Innovation in Veterinary Medicine - 2(14) - marzo 2013

Introduzione...................................................2Panorama clinico............................................3-.Reazioni.avverse.al.cibo.(RAC)........................4-.Malattia.infiammatoria.intestinale.(IBD)..........4Patogenesi dell’iper-reattività enterica........5-.Perdita.della.tolleranza.orale.e.iper-reattività.

del.sistema.immunitario.mucosale..................5-.Disbiosi.(modifiche.del.microbioma.intestinale)...5-.Alterazioni.di.barriera.e.permeabilità.

dell’epitelio.intestinale....................................5-.Ruolo.del.mastocita.enterico...........................5Palmitoiletanolamide micronizzata (PEA-m) in Gastroenterologia.......................7-.Gli.endocannabinoidi.proteggono

la.mucosa.intestinale.........................................7-.PEA:.un.endocannabinoide.a.meccanismo.ALIA....7-.PEA.nel.distretto.gastrointestinale...................7-.PEA-m:.evidenze.pre-cliniche..........................8-.PEA-m:.evidenze.cliniche................................9-.Riferimenti.bibliografici.................................11

Indice

Una.via.naturaledi.controllo.dei.disordini.gastroenterici.cronicidel.cane.e.del.gatto

Palmitoiletanolamidemicronizzata.(PEA-m)in.Gastroenterologia

Inn..Vet..Med..•.N.o.2.(14).•.Marzo.2013 1

N.o.2.(14).•.Marzo.2013

IntroduzioneI.disordini.gastroenterici.cronici.del.cane.e.del.gatto.rappresentano.ancora.una.sfida.per.il.medico.veterinario:.per.la.difficoltà.dell’inquadramento.diagnostico;.per.l’impegno,.molto.spesso.gravoso.e.continuativo,.richiesto.al.proprietario.che.può.interferire.con.la.sua.compliance alle.terapie,.solitamente.prescritte.a.lungo.termine;.per.l’impostazione,.più.empirica.che.non.basata.su.accertate.evidenze.scientifiche.di.efficacia,.della.maggior.parte.dei.protocolli.di.terapia.medica..Motivi.di.difficoltà.medico-professionale.sono.anche.la.risposta.molto.variabile.ai.trattamenti,.che.contempla.anche.un’elevata.suscettibilità.a.ricadute/recrudescenze.successive.ad.un’iniziale.remissione.sintomatologica;.e,.infine,.l’incerto.profilo.di.sicurezza.delle.terapie.comunemente.adottate.(es..cortisonici),.il.cui.rischio.di.effetti.collaterali.aumenta.proporzionalmente.al.dosaggio.utilizzato.e.alla.durata.del.trattamento.1,2...In.questo.panorama,.le.aliamidi.e,.nello.specifico,.la.molecola.capostipite.palmitoiletanolamide.(PEA),.rappresentano.una.straordinaria.novità.terapeutica.per.una.nutrita.serie.di.motivi..Innanzitutto,.per.le.caratteristiche.intrinseche.a.queste.sostanze..La.PEA.è.una.molecola.naturale,.parte.integrante.di.quei.meccanismi.di.protezione.endogena.su.cui.è.in.grado.di.esercitare.effetti.multipli.e.coordinati,.al.fine.di.risintonizzarne.l’attività.in.maniera.compatibile.con.il.recupero.dell’omeostasi.dei.tessuti.3.In.questo.senso,.la.somministrazione.esogena.di.PEA.riveste.il.significato.di.rifornire.l’organismo.di.quel.surplus.di.bioregolatore.endogeno,.necessario.a.contrastare.“secondo.Natura”.infiammazione.e.dolore.4.In.secondo.luogo,.la.PEA.agisce.principalmente.riportando.a.norma.fisiologica.un.meccanismo..–.la.degranulazione.mastocitaria.–.intorno.al.quale.ruota.il.complesso.gioco.di.squadra.che.presiede.all’omeostasi.intestinale,.e.che.risulta.profondamente.perturbato.e.iper-reattivo.in.situazioni.patologiche.molto.comuni.nel.cane.e.nel.gatto.(es..malattia.infiammatoria.intestinale,.IBD).5

Il.meccanismo.PEA-mediato.di.fine.regolazione.della.funzionalità.mastocitaria.si.rivela.poi.particolarmente.importante.in.un.organo,.come.l’intestino,.che.gode.di.un.“privilegio.immunitario”,.tale.da.tollerare.cibi.e.batteri.saprofiti,.da.una.parte,.e.difendersi.da.svariati.agenti.patogeni,.dall’altra.6.E.uno.dei.sistemi.per.tutelare.questo.raffinato.privilegio.biologico.è.proprio.quello.legato.al.principale.meccanismo.d’azione.della.PEA:.down-modulare,.cioè,.l’eccesso.di.degranulazione.mastocitaria,.implicato.nella.risposta.neuro-immuno-infiammatoria.iper-reattiva.della.mucosa.enterica,.preservando.però.quel.livello.degranulatorio.soglia,.indispensabile.a.garantire.le.proprietà.immuno-difensive.privilegiate.del.distretto.intestinale..

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Inn..Vet..Med..•.N.o.2.(14).•.Marzo.20132

I.disordini.gastroenterici.cronici.del.piccolo.animale.si.annoverano.tra.i.motivi.più.frequenti.di.consultazione.veterinaria,.con.più.del.15%.di.cani.e.gatti.che.soffre.di.episodi.ricorrenti.di.diarrea.cronica.(superiore.alle.2-3.settimane).da.cause.diverse.7.Da.un.punto.di.vista.clinico,.quella.delle.enteropatie.croniche.è.una.nicchia.estremamente.eterogenea,.costituita.cioè.da.entità.differenziate.dal.punto.di.vista.eziologico.(Tabella.1),.ma.esitanti.in.un.comune.ventaglio.di.sintomi,.diversamente.associati.tra.loro.a.seconda.del.tratto.intestinale.colpito,.e.di.cui.diarrea.cronica,.vomito.e.perdita.di.peso.sono.i.più.frequenti.(Tabella.2).8-13

Alla.molteplicità.delle.cause.scatenanti,.si.aggiunge.anche.una.predisposizione.genetica.ai.disordini.gastroenterici,.tale.per.cui.determinate.razze.di.cani.(ma.anche.gatti.di.razza.pura,.come.Persiani,.Sphinx.e.Abissini).sono.particolarmente.suscettibili.al.rischio.di.“enteropatia.cronica”,.in.virtù.di.un.makeup.genetico.predisponente.ad.inappropriate.e/o.eccessive.

Principali cause di enteropatie croniche del cane e del gatto

Eziologia gastroenterica

Reazioni avverse al cibo (RAC).Immuno-mediate.(allergie).Non.immuno-mediate.(intolleranze,.idiosincrasie,.

indiscrezioni,.errori.alimentari)

Infezioni intestinali croniche.Batteriche.(es..Campylobacter,.Salmonella,.E..Coli).Virali.(es..Parvovirus,.Coronavirus,.FIV,.FeLV).Parassitarie.(es..elminti,.Giardia)

Malattia infiammatoria intestinale (IBD).Enterite.linfocitica-plasmacitica.Gastroenterite.eosinofilica.Enterite.granulomatosa

Diarrea antibiotico-responsiva (ARD).[“proliferazione.batterica.del.tenue”,.SIBO,.Small.Intestinal.Bacterial.Overgrowth].

Colite da stress o sindrome del colon irritabile (IBS)

Colite sensibile alle fibre

Enteropatia proteino-disperdente

Linfangectasia

Neoplasie.(es..linfoma,.polipi.colo-rettali)

Eziologia non gastroenterica

Disturbi pancreatici (insufficienza.pancreatica.esocrina.(EPI),.pancreatite.cronica,.triadite.felina*,.neoplasie)

Disturbi endocrini.(ipertiroidismo.del.gatto,.ipoadrenocorticismo.del.cane)

Disturbi epatici.(insufficienza.epatica,.colestasi.epato-biliare)

Disturbi renali.(insufficienza.renale)

Disturbi metabolici.(diabete.mellito)

Iatrogene.(FANS,.antibiotici,.oppioidi)

*. Triadite.felina:.contemporanea.presenza.di.pancreatite,.colangioepatite.e.IBD.

Tabella 1

Tabella 2

Principali segni clinici di enteropatia cronicadel cane e del gatto

Diarrea.cronica.(>.2-3.settimane)

Vomito

Perdita.di.peso

Flatulenza./.borborigmi

Dolore.addominale

Alterazioni.dell’appetito.(es. inappetenza, polifagia, pica, coprofagia)

Alterazioni.della.feci.(es. volume aumentato o ridotto, ematochezia, melena, steatorrea, presenza di muco)

Alterazioni.della.defecazione.(es. tenesmo, dischezia, aumento frequenza evacuazioni).

Diminuita.attività.generale/letargia

Ipoproteinemia

Perdita.di.nutrienti.(es. folati, cobalamina)

Panorama.clinico

Un.ventaglio.di.segni.e.sintomi,.variamente.combinati.tra.loro.a.seconda.delle.cause.scatenanti.e.del.tratto.intestinale.coinvolto

Nicoletta.Ossola,.DVM.Innovet


Reazioniavverse al cibo

[RAC]

Immuno-mediate[allergie]

IgE mediate(ipersensibilità di tipo I)

non IgE mediate(ipersensibilità di tipo III o IV)

- Difetti enzimatici- Reazioni farmacologiche - Idiosincrasie- Intossicazioni/avvelenamenti- Indiscrezioni alimentari

Non immuno-mediate[intolleranze]

Figura 1

Classificazione delleprincipali reazioniavverse al cibo (RAC).

risposte.immunitarie.contro.antigeni.ambientali.(es..alimenti).e/o.endogeni.(es..microflora.commensale.dell’intestino).(Tabella.3).8,14-16

Nella.pratica.clinica.comune,.le.RAC.(reazioni.avverse.al.cibo).e.la.malattia.infiammatoria.intestinale.(IBD, Inflammatory Bowel Disease).sono.tra.i.più.frequenti.disordini.gastroenterici.cronici.diagnosticati.nel.piccolo.animale.2,17

Reazioni avverse al cibo (RAC)Comprendono.sia.le.reazioni.dietetiche.immuno-mediate.(es..allergie.alimentari).che.quelle.non.legate.all’attivazione.immunitaria.(es..intolleranze.e.idiosincrasie.alimentari).(Figura.1)..Danno.luogo.a.segni.sia.dermatologici.(es..prurito.non.stagionale).che.gastrointestinali,.con.la.concomitanza.di.entrambe.le.manifestazioni.cliniche.approssimativamente.nel.30%.dei.soggetti.malati.9,17-19.

Malattia infiammatoria intestinale (IBD)Con.questo.termine.si.intende.un.gruppo.di.enteropatie.cronico-ricorrenti.su.base.idiopatica,.classificate.in.base.alla.localizzazione.e.all’istopatologia.dell’infiltrato.infiammatorio.mucosale,.oltre.che.alla.parziale/assente.responsività.a.terapie.dietetiche,.antielmintiche.e.antibiotiche.2,20-24.Da.un.punto.di.vista.clinico,.i.quadri.di.IBD.canina.e.felina.sono.variabili,.dipendendo.dal.tratto.gastrointestinale.coinvolto,.dalla.fase,.di.remissione.o.di.riacutizzazione,.della.malattia,.piuttosto.che.dalle.complicanze.legate.ad.una.concomitante.enteropatia.proteino-disperdente.e/o.alla.carenza.di.micronutrienti.(es..cobalamina).2.In.ogni.caso,.l’IBD.rappresenta.una.delle.cause.più.comuni.di.vomito.e.diarrea.cronica.in.cani.e.gatti.adulti,.e.tali.sintomi.risultano.molto.spesso.associati.a.riduzione.dell’appetito,.perdita.di.peso.e.diminuita.attività.generale..La.diagnosi.è.ad.esclusione,.comportando.la.progressiva.eliminazione.di.cause.allergiche/infettive/parassitarie,.alterazioni.da.malassorbimento,.neoplasie.(es..linfoma).e.disordini.non.gastrointestinali,.come.l’insufficienza.pancreatica.esocrina,.l’ipoadrenocorticismo.del.cane.o.l’ipertiroidismo.felino.2,24.

Tabella 3

Enteropatie croniche del cane:approccio orientato alla razza

Reazioni avverse al cibo (RAC)-.Boxer-.Cocker.e.Springer.Spaniel-.Collie-.Dalmata-.Labrador.Retriever-.Pastore.tedesco-.West.Highland.White.Terrier

Malattia infiammatoria intestinale (IBD)-.Border.Collie-.Boxer-.Pastore.tedesco.(<.5.aa)-.Rottweiler-.Weimaraner

Colite istiocitica-ulcerativa-.Boxer

Diarrea antibiotico-responsiva (ARD/SIBO)-.Alaskan.Malamute-.Basenjii-.Bulldog.francese-.Pastore.tedesco-.Pinscher-.Shar.Pei

Enteropatia sensibile al glutine-.Setter.irlandese

Enteropatia proteino-disperdente-.Basenji-.Shar.Pei-.Soft-coated.Wheaten.Terrier-.Yorkshire.Terrier

Polipi colo-rettali-.Bassotto.tedesco


Analogamente.all’eziologia,.anche.la.patogenesi.dei.disordini.gastroenterici.cronici.del.cane.e.del.gatto.ha.un.profilo.multifattoriale,.essenzialmente.riconducibile.alla.complessa.interazione.tra.fattori.genetici,.ambientali.e.immunitari..Alla.predisposizione.genetica.si.sommano,.infatti,.diversi.meccanismi.concomitanti.e.sinergici,.di.cui.i.principali.sono.elencati.di.seguito.

Perdita della tolleranza orale e iper-reattività del sistema immunitario mucosaleIn.condizioni.normali,.il.sistema.immunitario.della.mucosa.intestinale.(MIS,.mucosal immune system).è.addestrato.a.distinguere.tra.self.e.non.self,.in.modo.tale.da.“tollerare”.sia.gli.antigeni.alimentari.che.il.repertorio.di.microrganismi.commensali.che.vivono.in.simbiosi.con.l’ospite.6,25,26.La.rottura.di.questa.tolleranza.immunologica,.come.succede.in.corso.di.RAC.o.IBD,.genera.risposte.immunitarie.inappropriate.contro.la.stessa.microflora.enterica.saprofita.o.specifici.componenti.alimentari.6,25,26

La.perdita.della.tolleranza.orale.ha.effetto.“a.cascata”.su.altri.meccanismi.immunologici,.sia.innati.che.adattativi,.invocati.nella.patogenesi.dell’infiammazione.intestinale..Tra.questi,.si.annoverano:.(a).le.modifiche.a.carico.dei.sistemi.recettoriali.(es..recettori.Toll-like).naturalmente.deputati.a.distinguere.tra.agenti.patogeni.e.microrganismi.commensali;25,27.(b)..la.produzione.da.parte.degli.elementi.del.GALT.(Gut-Associated Lymphoid Tissue).di.sottopopolazione.di.linfociti.T.(Th2),.capaci.di.produrre.citochine.pro-infiammatorie.e.lesive.dell’integrità.dell’epitelio.intestinale,.e.non.adeguatamente.contrastate.da.altri.subset.di.linfociti.T.ad.azione.protettiva.e.regolatoria.(Treg).o.da.efficienti.sistemi.anticorpali.locali.(es..IgA).9,25,28

Disbiosi (modifiche del microbioma intestinale)In.corso.di.enteropatia.infiammatoria.(es..IBD,.RAC,.colite.granulomatosa).e.correlati.disturbi.di.transito.(diarrea.cronica),.l’ecosistema.enterico.del.cane.e.del.gatto.va.incontro.a.significative.variazioni.quali-quantitative,.che.concorrono.ad.incrementare.e.cronicizzare.la.risposta.immunitaria.inappropriata.29-31.

Patogenesidell’iper-reattività.enterica

Alterazioni di barriera e permeabilità dell’epitelio intestinale.La.compromissione.dell’apparato.giunzionale.ad.opera.degli.stessi.enteropatogeni.(es..Escherichia.Coli),32.come.dei.sistemi.di.assorbimento.e.trasporto.(es..glicoproteina.P).a.livello.di.enterociti,33.è.alla.base.di.alterazioni.della.barriera.luminale.che.accompagnano.gli.stati.infettivi/infiammatori.gastroenterici.33.Tali.alterazioni.costituiscono.a.loro.volta.il.presupposto.anatomo-funzionale.per.un.aumento.di.permeabilità.a.livello.epiteliale,.considerato.marker.attendibile.di.infiammazione.intestinale.(es..IBD).anche.nell’animale.da.compagnia34,.nonché.responsabile.dell’iperafflusso.nei.tessuti.enterici.di.molecole.a.potenziale.antigenico.e,.conseguentemente,.dell’esagerata.e/o.distorta.reattività.immunitaria.locale.9,25,35

Ruolo del mastocita entericoÈ.tra.le.cellule.del.MIS.maggiormente.implicate.sia.nell’omeostasi.che.nella.risposta.neuro-immuno-infiammatoria,.tipica.dei.disordini.gastrointestinali.cronici..È.fisiologicamente.residente.lungo.tutto.il.tratto.gastrointestinale.del.cane.e.del.gatto,.dallo.stomaco.al.colon-retto,.in.concentrazione.maggiore.a.livello.di.lamina.propria.di.villi.e.cripte.intestinali.rispetto.a.sottomucosa,.tonaca.muscolare.e.sierosa.36-40.Negli.ultimi.anni,.è.stato.identificato.come.vero.e.proprio.“gate-keeper”.del.microambiente.enterico,.capace.cioè.di.esercitare.funzioni.chiave.per.la.regolazione.e.il.mantenimento.dell’omeostasi.gastro-intestinale.(Figura.2.-.Fisiologia).5,41-46.Questa.funzione.di.“sensore”.della.normo-reattività.enterica.è.la.diretta.conseguenza.delle.peculiari.caratteristiche.“logistico-funzionali”.del.mastocita.enterico:a). intima.vicinanza.anatomica.con.la.microcircolazione.

e.i.plessi.nervosi.del.sistema.enterico.(enteric nervous system,.ENS);55-57

b). capacità.di.essere.attivato.da.stimoli.agonisti.di.diversa.natura:.dalle.IgE,.iper-prodotte.in.corso.di.allergie.alimentari,.ai.componenti.e.prodotti.metabolici.di.batteri,.virus.e.parassiti,.a.neuromediatori.come.sostanza.P,.CGRP.e.NGF;43-45

c). rilascio.immediato.e.differenziale.(degranulazione).di.una.vasta.gamma.di.mediatori,.sia.immagazzinati.a.livello.citoplasmatico.che.neo-prodotti.al.bisogno,.in.grado.di.coordinare,.entro.un.livello.soglia.di.degranulazione,.le.complesse.funzioni.omeostatiche.del.sistema.gastrointestinale.5,41-44

Meccanismi.immunitari,.ambientali.e.di.barriera,.tra.loro.accomunati.dall’iper-reattività.del.mastocita.enterico

Alda.Miolo,.CeDIS.Innovet


La.degranulazione mastocitaria,.fondamentale.per.l’avvio.di.risposte.difensive.e.di.immunosorveglianza.a.livello.enterico,.può.divenire.evento.cruciale.nello.sviluppo.e.nella.cronicizzazione.di.disordini.gastrointestinali.cronici.sia.dell’uomo.(es..colite.ulcerosa,.morbo.di.Crohn,.IBS)60,61.che.dell’animale.da.compagnia.(es..allergie.alimentari,.IBD)..Ciò.accade.quando.la.stimolazione.mastocitaria.e.la.conseguente.risposta.degranulatoria.risultano.eccessive..Specificatamente.nel.cane.e.nel.gatto,.la.popolazione.mastocitaria.varia.significativamente.di.numero.e.funzione.in.corso.di.enteropatia.cronica..In.corso.di.IBD,.ad.esempio,.i.mastociti.possono.andare.incontro.ad.iperplasia,40,62,63.o,.alternativamente,.a.diminuzione,64.secondo.una.variabilità.probabilmente.correlata.al.grado.di.degranulazione.piuttosto.che.ad.un.fenomeno.di.“diradamento”.relativo,.secondario.al.concomitante.aumento.di.linfociti.T.e.cellule.IgG.e.IgA.positive.63.Ciò.che.più.conta.in.situazioni.di.patologia.è.comunque.lo.stato.di.iper-attivazione.funzionale.dei.mastociti,.che.porta.al.rilascio.eccessivo.e.disregolato.di.mediatori.biologici.(es..amine.vasoattive,.proteasi,.citochine.e.neurochine),.primariamente.coinvolti.nei.principali.meccanismi.neuro-immuno-infiammatori.tipici.delle.

Figura 2Ruoli fisiopatologici del mastocita enterico.

Microfotografia di mastocita entericoin corso di infiammazione intestinale.[Per gentile concessione delProf. Salvatore Cuzzocrea (Messina).93]

Fisiologia PatologiaStimoli agonisti- Neurogenici- Immunogenici- Microbici- StressRegolazione

barriera intestinale 5,46-48

Alterazioni permeabilità di barriera 5,58,65

iperaf�usso acqua/ionientrata antigeni (es. microbi/allergeni)

Disfunzionerisposta immunitaria 5,44,66

Imbalance difese antimicrobicheDisregolazione differenziazionelinfociti T

Disfunzioni sistemanervoso enterico (ENS) 55-57,67

Iper-eccitabilità secreto-motoriaAumento contrazioni muscolariAccelerazione peristalsi (diarrea)Dolore viscerale

Alterata risposta allo stress 58,59,68

Esacerbazione sintomi gastroenterici

Immunità innata 5,49-53

(difesa contro batteri,virus e parassiti)

Controllomicrocircolazione 5,43,54

Regolazione permeabilitàvasale e af�usso cellulein�ammatorie

Regolazione sistemanervoso enterico (ENS) 55-59

PeristalsiRisposta allo stress

Immunità acquisita 5,44

(differenziazione linfociti T)

Mastocita

Modifiche pro-infiammatoriemicroambiente vasale 5

Aumento permeabilitàExtravasazione plasmatica (edema)iperaf�usso cellule in�ammatorie

enteropatie.croniche.e.dei.sintomi.correlati.(es..disturbi.di.transito,.dolore.addominale).(Figura.2.–.Patologia):.dalle.alterazioni.pro-infiammatorie.del.microambiente.vasale;.all’iper-eccitabilità.dei.neuroni.enterici,.con.conseguente.aumento.della.peristalsi.e.sensitizzazione.delle.afferenze.deputate.alla.trasmissione.del.dolore.viscerale;.alla.disregolazione.della.risposta.immunitaria,.sia.innata.che.acquisita;.fino.all’esacerbazione.della.sintomatologia.gastroenterica.in.seguito.alla.prolungata.esposizione.a..stimoli.stressogeni,.secondo.un.asse.cervello-intestino.(brain-gut axis).che.lega.l’attività.corticale.ad.una.distorta.funzionalità.intestinale.(transito),.anche.grazie.all’intermediazione.di.un’eccessiva.degranulazione.mastocitaria..


Tabella 4

Gli endocannabinoidi proteggono la mucosa intestinaleNegli.ultimi.anni,.l’interesse.della.ricerca.scientifica.internazionale.si.è.particolarmente.concentrato.sulla.caratterizzazione.e.lo.studio.di.sistemi.endogeni.di.natura.lipidica,.dotati.di.ruoli.fisiologici.di.protezione.e.riequilibrio.biologico.e,.per.questo,.di.promettenti.potenzialità.applicative.nel.settore.dell’infiammazione,.prurito.e.dolore.3,69-72.Si.tratta.di.amidi.di.acidi.grassi.a.lunga.catena.(Fatty Acid Amides,.FAA),.sintetizzate.localmente.da.particolari.precursori.fosfolipidici.di.membrana,.ogni.volta.che.le.cellule.sono.esposte.a.danni.effettivi.o.potenziali.(cosiddetta.produzione.“on.demand”,.al.bisogno),.e.inattivate.mediante.degradazione.enzimatica.ad.opera.di.idrolasi.specifiche.(FAAH, Fatty Acid Amide Hydrolase)..I.più.noti.di.questi.composti,.anche.definiti.“autacoidi”.(dal.greco.“autos”.=.sé.stesso,.e.“akos”=.rimedio),.sono.gli.endocannabinoidi.(EC),.così.denominati.per.la.capacità.di.esercitare.la.maggior.parte.delle.loro.attività.biologiche.agendo.da.agonisti.dei.“recettori.per.i.cannabinoidi”.(CB1.e.CB2),.espressi.sia.a.livello.del.sistema.nervoso.centrale.che.di.organi.periferici,.apparato.gastrointestinale.compreso.73,74.Specificatamente.a.livello.enterico,.il.sistema.endocannabinoide.si.è.dimostrato.coinvolto.sia.nella.regolazione.che.nel.recupero.di.molteplici.funzioni.fisiologiche.(es..permeabilità.di.barriera,.motilità.intestinale),.alterate.in.corso.di.infiammazione.intestinale.71,72,75.Tant’è.che.gli.aumenti.endogeni.di.EC.(es..2-arachidonoilglicerolo,.2-AG).e.l’utilizzo.di.agonisti.dei.CB2..hanno.rispettivamente.dimostrato.di.essere.in.grado.di.ridurre.le.alterazioni.macroscopiche.e.istologiche.dell’infiammazione.sperimentale.del.colon,76.e.migliorare.la.risposta.immuno-mediata.in.corso.di.colite.cronica.77.

PEA: un endocannabinoide a meccanismo ALIALa.ricerca.nel.settore.della.farmacologia.dei.bioregolatori.lipidici.ha.di.recente.portato.all’identificazione.di.altri.composti,.che.con.gli.

endocannabinoidi.condividono.più.target.e.vie.d’azione.(cosiddetta.attività.cannabimimetica.o.“endocannabinoide.indiretta”),.e.che.funzionalmente.si.comportano.da.aliamidi:.amidi.endogene.ad.effetto.ALIA.(Autacoid Local Injury Antagonism),.capaci.cioè.di.esercitare.un.antagonismo.locale.del.danno.(injury).di.natura.autacoide,.principalmente.attraverso.la.regolazione.del.comportamento.degranulatorio.dei.mastociti,.e.la.conseguente.down-modulazione.del.rilascio.di.mediatori.coinvolti.nella.risposta.immuno-infiammatoria.e.nocicettiva.tissutale.3,4,69,78,79.La.molecola.capostipite.di.questa.innovativa.classe.di.composti.è.la.palmitoiletanolamide.(PEA),.il.cui.meccanismo.di.biomodulazione.ALIA.è.stato.confermato.sia.nel.cane80.che.nel.gatto81,.e.la.cui.somministrazione.per.via.esogena.(sia.in.forma.micronizzata.che.ultra-micronizzata).è.oggi.supportata.da.una.notevole.mole.di.evidenze.di.efficacia.antinfiammatoria,.antipruritogena.e.anti-nocicettiva,.in.medicina.sia.umana.che.specialistica.veterinaria.(es..dermatologia).82

PEA nel distretto gastrointestinalePer.quanto.riguarda.il.distretto.gastrointestinale,.la.PEA.è.dotata.di.caratteristiche.essenziali.che.ne.individuano.un.importante.ruolo.di.protezione.e.riequilibrio.biologico.1.. Fisiologica presenza.nei.tessuti.gastroenterici.sia.

dell’uomo.che.del.cane.(Tabella.4).83-88

Palmitoiletanolamide.micronizzata.(PEA-m).in.Gastroenterologia

Livelli endogeni di PEA nella mucosa intestinale dell’uomo e del cane

Specie Concentrazione.(pmol/mg)

Uomo. 0,12.-.2,60.83-85

Cane. 0,7.89

4,0

3,5

3,0

2,5

2,0

1,5

1,0

0,5

0

PEA

nel d

uode

no d

i can

e (p

mol

/mg)

Livelli endogeni di PEA

Normali

Iperreattivi

*

Figura 3Il livello di PEA nella mucosa duodenale di cani affetti da malattia infiammatoria intestinale (IBD) aumenta di 5 volte rispetto ai soggetti sani (* p<0,05).89

La.bioregolazione.naturale.dei.disordini.gastroenterici.cronici.del.cane.e.del.gatto

M..Federica.della.Valle,.CeDIS.Innovet


Figura 4PEA riduce l’ipermotilità intestinale in un modello di sindrome del colon irritabile (Irritable Bowel Syndrome, IBS).92

* p < 0,05 vs veicolo;** p < 0,01 vs veicolo.

Figura 5PEA riduce il danno istologico e strutturale dell’intestino infiammato.93

A = ileo normale;B = ileo infiammato;C = ileo infiammato trattato con PEA.

A B C

PEA-m: evidenze pre-cliniche La.PEA.è.in.grado.di.regolare.il.transito.e.la.peristalsi.intestinale..In.un.modello.pre-clinico.di.infiammazione.cronica.del.piccolo.intestino.(ingestione.di.olio.di.croton),.il.trattamento.sistemico.con.PEA.riequilibra,.infatti,.il.transito.intestinale.accelerato.dall’ingestione.dell’irritante,.e.tale.effetto.diventa.significativo.e.dose-dipendente.a.partire.dai.10.mg/kg.90.È.opinione.degli.autori.che.esista.un.rapporto.causale.tra.il.decremento.dei.livelli.endogeni.di.PEA.osservato.negli.animali.colitici.rispetto.ai.controlli.sani,.da.una.parte,.e.l’accelerazione.del.transito.gastrointestinale,.dall’altra..Come.è.altresì.ipotizzabile.che.il.miglioramento.della.motilità.sia.altrettanto.legato.all’innalzamento.dei.livelli.del.bioregolatore.endogeno.in.conseguenza.della.sua..supplementazione.esogena.90.Lo.stesso.gruppo.di.ricerca.ha.di.recente.indagato.gli.effetti.della.PEA.sull’ipermotilità.funzionale.indotta.dall’iniezione.intracolonica.di.olio.di.mostarda,.e.dal.conseguente.instaurarsi.di.una.forma.di.colite.clinicamente.sovrapponibile.alla.sindrome.del.colon.irritabile.(Irritable Bowel Syndrome, IBS).92.Anche.in.questo.modello,.la.somministrazione.sistemica.di.PEA.(1-10.mg/kg).normalizza.la.motilità,.riducendo.significativamente.l’accelerazione.del.transito.intestinale.indotta.dallo.stato.infiammatorio.già.a.partire.dai.2,5.mg/kg.(Figura.4).92

Infine,.in.studi.altrettanto.recenti,.è.stato.dimostrato.l’effetto.protettivo.della.PEA.nei.confronti.del.danno.ischemico-infiammatorio.intestinale.93.La.somministrazione.sistemica.di.PEA.(10.mg/kg),.effettuata.dopo.l’insulto.ischemico.(occlusione.dell’arteria.splancnica).e.immediatamente.prima.delle.riperfusione.ematica.dell’area.lesa,.ha.infatti.determinato:a). la.diminuzione.del.grado.di.infiltrazione.e.di.

attivazione.dei.mastociti.ileali,.come.comprovato.dalla.minor.degranulazione.di.mediatori.pro-infiammatori.(chimasi,.TNF,.IL-1).riscontrata.negli.animali.trattati.rispetto.ai.controlli;...

b). la.riduzione.dei.danni.da.apoptosi.a.carico.degli.enterociti,.con.conseguente.recupero.della.funzionalità.di.barriera.dell’epitelio.intestinale;

c). la.riduzione.dell’espressione.di.molecole.di.adesione.e.di.fattori.di.trascrizione.pro-infiammatori.(NF-kB);

d). il.decremento.dell’attività.enzimatica.della.MPO.(mieloperossidasi),.considerata.indicativa.del.grado.di.infiltrazione.di.cellule.infiammatorie.(neutrofili).a.livello.tissutale;

e). l’aumento.percentuale.della.sopravvivenza.degli.animali.sottoposti.a.danno.da.ischemia/riperfusione;

f). la.riparazione.strutturale.del.danno.istologico.intestinale,.come.si.evince.dal.recupero.della.corretta.morfologia.dei.villi.intestinali.negli.animali.trattati.con.PEA.rispetto.al.gruppo.di.controllo.non.trattato.(Figura.5).93.......

2.. Produzione “on demand”.in.risposta.a.danni.infiammatori.e.stimoli.stressogeni,.tale.per.cui.i.livelli.mucosali.di.PEA.vanno.incontro.a.significative.variazioni.endogene.in.risposta.a.diverse.condizioni.intestinali.infiammatorie.croniche,.sia.pre-cliniche.che.cliniche.(es..colite.ulcerosa,.celiachia.in.fase.attiva,.diverticolite).83,87,90,91.Nel.cane,.in.particolare,.i.livelli.di.PEA.nella.mucosa.duodenale.(Figura.3).aumentano.di.circa.5.volte.in.corso.di.IBD.(3,6.±.0,89.pmol/mg).rispetto.alla.mucosa.sana.(0,7±.0,16.pmol/mg),.a.conferma.della.produzione.“on.demand”.di.PEA,.finalizzata.ad.attivare.quei.circuiti.protettivi.endogeni.atti.a.contrastare.l’infiammazione.cronica.intestinale.ed.il.dolore.addominale.89

3.. Riequilibrio dell’iper-reattività infiammatoria.mastocita-mediata.a.livello.intestinale..Somministrata.per.via.sistemica,.la.PEA.in.forma.micronizzata.(PEA-m).si.è.rivelata.in.grado.di.controllare.la.flogosi.intestinale.ed.i.sintomi.(es..disturbi.di.transito).ad.essa.associati,.come.discusso.in.dettaglio.nei.paragrafi.successivi...

80

70

60

50

40

30

20

10

0

% t

rans

ito

veicoloPEA (mg/kg)

1 2,5 5

***

Foto per gentile concessione del Prof. Salvatore Cuzzocrea (Messina).


PEA PEA-um PEA-m

PEA-m: evidenze clinicheNello.specifico.settore.gastroenterologico,.la.PEA.micronizzata.(PEA-m).si.sta.affacciando.allo.scenario.terapeutico.come.promettente.strumento.“mechanism-oriented”.per.il.controllo.dell’iper-reattività.mastocita-mediata.della.mucosa.intestinale.e.delle.condizioni.cliniche.ad.essa.correlate.(es..IBD,.IBS,.RAC)..In.medicina.umana,.ne.è.diretta.testimonianza.la.casistica.di.pazienti.affetti.da.sindrome.dolorosa.vescicale.con.manifestazioni.di.co-morbidità.a.carico.del.colon.(colon.irritabile,.retto-colite.ulcerosa),.in.cui.la.somministrazione.orale.di.PEA.ultramicronizzata.[Normast®300,.600.mg/die/30.gg/P.O.].ha.determinato.la.regressione.della.sintomatologia.dolorosa.e.funzionale,.oltre.al.miglioramento.della.qualità.della.vita.(Sommariva.M,.unpublished results).Anche.in.gastroenterologia.veterinaria,.la.PEA-m.ha.dato.promettenti.risultati.sia.nel.cane.che.nel.gatto,.affetti.da.malattia.infiammatoria.intestinale.(IBD).89,94-96.Buoni.risultati.sono.stati,.infatti,.ottenuti.in.9.gatti.affetti.da.varie.forme.di.IBD.non.responsiva.alle.tradizionali.terapie.dietetiche.e.farmacologiche.(antibiotici,.cortisonici).95..Già.dopo.5.giorni.di.somministrazione.orale.di.PEA-m,.il.44%.(4/9).dei.gatti.migliorava.sia.per.frequenza.delle.evacuazioni.che.per.consistenza.delle.feci..Sempre.dopo.5.giorni.di.somministrazione.orale.di.PEA-m,.in.2.casi.su.9.(20%).la.consistenza.delle.feci.si.normalizzava.completamente,.e.in.1.caso.su.9.(11%).a.normalizzarsi.era.la.frequenza.delle.evacuazioni..Dopo.30.giorni.di.trattamento.con.PEA-m,.la.frequenza.delle.evacuazioni.si.normalizzava.nei.restanti.8/9.casi.(89%),.mentre.la.consistenza.delle.feci.ritornava.normale.in.3/9.casi.(33%),.e.migliorava.in.5/9.soggetti.(56%).......

PEA, perché la micronizzata

La.dimensione.delle.particelle.è.un.fattore.critico.per.l’assorbimento:.più.piccola.è.la.particella,.più.grande.è.la.sua.area.superficiale,.maggiore.la.sua.velocità.di.dissoluzione.e,.dunque,.più.rapido.l’assorbimento.(Dokoumetzidis.e.Macheras,.2006;.O’Hagan,.1996)..

•. Usando.PEA.pura.-.non.micronizzata.-.il.tempo.di.dissoluzione.sarebbe.di.gran.lunga.superiore.alla.velocità.del.transito.GI,.e.dunque.gran.parte.della.dose.somministrata.verrebbe.persa.con.le.feci.

•. Usando.particelle.ultramicronizzate.(PEA-um).l’assorbimento.sarebbe.favorito,.ma.risulterebbe.sfavorito.il.tempo.di.contatto.con.la.mucosa.enterica.

•. La.PEA-m.ha.caratteristiche.fisico-chimiche.intermedie:.il.giusto.compromesso.tra.velocità.di.dissoluzione/assorbimento.e.tempo.di.permanenza.nel.lume.intestinale,.a.garanzia.di.un.periodo.di.contatto.utile.ad.una.rapida.azione.“topico-intestinale”,.seguita.da.un.più.tardivo.effetto.di.tipo.sistemico,.conseguente.all’assorbimento.ematico.

D.T.O’Hagan.The.intestinal.uptake.of.particles.and.the.implications.for.drug.and.antigen.delivery...J.Anat..1996;189(Pt.3):477–82...(Cod..18231)

Dokoumetzidis.A,.Macheras.P..A.century.of.dissolution.research:.from.Noyes.and.Whitney.to.the.biopharmaceutics.classification.system..Int.J.Pharm..2006;321(1-2):1-11.(Cod..18235)

Balley.è.uno.Sphynx,.maschio.castrato,.di.2.anni.di.età.e.4.kg.di.peso,.condotto.a.visita.per.una.diarrea.cronica.insorta.3.mesi.prima..L’animale.non.aveva.dimostrato.alcun.miglioramento.della.sintomatologia.né.con.il.cambio.della.dieta,.né.in.seguito.a.somministrazione.di.antiparassitari,.antibiotici.e.cortisonici..Alla.visita.clinica,.l’esame.fisico.generale.è.normale,.a.parte.un.leggero.calo.di.peso.(400.gr).non.accompagnato,.però,.da.perdita.dell’appetito..Il.profilo.ematobiochimico.e.l’esame.di.urine.e.feci.risultano.nella.norma..Il.proprietario.riferisce.una.diarrea.di.frequenza.media.giornaliera.pari.a.4.evacuazioni,.con.feci.di.consistenza.molto.soffice.e.frammiste.a.muco.e.sangue..I.sintomi.corrispondono..al.punteggio.2.della.scala.di.valutazione.dell’enteropatia.cronica.nel.gatto.FCEAI.(Feline.Chronic.Enteropathy.Activity.Index)..Viene.eseguita.indagine.endoscopica.che.consente.di.formulare.diagnosi.di.gastroenterocolite.cronica.diffusa.a.componente.infiammatoria.mista.e.presenza.di.cellule.eosinofiliche..Vista.la.refrattarietà.ai.precedenti.trattamenti,.si.propone.al.proprietario.la.somministrazione.orale.di.PEA-m.al.dosaggio.di.10.mg/kg/die.per.30.giorni..Già.dopo.7.giorni,.le.feci.riacquistano.frequenza.e.consistenza.normali.(punteggio.0.della.scala.FCEAI),.e.si.mantengono.tali.anche.dopo.30.giorni.dall’inizio.del.trattamento.con.PEA-m.94

Case.report


La.somministrazione.per.via.orale.di.PEA-m.(10.mg/kg/sid/30.gg).ha,.infine,.fornito.risultati.molto.promettenti.in.7.cani.con.manifestazioni.gastrointestinali.cronico-ricorrenti.refrattarie.alle.terapie.tradizionali.e.ascrivibili.a.diagnosi.di.IBD.da.moderata.a.grave..La.PEA-m.si.è.dimostrata.infatti.capace.di.migliorare/normalizzare.l’indice.CIBDAI.(Canine IBD Activity Index).di.gravità.dell’IBD,.basato.sul.punteggio.di.parametri.come.il.livello.di.attività.generale,.la.presenza.di.vomito,.la.perdita.di.peso.e.di.appetito,.la.frequenza.delle.evacuazioni.e.la.consistenza.delle.feci.(Tabella.5).97,98.Tanto.che.in.tutti.i.casi.trattati.si.registrava.a.fine.trattamento.una.flessione.dell’indice.CIBDAI.da.IBD.di.grado.moderato-grave.a.“malattia.clinicamente.irrilevante”.(Figura.6).89,96.

100%

90%

80%

70%

60%

50%

40%

30%

20%

10%

0%

GraveModeratoLieveInsigni�cante

T0 T5 T30

Figura 6Casi clinici di IBD del cane (n=7). Effetti della somministrazione orale di PEA-m sull’indice di gravità CIBDAI. A T0, il 57% (4/7) dei cani è affetto da IBD grave, e il 43% (3/7) da IBD moderata. Dopo 5 giorni di somministrazione (T5), il 71% (5/7) dei cani presenta un indice CIBDAI “clinicamente irrilevante”, e i restanti 2 casi (29%) si normalizzano dopo 30 giorni di trattamento con PEA-m.89,96

Tabella 5Indice CIBDAI (Canine.IBD.Activity.Index) di gravità

della malattia infiammatoria intestinale del cane.97,98

Parametri clinici

Attività.generale

Appetito

Vomito

Consistenza.delle.feci

Frequenza.delle.evacuazioni

Perdita.di.peso

Punteggio

0. normale

1. modifica.lieve

2. modifica.moderata

3. modifica.grave

0-3. IBD.clinicamente.insignificante

4-5. IBD.lieve

6-8. IBD.moderata

≥.9. IBD.grave

Case.reportUn.Labrador.Retriever.(Boris),.maschio.intero.di.3.anni.e.30.kg.di.peso,.viene.sottoposto.a.visita.clinica.per.sintomi.gastrointestinali.cronico-ricorrenti.(vomito.e.diarrea.>.3.mesi).refrattari.alle.terapie.tradizionali..In.seguito.ad.endoscopia,.si.formula.diagnosi.di.gastroenterocolite.linfocitica-plasmacitica..La.registrazione.del.del.punteggio.CIBDAI.(Canine.IBD.Activity.Index).indica.inoltre.un’infiammazione.intestinale.grave.(indice.CIBDAI.>.9)..Il.cane.viene.sottoposto.a.trattamento.con.PEA-m,.somministrata.per.via.orale.al.dosaggio.di.10.mg/kg/die.per.30.giorni..Già.dopo.7.giorni.di.somministrazione.di.PEA-m,.il.livello.di.attività.generale.e.la.consistenza.delle.feci.si.normalizzano..Anche.il.vomito.scompare.e.la.frequenza.delle.evacuazioni.regredisce..Dopo.30.giorni.di.trattamento.con.PEA-m,.i.parametri.clinici.dell’indice.CIBDAI.continuano.a.migliorare,.tanto.che.si.registra.la.regressione.dell’indice.CIBDAI.al.valore.di.1,.corrispondente.ad.un.punteggio.di.“malattia.clinicamente.irrilevante”..96


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Innovation in Veterinary Medicine - 2(14) - marzo 2013