INSULIN VÀ THUỐC HẠ ĐƯỜNG HUYẾT

MỞ ĐẦU :

Năm 1869, một sinh viên Y khoa người Đức, Paul Langerhans đã phát

hiện ra tuyến tụy có 2 loại tế bào khác nhau. Một loại bài tiết ra các men tiêu

hoá, một loại nữa gồm các tế bào nằm trong các tiểu đảo và chúng có các

chức năng khác.

Năm 1889 Oskar Minkowski và Von Mering, gây bệnh đái tháo đường

cho vật thí nghiệm bằng cắt bỏ tuyến tụy.

Năm 1943 Dune dùng Alloxane để phá hủy tế bào , ngăn chặn sự bài

tiết insuline gây bệnh tiểu đường

Năm 1960 cấu trúc của insulin được thành lập bởi Sanger

Năm 1963 đã tổng hợp được hoàn toàn insulin bằng phương pháp nhân

tạo

Năm 1972 làm sáng tỏ được cấu trúc 3 chiều của insulin bởi Hodgkin

và các cộng sự viên.

SINH HOÁ HỌC CỦA INSULIN :

Insulin là một polypeptid gồm 2 chuỗi A và B

Chuỗi A gồm 21 acid amine

Chuỗi B gồm 30 acid amine

Hai chuỗi A và B Nối với nhau bởi 2 cầu disulfides. Bản thân chuỗi A

cũng có 1 disulfides nối tại vị trí acid amine số 6 và số 11. Còn 2 chuỗi A và

B nối với nhau tại vị trí số 7 và vị trí số 20 của chuỗi A và 19 của chuỗi B

Trọng lượng phân tử của insulin PM = 5800

- 1 -

Cấu trúc hoá học của insulin :

+ Người ta đã tìm ra được cấu trúc 3 chiều của insulin từ năm 1972 bởi

Hodgkin và cộng sự viên của ông ta và các vị trí acid amine ở chuỗi A và B

tạo thành một bề mặt phản ứng với receptor insulin. Những acid amine này là

GlyA 1 , GluA 4 , GLNA 5 , TyrA 19 , AsnA 21 , ValB 12 , TyrB 16 , GlyB 23 , PheB 24 , PheB 25

và TyrB 2 .

II. DƯỢC ĐỘNG HỌC CỦA INSULIN :

1. Sự tạo thành insulin

Tiểu đảo Langerhans gồm có 4 loại tế bào :

- Tế bào hay gọi tế bào B chiếm khoảng 60

– 80% tiểu đảo.

- Tế bào hay gọi tế bào A chiếm khoảng

20% tiểu đảo

- Tế bào hay gọi tế bào D chiếm khoảng 3 –

5%

- Tế bào PP hay gọi tế bào F chiếm ít hơn 2%

Insulin do tế bào bài tiết ra, nó được bài tiết dưới dạng preproinsulin

có PM = 11 500, gồm 110 acid amine, sau đó no dịch chuyển dến hệ lưới nội

mạc, ở đây nó tách thành proinsulin có PM = 9 000. Proinsulin được chuyển

tới thể golgi, ở đây nó tách thành insulin và mảnh peptide C. Như vậy một

- 2 -

lượng tương đương Insulin và peptide C sẽ được phóng thích vào trong hệ

tuần hoàn.

Mảnh peptide C không có chức năng sinh học nhưng nó có tác dụng

như là 1 chỉ dẫn về sự bài tiết của insulin.

Một lượng nhỏ proinsulin cũng được phóng thích từ tế bào . Trong hệ

tuần hoàn proinsulin có half – life dài hơn của insulin. Vì vậy trên 10%

insulin phản ứng miễn dịch trong plasma thực sự là của proinsulin.

Các men chịu trách nhiệm tách proinsulin thành insulin và peptide C là

c1c endo peptidase, các men này có mặt trong hạt của tế bào tiểu đảo và các tế

bào nội tiết khác.

Peptide C được thải qua thận, có khoảng 5 – 10% proinsulin ở trong

máu không được tách ra thành Insulin + peptide C.

2. Sự bài tiết insulin :

Thay đổi tùy theo lúc no hay đói. Ngay cả khi không ăn gì thì insulin

cũng được bài tiết ra một lượng cơ bản (nền) để giữ 1 chức năng khác ngoài

vai trò điều hoà đường huyết. Sự bài tiết insulin không theo một đường thẳng

mà có những đỉnh tiết lặp đi lặp lại mỗi 15 phút/ 1 lần.

Nồng độ nền = 2/3 tổng lượng insulin tiết ra trong 24 giờ.

Khi ăn vào đường huyết tăng lên sau ăn. Ta có thể đánh giá chức năng

bài tiết của tế bào tụy bằng cách truyền Glucose tĩnh mạch. Lúc này insulin

được tiết ra theo 2 pha:

- Pha đỉnh tiết sớm : Sau 2 5 phút khi đường huyết tăng, pha tiết sớm có vai

trò quan trọng nhằm chuẩn bị cho gan nhận dự trữ Glucose từ thức ăn vào. Sự

bài tiết insulin trong pha này (N) thì chức năng của tế bào cũng (N). Khi tế

bào bị bệnh như cả trong hai loại tiểu đường thì pha tiết sớm bị giảm (trong

tiểu đường Type II) hay không có (trong tiểu đường Type I)

- Pha đỉnh thứ phát khở phát chậm hơn khoảng 2 giờ sau ăn. Trong pha này

lượng insulin tiết chậm nhưng nhiều hơn.

- Lượng insulin bài tiết lúc no 100 U/ml

- 3 -

- Lượng insulin bài tiết lúc đói 10 – 20 U/ml

- Lượng insulin bài tiết trong 24 giờ 40 UI

a. Những yếu tố kích thích sự bài tiết insulin :

- Glucose : là yếu tố cơ bản

- Amino acid

- Các thể ketones

- Vài hormone đường tiêu hoá như : gastrin,

secretin, cholecystokinine, enteroglucagon

- Kích thích dây thần kinh số 10

- Nhóm sulfonylureas

b. Những yếu tố ức chế sự bài tiết insulin :

Bất kỳ một tình trạng nào gây hoạt động hệ thần kinh thực vật. Thí dụ

như :

- Tình trạng thiếu oxy

- Phẩu thuật

- Bỏng trầm trọng.

- Tình trạng hạ thân nhiệt (Hypothermia) đều

gây ức chế sự bài tiết của insulin, do sự kích thích các receptor 2

- adrenergic

- Các chất đối kháng với các receptor 2 -

adrenergic cũng gây ức chế sự bài tiết insulin.

- Các thuốc : diazoxide, phenyltoin,

vinblastine

3. Sự phân bố và thoái biến của insulin :

Half – life của insulin ở người bình thường và người bị bệnh tiểu

đường đều bằng 5 – 6 phút. Dễ bị huỷ bởi các men hủy protein.

Insulin lưu thông trong hệ tuần hoàn dạng monomer tự do, nó tồn tại

trong hệ tuần hoàn từ 10 15 phút. Rất khó xác định được nồng độ của

insulin trong máu ở người bình thường cũng như bị tiểu đường.

- 4 -

Thường định lượng nồng độ mãnh peptide C để đánh giá chức năng

bài tiết của tế bào . Peptide C gồm 31 acid amine, half – life của nó = 30

phút. Nó được thải qua thận mà không bị chuyển hoá ở gan hoặc thận.

Insulin thoái biến chủ yếu ở gan, thận và cơ. Khoảng 50% insulin được

phá hủy ở gan, còn lại ở thận và các mô ngoại biên cũng có khả năng làm mất

tác dụng của insulin nhưng với một lựơng không đáng kể.

Men thoái hoá insulin chủ yếu là một Thiolmetalloproteinase, men này

tập trung ở tế bào gan là chính nhưng người ta cũng phát hiện nó có ở trong

cơ, thận và não.

Trước tiên men Hepatic glutathion insulin transhydrogenase phá hủy 2

cầu disulfides.

Sau đó là men proteolytic tách chuỗi polypeptides.

Những men phá hủy insulin cũng có tác dụng phá hủy các hormone

khác gồm Glucagon.

III. TÁC DỤNG DƯỢC LÝ CỦA INSULIN :

1. Tác dụng trên chuyển hoá đường :

Insulin đóng vai trò rất quan trọng trong điều hoà ổn định nội môi của

glucose. Các tế bào đích quan trọng hơn cả là gan, cơ vân và mô mỡ.

a. Trên tế bào gan : Insulin có tác dụng

+ Ức chế sự tạo thành đường ở gan (làm giảm quá trình tân tạo đường

mới, giảm quá trình hủy Glycogen và quá trình tổng hợp thể ketones).

Nguyên nhân của tác dụng này là do :

Ức chế men tách glucose : men phosphorylase có tác dụng tách glycogen

thành glucose phosphate.

Men glucose – phosphatase tách phosphate để tạo glucose tự do để có thể

quay trở lại máu.

- 5 -

Insulin ức chế men tham gia quá trình tổnghợp đường mỡ

(gluconeogenesis) đó là men : phosphoenol – pyruvate – carboxyl kinase.

Men này có tác dụng biến đổi acid amin glucose.

+ Kích thích hấp thu đường vào tế bào gan, gây dự trữ lượng lớn

glycogen. Nguyên nhân của tác dụng này là do insulin kích thích sự vận

chuyển glucose vào tế bào gan, thông qua việc kích thích các men liên quan

đến sự vận chuyển glucose.

Men glucokinase có tác dụng biến đổi glucose glucose – 6 – phosphate

(glucose – 6 – phosphate). Quá trình phospho ryl hoá thứ nhất.

Men tiếp theo là : phospho – fructokinase. Quá trình phosphoryl hoá thứ

hai.

Men glycogen synthetase, là men có tác dụng trên phản ứng trùng hợp.

Các monosaccharide thành glycogen.

b. Trên tế bào cơ : Insulin có tác dụng

+ Kích thích sự hấp thu đường.

+ Ức chế lưu lượng các chất tiền thân để tham gia quá trình tân tạo đường

mới tới gan. Thí dụ : Alamine, Lactate và pyruvate.

c. Trên tế bào mỡ : Insulin có tác dụng

+ Kích thích sự hấp thu đường vào tế bào mỡ nhưng nhỏ hơn so với tế

bào cơ.

+ Ức chế lượng các chất tiền thân của quá trình tân tạo đường mới tới gan

(Glycerol)

+ Làm giảm những chất cung cấp năng lượng cho quá trình tân tạo đường

mới ở gan như : acid béo tự do.

2. Tác dụng trên chuyển hoá protein : Insulin có tác dụng

+ Tăng tác dụng đồng hoá protein :

- Tăng tổng hợp protein trong cơ thể.

- Tăng vận chuyển acid amine vào trong tế

bào.

- 6 -

- Tăng sự tổng hợp protein ở ribosome

- Tăng lượng protein dự trữ trong cơ thể

+ Giảm quá trình dị hoá protein :

- Ức chế sự hủy protein thành acid amine

3. Tác dụng trên chuyển hoá mỡ :

+ Trên tác dụng đồng hoá

- Tăng sự dự trữ triglyceride

- Tăng hoạt động của men lipoprotein lipase

(Men này có nhiều trong tế bào nội mạc mao quản mô mỡ). Men

này có tác dụng tách triglyceride thành glycerol và acide béo, sau đó

hai chất này được hấp thu vào tế bào mô mỡ.

+ Ức chế tác dụng của men lipase nhạy cảm hormone, men này có tá

dụng gây tách nước của triglyceride, dẫn đến tăng sự phóng thích acid béo tự

do trong máu.

4. Tác dụng của insulin trên vận chuyển ion

+ Insulin làm thay đổi sự phân bố của ion Na và K giữa dịch ngoại bào

và nội bào.

Insulin làm tăng sự di chuyển của ion K vào trong tế bào.

Khi điều trị bằng dose lớn insulin cần phải bổ sung ion K , nếu không

bệnh nhân sẽ chết do giảm lượng K / máu.

IV. CƠ CHẾ TÁC DỤNG CỦA INSULIN.

Các mô đích quan trọng nhất cho sự điều hoà glucose nội môi do

insulin là gan, cơ vân, mô mỡ. Đối với các tế bào khác insulin cũng cố gắng

tác dụng một cách tốt nhất. Insulin kích thích sự vận chuyển các chất cơ bản

và các ion vào trong tế bào, thúc đẩy sự chuyển dịch của protein giữa các

ngăn tế bào, gây hoạt động hay mất hoạt động của các men đặc biệt, thay đổi

số lượng protein bằng cách thay đổi tốc độ sao chép mã của các genes đặc

biệt.

- 7 -

Insulin muốn thể hiện được các tác dụng của nó đều khởi đầu bằng

phản ứng của phân tử insulin với cá receptor của nó tại màng tế bào đích.

Receptor của insulin có hầu hết trong mọi tế bào trong cơ thể, tuy

nhiên nồng độ của nó thì khác nhau, tùy thuộc vào mô. Thí dụ :

Tế bào gan có 300 000 receptor/tế bào

Tế bào hồng cầu có 40 receptor/ tế bào.

Receptor của insulin là một glycoprotein qua được màng tế bào. Có

TLPT = 300.000 gồm có : 2 bán đơn vị và 2 bán đơn vị . Các bán đơn vị

này được nối với nhau bởi các liên kết disulfides để tạo thành tetramer khác

- - - (heterotetramer).

Hai bán đơn vị nằm hoàn toàn ở dịch ngoại bào và chứa phần gắn

với insulin.

Hai bán đơn vị là những protein qua được màng tế bào và nằm nhô

sau vào trong tương bào. Chúng chứa đựng khả năng hoạt động của tyrosin

protein kinase.

Khi insulin gắn với bán đơn vị - receptor insulin thì ngay lập tức xảy

ra quá trình tự phosphoryl hoá của hai bán đơn vị . Quá trình tự phosphoryl

hoá của receptor insulin là quá trình tự xúc tác. Quá trình tự xúc tác này gây

ra sự tăng hoạt động của các Tyrosin kinase của receptor insulin tại chỗ, sự

hoạt động của Tyrosin kinase biểu hiện cho quá trình tải nạp, phải được thực

hiện. Một receptor không có khả năng tự phosphoryl hoá thì không có tác

dụng sinh học.

Cơ chế tác dụng của insulin ở mức tế bào và phân tử : Insulin gắn với

một bán đơn vị của receptor insulin và kích thích sự hoạt động của Tyrosin

kinase của bán đơn vị . Hoạt động của tyrosin kinase khởi đầu cho một quá

trình phức hợp của những phản ứng tương tác sinh hoá học và kết quả làm

thay đổi vài chức năng sinh lý, hoá học và phân tử.

- 8 -

Ngoài ra insulin kích thích sự vận chuyển glucose ít nhất 1 phần, bởi

thúc đẩy sự chuyển dịch phụ thuộc năng lượng của túi nang nội bào mà chúng

có chứa glucotransporter 4 và glucostranporter 1(GLUT 4 và GLUT 1 ) là hai

chất vận chuyển glucose chủ yếu của hầu hết các mô của cơ thể. Chúng tập

trung chủ yếu ở tế bào cơ, mỡ, hồng cầu v.v… Insulin còn có thể điều hoà sự

tổng hợp của GLUT 4 , những trường hợp kháng insulin, bệnh tiểu đường loại

II tác dụng này của insulin đặc biệt quan trọng.

V. ÁP DỤNG LÂM SÀNG :

1. Chỉ định : 5 loại bệnh tiểu đường.

a. Tiểu đường type I : Tiểu đường phụ thuộc hoàn toàn vào insulin

(Insulin dependent diabetes mellitus). Loại này tế bào bị hủy hoại dẫn đến

thiếu hụt insulin tuuyệt đối. Tỷ lệ bệnh chiếm 15% các trường họp tiểu

- 9 -

đường. Đây là một bệnh tự miễn dịch trong cơ thể người bệnh thường xuất

hiện các loại kháng thể :

+ Tự kháng thể Insulin (Insulin auto antibodies)

+ Kháng thể đối với tế bào tiểu đảo (Islet cell antibodies)

+ Kháng thể kháng glutamic acid decarboxylase

+ Kháng thể đối với albumine huyết thanh của bò (antibodies to bovine

serum albumine). Vì trong sữa bò có các antigens giống khángnguyên của tế

bào tuyến tụy, nên khi cơ thể tạo kháng thể chống lại kháng nguyên trong

sữa bò cũng chống luôn tế bào của tụy. Nếu bệnh nhân có hai loại kháng

thể nguy cơ bị tiểu đường là 40%. Nếu bệnh nhân có 3 loại kháng thể nguy cơ

bị tiểu đường là 70%.

+ Đặc điểm chung của dạng tiểu đường này là bệnh xuất hiện sớm trước

20 năm. Tình trạng nhiễm thể ketones là đặc điểm chung của bệnh.

b. Tiểu đường type II : Tiểu đường không phụ thuộc hoàn toàn vào

insulin (Non – insulin – independent – diabetes mellitus). Tiểu đường type II

khác tiểu đường type I ở chỗ là sự đề kháng insulin ở mô ngoại biên và có rối

loạn bài tiết insulin. Rối loạn bài tiết insulin không quan trọng bằng nhưng

vẫn tồn tại song song với tình trạng kháng insulin.

+ Tỷ lệ của loại tiểu đường này chiếm 80% các trường hợp tiểu đường.

Đặc điểm của loại này thường xuất hiện sau 30 năm. Nồng độ insulin trong

máu bệnh nhân thậm chí còn tăng trong vài trường hợp. Tình trạng nhiễm

kháng thể ketones hiếm gặp.

c. Các loại tiể đừơng khác :

+ Tiểu đường do tuyến tụy : Viêm tuyến tụy, K tụy, chấn thương tụy, cắt

tụy

+ Tiểu đường do bệnh nội tiết : Bệnh cường giáp hội chứng cushing

d. Tiểu đường do có thai : Giảm khả năng dung nạp glucose

e. Tiểu đường liên quan tới chế độ ăn uống : Hay còn gọi là tiểu đường

nhiệt đới thường gặp ở các nước chậm phát triển.

- 10 -

2. Cách dùng thuốc :

a. Nguồn gốc của insulin :

+ Hiện nay được dùng rộng rãi do chúng được sản xuất bởi kỹ thuật tái

kết hợp DNA.

+ Insulin của heo hay bò. Insulin của heo chỉ khác insulin của người duy

nhất 1 acid amine tại B30 phần tận carboxyl của chuỗi B. Insulin của bò khác

của người bởi 2 acid amine tại vị trí A8 và A10

+ Sự khác nhau về thành phần acid amine không ảnh hưởng đến chức

năng hạ đường huyết mà chỉ gây dị ứng và gây kháng insulin.

+ Các dạng chế phẩm của insulin chỉ dùng ở dạng tiêm chích thường lọ

chứa 10ml gồm :

- U40 = 40 Units/ml

- U80 = 80 Units/ml

- U100 = 100 Units/ml

- U500 = 500 Units/ml

b. Xử dụng insulin :

NhómChế phẩm

insulin

Protein

thêm vào

Lượng

ZnC

chứa

mg/100

đơn vị

Chất

đệmDạng

Thời gian hoạt

động

Khởi

đầu

Cao

nhất

T

hoạt

động

Cực nhanh Insulin

lispro

Không Không Trong 5’-

15’

1 -

1,5h

3 - 4h

Nhanh

Regular

insulin

Không 0,01

0,04

Không Trong 15’-

30’

1 -

3h

5 - 7h

Semilent

insulin

Không 0,2

0,25

Acetate Đục 30’-

1h

2 -

8h

12 -

16h

- 11 -

Trung

bình

Lente

insulin

Không 0,2

0,25

Acetate Đục 1 -2h 6 -

12h

18 -

24h

NPH

insulin

Protamine 0,016

0,04

Phosphate Đục 1 - 2h 6 -

12h

18 -

24h

Chậm

Ultralente

insulin

Không 0,2

0,25

Acetate Đục 4 - 6h 16 -

18h

20 -

36h

Protamine

ZinC

insulin

Protamine 0,2

0,25

Phosphate Đục 4 - 6h 14 -

20h

24 -

36h

Liều lượng xử dụng:

+ Ở người bình thường gầy và người khỏe mạnh lượng insulin bài tiết =

18 – 40 đơn vị/24 giờ tương đương 0,2 0,5 đơn vị/ kg/24 giờ

+ Những cá nhân kháng insulin, béo phì và không bị tiểu đường lượng

insulin có thể bài tiết tăng gấp 4 lần hay nhiều hơn nữa.

+ Những bệnh nhân type I dose trung bình khi điều trị bằng insulin từ 0,6

0,7 đơn vị/kg trong 24 giờ

Các yếu tố tác dụng đến sự hấp thu của insulin.

+ Chế độ ăn uống

+ Tập thể dục

+ Vị trí chính

+ Loại insulin

+ Lưu lượng máu tối đa.

Cả người bình thường và người tiểu đường rất cần một lượng insulin

vào buổi tối thường 2 loại insulin được dùng thông dụng nhất là NPH insulin

và Lente insulin. Protamine kẽm insulin rất ít dùng.

3. Tác dụng phụ của insulin :

a. Hạ đường huyết :

- 12 -

+ Đây là tác dụng phụ hay xảy ra nhất khi điều trị bằng insulin thường

xảy ra trước bữa ăn, sau khi gắng sức vật lý, do dùng thuốc quá liều. Nếu hạ

đường huyết nhẹ bệnh nhân đổ mồ hôi, run tay nên ngưng vận động và uống

15g đường. Nếu nặng gây rối loạn chức năng não lúc này đường máu sẽ giảm

xuống 20 - 50mg/100 ml. Gây co giật và hôn mê. Nên điều trị ngay bằng 20 –

50 ml glucose 50% chích Vein, sau 2 đến 3 phút không có kết quả dùng

Glucagon 1 mg chích bắp hay dưới da.

b. Dị ứng insulin :

Dị ứng tại chỗ : thường hay gặp do điều trị bằng chế phẩm cũ, kém

tinh khiết. Biểu hiện nổi đỏ tại chỗ chích vài cm, tồn tại trong vài ngày.

Dị ứng toàn thân :

+ Xảy ra ngay lập tức sau khi chích biểu hiện bằng những sang thương rất

lớn, kèm theo ngứa, phù, có biểu hiện về hô hấp, đôi khi có hạ huyết áp và

trụy tim mạch kèm theo.

+ Thường gặp ở những bệnh nhân có kháng thể IgE cao đối với insulin

+ Những bệnh nhân đã điều trị gián đoạn bằng insulin.

+ Bệnh nhân có cơ địa dị ứng.

+ Nên điều trị bằng kháng histamine, epinéphrin và thực hiện giãi mẫn

cảm cho bệnh nhân.

c. Rối loạn mô mỡ nơi chích :

+ Có thể làm teo hay làm phì đại mô mỡ nơi chích insulin. Có thể thay

đổi vị trí chích.

d. Kháng insulin :

+ Những bệnh nhân có nhu cầu về insulin hơn 200 UI/24 giờ được gọi là

kháng insulin.

+ Hay gặp ở bệnh nhân có lượng kháng thể IgG cao đối với insulin

+ Nên điều trị cho bệnh nhân kháng insulin bằng insulin heo hay của

người

+ Cần thiết phải điều trị bằng corticosteroids nên điều trị ở bệnh viện.

- 13 -