Introduktion - Region Östergötland...Från vårt kök... Lilja JJ, Kivistö KT, Neuvonen PJ. Duration of effect of grapefruit juice on the pharmacokinetics of the CYP3A4 substrate

Introduktion

● Introduktion● Farmakokinetiska aspekter● Farmakodynamiska aspekter● Interaktioner

Översikt

● Principer● Farmakokinetiska interaktioner

– absorption

– distribution

– metabolism

– elimination

● Farmakodynamiska interaktioner– via samma mekanism

– via olika mekanismer

Översikt


– absorption

– distribution

– metabolism

– elimination



PrinciperFarmakokinetik (what the body does to the drug):● Upptag (Absorption)● Fördelning (Distribution)● Nedbrytning (Metabolism)● Utsöndring (Elimination)

Farmakodynamik (what the drug does to the body):● Effekter på målmekanismen

i målorganet● Bieffekter (effekter på andra

mekanismer/organ)

PrinciperMan skiljer därför mellan● Farmakokinetiska interaktioner: en substans

förändrar en annans substans' öde i kroppen● Farmakodynamiska interaktioner: en substans

förändrar en annans substans' påverkan på kroppen

● Idiosynkratiska interaktioner: interaktioner som inte kan förklaras med de i dag kända egenskaperna av läkemedlen

Ffa de sistnämnda ska gärna rapporteras till läkemedelsverket:https://lakemedelsverket.se/rapportera

Klinisk betydelse:

Teoretisk interaktion, klinisk betydelse saknas

Den kliniska betydelsen är oklar/okänd

En klinisk betydelse finns, kan hanteras via dosanpassning

Undvik kombinationen

Klassifikation

Dokumentation:

0Studier av andra läkemedel med liknande egenskaper

1Ofullständiga fallrapporter och/eller in vitro-studier

2 Väldokumenterade fallrapporter

3Studier på friska försökspersoner och/eller pilotstudier på patienter

4Kontrollerade studier på relevant patientpopulation

Klassifikation

Översikt

● Principer● Farmakokinetiska interaktioner● Farmakodynamiska interaktioner

– via samma mekanism


Absorption

Metabolism/Elimination

Distribution

Kinetiska aspekter

Absorption


Distribution

Kinetiska aspekter

Farmakokinetiska interaktioner - absorption

CYP3A4

P-gp

Adsorberande/absorberande/chelatbildande

substanser

+/-H+

Från vårt kök...

Lilja JJ, Kivistö KT, Neuvonen PJ. Duration of effect of grapefruit juice on the pharmacokinetics of the CYP3A4 substrate simvastatin. Clin Pharmacol Ther. 2000 Oct;68(4):384-90Hidaka M1, Okumura M, Fujita K, Ogikubo T, Yamasaki K, Iwakiri T, Setoguchi N, Arimori K. Effects of pomegranate juice on human cytochrome p450 3A (CYP3A) and carbamazepine pharmacokinetics in rats. Drug Metab Dispos. 2005 May;33(5):644-8. Epub 2005 Jan 26.

Hämning av CYP 3A4

S. K. Garg, N. Kumar, V. K. Bhargava, and S. K. Prabhakar, “Effect of grapefruit juice on carbamazepine bioavailability in patients with epilepsy,” Clin. Pharmacol. Ther., vol. 64, no. 3, pp. 286–288, Sep. 1998.

Cmax

● Grapefrukt(juice) – Karbamazepin(200 mg t.i.d. vs 200 mg t.i.d. + 300 ml grapefruit juice)

Cmax

Oklar mekanism;hämning av CYP 3A4?

● Grapefrukt(juice) – Diazepam(5 mg single dose vs 5 mg single dose + 250 ml grapefruit juice)

Cmax

Cmax

M. Özdemir, Y. Aktan, B. S. Boydaĝ, M. I. Cingi, and A. Musmul, “Interaction between grapefruit juice and diazepam in humans,” European Journal of Drug Metabolism and Pharmacokinetics, vol. 23, no. 1, pp. 55–59, Mar. 1998.

Ciprofloxacin och järn500 mg ciprofloxacin och 100 mg järn

Lehto P, Kivistö KT, Neuvonen PJ. The effect of ferrous sulphate on the absorption of norfloxacin, ciprofloxacin and ofloxacin. Br J Clin Pharmacol. 1994 Jan;37(1):82–5.

P-gp

Aller SG1, Yu J, Ward A, Weng Y, Chittaboina S, Zhuo R, Harrell PM, Trinh YT, Zhang Q, Urbatsch IL, Chang G. Structure of P-glycoprotein reveals a molecular basis for poly-specific drug binding. Science. 2009 Mar 27;323(5922):1718-22. doi: 10.1126/science.1168750.

ATP

P-gp

P-gpHämning av P-gp

J. W

eiss

, S.-

M. G

. Dor

man

n, M

. Mar

tin-F

ackl

am, C

. J.

Ker

pen,

N. K

etab

i-Kiy

anva

sh, a

nd

W. E

. Ha

efel

i, “I

nhi

biti

on

of

P-

Gly

copr

ote

in b

y N

ewe

r Ant

ide

pre

ssan

ts,”

J P

harm

acol

Exp

The

r, vo

l. 30

5, n

o. 1

, pp.

19

7–20

4, A

pr. 2

003

.R

eis

M, A

amo

T, S

pigs

et O

, Ahl

ner

J. S

erum

con

cent

ratio

ns o

f an

tidep

ress

ant d

rug

s in

a n

atur

alis

tic s

ettin

g: c

ompi

latio

n

base

d on

a la

rge

ther

apeu

tic d

rug

mon

itorin

g da

taba

se. T

her

Dru

g M

onit.

20

09 F

eb;3

1(1)

:42–

56.

Vanliga blodkoncentrationer:● Fluoxetin: 0,09-1,9 μM● Paroxetin: 0,02-0,8 μM● Sertralin: 0,01-0,26 μM

P-gp

Aber…

• sannolikast större betydelse för distributionen mellan vävnader (t.ex. BBB) än för absorptionen

• mättas fort av de höga koncentrationer i tarmen

Lin JH. How significant is the role of P-glycoprotein in drug absorption and brain uptake? Drugs Today (Barc). 2004 Jan;40(1):5-22.

Absorption


Distribution

Kinetiska aspekter

Min dammVolym?

Fördelningsvolym VD

● Ett mått för hur en substans fördelar sig mellan blod och andra kompartment

● Inte en anatomisk volym● Högre vid lipofila substanser eller substanser som ansamlas

utanför plasma● Depå-effekt i t.ex. fettvävnaden● Dialyserbarhet kan bedömas

● Relativ och absolut VD:

Proteinbindning

Proteinbindning

Proteinbindning

Proteinbindning

Varför?● Snabb redistribution till andra kompartment

● Ökad elimination

● Ökad metabolism

● När substansen binder till albumin: det krävs höga koncentrationer för att mätta all albumin

Men... Inskränkt metabolism/elimination kan leda till att

PPB får relevans Om de övergående koncentrationsförändringar

är av klinisk betydelse, så kan åtgärder behövas:

Men...

● Substanser med hög elimination och som

– ges intravenöst eller

– ges oralt utan att metaboliseras i levern

kan få en högre fri koncentration

Elimination av ett läkemedel i t.ex. levern påverkas av:● hur mycket blod passerar organet (ml/min): Q● hur mycket blod kan rensas av obundet läkemedel (ml/min) om inga hinder fanns: Cl

int

● den fria delen av läkemedlet: fu

Varför?

● I princip hela substansen extraheras under genomströmningen

● Jämvikten mellan bunden och obunden substans påverkas hela tiden

● Clearance påverkas av andel av blodflödet mer än av obunden substans

High extraction ratio E (t.ex. morfin) > 0,7:

High extraction ratio (t.ex. morfin) > 0,7

●E=CL/Q

●fu * CL

i >> Q

●Q + fu * CL

i ≈ f

u * CL

i

●CL ≈ Q

CL=Q∗f u∗CLiQ+ f u∗CLi

=1

● Väldigt lite av den fria substansen extraheras under genomströmningen

● Jämvikten mellan bunden och obunden substans påverkas lite

● Clearance påverkas av andel obunden substans mer än av blodflödet

Low extraction ratio E (t.ex. karbamazepin) < 0,3

●E=CL/Q

●fu * CL

i << Q

●Q + fu * CL

i ≈ Q

●CL ≈ fu * CL

i

Low extraction ratio (t.ex. karbamazepin) < 0,3

CL=Q∗f u∗CLiQ+ f u∗CLi

=1

P-gp och johannisört

P-glycoprotein expression in peripheral blood lymphocytes of (a) subjects pre- and post- 16 days treatment with either St John's Wort (600 mg 0.15%; n = 12) or placebo (n = 7) and in individual subjects before and after 16 days treatment with either (b) St John's Wort or (c) placebo.

M H

enn

essy, D K

ellehe

r, J P S

pi ers, M

Barry, P

Kavana

gh, D

Ba ck, F

Mu

lcahy, a

nd J F

eely S

t Jo hn's W

ort incre

ases expre

ssion of P

-glycop

rote

i n: Im

plications fo

r d rug in

tera

ctions

Br J C

lin Ph

arma col. 20

02 Jan; 5 3(1): 75

–82. d

o i: 10.1

046/j.03

0 6-5251.2

001.015

16.x PM

CID

: PM

C187

4544

P-gp (ABCB1, MDR1)Hämning av P-gP● Fluvoxamin (Fevarin®) - klozapin

– ~4 ggr så hög exposition för klozapin

Induktion av P-gp● Karbamazepin - klozapin

– halvering av klozapins koncentration (47%)

● Johannisört - nortryptilin (Sensaval®)– minskning av nortryptilins koncentration (41%)

Y. A

kam

ine,

N. Y

asui

-Fur

uko

ri, I.

Ieir

i, an

d T.

Un

o, “

Psy

cho

trop

ic D

rug–

Dru

g In

tera

ctio

ns In

volv

ing

P-G

lyco

prot

ein,

” C

NS

Dru

gs, v

ol. 2

6, n

o. 1

1, p

p. 9

59–

973

, Sep

. 201

2.

Översikt


– absorption

– distribution

– metabolism

– elimination



Induktion av CYP 3A4● Karbamazepin – quetiapin

(300 mg b.i.d. vs 300 mg b.i.d + carbamazepine 200 mg b.i.d.)

S. W. Grimm, N. M. Richtand, H. R. Winter, K. R. Stams, and S. B. Reele, “Effects of cytochrome P450 3A modulators ketoconazole and carbamazepine on quetiapine pharmacokinetics,” Br J Clin Pharmacol, vol. 61, no. 1, pp. 58–69, Jan. 2006.

Quetiapine 300 mg b.i.d.

Quetiapine 300 mg b.i.d.+ carbamazepine 200 mg b.i.d.

Cmax

Cmax

Induktion av CYP 1A2

T. H

asl

em

o,

P. H

. E

ike

seth

, L

. Ta

nu

m,

E.

Mo

lde

n,

an

d H

. R

efs

um

, “T

he

eff

ect

of

varia

ble

cig

are

tte

co

nsu

mp

tion

on

th

e in

tera

ctio

n w

ith c

loza

pin

e a

nd

ola

nza

pin

e,”

Eu

r J

Clin

Ph

arm

aco

l, vo

l. 6

2,

no

. 1

2,

pp

. 1

04

9–

10

53

, D

ec.

20

06

.

Översikt


– absorption

– distribution

– metabolism

– elimination● Farmakodynamiska interaktioner



Renal eliminationMinskad elimination● Litium och NSAID

– kan öka litiumkoncentrationer mellan 0 och 60%

– mekanism sannolikast ett ökat återupptag tillsammans med natrium

– mycket vanlig medicin, delvis OTC

● Verapamil/Digoxin– ökar digoxinkoncentrationer

– kan leda till intoxikationer

– Mekanism är hämningen av P-gp, som står för eliminationen av digoxin

Cira

ulo

, D

.A.

20

15

;20

05

;, D

rug

Inte

ract

ion

s in

Psy

chia

try,

3rd

ed

n,

Wo

lters

Klu

we

r H

ea

lth,

Ph

ilad

elp

hia

.B

y Ju

stin

B.

Use

ry, P

har

mD

BO

B L

OB

O, P

har

mD

and

Tim

oth

y H

. Se

lf, P

harm

D,

Lith

ium

-Dru

g In

tera

ctio

ns,

http

://w

ww

.con

sulta

ntliv

e.co

m/a

rtic

les/

lithi

um-d

rug-

inte

ract

ions

Sch

war

tz J

B, K

eefe

D,

Ka

tes

RE

, K

irste

n E

, Har

rison

DC

. Acu

te a

nd c

hron

ic p

harm

acod

ynam

ic in

tera

ctio

n of

ve

rap

amil

and

digo

xin

in a

tria

l fib

rilla

tion.

Circ

ulat

ion.

19

82 J

un;6

5(6)

:11

63–7

0.

Verapamil/digoxin

FIGURE 7. Mean serum digoxin concentrations for the 10 patients before the verapamil (week 0) and after 1, 2, 4, 6 and 10 weeks of combined digoxin and verapamil. The increase in serum digoxin concentration was significant (p <0.001) after only 1 week of verapamil administration. This elevation was maintained during combined verapamil and digoxin administration.

Sch

wa

rtz

JB, K

eefe

D, K

ates

RE

, Kirs

ten

E, H

arris

on

DC

. Acu

te a

nd c

hron

ic p

harm

aco

dyna

mic

inte

ract

ion

of

vera

pam

il a

nd d

igox

in

in a

tria

l fib

rilla

tion.

Circ

ulat

ion.

198

2 Ju

n;65

(6):

116

3–70

.

Översikt


– absorption

– distribution

– metabolism




Översikt


– absorption

– distribution

– metabolism




Exempel● Moclobemid - (S-)citalopram (antagonist på

MAO - antagonist på SERT)

TrpH: TryptophanhydroxylasAAAD: Aromatic amino acid decarboxylasMAO: MonoaminoxydasLAT1: large amino acid transporterVMT: Vesicular monoamine transportör

SERT: Serotonintransporter5-HT: Serotonin5-HTp: 5-HydroxytryptophanTp: Tryptophan

LAT1

SERT

MAO

TrpHAAAD

VMT

5-HT5-HTp Tp

5HT3

5HT1D

5HT2A,2C

5HT1A

5HT4

cAMPIP, DAG

SSRI

MAO-hämmare

http://www.consultantlive.com/articles/lithium-drug-interactions

ExempelPlatelet function:● (S-)citalopram (antagonist på SERT) – COX1/2-

hämmare (NSAID)● Serotonin leder i sig inte till stark koagulation,

förstärker dock reaktion på andra stimuli● SSRI tömmar trombocyterna på serotonin● COX-hämmare minskar produktion av

thromboxane och prostacyclin● Kombinationen slår ut två (olika) mechanismer

för koagulation

Klinisk konsekvens: ökad risk för GI-blödningar

De fem vanligaste D- (och C-) interaktioner i en svensk registerstudie

1.Kinoloner eller tetracykliner i kombination med flervärda metalljoninnehållande läkemedel (k)

2.Kalium och kaliumsparande diuretika (k)

3.Warfarin och acetylsalicylsyra (d)

4.Omeprazol/S-omeprazol och klopidogrel (k, C4)

5.Diltiazem eller verapamil i kombination med betablockerare (d)

Holm J, Eiermann B, Eliasson E, Mannheimer B. A limited number of prescribed drugs account for the great majority of drug-drug interactions. Eur J Clin Pharmacol. 2014 Nov 1;70(11):1375–83.

10 läkemedel stod för 94 % av alla D-interaktioner (i fallande ordning)

1. Warfarin

2. Klopidogrel

3. Kalium

4. Acetylsalicylsyra

5. Karbamazepin

6. Omeprazol

7. Ciprofloxacin

8. Tramadol

9. Fluoxetin

10.Amilorid

Holm J, Eiermann B, Eliasson E, Mannheimer B. A limited number of prescribed drugs account for the great majority of drug-drug interactions. Eur J Clin Pharmacol. 2014 Nov 1;70(11):1375–83.

Relevans● Smalt terapeutiskt

fönster● Enda nedbrytnings-

eller eliminationsväg● Interagerande

substans är en stark inducerare/hämmare

● Låg renal/hepatisk funktion

● Stor skillnad i affinitet

● Bredd terapeutiskt fönster

● Flera eliminations- eller nedbrytningsvägar

● Interagerande substans är en svag inducerare/hämmare

● Hög renal/hepatisk funktion

● Liten skillnad i affinitet

Informationskällor

Interaktioner:● Fd SFINX: https://janusmed.sll.se/#/login

(kräver ett konto, som är kostnadsfritt)● ”Flockhart table” (CYTOCHROME P450 DRUG

INTERACTION TABLE):http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/main-table

● Liverpool Hep interactions:http://www.hep-druginteractions.org/

● Norska interaktionsdatabasen:http://interaksjoner.no/

Informationskällor

Övriga informationskällor:● http://janusinfo.se/Beslutsstod/Lakemedel-och-fosterpaverkan/

● http://janusinfo.se/Beslutsstod/Lakemedel-amning/

● http://janusinfo.se/Beslutsstod/Genus/

● http://janusinfo.se/Beslutsstod/Miljo-och-lakemedel/

● Databasen med frågor från Norges, Göteborgs och Umeås läkemedelsinformationscentraler:https://relis.no/

● Databas med utvalda frågor från Stockholms läkemedelsinformationscentral Karolic:http://drugline.se/

Till sist:

http://www.lic.nu/

http://www.lic.nu/

Documents

Introduktion - Region Östergötland...Från vårt kök... Lilja JJ, Kivistö KT, Neuvonen PJ. Duration of effect of grapefruit juice on the pharmacokinetics of the CYP3A4 substrate