärtsjukdom; deras dödsorsaker var okända. Patienten i placebogruppen dog av en hjärnblödning.

Andelen patienter i strontiumranelatgruppen som drab-bades av allvarliga biverkningar var ungefär lika stor som i placebogruppen (51 av 173 patienter: 29,5 % respektive 26 av 87 patienter: 29,9 %) under de två år som studien omfattade. De vanligaste allvarliga biverkningarna i strontiumranelat-gruppen var hjärtsjukdom (6,4 % v.s. 4,6 %) och gastrointesti-nal sjukdom (4,0 % v.s. 1,1 %). Beträffande hjärtsjukdomar berodde den högre incidensen av allvarliga biverkningar i strontiumranelatgruppen på två fall av myokardischemi och hjärtarytmi (1,2 % v.s. 0 %). Fler patienter i strontiumrane-latgruppen än i placebogruppen hade anamnes på hjärt-arytmi (18,4 % v.s. 11,5 %). Gastrointestinala sjukdomar var vanligare i strontiumranelatgruppen, framför allt beroende på ljumskbråck (1,7 % v.s. 0 %). Fler patienter i strontiumra-nelatgruppen än i placebogruppen rapporterade bukbråck (23,0 % v.s. 14,9 %).

Under första behandlingsåret rapporterade två patienter i strontiumranelatgruppen en djup ventrombos. Under det andra året rapporterade ytterligare en patient i samma grupp en misstänkt lungemboli.

Jämförelse vad gäller säkerhet mellan studier i män och i kvinnorDet förelåg en högre förekomst av samtidig annan sjuklighet i studie CL3-032 än i behandlingsstudierna för postmeno-pausal osteoporos. Framför allt var koronarsjukdom och metaboliska sjukdomar vanligare bland männen (diabetes, hyperkolesterolemi). Någon översjuklighet i hjärtsjukdomar sågs inte i strontiumranelatgruppen bland kvinnorna.

Biverkningar i gruppen hudsjukdomar och subkutana sjukdomar rapporterades också oftare hos männen i den aktu-ella studien (14,5 % vs. 11,5 %), än hos kvinnor i tidigare studier (10,1 % vs. 8,3 %). Beträffande venös tromboembolism var den årliga incidensen 1,06 % i strontiumranelatgruppen, vilken är nära nog densamma som för hela den manliga be-folkningen över 65 års ålder (0,96 % enligt data baserade på en studie från den engelska öppenvårdsdatabasen GPRD). Denna incidens hos män var något högre än den årliga inci-dens som observerades i studierna gällande postmenopausal osteoporos (0,9 % i strontiumranelatgruppen).

I studie CL3-032 var incidensen avslutade behandlingar på grund av biverkningar högre i strontiumranelatgruppen (17,9 %; 31 av 173 patienter) än i placebogruppen (13,8 %; 12 av 87 patienter). I studierna av postmenopausal osteopo-ros var incidensen av avbrutna behandlingar på grund av biverkningar högre i strontiumranelatgrupperna (18,1 %) än i placebogrupperna (15,2 %).

LitteraturResultat och värdering i denna monografi baseras på de fullständiga studierapporter som legat till grund för god-kännandet.

EPAR (1. http://www.ema.europa.eu).


monoGr afIer

Digital publicering

Följande monografi publiceras på Läkemedelsverkets webbplats den 20 juni 2013, www.lakemedelsverket.se

(välj fliken Hälso- & sjukvård, och sedan monografier, värderingar). Den kommer också att tryckas i Information från Läkemedelsverket 4/2013.

Eylea (aflibercept)ATC-kod: S01LA05

IndikationEylea är avsett för vuxna för behandling av neovaskulär (våt) åldersrelaterad makuladegeneration (AMD).


monoGr afIer

SammanfattningTriesence har godkänts som ett diagnostikum för visualiser-ing vid vitrektomi. De vattenolösliga triamcinolonpartiklarna sedimenterar snabbt och synliggör strukturer, såsom mem-branbildningar i glaskroppen, vilket underlättar operationen. Vid operationens inledning sprutas 1–4 mg (25–100 µL) in i glaskroppen. Lösningen kan spädas (till exempel 0,05 mL Triesence i 0,95 mL BSS, injektionsvolym 100 µL), då en större injektionsvolym kan underlätta spridningen av triam-cinolon. Eftersom triamcinolonpartiklarna sedimenterar är det nödvändigt att skaka flaskan och snabbt aspirera önskad mängd som omedelbart injiceras. Innan operationen avslutas ska kvarvarande triamcinolon avlägsnas i så hög grad som möjligt.

Triesence studerades i två små multicenter, utvärderar-maskerade, fas III-studier (totalt 92 patienter), där patienten var sin egen kontroll (före och efter administrering). Proce-durerna filmades och synligheten av fördefinierade glas-kroppsstrukturer bedömdes av utvärderare (centraliserad bedömning) som ej visste om filmen tagits före eller efter administrering av Triesence. Utfallet av det primära effekt-måttet, visualisering av strukturer i bakre segmentet som bedömdes på en skala från 0 till 4 (”ej synligt” till ”tydligt konturerat”), visade att visualiseringen av glaskroppsstruk-turerna ökade med 2–3 steg i de två studierna (p < 0,0001). Huruvida utfallet av kirurgin förbättras har ej studerats.

Efter vitrektomi är det svårt att särskilja biverkningar av triamcinolon från förändringar orsakade av operationen. Dessutom var studierna små och en obehandlad jämförande kontrollgrupp saknas. Eftersom kvarvarande triamcinolon ska avlägsnas innan operationen avslutas är det rimligt att anta att risken för triamcinoloninducerade biverkningar är låg. Dock rapporterades ett högt postoperativt ögontryck hos 6 av 92 patienter och ett fall av retinal artärocklusion i studierna.

Att notera är att säkerheten och effekten av detta preparat inte har studerats vid terapeutiskt bruk, det vill säga då tri-amcinolon injiceras och kvarlämnas i glaskroppen.

LitteraturResultat och värdering i denna monografi baseras på de fullständiga studierapporter som legat till grund för godkän-nandet. Nedanstående publicerade referens har inte granskats av Läkemedelsverket.

Dyer D, Callanan D, Bochow T, et al. Clinical evaluation of the safety and efficacy of the preservative-free Triamcinolone. Retina 2009;29:38–45. doi: 10.1097/IAE.0b013e318188c6e2.

Triesence (triamcinolonacetonid)ATC-kod: S01BA05 Injektionsvätska, suspension, 40 mg/mL Alcon Sverige AB Godkännandedatum: 2012-01-20. Decentral procedur.

Läkemedelsverkets värderingTriesence är det första diagnostikum som godkänts för att förbättra synligheten av strukturer i bakre segmentet i samband vitreoretinal kirurgi. Då studiedata visade en märkbart förbättrad synlighet av glaskroppsstrukturerna och då riskerna förefaller små vid användning inom den godkända indikationen bedöms Triesence vara av värde för att underlätta operationen.

Indikation, dosering För aktiv immunisering av hund från tolv veckors ålder, för att inducera produktion av anti-OspA-antikroppar mot Borrelia spp. (B. burgdorferi sensu stricto, B. garinii och B. afzelii).

Reduktion av borreliaöverföring är enbart undersökt i laboratorieförsök, efter infestering med fästingar (insamlade från en region med känd förekomst av borrelia). Under dessa betingelser visades att ingen borrelia kunde isoleras från huden hos vaccinerade hundar, medan borrelia kunde isole-ras från huden hos ovaccinerade hundar.

Reduktion av borreliaöverföring från fästing till värddjur har inte kvantifierats, och ingen korrelation är fastställd mell-an en specifik nivå antikroppar och reduktion av borreliaöver-föring. Effektiviteten av vaccinet mot en infektion som leder till utvecklande av klinisk sjukdom har inte studerats.

Immunitetens insättande: En månad efter grundvacc-inering. Immunitetens varaktighet: Ett år efter grundvacc-inering.

Dos: 1 mL från tolv veckors ålder.

Administreringssätt: Subkutan administrering. Skaka in-jektionsflaskan väl före användning.

Grundvaccinering: Två doser med tre veckors mellanrum.

Revaccinering: Årlig revaccinering med en dos rekom-menderas för att upprätthålla immuniteten. Detta schema är dock ej undersökt.

Vaccinering bör genomföras före perioder av ökad fäst-ingaktivitet för att full immunitet efter vaccinering ska hinna utvecklas innan förväntad fästingexponering.

Sammanfattning av kliniska studierImmunologiska egenskaperTrilyme är ett inaktiverat vaccin innehållande tre serovarer av Borrelia burgdorferi sensu lato (Borrelia afzelii, Borrelia garinii och Borrelia burgdorferi sensu stricto). De i Sverige vanligast förekommande serovarerna är B. afzelii och B. garinii. Vaccinet ger upphov till ett serologiskt svar mot OspA-antigen som uttrycks av borreliabakterier medan de fortfarande befinner sig i fästingens tarm. Enligt litteratur-

data kan vaccininducerade antikroppar mot OspA hos värd-djuret förhindra migrationen av borreliabakterier från fäs-tingen till värddjuret då fästingen suger blod. Det finns dock ingen fastslagen nivå antikroppar som medför skydd mot infektion eller klinisk sjukdom.

EffektEffekten av vaccination studerades i två laboratoriestudier där hundar infesterades experimentellt med fästingar in-samlade från en region i Tjeckien där förekomst av borrelia är känd. Det var dock inte möjligt att kontrollera infektions-dosen som individuella hundar utsattes för i studien då an-delen fästingar som bar på respektive serovar av Borrelia burgdorferi sensu lato varierade. Man beräknade att totalt cirka 16 % av fästingarna bar på åtminstone en serovar. Det primära effektmåttet var återisolering av borrelia i huden där fästingen bitit, genom odling som konfirmerades med PCR. Detta ansågs utgöra en indikation på att infektion hade överförts från fästingen till hunden. Vävnad från lokal lymfknuta, muskel och synovialmembran provtogs också för att utvärdera eventuell spridning och etablering av infek-tion i värddjuret. Sekundära effektparametrar var serologi och symtom på klinisk sjukdom. Två studier genomfördes med denna infektionsmodell, en där 20 vaccinerade hundar och 20 kontroller infekterades 28 dagar efter avslutad grund-vaccination samt en studie där tio vaccinerade hundar och två kontroller infekterades tolv månader efter vaccination.

Vid infektion 28 dagar efter vaccination kunde man hos elva (55 %) av kontrolldjuren återisolera bakterien i huden i anslutning till fästingbettet. Vid infektion tolv månader efter vaccination återisolerades borrelia i huden hos båda kontrollhundarna. Inte i någon av de två studierna kunde borrelia återisoleras från huden hos någon av de vaccinerade hundarna. Samtliga vaccinerade hundar i båda studierna hade också antikroppar mot OspA för alla tre serovarerna av Borrelia burgdorferi sensu lato. Ingen hund i vare sig vacci-nerad grupp eller kontrollgrupp uppvisade kliniska symtom på borrelios och vaccinets förmåga att förebygga klinisk sjukdom kunde därför inte utvärderas. Hos vare sig vaccine-rade djur eller kontroller kunde borrelia återisoleras från annan vävnad i värddjuren (lokal lymfknuta, muskel samt synovialmembran) vilket indikerar att infektionen inte sprid its utanför infektionsporten. Resultaten från infek-


monoGr afIer

Veterinärmedicinska läkemedel

Trilyme (inaktiverad Borrelia afzelii, Borrelia garinii och Borrelia burgdorferi sensu stricto)

ATC-kod: QI07AB04Injektionsvätska, suspensionMerial Norden A/SGodkännandedatum: 2013-03-14. Ömsesidig procedur.

Du vet väl att samtliga läkemedelsmonografier finns påwww.lakemedelsverket.se


monoGr afIer

tionsstudierna tyder på att borrelia inte fördes över från fäs-tingarna till vaccinerade hundar och att vaccination gav upphov till antikroppar mot OspA.

En mindre fältstudie omfattande 20 vaccinerade djur och tio kontroller genomfördes vid en klinik i Tjeckien. De ef-fektparametrar som utvärderades var serologi samt kliniska symtom på sjukdom. Under studien sågs inga kliniska tecken på borreliainfektion i vare sig kontrolldjur eller vaccinerade hundar och det var oklart huruvida borrelia förekom i områ-det under studieperioden. Vaccinerade djur uppvisade ett serologiskt svar mot OspA, och antikroppar kvarstod ett år efter vaccination.

SäkerhetSäkerheten undersöktes i laboratoriestudier där tolv veckor gamla valpar gavs maximal dos vaccin enligt rekommenderad behandlingsregim. Endast lindriga och övergående lokala reaktioner i form av svullnad upp till 7 mm i diameter sågs hos enstaka hundar. Dessa läkte spontant inom fyra dagar. En övergående ökning av kroppstemperaturen på upp till 1,5 ºC noterades också.

LitteraturResultat och värdering i denna monografi baseras på de studierapporter som legat till grund för godkännandet.

Läkemedelsverkets värderingTrilyme är det första vaccinet för utveckling av antikrop-par mot borrelios hos hund som godkänts i Sverige. Borreliainfektion hos hund är vanligt förekommande i landet, men andelen som utvecklar klinisk sjukdom till följd av infektionen är låg. Vaccinet ger upphov till ett antikroppssvar mot OspA. Dessa antikroppar bedöms kunna motverka infektion med borrelia, men den nivå som krävs för skydd mot infektion har inte fastställts. Mot bakgrund av detta samt det faktum att kliniska symtom vid borreliainfektion är ovanliga bedöms värdet av vaccination vara begränsat.

Du vet väl att samtliga läkemedelsmonografier finns påwww.lakemedelsverket.se

Omprövning av bärsystemTLV har omprövat bärsystem. Bärsystem är bra och viktiga produkter men på grund av att de inte är nödvändiga för att tillföra kroppen läkemedel kan de inte betraktas som för-brukningsartiklar. Därför beslutar TLV att bärsystem inte längre ska ingå i läkemedelsförmånerna.

Bärsystem är ett tillbehör till infusions- eller inhalations-utrustning. Syftet med bärsystemen är att skydda utrust-ningen och underlätta användningen av den. Vi kan konsta-tera att patienter blir mer mobila med ett passande bärsystem. Bärsystemen stämmer dock inte in på lagstiftningens defini-tion av vad en förbrukningsartikel är eftersom det inte är systemen i sig som tillför kroppen läkemedel, utan det är infusions- eller inhalationsutrustningen som gör det.

Avsikten med omprövningen av bärsystem har inte varit att spara pengar. Därför har TLV inte heller gjort någon bedömning av om bärsystemen är kostnadseffektiva. Syftet har istället varit att anpassa det befintliga sortimentet av bärsystem inom läkemedelsförmånerna till den praxis som gäller.

Bärsystem inom förmånen omsätter cirka 1,5 miljoner kronor per år. TLV ser inte att användningen av systemen kommer att minska i och med uteslutningen ur förmånerna. Istället handlar det om en omfördelning av kostnaderna för landstingen.

Mot denna bakgrund beslutar TLV att bärsystem inte ska vara subventionerade och inte ingå i läkemedelsförmånerna.

Beslutet träder i kraft den 1 december 2013.

Effentora ingår i högkostnadsskyddetEffentora (fentanyl) används för behandling av genom-brottssmärta hos vuxna cancerpatienter som redan behand-las med opioider som underhållsbehandling vid långvarig cancersmärta.

Det finns sedan tidigare tre andra läkemedel med samma verksamma substans och med samma indikation som Effentora inom högkostnadsskyddet: Actiq, Abstral och Instanyl. TLV bedömer att det är sannolikt att Effentora har en likvärdig medicinsk effekt som de övriga läkemedlen mot genombrottssmärta, även om det saknas jämförbara studier. Det ansöka priset priset per dos är lägre jämfört med priset för Actiq, Abstral och Instanyl.

Mot denna bakgrund beslutar TLV att Effentora ska vara subventionerat och ingå i högkostnadsskyddet.

Beslutet gäller från och med den 5 mars 2013.

Ny beredningsform av Fosrenol ingår i högkostnadsskyddetFosrenol (lantan) oralt pulver används för att behandla hy-perfosfatemi. Sedan tidigare ingår Fosrenol tuggtabletter i högkostnadsskyddet. Den nya beredningsformen är ett alt-ernativ främst för patienter som har besvär med att tugga. Kostnaden för de båda beredningsformerna är densamma.

Mot denna bakgrund beslutar TLV att Fosrenol oralt pulver ska vara subventionerat och ingå i högkostnadsskyddet.


Ny beredningsform av NovoRapid ingår i högkostnadsskyddetNovoRapid FlexTouch (insulin aspart) är en förfylld injekt-ionspenna som kan användas vid behandling av patienter med diabetes mellitus.

Vid jämförelse med de läkemedel som redan finns inom högkostnadsskyddet och som innehåller samma verksamma ämne bedömer TLV att NovoRapid FlexTouch har likvärdig effekt som dessa. Priset är detsamma som för det billigaste av de läkemedel som TLV har jämfört med.

Mot denna bakgrund beslutar TLV att NovoRapid Flex-Touch är kostnadseffektivt och ska vara subventionerat och ingå i högkostnadsskyddet.


Detremin ingår nu i högkostnadsskyddet utan begränsningDetremin (kolekalciferol eller vitamin D3) orala droppar, är ett läkemedel som är godkänt för behandling av olika former av D-vitaminbrist med varierande svårighetsgrad. Detremin beviljades subvention med begräsning i maj 2012. Företaget har nu sänkt priset så att det blir detsamma per internationell enhet D-vitamin eller lägre än de mest relevanta jämförelse-alternativen som innehåller enbart D-vitamin och som finns på den svenska marknaden.


tLv

Tandvårds- och läkemedelsförmånsverketTLV, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket, är den myndighet som beslutar vilka läkemedel och förbrukningsartiklar som ska subventioneras av samhället. Besluten fattas av en nämnd som finns inom myndigheten. Nämnden består av en ordförande och tio ledamöter. Ledamöterna har tillsammans en bred medicinsk, såväl praktisk som vetenskaplig, och hälsoekonomisk kompetens. Två av ledamöterna har erfarenhet från brukargrupper.

för dessa sidor ansvarar tLv, tandvårds- och läkemedelsförmånsverkethelena roslund, Box 22520, 104 22 stockholm

kontakt vid frågor: [email protected]


tLv

Detremin framstår som likvärdig i effekt gentemot de befint-liga preparat som innehåller D-vitamin. Inget av dessa pre-parat har någon begränsning och eftersom det inte finns någon anledning att förvänta sig att övriga kostnader skulle skilja sig åt mellan behandlingarna är Detremin minst lika kostnadseffektivt som dessa.

Mot denna bakgrund beslutar TLV att Detremin, orala droppar, ska vara subventionerat och ingå i högkostnads-skyddet utan begränsning.


Hygropax kommer inte att ingå i högkostnadsskyddetHygropax (klortalidon) tabletter 25 mg är ett tiazidbesläktat diuretikum och har indikationen hypertoni, ödem vid hjärt-svikt samt korttidsbehandling av annat ödem. Företaget som står bakom produkten har inte visat att nyttan av Hygropax motsvarar kostnaden.

De mest relevanta jämförelsealternativen till Hygropax är tiaziddiuretika, det vill säga hydroklortiazid (Esidrex och Hydroklortiazid Evolan) och bendroflumetiazid (Salures). Dessa tillhör samma läkemedelsgrupp som Hygropax och har samma godkända indikationer (indikation både vid hy-pertoni och ödem).

Salures har ett likvärdigt eller lägre pris jämfört med hy-droklortiazid vid doser som bedöms ge likvärdig blodtrycks-sänkning och får därför anses som det mest relevanta jämför-elsealternativet. Priset för Hygropax 25 mg är lägre än för hydroklortiazid vid jämförbar dos, men högre per tablett jämfört med Salures vid jämförbar dos om 5 mg.

Företaget har inte bifogat några jämförande studier som visar på fördelar av klortalidon jämfört med bendroflumetia-zid som motiverar det högre priset. Företaget har inte bifogat någon hälsoekonomisk utvärdering som underlag för det högre begärda priset. Det är därför inte visat att Hygropax är ett kostnadseffektivt behandlingsalternativ.

Mot denna bakgrund beslutar TLV att Hygropax inte ska vara subventionerat och inte ingå i högkostnadsskyddet.


Edurant ingår i högkostnadsskyddetEdurant (rilpivirin) tillhör klassen icke-nukleosida RT-häm-mare (NNRTI) och ska användas i kombination med andra antiretrovirala läkemedel för behandling av infektion med HIV-1 hos vuxna patienter som inte tidigare har behandlats med antiretrovirala läkemedel och som har en virusmängd i plasma ≤ 100 000 HIV-1 RNA-kopior/mL. Läkemedlet finns i styrkan 25 mg, vilket också är normaldosen för vuxna.

I de studier som låg till grund för Edurants godkännande bedömdes läkemedlet ha likvärdig effekt jämfört med Sto-crin, som innehåller substansen efavirenz. Efavirenz har samma verkningsmekanism som Edurant. Det pris företaget

har begärt för Edurant är lägre än kostnaden för behandling med Stocrin vid normaldosering. Behandling med Edurant ger således likvärdig patientnytta som Stocrin till en lägre kostnad och bedöms därmed vara ett kostnadseffektivt alternativ.

Mot denna bakgrund beslutar TLV att Edurant ska vara subventionerat och ingå i högkostnadsskyddet.


Ny styrka av Strattera ingår i högkostnadsskyddetStrattera (atomoxetin) i styrkan 100 mg, för behandling av barn och ungdomar med ADHD, ingår nu i högkostnads-skyddet. Styrkan 100 mg är ett alternativ främst för patienter som väger mer än 70 kg. Sedan tidigare ingår Strattera i lägre styrkor i högkostnadsskyddet. Strattera 100 mg har samma effekt och pris som Strattera 80 mg som också främst ska användas av patienter som väger mer än 70 kg.

Mot denna bakgrund beslutar TLV att Strattera 100 mg ska vara subventionerat och ingå i högkostnadsskyddet.


Licensläkemedlet Peratsin ingår i högkostnadsskyddetPeratsin (perfenazin) är ett läkemedel för behandling av psyk-oser och schizofreni samt kraftigt illamående och kräkningar. För att en patient ska få läkemedlet måste Läkemedelsverket först bevilja ett särskilt tillstånd, en så kallad licens. Licens beviljas bara om godkända läkemedel inte kan ge ett tillfreds-ställande behandlingsresultat. Det innebär att antalet patien-ter som kommer att använda läkemedlet är begränsat.

TLV beslutar att licensläkemedlet Peratsin ska vara sub-ventionerat och ingå i högkostnadsskyddet.

Beslutet gäller från och med den 19 april 2013.

Ny beredningsform av Budenofalk ingår i högkostnadsskyddetBudenofalk (budesonid), enterogranulat, är ett läkemedel som används för att behandla kollagen kolit. Sedan tidigare ingår beredningsformerna enterokapslar och rektalskum i högkostnadsskyddet.

Budenofalk enterogranulat innehåller identiska granulat-korn som de befintliga enterokapslarna. Enterogranulatet som finns i styrkan 9 mg ska tas en gång dagligen och ent-erotabletterna i styrkan 3 mg ska tas tre gånger dagligen. Doseringen innebär i båda fallen en total dygnsdos av 9 mg vid behandling av vuxna. Priset per milligram är lägre för enterogranulatet än för enterokapslarna.

TLV bedömer att Budenofalk enterogranulat ger lika stor patientnytta som Budenofalk enterokapsel till en lägre kost-nad och att behandling med Budenofalk enterogranulat därför är kostnadseffektivt till det ansökta priset.



Mot denna bakgrund beslutar TLV att Budenofalk entero-granulat ska vara subventionerat och ingå i högkostnads-skyddet.

Beslutet gäller från och med den 19 april 2013.

Snabbguide till TLVs beslut Beviljas generell subventionEffentora för behandling av genombrottssmärta vid cancer ingår i högkostnadsskyddet sedan den 5 mars 2013.

Fosrenol, oralt pulver, för behandling av hyperfosfatemi ingår i högkostnadsskyddet sedan den 22 mars 2013.

Ny beredningsform av NovoRapid, NovoRapid Flex-Touch, för behandling av patienter med diabetes ingår i högkostnadsskyddet sedan den 22 mars 2013.

Detremin för behandling av olika former av D-vitamin-brist ingår sedan den 28 mars 2013 i högkostnadsskyddet utan begränsning.

Edurant för behandling av HIV-1 hos vuxna patienter ingår i högkostnadsskyddet sedan den 28 mars 2013.

Strattera i styrkan 100 mg för behandling av ADHD ingår i högkostnadsskyddet sedan den 28 mars 2013.

Licensläkemedlet Peratsin för behandling av psykoser och schizofreni samt kraftigt illamående och kräkningar ingår i högkostnadsskyddet sedan den 19 april 2013.

Budenofalk i beredningsformen enterogranulat för be-handling av kollagen kolit ingår i högkostnadsskyddet sedan den 19 april 2013.

Avslag och uteslutningarHygropax för behandling av högt blodtryck, ödem vid hjärtsvikt samt vid korttidsbehandling av annat ödem ingår inte i högkostnadsskyddet. Beslutet fattades den 27 mars 2013.

Utträde ur förmånerna den 22 februari 2013Apotek Produktion och Laboratorier AB (APL)

Morfin APL, injektionsvätska, lösning, 20 mg/mL, ampull, 10 × 10 mL

Natriumcitrat APL, infusionsvätska, lösning, 0,13 mmol/mL, flaska, 1 000 mL.

Zinksulfat APL, koncentrat till infusionsvätska, lösning, 4,4 mg/mL, injektionsflaska, 10 mL.

Utträde ur förmånerna den 30 mars 2013CSL Behring ABVivaglobin, injektionsvätska, lösning, 160 mg/mL, injek-tionsflaska 1 × 10 mL.

Vivaglobin, injektionsvätska, lösning, 160 mg/mL, injektionsflaska 1 × 20 mL.

Vivaglobin, injektionsvätska, lösning, 160 mg/mL, injektionsflaska 10 × 10 mL.

Vivaglobin, injektionsvätska, lösning, 160 mg/mL, injek-tionsflaska 10 × 20 mL.

Utträde ur förmånerna den 1 april 2013Bayer ABBetaferon, pulver och vätska till injektionsvätska, lösning, 250 mikrog/mL, injektionsflaska + förfylld spruta, 15 × (1 injektionsflaska + spruta).

Meda ABAmimox filmdragerad tablett, 500 mg, plastburk, 28 tabletter.

Amimox, filmdragerad tablett, 750 mg, tryckförpack-ning, 20 tabletter.

Novartis Sverige ABVoltaren, injektionsvätska, lösning, 25 mg/mL, ampull, 5 × 3 mL.

Sandoz A/SFluconazol Hexal, infusionsvätska, lösning, 2 mg/mL, injektionsflaska, 1 × 200 mL.

Lamotrigin Hexal, dispergerbar tablett, 100 mg, blister, 56 tabletter.



Triregol, dragerad tablett, blister, 13 × 21 tabletter.Ramipril Hexal, tablett, 5 mg, plastburk, 100 tabletter.

Utträde ur förmånerna den 1 maj 2013Mylan ABMeloxicam Mylan, tablett, 15 mg, blister, 30 tabletter.

Meloxicam Mylan, tablett, 15 mg, blister, 100 tabletter.Meloxicam Mylan, tablett, 7,5 mg, blister, 30 tabletter.Meloxicam Mylan, tablett, 7,5 mg, blister, 100 tabletter.Nefoxef, filmdragerad tablett, 120 mg, blister, 100

tabletter.Nefoxef, filmdragerad tablett, 120 mg, blister, 30 tabletter.Maprotilin Mylan, tablett, 75 mg, burk, 100 tabletter.Felodipin Mylan, depottablett, 10 mg, blister, 100

depottabletter.Felodipin Mylan, depottablett, 5 mg, blister, 28 tabletter.Felodipin Mylan, depottablett, 5 mg, blister, 100 depot-

tabletter.Letrozol Mylan, filmdragerad tablett, 2,5 mg, blister,

100 tabletter.Zolpidem Mylan, filmdragerad tablett, 10 mg, blister, 20

tabletter.


tLv




tLv



Ciprofloxacin Mylan, filmdragerad tablett, 250 mg, blister, 10 tabletter.

Citalopram Mylan, filmdragerad tablett, 40 mg, plast-burk, 100 tabletter.

Clopidogrel Mylan, filmdragerad tablett, 75 mg, blister, 28 tabletter.

Clopidogrel Mylan, filmdragerad tablett, 75 mg, blister, 100 tabletter.

Lisinopril Mylan, tablett, 10 mg, blister, 100 tabletter.Lisinopril Mylan, tablett, 20 mg, blister, 100 tabletter.Lisinopril Mylan, tablett, 5 mg, blister, 100 tabletter.Omeprazol Mylan, enterokapsel, hård, 20 mg, plastburk,

100 kapslar (2 × 50).Omeprazol Mylan, enterokapsel, hård, 20 mg, blister,

56 × 1 kapslar (endos).Pindolol Mylan, tablett, 5 mg, plastburk, 100 tabletter.Ropinirol Mylan, filmdragerad tablett, 1 mg, plastburk,

84 tabletter.Verapamil Mylan, tablett, 120 mg, burk, 100 tabletter.Oestriol Mylan, tablett, 1 mg, plastburk, 1 000 tabletter

(endast för dosdispensering).

Nordic Drugs ABTradolan, injektionsvätska, lösning, 50 mg/mL, ampuller, 5 × 2 mL.

Nycomed AB/Takeda Pharma ABAtenolol Nycomed, filmdragerad tablett, 100 mg, blister, 100 tabletter.

Atenolol Nycomed, filmdragerad tablett, 50 mg, blister, 30 tabletter.

Fluconazol Nycomed, kapsel, hård, 100 mg, blister, 28 kapslar.


Fluconazol Nycomed, kapsel, hård, 150 mg, blister, 1 kapsel.




Fluconazol Nycomed, kapsel, hård, 50 mg, blister, 98 × 1 (endos) kapslar.


Furix, tablett, 40 mg, burk, 1 000 tabletter (dosdis-pensering).

Mirtazapin Ethypharm, munsönderfallande tablett, 15 mg, blister, 30 × 1 tabletter.





Nycolutamid, filmdragerad tablett, 150 mg, blister, 30 tabletter.

Nycolutamid, filmdragerad tablett, 50 mg, blister, 30 tabletter.

Pantoloc, enterotablett, 40 mg, blister, 100 × 1 tabletter (A1).

Simvastatin Nycomed, filmdragerad tablett, 10 mg, blister, 30 tabletter.





Brexidol, tablett, 20 mg, blister, 7 tabletter.Buprenotex, resoriblett, sublingual, 8 mg, blister, 7 resori-

bletter.

Orion Pharma ABValsartan Orion, filmdragerad tablett, 320 mg, blister, 98 tabletter.

Carvedilol Orion Pharma, filmdragerad tablett, 12,5 mg, blister, 30 tabletter.

Carvedilol Orion Pharma, filmdragerad tablett, 6,25 mg, blister, 100 tabletter.

Sandoz A/SLosartan Sandoz, filmdragerad tablett, 100 mg, plastburk, 250 tabletter.

Paroxetin Hexal, filmdragerad tablett, 10 mg, burk, 250 tabletter.

Zolpidem Sandoz, filmdragerad tablett, 5 mg, blister, 100 × 1 tablett (endos).

Utträde ur förmånerna den 1 juni 2013Meda ABCincain, ögonsalva, 0,5 %, tub, 1 g.

Mylan ABTamoxifen Mylan, tablett, 20 mg, plastburk, 250 tabletter.

Dorzolamid Mylan, ögondroppar, lösning, 20 mg/mL, flaska, 3 × 5 mL.

tLv


Prenumerera på nyheter om tandvård och läkemedel via e-post och RSS

du kan prenumerera på nyheter om tandvård och läkemedel från tLv. Gå in på www.tlv.se/nyhetsmejl. I en meny till vänster kan du välja att få beslut eller nyhetsbrev till din e-postadress, eller att prenumerera på nyheter via rss. det kostar dig ingenting och du kan självklart avsluta prenumerationen när du vill.



Orifarm Generics ABAltifex, filmdragerad tablett, 120 mg, blister, 30 tabletter.

Sandoz A/SSparkal, tablett, 5 mg/50 mg, plastburk, 30 tabletter.

Atorvastatin Sandoz, filmdragerad tablett, 40 mg, blister, 30 tabletter.

Losartan Sandoz, filmdragerad tablett, 100 mg, blister, 10 × 5 tabletter (endos).

Risperidon Sandoz, filmdragerad tablett, 4 mg, blister, 30 tabletter.




B

approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialogue • directives • efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health economics • herbals • homeopathics • information • inspection laboratory analysis • market surveillance • medicinal products • medical devices • narcotics • public health • quality • registration • regulations • reliability • risk/benefit • safety • scientific • standar-disation • transparency • vigilance • approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialogue • directives • efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health econo-mics • herbals • homeopathics • information • inspection • laboratory analysis • market surveillance • medicinal

postadress/postal address: p.o. Box 26, se-751 03 Uppsala, sWeden. Besöksadress/visiting address: dag hammarskjölds väg 42, Uppsala

telefon/phone: +46 (0)18 17 46 00 fax +46 (0)18 54 85 66 Internet: www.lakemedelsverket.se e-mail: [email protected]

tema:Läkemedelsbehandling – dosering av antibiotika till gris

Supplement: 2012

Information från Läkemedelsverket 2012(23)supplement 1

Tidigare nummer

tema:Försäljning av receptfria läkemedelUtveckling av läkemedel mot HIV

monografier:Ameluz (5-aminolevulin syra)Dexdor (dexmedetomidin)Plenadren (hydrokortison)Remicade (infliximab) – ny indikation

4: 2012

Information från Läkemedelsverket 2012(23)4

tema:Icke godkända läkemedel

monografier:Incivo (telaprevir) Victrelis (boceprevir) Nevanac (nepafenak) – ny indikation Zinforo (ceftarolinfosamil) Atopica (ciklosporin) Cardalis vet. (benazepril + spironolakton) Fortekor vet. (benazeprilhydroklorid) – ny indikation Prascend (pergolidmesilat) Purevax Rabies

1: 2013


tema:Indikationer för antibiotikaprofylax i tandvården

monografier:Benlysta (belimumab)Herceptin (trastuzumab) – ny indikationMenveoNimenrix

5: 2012


tema:Handläggning av faryngotonsilliter i öppen vård

monografier:Caprelsa (vandetanib)Daxas (roflumilast) Fluenz (vaccin mot influensa)Gilenya (fingolimod)Signifor (pasireotid)Zelboraf (vemurafenib) RevitaCAM (meloxikam)Veraflox (pradofloxacin)Ziara (extrakt av Vitex agnus-castus L., fructus [munkpepparfrukt])

6: 2012


tema:Enteral läkemedelsadministrering

monografier:Constella (linaklotid) Forxiga (dapagliflozin) Humira (adalimumab)Certifect (fipronil/metopren/amitraz)

2: 2013


Documents

Information från Läkemedelsverket 2013(24)