Nasj

onal

e fa

glig

e re

tnin

gslin

jer

Trykk: Lobo Media AS, 12/2007

Sosial - og helsedirektoratetPb 7000 St. Olavs plass,

0130 OsloTlf.: 810 20 050

Faks: 24 16 30 01www.shdir.no

Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av pasienter med nyrecellekreft (RCC)

IS

-152

5

Heftets tittel: Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av nyrecellekreft

Utgitt: 06/2012

Bestillingsnummer: IS-1525

978-82-8081-257-5

Utgitt av: Helsedirektoratet

Kontakt: Avdeling sykehustjenester

Postadresse: Pb. 7000 St Olavs plass, 0130 Oslo

Besøksadresse: Universitetsgata 2, Oslo

Tlf.: 810 20 050 Faks: 24 16 30 01 www.helsedirektoratet.no

Nettadresse: http://www.helsedirektoratet.no/publikasjoner

Forfattere: Christian Beisland, kirurgisk klinikk, Haukeland Universitetssykehus/Inst. for kirurgiske fag, Universitet i Bergen

Leif Bostad, Avdeling for patologi, Gades institutt, Haukeland Universitetssykehus

Olbjørn Klepp, Kreftavdelingen Helse Sunnmøre.

Daniel Heinrich, Kreftavdelingen, Akershus Universitetssykehus

1

Foro rd

Mange medisinske faggrupper har i en årrekke lagt ned et betydelig arbeid for å komme frem til konsensusbaserte faglige anbefalinger for diagnostikk og behandling av ulike typer kreft. Faggruppenes anbefalinger har til nå manglet offisiell status, men har likevel dannet grunnstammen for tilbudet ved sykehusene. Som ledd i Nasjonal strategi for kreftområdet (2006-2009) fikk Helsedirektoratet i oppdrag å videreutvikle og oppdatere faggruppenes anbefalinger til nasjonale handlingsprogrammer for kreftbehandling, i nært samarbeid med fagmiljøene, de regionale helseforetakene, Nasjonalt kunnskapssenter for helsetjenesten, og andre relevante myndigheter. På denne måten vil de nye handlingsprogrammene fra Helsedirektoratet representere en videreføring og en formalisering av faggruppenes anbefalinger.

Som ledd i videreutviklingen er det også utarbeidet et forslag til organisering av kontinuerlig oppdatering av handlingsprogrammene, herunder tidlig varsling av ny teknologi og metoder. Nasjonale handlingsprogrammer for kreftbehandling skal bidra til at det offentlige tilbudet i kreftomsorgen blir av god kvalitet og likeverdig over hele landet.

Disse Nasjonale retningslinjene for diagnostikk, behandling og oppfølging av nyrecellekreft er en del av Nasjonalt handlingsprogram for nyrecellekreft. Målgrupper for retningslinjene er allmennleger og spesialister innen medisin, kirurgi, onkologi, dermatologi, radiologi, patologi og genetikk. De vil også være av interesse for pasienter og pårørende.

Nasjonale retningslinjer fra Helsedirektoratet er å betrakte som anbefalinger og råd, basert på oppdatert faglig kunnskap som er fremskaffet på en systematisk, kunnskapsbasert måte. De nasjonale retningslinjene gir uttrykk for hva som anses som god praksis på utgivelsestidspunktet og er ment som et hjelpemiddel ved de avveininger tjenesteyterne må gjøre for å oppnå forsvarlighet og god kvalitet i tjenesten.

Nasjonale retningslinjer er ikke direkte rettslig bindende for mottagerne, men bør langt på vei være styrende for de valg som skal tas. Ved å følge oppdaterte nasjonale retningslinjer vil fagpersonell bidra til å oppfylle kravet om faglig forsvarlighet. Dersom en velger løsninger som i vesentlig grad avviker fra de nasjonale retningslinjene, bør en dokumentere dette og være forberedt på å begrunne sine valg. Sykehusenes eiere og ledelse bør tilrettelegge virksomheten slik at de nasjonale retningslinjene kan følges.

Disse nasjonale retningslinjene for diagnostikk, behandling og oppfølging av nyrecellekreft er utarbeidet på følgende måte:

Retningslinjene er skrevet av overlege PhD Christian Beisland ved kirurgisk

2

klinikk, Haukeland Universitetssykehus/Institutt for kirurgiske fag, Universitet i Bergen.

Patologidelen er laget i samarbeid med seksjonsoverlege Leif Bostad, Avdeling for patologi, Gades institutt, Haukeland Universitetssykehus.

Professor Olbjørn Klepp, Helse Sunnmøre/NTNU og overlege Daniel Heinrich, Kreftavdelingen, Akershus Universitetssykehus har særlig bidratt i utarbeidelsen innenfor strålebehandling og systemisk behandling av metastaserende sykdom.

Seksjonsleder Inger Norderhaug, Nasjonalt kunnskapssenter for helsetjenesten har bistått i arbeidet.

Retningslinjene har vært til behandling i styringsgruppen i Norsk Urologisk Cancer Gruppe (NUCG).

Brukerorganisasjoner under Kreftforeningen har vært høringsinstans.

Retningslinjene har vært forelagt de regionale helseforetakene.

Retningslinjene har vært til uttalelse hos Den norske legeforening.

Innholdet i Nasjonale retningslinjer for nyrecellekreft vil vurderes årlig og om nødvendig oppdateres. Oppdateringen utføres av en redaksjonskomité som består av representanter fra fagmiljøet, Nasjonalt kunnskapssenter for helsetjenester og Helsedirektoratet.

Helsedirektoratet takker dr. Beisland for stor innsats i utarbeidelsen av de nasjonale retningslinjene. Vi håper retningslinjene vil være et nyttig arbeidsredskap for spesialister som behandler pasienter med nyrecellekreft.

Det har over tid vært behov for revisjon av kapittel 8.2 om strålebehandling og kapittel 8.3 om medikamentell behandling. Dette er nå på plass og er integrert i det øvrige handlingsprogrammet. Også kapitelene om kirurgisk behandling er under vurdering for endringer og endringer vil foreligge i løpet av høsten 2012.

Denne reviderte utgaven av Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk behandling og oppfølging av nyrecellekreft er publisert 12. juni 2012.

Bjørn-Inge Larsen Helsedirektør

3

I nnho ld

Forord 2

Sammendrag av retningslinjene 6

1 Innledning 9

2 Forebygging 10

3 Forløpstider 11 3.1 Vurdering av henvisning: 5 virkedager 11 3.2 Oppstart utredning: 10 virkedager 11 3.3 Oppstart behandling: 20 virkedager 11

4 Diagnostisering 12 4.1 Symptomer 12 4.2 Utredning 12

4.2.1 Laboratorieundersøkelser 12 4.3 Bildediagnostikk 13

Computertomografi – CT 13 4.4 Stadieinndeling 14 4.5 Patologisk-Anatomisk diagnostikk 16 4.6 Innsending av kirurgisk preparat til histologisk diagnostikk 16 4.7 Nålebiopsi 16 4.8 Frysesnitt 16 4.9 Makroskopisk undersøkelse 16

Resektat: 16 Nefrektomi: 16

4.10 Mikroskopisk undersøkelse 18 Histologiske faktorer og prognose 19 Kliniske faktorer 19 Prognostiske nomogrammer 20

5 Genetikk 21

6 Behandling av lokalisert sykdom /Kurativ behandling 22 6.1 Kirurgisk radikalbehandling 22

Radikal Nefrektomi 22 Embolisering 23 Nefronsparende kirurgi 24 Laparoskopisk Nefrektomi 25 Laparoskopisk nefronsparende kirurgi 25

6.2 Andre alternative svulst-ødeleggende metoder 25

4

6.3 Adjuvant terapi 26

7 Oppfølgning av radikalbehandlede pasienter 27 7.1 Undersøkelser 28

8 Behandling av metastaserende sykdom / Livsforlengende og palliativ behandling 29 8.1 Kirurgi ved primært metastaserende nyrecancer 29

Cytoreduktiv fjerning av primærsvulsten 29 Operativ fjerning av metastaser 30

8.2 Strålebehandling ved metastatisk sykdom 30 8.3 Systemisk behandling ved metastatisk sykdom 31

9 Prosess og metode for utarbeiding av retningslinjene 41 9.1 Hva er nasjonale retningslinjer? 41 9.2 Kunnskapsbasert prosess 41 9.3 Gradering av kunnskapsgrunnlaget 42 9.4 Bakgrunn og arbeidsprosess 43

9.4.1 Habilitet 44 9.4.2 Ressursmessige konsekvenser 44 9.4.3 Oppdatering av retningslinjene 44

10 Referanser 45

5

Sammendrag av re tn ings l in jene

Retningslinjer Kunnskapsgrunnlagets

evidensnivå Forebygging Det mest effektive preventive tiltak i forhold til utvikling av nyrecellecarcinom (RCC) vil være å slutte med sigarettrøyking ogunngå overvekt.

B

Diagnostisering For pasienter som har urologiske eller generelle symptomer som hypertensjon, feber, vekttap, kachexi, anemi, endrede leverprøver,hyperkalsemi, økt SR, nevromyopati, polycytemi bør muligheten for at det kan foreligge RCC vurderes. CT (eventuelt MR) anbefales som bildemodalitet for preoperativ utredning av RCC. Hos pasienter med lav risiko for lungemetastaser kan ordinært lungerøntgen være godt nok, men CT Thorax gir mer sikker informasjon om lungemetastaser og anbefales. Hos pasienter med høy risiko for skjelettmetastaser (skjelettsmerter/ forhøyet ALP) bør det utføres tilleggsundersøkelser.

B

Stadieinndeling Den nåværende versjonen av TNM-systemet (UICC-2002) anbefales brukt siden det har betydning for prognose og valg av behandling. Histologisk undergruppe og Fuhrman gradering bør rutinemessig benyttes. Bruk av prognostiske nomogrammer anbefales ikke på generelt grunnlag til bruk i vanlig klinisk praksis.

B

Genetiske undersøkelser Ingen molekylære markører anbefales til bruk i vanlig klinisk praksis.

6

Kirurgisk radikalbehandling Ved nyrecellekreft er kirurgi eneste kurative behandling. Radikal

nefrektomi er standardbehandlingen i stadium T1B-T3C. I stadium T1A (≤ 4 cm) bçr nefronsparende kirurgi vurderes fçr det gjçres

radikal nefrektomi.

Utvidet lymfeknuteltoilette har ingen plass i standardbehandlingen, men for utvalgte pasienter med lokalisert lymfeknutespredning i

retroperitoneum kan det bedre prognosen.

B

Bortsett fra ved en stor svulst i øvre nyrepol, er ikke fjerning av B samsidig binyre nødvendig hos flertallet av pasientene.

Ved kirurgi på svulster med tumortrombe i vena cava bør behandlingen skje på avdelinger med tilstrekkelig ekspertise i

D

karkirurgi/leverkirurgi til å takle eventuelle komplikasjoner.

Embolisering kan være nyttig som et palliativt alternativ hos C pasienter som ikke er aktuelle for kirurgi, og ved massiv hematuri eller lokale smerter.

Laparoskopisk radikal nefrektomi er en standardbehandling for nyrecellekreft i stadium T1-2, under forutsetning av at man har

B

nødvendig kompetanse for inngrepet ved avdelingen.

Nefronsparende kirurgi er en etablert metode for behandling av B

nyrecellekreft. Indikasjonene for modaliteten er imperative, relative og elektive og gir sammenlignbare resultater med radikal

nefrektomi. En fri reseksjonsrand rundt svulsten er nødvendig for å minimere riskoen for lokalt intrarenalt residiv.

Denne type inngrep bør utføres ved avdelinger som har tilgang på frysesnittservice. Oppfølgningen av pasienter behandlet med

nefronsparende metode må legges opp med særlig tanke på lokale residiver, spesielt er dette vesentlig ved reseksjon av større svulster enn 4 cm.

Åpen nefronsparende kirurgi bør vurderes ved nyrecellecancer < B 4cm. Laparoskopisk nefronsparende kirurgi er pr i dag ikke en

standardbehandling for nyrecellekreftsvulster.

Alternative svulstødeleggende metoder som kryoablasjon og radiofrekvensablasjon ansees som eksperiementelle

Adjuvant terapi har ikke noen plass i standardbehandlingen. A

Oppfølgning av radikalbehandlede pasienter:

Lite er avklart med hensyn til hvordan det ideelle oppfølgingsprogram etter radikalbehandling bør legges opp. Høy

risiko pasienter bør følges rutinemessig med CT undersøkelser av lunger og abdomen, pasienter med lav risiko kan følges uten

rutinemessige CT undersøkelser. De bør kun brukes dersom det foreligger symptomer. For intermediær risiko gruppen må

oppfølgning avgjøres avhengig av risiko for residiv

C

7

Kirurgi ved primært metastaserende nyrekreft Cytoreduktiv nefrektomi anbefales til pasienter med metastatisk sykdom og god performance status dersom det kombineres med interferon (INF-α).

A

Metastasefjerning har en plass i behandlingen av nyrecellekreft fordi det bedrer den kliniske prognosen

C

Radioterapi ved metastatisk sykdom Hos utvalgte pasienter med bløtdels, lymfeknute, hjerne og skjellettmetastaser bør radioterapi overveies ettersom dette kan gi god palliasjon av symptomer

B

Systemisk behandling ved metastatisk sykdom

Som førstelinjes behandling for pasienter med metastatisk eller avansert nyrecancer med klarcellet histologi anbefales Sunitinib

A

Ved kontraindikasjoner for eller raskt innsettende intolerable bivirkninger under Sunitinib behandling bør pasienten få tilbud om Pazopanib

B

Forfatterne av dette handlingsprogrammet er overbevist at sekvensiell behandling for adekvat utvalgte pasienter bidrar til bedre resultater og forlenget overlevelse. For disse pasientene anbefales derfor bruk av flere enn kun én behandlingslinje.

D

Everolimus har Level A evidens etter progress på VEGF målrettet TKI

A

Alle pasienter med metastatisk eller avansert, ikke operabel nyrekreft skal vurderes av et tverrfaglig team med både urolog og onkolog som har erfaring i behandling av metastisk nyrekreft. Etablering av tverrfaglige møter hvor urolog, onkolog, radiolog og patolog samt ved behov andre spesialister, er involvert i vurdering av pasientene anbefales.

D

8

1 Inn ledn ing

Nyrecellekarsinomene utgjør ca 80-90 % av alle maligne nyresvulster, og ca 2 % av årlige antall nye krefttilfeller i Norge (1). I Norge får ca. 500 personer i året diagnosen nyrecellekarsinom. I 2003 døde 244 pasienter av nyrekreft, hvilket utgjør 2,3 % av alle kreftdødsfall i Norge (2). Flere nyere studier tyder på at det er en reell økning i insidensen av nyrecellekarsinom. Den årlige økningen i verden og Europa antas å ligge på ca. 2 % (3), de eneste unntakene er Sverige og Danmark, hvor det har vært en nedgang i løpet av de siste 20 årene (4). Økningen antas å være reell også når man korrigerer for økt bruk av moderne billedundersøkelser.

Den økte bruken av moderne bildeundersøkelser har ført til at flere tilfeller av nyrekreft blir oppdaget tilfeldig. Disse svulstene er oftest mindre, og mer lavgradige (5-8). Insidensen av nyrecellekarsinom viser geografisk variasjon. De høyeste insidensratene er påvist i Øst-Europa og Nord-Amerika (9). Det foreligger også studier som tyder på at rase har betydning for forekomsten (10;11). De fleste pasienter som blir diagnostisert med nyrecellekarsinom er mellom 60 og 80 år (1). Sykdommen er sjelden før 40-års alder, og forholdet mellom menn og kvinner er ca 1,5 til 1.

9

2 Fo rebygg ing

De aller fleste tilfeller av nyrecellekarsinom er sporadiske. Men en liten andel er forårsaket av familiære genetiske forandringer. Den vanligste av disse er von Hippel Lindaus sykdom som er autosomal dominant og forårsaker klarcellet nyrecellekarsinom. Dette er pasienter som må ha livslang oppfølgning, idet de har stor sannsynlighet for å utvikle nye og multiple nyrekreftsvulster (12). Det finnes også arvelige varianter av papillære nyrecellekarsinomer (13) og kromofobe nyrecellekarsinomer (14).

Pasienter med langtkommen nyresykdom (End-Stage Renal Disease) har økt forekomst av nyrecellekarsinom (RCC) i forhold til normalbefolkningen. Særlig gjelder dette i yngre aldersgrupper (15;16).

De to best dokumenterte risikofaktorene for nyrecellekarsinomer er tobakk og overvekt. For tobakk er økningen i relativ risiko moderat, men de fleste studier har påvist en dose­responseffekt (4;17-19).

Sammenhengen mellom overvekt og nyrecellekarsinom er vist i flere studier (4;20-22). Sammenhengen er klarest for kvinner og hos de med alvorlig overvekt. Den fullstendige årsaken er ikke klarlagt.

Blant andre mulige risikofaktorer som har blitt forsøkt koplet til utviklingen av nyrecellekarsinom er næringsmidler, yrke, langvarig antihypertensiv medikasjon, alkohol, stråling, analgetika og nyresten. Det er imidlertid ikke påvist noen sikker etiologisk sammenheng mellom noen av disse faktorene og nyrecellekarsinom (4).

Konklusjon: Sigarettrøyking og overvekt er definitive risikofaktor for RCC (evidensnivå B).

Anbefalinger: De mest effektive preventive tiltak i forhold til utvikling av RCC vil være å anbefale å slutte med sigarettrøyking og at overvekt unngås.

10

3 Fo r løps t ide r

Forløpstid beskriver når de forskjellige elementer i et behandlingsforløp (vurdering, utredning og behandling) senest bør starte etter at spesialisthelsetjenesten har mottatt en henvisning.

Forløpstidene er normerende og førende for helseforetakenes organisering og logistikk, og et budskap om hva pasienter med kreft generelt bør forvente av tidsforløp for de ulike ledd i helsehjelpen. Forløpstidene er imidlertid ikke en ny pasientrettighet. Fortsatt er det lovmessige grunnlaget pasientrettighetsloven § 2-2 og forskrift om prioritering av helsetjenester.

Målsetningen med innføringen av forløpstidene er at 80 prosent av pasientene kommer innenfor de foreslåtte forløpstidene.

Innen de fleste kreftformer vil det imidlertid variere hvor aggressiv kreften er og det vil derfor alltid være variasjoner i hastegrad til behandling. Det er behandlende lege/behandlingsteam som må vurdere hva som er medisinsk forsvarlig helsehjelp i det enkelte tilfelle og om pasienten for eksempel trenger raskere behandling enn de normerende forløpstidene.

Av og til vil det av faglige grunner være noen pasienter som ikke kan utredes ferdig innen normerende forløpstid for oppstart av første behandling. Dette gjelder spesielt innen noen kreftformer for pasienter med uklare symptomer og uavklarte tilstander.

Årsaker til avvik fra de normerte forløpstidene bør dokumenters i pasientjournalen.

3.1 Vurdering av henvisning: 5 virkedager

Målsetningen er at henvisningen skal være vurdert av spesialist innen 5 virkedager fra spesialisthelsetjenesten har mottatt henvisningen.

3.2 Oppstart utredning: 10 virkedager

Målsetningen er at utredning i spesialisthelsetjenesten skal være påbegynt innen 10 virkedager fra mottatt henvisning.

3.3 Oppstart behandling: 20 virkedager

Målsetningen er at første behandling skal starte innen 20 virkedager fra mottatt henvisning.

11

4 D iagnos t i se r ing

4.1 Symptomer

I løpet av de siste 20 årene har presentasjonsformen for nyrecancer endret seg betraktelig. Mens man tidligere refererte til den klassiske triaden ved nyrecancer (flankesmerter, makroskopisk hematuri og en palpabel svulst), så er dette i dag en sjelden kombinasjon. I løpet av de siste 10 årene har antallet tilfeldig oppdagede svulster gradvis økt, og i enkelte studier er det angitt at de tilfeldig oppdagede svulstene nå utgjør over 60 % (5;23-25). Som gruppe har pasienter med tilfeldig oppdagede svulster bedre prognose enn de pasienter som har svulster oppdaget på bakgrunn av symptomer (5-7;23). Pasienter som har symptomatisk presentasjon av sykdommen, kan deles inn i de som har såkalte urologiske symptomer (hematuri og flankesmerter) og de som har generelle symptomer og paraneoplastiske syndromer (26). Hypertensjon, feber, vekttap, kachexi, anemi, endrede leverprøver, hyperkalsemi, Økt SR, nevromyopati, polycytemi etc. er de vanligste. Sistnevnte hovedgruppe har dårligere prognose enn den første (27). En liten andel av pasientene debuterer med symptomer fra metastaser (for eksempel skjellettsmerter).

4.2 Utredning

Pasienten bør gjennomgå en grundig anamnese og en generell klinisk undersøkelse. Gjennom anamnesen bør man spesielt legge vekt på å få fram om pasienten har symptomer på metastatisk sykdom, det være seg smerter i skjelett, eller generelle allmennsymptomer (mulige paraneoplastiske symptomer). Slike opplysninger vil ofte medføre en mer ekstensiv bildemessig utredning. Den kliniske undersøkelsen spiller en begrenset rolle i selve diagnostiseringen, da svært mange av svulstene er så små at de ikke vil kunne palperes. Dog vil den generelle undersøkelse kunne påvise eventuell annen samtidig sykdom hos pasienten.

I forbindelse med anamnese og klinisk undersøkelse, bør man angi hvilken performance-status (ECOG/ WHO/Karnofsky index) pasienten har (28), da dette har betydning for prognosen. ASA – score bør vurderes hos alle pasienter da dette kan si noe om risiko og økt behov for monitorering i forbindelse med behandlingen (29;30).

4.2.1 Laboratorieundersøkelser

Enkle blodprøver som senkning, CRP, serum-kalsium, hemoglobin og alkaliske fosfataser har prognostisk verdi. De tre siste er imidlertid viktigst i forbindelse med metastatisk sykdom (31-33).

12

4.3 Bildediagnostikk

Computertomografi – CT

Ultralyd har sin hovedindikasjon i den primære utredningen av pasienten. En positiv ultralydundersøkelse bør alltid suppleres med en CT-undersøkelse. CT er det viktigste verktøy med hensyn både på diagnose og i preoperativ planlegging hos nyrecancerpasienter. Standardprosedyre for CT-undersøkelse av nyresvulster er en undersøkelse hvor man gjør CT-opptak i alle kontrastfaser (34). CT gir opplysninger om forstørrede lymfeknuter, svulstenes størrelse og eventuelle innvekst eller metastaser i nærliggende organer (f.eks binyrene og leveren) og gir informasjon om funksjonen til den kontralaterale nyren (35). Moderne CT gir svært god informasjon vedrørende eventuelle tumortromber i venesystemet, og det kan fremstilles arteriogrammer til nytte i den preoperative planleggingen før nyrereseksjon (36;37).

CT av thorax er den mest nøyaktige undersøkelsen for påvisning av lungemetastaser (38­40). Som en minimumsutredning må ordinært lungerøngten utføres. MR er ikke førstevalget i diagnostikken i nyrecellecancer. Undersøkelsesmetoden har mange av de samme mulighetene som CT, og har sin hovedindikasjon der hvor det foreligger kontrastallergi, nyresvikt, samt enkelte tilfeller av lokalavansert sykdom med eller uten innvekst i vener (38).

På grunn av for lav sensitivitet benyttes ikke intravenøs urografi lenger for utredning av mulig nyrecellekarsinom (41).

Intravenøs cavagrafi og selektiv renal angiografi er ikke rutineundersøkelser for kartlegging av RCC. Sistnevnte kan benyttes for å gjennomføre embolisering i den hensikt å redusere blødning og smerter fra en nyresvulst hos pasienter som ikke er tilgjengelig for kirurgi (42).

De fleste metastaser til skjellett og hjerne vil gi symptomer, derfor bør skjellettscintigrafi og CT-cerebri forbeholdes pasienter med symptomer/tegn på metastaser i disse organsystemene (43-47). Skjelletscintegrafi er ingen optimal undersøkelse på skjelletmetastaser fra RCC ettersom disse oftest er ostelytiske. Helkropps-MR kan derfor være et alternativ ved mistanke om metastaser.

Finnålsbiopsi av tumor bidrar lite til diagnostikken og er ikke noen fullgod rutineundersøkelse (48). Undersøkelsen bør forbeholdes utvalgte pasienter, særlig når kirurgi ikke er mulig/ kontraindisert av ulike årsaker (for eksempel komorbiditet, inoperabel tumor etc. Se for øvrig kap. 3.7) Dette utføres da for å få en sikker diagnose.

Konklusjon: Fortsatt diagnostiseres mange pasienter med RCC på bakgrunn av symptomer og tegn. Hematuri, smerter, paraneoplastiske symtomer og symptomgivende metastaser er de vanligste (evidensnivå B). Det er økende andel tilfeldig påviste svulster (evidensnivå B).

Obligatorisk billedutredning bør innbefatte CT nyrer i alle kontrastfaser og CT thorax (evidensnivå B). CT thorax er mer sensitiv i utredningen av lungemetastaser enn ordinært lungerøntgen (evidensnivå B). Rutinebruk av nålebiopsi, skjellettscintegrafi og CT cerebrum er ikke indisert (evidensnivå B).

13

Anbefalinger: I tilfeller med de overnevnte symptomer/ kliniske funn bør muligheten for at det kan foreligge RCC vurderes.

CT (eventuelt MR) anbefales som billedmodalitet for preoperativ utredning av RCC. Hos pasienter med lav risiko for lungemetastaser kan ordinært lungerøntgen være godt nok, men CT Thorax gir mer sikker informasjon om lungemetastaser og anbefales. Hos pasienter med høy risiko for skjellettmetastaser (skjellettsmerter/ forhøyet ALP) bør det utføres tilleggsundersøkelser.

4.4 Stadieinndeling

For stadieinndeling av nyrecellekarsinom benyttes TNM- klassifikasjonen både i daglig klinisk bruk og i forskningssammenheng (49). Stadium beskriver den atomiske utbredelse av svulsten, og også det generelle utbredelsesnivå av sykdommen. TNM-systemet har blitt revidert flere ganger og i dag bruker man 2002-revisjonen (se egen figur). Basert på TNM-klassifikasjonen kan hver enkelt tumor bli plassert i et av de fire stadiene som angir prognose (se egen tabell). Andre klassifikasjonssystemer som f.eks. Robsons klassifikasjonssystem bør ikke lenger benyttes. Hvorvidt 2002 revisjonen av TNM­systemet er optimal, er ennå ikke klarlagt. Inndelingen av T1-stadiet i undergrupper er validert i flere studier (50-52). Spesielt innen T3 stadiet ser det ut til å være behov for kommende revisjoner. Både fordi det foreligger uklarheter med hensyn til om innvekst i hilusfett og perirenalt fett har samme prognostiske betydning (53;54), og fordi flere studier har pekt på at innvekst i samsidig binyre impliserer at pasienten tilhører en gruppe med dårlig prognose (55-57). Noen studier har konkludert med at denne gruppen svulster bør overføres til T4-stadiet. Det er videre ikke fullstendig klarlagt om T3b og T3c inndelingen er korrekt med hensyn til prognostisk verdi. Inndelingen i N stadier er det også blitt reist usikkerhet omkring (58). For at pasienten skal få korrekt M-stadium, bør CT abdomen og CT thorax utføres (38;39).

TNM Undergruppe Beskrivelse

T1 Tumor ≤ 7,0 cm innenfor nyrekapsel A Tumor ≤ 4,0 cm innenfor nyrekapsel B Tumor > 4,0 cm innenfor nyrekapsel

T2 Tumor > 7,0 cm innenfor nyrekapsel

T3 Vekst gjennom nyrekapsel eller makroskopisk innvekst i store vener (venegrener med muskulatur)

A Innvekst i perinefrisk fettvev (inkl. hilusfett) eller binyre

B Innvekst i nyrevene eller vena cava nedenfor diafragma

C Innvekst i vena cava over diafragma

T4 Tumorvekst gjennom Gerotas fascie

N0 Ingen positiv lymfeknute N1 En positiv lymfeknute N2 Mer enn en positiv lymfeknute

M0 Ingen fjernmetastaser M1 Fjernmetastaser

14

Stadium TNM-kategori

Stadium I T1N0M0

Stadium II T2N0M0

Stadium III T1-2N1M0, T3A-CN0-1M0

Stadium IV T4N0-1M0, T1-4N2M0, T1-4N0-2M1

15

4.5 Patologisk-Anatomisk diagnostikk

Den diagnostiske utredningen av nyrecellekarsinom er så å si alltid basert på kirurgisk biopsi, dvs. resektat eller nefrektomi. Svulstene blir klassifisert etter retningslinjer fra konsensusmøte i 1997 (Heidelberg klassifikasjonen) og WHO sine anbefalinger fra 2004 (59;60).

Svulstene viser helt eller delvis differensiering i retning nyretubuli. Cytogenetiske studier har vist karakteristiske avvik i de fleste av subtypene og har vært med på å underbygge WHO klassifikasjonen. Imidlertid er standard histologisk undersøkelse vanligvis tilstrekkelig for diagnosen. Rutinemessig karyotyping eller molekylærgenetisk undersøkelse er således unødvendig.

4.6 Innsending av kirurgisk preparat til histologisk diagnostikk

Remissen må være utfylt i samsvar med kravspesifikasjoner slik disse fremkommer på remissen og i nasjonale retningslinjer (61).

4.7 Nålebiopsi

Nålebiopsi er lite benyttet ved utredning av nyresvulster. Metoden er særlig aktuell når en ønsker å unngå kirurgisk inngrep, for eksempel ved mistanke om onkocytom og pasienten kun har ett fungerende nyre.

4.8 Frysesnitt

Bør begrenses til kasus hvor resultatet er av stor betydning for behandlingen. Dette er særlig aktuelt i forbindelse med muligheten for partiell nefrektomi, når det er avgjørende om tumor er benign eller malign. Frysesnittbedømmelsen kan være problematisk. Det er rapportert relativt høy forekomst av falske negative (20%)- og falske positive svar (34%) (62).

4.9 Makroskopisk undersøkelse

Resektat:

Størrelse på preparatet i cm angis. Størrelse på tumor svarende til største diameter i cm angis. Tumors avgrensning beskrives og nærmeste avstand til reseksjonsranden måles. Relasjon tumor nyrekapsel/perirenalt fettvev/reseksjonsflate beskrives. Det må taes snitt fra ulike områder i tumor særlig solide hvitlige partier. Antall snitt er avhengig av tumors størrelse og makroskopisk utseende. Snitt fra reseksjonsflate og områder som belyser tumors relasjon til kapsel og perirenalt vev må inkluderes.

Nefrektomi:

Preparatet beskrives. Tumors lokalisasjon og utbredelse spesifiseres. Grad av cystedannelse nevnes. Alle forhold av betydning for TNM klassifikasjonen må spesifiseres: Størrelse i cm, relasjon til kapsel, perirenalt fettvev, Gerotas fascie, binyre, sinus fettvev, nyrevene, segmentale muskulære nyreveneforgreninger og eventuelle regionale lymfeknuter. Innvekst i nyrebekkenet influerer ikke på stadiet, men anbefales

16

rapportert da dette kan være en signifikant prognose markør (63).

Snitt til mikroskopisk undersøkelse taes fra ulike deler av tumor hvor særlig solide hvitlige områder er av betydning. Snitt som belyser avgrensningen mot omgivende fettvev og binyre, sinusfettvev, nyrebekken og nyrevene må inkluderes. Betydningen av sinus fettvevsinfiltrasjon er omdiskutert, men i hvert fall én studie indikerer at infiltrasjon i sinusfettet er assosiert med øket forekomst av metastaser (64).

Makroskopisk tumortrombe i randen av nyrevenen er ikke uten videre ensbetydende med at reseksjonsranden ikke er fri. Nyrevenen kan ha trukket seg sammen etter reseksjonen slik at kirurgisk fri rand ved makroskopisk undersøkelse likevel synes å omslutte tumortromben.

Her kan kirurgens vurdering og det preoperative bildet være avgjørende. Ved mikroskopisk undersøkelse er selvsagt trombens relasjon til veneveggen av betydning.

17

4.10 Mikroskopisk undersøkelse

Svulstene inndeles i henhold til anbefalingene fra WHO. En har da følgende undergrupper (de vanligste uthevet) med angitt hyppighet i ulike materialer (for de vanligste) (51;55;65;66):

a) Klarcellet (konvensjonelt) nyrecellekarcinom: 59-83 % b) Multilokulært cystisk nyrecellekarsinom Sjeldent c) Papillært nyrecellekarcinom: 10-27 % d) Kromofobt nyrecellekarcinom: 4-11 % e) Samlerørs nyrecellekarcinom: <= 1 % f) Medullært nyrecellekarcinom Sjeldent g) Mucinøst tubulært og spolcellet nyrecellekarcinom Sjeldent h) Nyrecellekarcinom, ikke videre klassifiserbart: Inntil 5%

Klarcellet nyrekarsinom utgjør 70 % av nyrecellekarsinomene. Her er det viktig å merke seg at alle svulster i denne gruppen skal ansees som maligne uansett størrelse. WHO anbefaler at Fuhrman kjernegradering (67) benyttes. Den høyeste graden som påvises skal angis.

Når det gjelder papillære svulster, defineres svulster med største diameter større enn 0,5 cm som karsinomer. Et unntak er metanefrisk adenom som kan ha områder med papillært vekstmønster. Svulster mindre enn 0,5 cm med lav kjernegrad blir vurdert som benigne, de med høy kjernegrad klassifiseres som karsinomer.

Det blir anbefalt å subtype papillære nyrecellekarsinomer i type 1 og 2 (se over) basert på celle- og kjernemorfologi. Den prognostiske betydningen med dårligere prognose for type 2 synes å være uavhengig av grad og stadium.(68;69). WHO anbefalingene angir at papillære nyrecellekarsinomer kan graderes etter Fuhrman.

Den kromofobe varianten av nyrecellekarsinom synes å ha en bedre prognose enn både klarcellet og papillær type (66;70). Det er usikkert om gradering etter Fuhrman innen disse subgruppene er av betydning idet dette ennå ikke er fullgodt validert.

Det kan være vanskelig å skille mellom kromofobt karsinom og onkocytom. Her kan cytogenetisk undersøkelse (FISH) være nyttig. Det forekommer enkelte vanskelig klassifiserbare hybride svulster som synes å representere en blandingsform mellom disse to svulsttypene.

Nyrecellekarsinomer av klassisk utførselsgang type har dårlig prognose (71;72) Fuhrman gradering er ikke validert, men lavgradige varianter med bedre prognose er beskrevet (73;74)

Den medullære typen av nyrecelle karsinom er av høy malignitetsgrad og gir svært dårlig prognose (75).

I gruppen av nyrecellekarsinomer som ikke er nærmere klassifiserbare er prognosen variabel avhengig av heterogeniteten i gruppen. Her inkluderes svulster av både lav og høy malignitetsgrad. Enkelte representer lite differensierte karsinomer. Andre er karsinomer som har morfologiske trekk som kan passe med flere av subgruppene og

18

derfor vanskelig å subtype.

Sarkomatoid dedifferensiering kan forekomme i alle typene av nyrecellekarsinom og indikerer dårlig prognose. Påvisning av dette vekstmønsteret må derfor taes med i rapporten. Heterolog differensiering er uvanlig, men kan sees. Komponent av osteogent sarkom gir svært dårlig prognose.

Eventuelle snitt fra lymfeknuter mikroskoperes og det angies i rapporten om det foreligger metastatisk tumorvev eller ikke.

Ved påvist tumorvev i binyre må det forsøkes spesifisert om dette representerer direkte innvekst eller metastase.

Særlig når det foreligger multifokalitet og/eller bilateralitet,er det viktig å overveie muligheten for arvelige patogenetiske faktorer. Det histologiske bildet og klinisk forhold som passer med et av flere mulige syndromer vil være av betydning for diagnosen.

Histologiske faktorer og prognose

Svulstens grad og utbredelse er viktigste prognostiske faktor og her benyttes TNM systemet (se tidligere). Avhengig av preparatets beskaffenhet må derfor alle forhold av betydning for TNM klassifikasjonen fremgå av den makro- og mikroskopiske undersøkelsen.

Når det gjelder histologisk subtype og prognose har særlig den multicystiske varianten av klarcellet karsinom god prognose. Det har sannsynlig også mucinøst tubulært og spolcellet karsinom. Disse i motsetning til medullært og samlerørskarsinom som begge har dårlig prognose.

Den vanligste metoden for å gradere klarcellete svulsters malignitetspotenisal er Fuhrmans kjernegradering som går fra 1 til 4 (67). Systemet er en prognostisk faktor (76), til tross for dårlig både intra- og interobserver korrelasjon (77;78). Bedre reproduserbarhet kan oppnås ved å benytte to grader (høy og lav grad av kjerneatypi) (77;79).

Det er påvist trender i ulike studier som tyder på at prognosen ved kromofobe > papillære > klarcellete (66;70). Dette er imidlertid usikkert fordi den prognostiske verdien av disse gruppene tapes når materialene stratifiseres med hensyn til svulstenes stadium (70). Videre foreligger det to undergrupper av de papillære nyrecellekarsinomene (69). Inndelingen er verifisert på molekylært nivå (80-82). Type I er svulster med lavt malignitetspotensial og en god prognose. Type II derimot har et betydelig malignitetspotensiale, og ser i stor grad ut til å utvikle metastaser.

Kliniske faktorer

Denne gruppen inkluderer performance status (ECOG, WHO, Karnofsky Index), symptomer, paraneoplastiske fenomener (26;83-87).

19

Prognostiske nomogrammer

I løpet av de siste 5 årene er det presentert ulike nomogrammer for å bedre kunne angi prognoser (88-91). Disse baserer seg stort sett på ulike kombinasjoner av TNM-systemet og Fuhrman-klassifikasjonen. Studier tyder på at disse kombinasjonene er bedre enn overnevnte systemer alene.

Konklusjon: Hos pasienter med nyrecellekarsinom, bør man angi TNM-stadium, Fuhrman grad og histologisk undergruppe ettersom disse parametere inneholder prognostisk informasjon (evidensnivå B). Det foreligger ingen molekylære markører eller prognostiske nomogrammer anbefalt til bruk i vanlig klinisk praksis (se forøvrig kap. 6). Sistnevnte kan imidlertid være nyttig for inklusjon av pasienter i kliniske studier.

Anbefalinger: Den nåværende versjonen av TNM-systemet (UICC-2002) anbefales brukt siden det har betydning for prognose og valg av behandling. Histologisk undergruppe og Fuhrman gradering bør rutinemessig benyttes. Ingen molekylære markører anbefales til bruk i vanlig klinisk praksis. Bruk av prognostiske nomogrammer anbefales ikke på generelt grunnlag til bruk i vanlig klinisk praksis, men vil være nyttige om kliniske studier skal iverksettes.

20

5 Gene t ikk

Cytogenetiske studier har vist karakteristiske avvik for de fleste av svulsttypene. Rutinemessig cytogenetisk typing eller molekylærgenetisk undersøkelse er imidlertid unødvendig. Tallrike ploiditetsstudier er utført, men resultatet vedrørende DNA ploidi og prognose varierer. Svært få studier har entydig kunnet konkludere med at DNA ploidi er en uavhengig prognostisk variabel. Rutinemessig flowcytometrisk undersøkelse kan derfor ikke anbefales. Når det gjelder cellekinetiske forhold, er ikke verdien av celleproliferasjonsindeks som uavhengig prognostisk variabel blitt fullgodt dokumentert. Rutinebruk av cellekinetiske markører er således heller ikke indisert. Mange ulike molekylære markører er i ferd med å bli eller har vært undersøkt med hensyn til prognostisk verdi. Blant disse er carbon anhydrase IX (CaIX), vascular endothelial growth factor (VEGF), hypoxia inducible factor (HIF), p53, PTEN (cellesyklus), E-cadherin, CD44 (celle adhesjon). Felles for alle er at den prognostiske betydningen ikke er fullgodt validert, og ingen er tatt i bruk rutinemessig.

Nylig gjennomførte studier vedrørende genekspresjon kan tyde på at genetiske analyser vil kunne styrke den prognostiske utredningen av nyrecellecarcinomer (92). Det er sannsynlig at resultatet av fremtidige molekylærpatologiske studier vil kunne splitte opp subtyper som i dag er basert på histologiske karakteristika, og vise at disse er forskjellig med hensyn til behandlingsrespons og prognose.

Konklusjon: Det foreligger ingen molekylære markører anbefalt til bruk i vanlig klinisk praksis.

21

6 Behand l i ng av l oka l i se r t sykdom /Kura t i v behand l ing

6.1 Kirurgisk radikalbehandling

Radikal Nefrektomi

T1-T3a svulster

Radikal fjerning av den svulstaffiserte nyre er fortsatt gullstandarden i behandlingen av nyrecellekarsinomer. Den tradisjonelle radikale nefrektomi, introdusert av Robson, inkluderte både tidlig vaskulær kontroll og deretter fjerning av nyre med intakt Gerotas fascie, med den samsidige binyre, og med en lymfeknutedisseksjon (93). I litteraturen foreligger ikke evidens for at noen spesifikk kirurgisk tilgang er bedre enn andre. Åpen transabdominal, åpen retroperitoneal og laparoskopiske teknikker ser ut til å ha de samme resultatene i relasjon til overlevelse (26;94;95). Det finnes imidlertid få direkte randomiserte større studier som har dokumentert eventuelle forskjeller i overlevelse over lang tid (> 10 år).

Bortsett fra ved svulster i øvre pol, som er assosiert med direkte innvekst i binyre, og ved store svulster, som har antatt overhyppighet av metastaser til binyre, foreligger det studier som gir grunnlag for å hevde at rutinemessig adrenalektomi er unødvendig. Unntaket er dersom preoperativ CT-undersøkelse og de intraoperative funnene er slik at man ikke kan utelukke at binyrene er involvert i sykdommen (55;96-101).

Når det gjelder lymfeknuteeksisjon bør dette kun foretas på perihilært vev. Noe utvidet lymfekjerteltoilette er ikke nødvendig dersom det ikke foreligger klinisk eller radiologisk mistanke om lymfeknutemetastaser (102-106).

Komplikasjoner til kirurgi: De vanligste intraoperative komplikasjonene er miltskader og blødning (107-111). Blødning forekommer oftest fra binyrevenen, patologiske kollateralkar til svulst eller lumbalvener. Behovet for transfusjoner varierer i ulike materialer, og er lavest ved små svulster (107;112-114).

Postoperative komplikasjoner forekommer i fra 15-30 % av radikale nefrektomier (107;114), reoperasjoner forekommer i fra 0-3 % av operasjonene (107;114-116). De vanligste ikke-kirurgiske postoperative komplikasjoner er tarmparalyse, sårinfeksjoner og lungeinfeksjoner (107;116).

Den perioperative mortaliteten varierer betydelig mellom ulike materialer. I selekterte publikasjoner fra enkeltinstitusjoner er den som oftest svært lav (107;114), mens den på nasjonalt nivå ligger på 2-3 % 30-dagers mortalitet (117-119).

Overlevelse: Overlevelse ved stadium 1-tumores etter nefrektomi er 90-95 %, for stadium 2, 71-89 %, og for stadium 3, 37-67 % (26;50;120-125).

22

T3b – c svulster (Innvekst i sentrale vener)

Svulster med tumortrombe: Tumortrombe foreligger i 4-10 % av tilfellene. 90 % av pasientene med tumortrombe har det høyeste nivå på tromben under diafragma. Av de 10 % som går over diafragma, går ⅔ inn i det hçyere atriet. Av pasienter med påvist tumortrombe har ca 50 % (25-63) enten lymfeknutemetastaser og/eller fjernmetastaser. Av pasienter som verken har lymfeknutemetastaser eller fjernmetastaser, så har en betydelig andel (22-60 %) tumorinvasjon i perinefrisk fett eller i nyrehilus (126-130). Den fjerdedelen som verken har spredning av sykdommen lokalt eller generelt, har en god prognose og kan bli behandlet med kurativ intensjon. Kirurgien ved tumortromber er radikal nefrektomi, ofte i samarbeid med andre spesialiteter.

Komplikasjoner til kirurgi: Komplikasjonsfrekvensen ved disse operasjonene er høyere (20-30 %) og en 30-dagers mortalitetsrate på 2-8 % er rapportert (126;129;131;132).

Overlevelse: Ved T3b-cN0M0 ligger 5 års overlevelse etter operasjon på 39-68 % (126­130;133). Overlevelsesprosenten stiger dersom det ikke foreligger samtidig invasjon i perinefrisk fett eller nyrehilus (130).

T4 svulster (Tumorinvekst i nabo-organer) Det foreligger få og små serier med hensyn til dette (134-136). De aller fleste tilfeller har pasienter med tumorinvekst og lymfeknute- eller fjernmetastaser. De vanligste involverte organer er colon, milt og pancreas. Prognosen ansees som dårlig både med hensyn til kort og langtids overlevelse (110). Operativ behandling av disse pasientene krever individuell vurdering i hvert enkelt tilfelle.

Embolisering

Brukes mest i den hensikt å redusere blødning og smerter fra en nyresvulst hos pasienter som ikke er tilgjengelig for kirurgi (42). Metoden bør også vurderes ved før kirurgi på store paravertebrale metastaser. Det gir ingen gevinst å bruke metoden før rutinemessig radikal nefrektomi.

Konklusjon: Ved små svulster er ikke radikal nefrektomi slik den er beskrevet av Robson nødvendig (evidensnivå B). Fjerning av samsidig binyre er ikke nødvendig om binyren fremtrer normal på preoperativ CT undersøkelse, og det ikke foreligger en stor svulst i øvre pol av nyren (evidensnivå B). Fjerning av lymfeknuter ved nefrektomi bør kun gjøres perihilært for stadieinndeling, ettersom utvidet lymfeknutefjerning ikke gir bedre overlevelse (evidensnivå B). Svulster med tumortromber har vanligvis mer avansert stadium og histologisk grad. Det er hyppigere at disse svulstene har disseminert sykdom på diagnosetidspunktet (evidensnivå B). Disse faktorene er viktigere for prognosen enn størrelsen/nivået på tumortromben (evidensnivå B). Ved lokal innvekst i naboorganer er prognosen dårlig og behandlingen må individualiseres (evidensnivå C).

Anbefalinger: Ved nyrecellekreft er kirurgi eneste kurative behandling. Radikal nefrektomi er standardbehandlingen i stadium T1B-T3C. I stadium T1A (≤ 4 cm) bçr

23

nefronsparende kirurgi vurderes før det gjøres radikal nefrektomi. Utvidet lymfeknutetoilette har ingen plass i standardbehandlingen, men for utvalgte pasienter med lokalisert lymfeknutespredning i retroperitoneum kan det bedre prognosen. Bortsett fra ved en stor svulst i øvre nyrepol, er ikke fjerning av samsidig binyre nødvendig hos flertallet av pasientene. Ved kirurgi på svulster med tumortrombe i vena cava bør behandlingen skje på avdelinger med tilstrekkelig ekspertise i karkirurgi/leverkirurgi til å takle eventuelle komplikasjoner. Embolisering kan være nyttig som ett palliativt alternativ hos pasienter som ikke er aktuelle for kirurgi, og med massiv hematuri eller lokale smerter.

Nefronsparende kirurgi

Indikasjonen for nefronsparende kirurgi kan man dele inn i imperative, relative og elektive indikasjoner (137). De imperative indikasjonene er svulst i solitær nyre, bilaterale svulster og multifokale svulster i pasienter med arvelig nyrecellekreft. De relative indikasjonene er kontralateral nyre med nedsatt funksjon, faktorer som kan lede til senere nyresvikt, f.eks. diabetes mellitus, hypertensjon og nefrosklerose hos nyrepasienter. De elektive indikasjonene er tilfeldig påviste svulster, og hvor det foreligger en normal kontralateral nyre.

Overlevelsen etter nefronsparende kirurgi for svulster inntil 4 cm er i de fleste studier sammenlignbar med overlevelsen etter radikal nefrektomi (138;139). Tilsvarende resultater er det mulig å oppnå også for svulster i størrelsen 4-7 cm hos selekterte pasienter (140;141).

Ulempen med nefronsparende kirurgi er at 3-7 % av pasientene får lokale residiv i den opererte nyren (142), muligens som et uttrykk for multifokal tumorvekst og ikke nødvendigvis som et uttrykk for ufrie reseksjonsrender (143). Dette er vanligst ved større svulster (144;145). Så lenge det foreligger fri reseksjonsrand rundt svulsten, ser det ikke ut til at tykkelsen på denne, er avgjørende for sannsynligheten for lokalt residiv (142). Komplikasjonsfrekvensen etter nefronsparende kirurgi er rapportert å være noe høyere enn radikal nefrektomi (142;146), spesielt der hvor det foreligger imperativ indikasjon (144;145). Sannsynligvis er dette på grunn av større svulststørrelse.

Det foreligger studier som tyder på at pasienter behandlet med nefronsparende metode, i mindre grad enn pasienter behandlet med nefrektomi, utvikler nedsatt nyrefunksjon ledende til kronisk nyresvikt (147-149).

Konklusjon: Nefronsparende kirurgi er en etablert metode for behandling av nyrecellekreft (evidensnivå B). Indikasjonene for modaliteten er imperative, relative og elektive. Behandlingsresultatene ved modaliteten er sammenliknbare med resultatene etter radikal nefrektomi (evidensnivå B). Det er rapportert økt forekomst av lokalt residiv i nyren ved metoden, og en sikker fri reseksjonsrand er nødvendig for å minimere risikoen for lokalt intrarenalt residiv.

Anbefalinger: Nefronsparende kirurgi er en etablert metode for behandling av nyrecellekreft, og bør vurderes hos pasienter med svulster ≤ 4 cm. En fri reseksjonsrand rundt svulsten er nødvendig for å minimere riskoen for lokalt intrarenalt residiv. Denne type inngrep bør utføres ved avdelinger som har tilgang på frysesnittservice. Oppfølgningen av pasienter behandlet med nefronsparende metode må legges opp med

24

særlig tanke på lokale residiver, spesielt er dette vesentlig ved reseksjon av større svulster enn 4 cm.

Laparoskopisk Nefrektomi

Laparoskopisk radikal nefrektomi er pr i dag en standardbehandling for nyrecellekreftsvulster i stadium T1-2 (150). Uavhengig av tilgang, transperitonealt eller retroperitonealt, må de samme onkologiske prinsipper som ved åpen kirurgi anvendes. Spesielt må preparatet tas ikke skades ved disseksjon eller ekstraksjon. Metoden ser ut til å gi samme kreftspesifikke overlevelsesdata som åpen kirurgi (151­153), men med lavere morbiditet (150;154;155).

Konklusjon: Nefrektomi utført laparoskopisk ser ut til å ha lavere perioperativ morbiditet enn åpen kirurgi (evidensnivå B). Onkologiske resultater tilsvarende åpen kirurgi for T1-2 svulster kan oppnås (muligens også T3A svulster)( evidensnivå B).

Anbefalinger: Laparoskopisk radikal nefrektomi har samme indikasjon som åpen radikal nefrektomi, og er en standardbehandling for nyrecellekreft i stadium T1-2, under forutsetning av at man har nødvendig kompetanse for inngrepet ved avdelingen.

Laparoskopisk nefronsparende kirurgi

Laparoskopisk nefronsparende kirurgi er pr i dag ikke en standardbehandling for nyrecellekreftsvulster. Metoden kan benyttes hos selekterte pasienter, og ved erfarne operatører (156-158). Det foreligger ikke langtidsstudier som viser at metoden er like bra som åpen kirurgi med hensyn til onkologiske resultater. Studier har vist at perioperative komplikasjoner forekommer hyppigere enn ved åpen nefronsparende kirurgi (159).

Konklusjon: Laparoskopisk nefronsparende kirurgi er pr i dag et alternativ hos spesielt utvalgte pasienter (evidensnivå B).

Anbefalinger: Åpen nefronsparende kirurgi er standardbehandlingen, men laparoskopisk nefronsparende kirurgi kan benyttes hos utvalgte pasienter.

6.2 Andre alternative svulst-ødeleggende metoder

Det vanligste andre metodene i bruk i dag er kryoablasjon (160;161), radiofrekvens ablasjon (161-165) og HIFU. Disse metodene har som mål å destruere tumor, men samtidig bevare så mye renalt vev som mulig. Alle metodene er fortsatt å anse som eksperimentelle, og de data som kommer ut av pågående studier må sammenlignes med standardbehandlingen. Metodene kan imidlertid være en mulighet i selekterte pasientgrupper som f.eks. eldre pasienter og pasienter med nedsatt nyrefunksjon og høy risiko for komplikasjoner ved kirurgi.

25

Konklusjon: Disse metodene er å anse som eksperimentelle behandlingsformer ved nyrecellekreft. Effekten av behandlingen må verifiseres i studier. Fordelen med metodene er at de kan benyttes hos pasienter som ikke tåler standardbehandlingen, ulempen er at det ikke foreligger gode metoder for å evaluere behandlingen (histologi) (evidensnivå B).

Anbefalinger: Metodene kan være et alternativ hos pasienter som ikke kan gjennomgå standard kirurgisk behandling. Dette bør da være i regi av en klinisk studie.

6.3 Adjuvant terapi

Det foregår studier på adjuvant vaksinasjon med svulstceller (166-170). Tidlige rapporter tyder på at tid til progresjon øker, men foreløpig foreligger det ikke resultater med hensyn til overlevelse. Adjuvant behandling med cytokiner bedrer ikke overlevelse etter nefrektomi. Det er i ferd med å settes i gang studier på bruk av angiogenesehemmere som adjuvant behandling, men svar på disse vil først foreligge om 5-10 år.

Konklusjon: Adjuvant behandling med cytokiner bedrer ikke overlevelse etter nefrektomi (evidensnivå A).

Anbefalinger: Utenfor kliniske studier har ikke adjuvant behandling til kirurgi noen plass i standardbehandlingen.

26

7 Opp fø lgn ing av rad ika lbehand lede pas ien te r

Bakgrunnen for å skulle ha ett oppfølgingsregime for pasienter som radikalbehandles for nyrekreft er flere. I den tidlige fasen vil det være viktig å ha fokus på de mulige kirurgiske komplikasjoner som kan oppstå. Nyrefunksjonen må følges hos pasientene. Etter hvert som nye behandlingsmetoder ved metataserende RCC blir tilgjenglig er det vesentlig å oppdage lokale residiver og fjernmetastaser så tidlig som mulig. Man ønsker å kunne tilby tilleggsbehandling der dette er mulig. Eksempler på tilleggsbehandling kan nevnes reseksjoner av lungemetastaser eller lokale residiv, og en stor del av pasientene kan ved residivet være kandidater for systemisk behandling. Historisk har fra 25-40 % av pasienter behandlet radikalt for nyrecancer fått tilbakefall av sykdommen. 50 % av disse får det i løpet av de første to årene, og fra 75-85 % innen de første 5 årene (122;171-173). Det er imidlertid også en 10 % risiko for tilbakefall av sykdommen etter et sykdomsfritt intervall på mer enn 10 år (173;174).

Lungene er det vanligste stedet for påvisning av fjernmetastaser, og i majoriteten av tilfellene er spredningen multifokal. Den mediane overlevelsen er i de fleste rapporter mindre enn et år. Imidlertid kan man hos pasienter med gode prognostiske faktorer forvente en betydelig lenger overlevelse (173;175).

Mange artikler vedrørende oppfølgning etter radikal behandling er publisert (122;171;172;176), men ingen konsensus foreligger. Den vanligste måten å dele opp et oppfølgingsprogram i, er avhengig av primært tumorstadium. Andre viktige prognostiske faktorer i denne sammenheng er histologiske faktorer, kliniske faktorer og molekylære faktorer. For nærmere beskrivelse av disse se kapittel 4.

Det har blitt foreslått å bruke ulike nomogrammer for anslå prognosen (88-91;177), og på den måten kunne tilpasse oppfølgningen til risiko for residiv. Som et eksempel på dette, er her angitt Mayoklinikkens scoringssystem for å forutsi metastaser hos pasienter med klarcellet RCC (91). 0-2 poeng betyr liten risiko (< 10 % ila 10 år), 3-5 poeng betyr intermediær risiko (35 % ila 10 år) og > 6 poeng betyr høy risiko (75 % ila 10 år)

Faktor Score

Primærtumors TNM-stadium pT1a 0

pT1b 2

pT2 3

PT3-4 4

Primærtumors størrelse

< 10 cm 0

> 10 cm 1

27

Regional lymfeknutestatus

pNx/pN0 0

pN1-2 2

Kjernegrad (Fuhrman)

Grad 1-2 0

Grad 3 1

Grad 4 3

Tumor nekrose

Ikke nekrose tilstede 0

Nekrose tilstede 1

Hvorvidt bruk av disse gir noen gevinst overlevelsesmessig eller på andre måter er ikke avklart. Det er derfor ikke grunnlag for på generelt grunnlag å anbefale dem brukt i daglig virksomhet, men de kan gi de ulike avdelinger hjelp i arbeidet med å legge opp et lokalt tilpasset oppfølgningsprogram.

De fleste oppfølgingsprogram er mest intensive i de første årene etter primærbehandlingen. Når et oppfølgningsprogram skal termineres er ikke klarlagt. Det har vært vurdert at man kan slutte etter 5 år ut i fra kost-nytte analyser. Dog er det slik at de sene residivene oftere er solitære og har bedre resultater ved behandling.

7.1 Undersøkelser

De vanligste undersøkelser utført er klinisk undersøkelse og blodprøver (kreatinin, senkning, alkaliske fosfataser, S-Kalsium).

I tilfeller hvor det er liten risiko for å utvikle residiv kan man benytte rtg. thorax og ultralyd, mens man hos pasienter med middels eller høy risiko bør bruke CT av lunger og abdomen regelmessig.

Konklusjon: Lite er definitivt avklart med hensyn til hvordan det ideelle oppfølgningsprogram etter radikalbehandling bør legges opp. Det finnes prognostiske nomogrammer som kan hjelpe til med risikostratifisere RCC pasienter. Høy risiko pasienter bør følges rutinemessig med CT undersøkelser av lunger og abdomen, pasienter med lav risiko kan følges uten rutinemessige CT undersøkelser. De bør kun brukes dersom det foreligger symptomer. For intermediær risiko gruppen må oppfølgning avgjøres avhengig av risiko for residiv (evidensnivå C).

Anbefalinger: Det vanskelig å gi klare anbefalinger, utover at utformingen av og innholdet i et oppfølgningsprogram må være avhengig av kjent risiko for residiv av sykdommen. Høy risiko pasienter bør følges rutinemessig med CT undersøkelser av lunger og abdomen, pasienter med lav risiko kan følges uten rutinemessige CT undersøkelser.

28

8 Behand l i ng av metas taserende sykdom / L ivs fo r l engende og pa l l i a t i v behand l ing

Historisk har ca en tredjedel med nyrecellekreft ikke blitt diagnostisert før de har utviklet metastaser (178). Man antar at denne andelen vil synke noe gjennom de nærmeste årene. Dette er en gruppe pasienter med dårlige leveutsikter samlet sett (31). Den mediane kreftspesifikke overlevelsen er 7 måneder, og 5 års overlevelsen er angitt å ligge mellom 0 og 20 % (31;178;179). 80 % av nyrekreftmetastaser er multifokale, og 40-50 % holder seg innen et organ (31). Lungene er vanligste spredningsorganet, og er sammen med skjellettet den vanligste lokalisasjon av solitære metastaser. Noen effektiv standardbehandling for denne gruppen pasienter finnes ikke (180). Det finnes flere måter å angi prognoser for ulike pasientgrupper med RCC og metastaser. Mest brukt i studier har vært MSKCC (Memorial-Sloane-Kettering Cancer Criterias)(Motzerkriteriene) (33;181;182). Disse er tid fra initial diagnose til systemisk behandling for metastaser < 12 mndr, Karnofsky index < 80%, LD >1,5 x normalverdi, Hb < nedre normalgrense, Korrigert S-Kalsium > 2,5 mmol/L. Ingen positive tyder på god prognose, 1-2 positive faktorer betyr intermediær prognose, > 2 positive kriterier tyder på dårlig prognose.

8.1 Kirurgi ved primært metastaserende nyrecancer

Cytoreduktiv fjerning av primærsvulsten

Fjerning av primærsvulsten er bare kurativ om alt svulstvev kan fjernes. Ved metastaserende sykdom, er cytoreduktiv nefrektomi kun palliativ. Ut fra studier de siste årene har man vist at cytoreduktiv nefrektomi før immunterapi forlenger pasientens overlevelse signifikant i forhold til bare å gi immunoterapi (183;184). Den totale overlevelsesgevinsten var fra 3-10 mndr. Det bør benyttes svært strenge seleksjonskriterier med hensyn til performance status når man skal velge ut pasientene til dette kombinasjonsbehandlingsregimet (31;185). Hvordan introduksjonen av angiogenesehemmere (Sorafenib, Sunitinib) vil påvirke indikasjonen for cytoreduktiv nefrektomi er ikke avklart (se kap. 7.3). Imidlertid har de fleste pasienter som har vært med i studier og brukt disse medikamentene vært nefrektomert før behandling (186).

Konklusjon: Cytoreduktiv nefrektomi i kombinasjon med interferon (INF-α) bedrer overlevelsen hos pasienter med metastatisk sykdom og god performance status (evidensnivå A).

Anbefalinger: Cytoreduktiv nefrektomi anbefales til pasienter med metastatisk sykdom og god performance status dersom det kombineres med interferon (INF-α).

29

Operativ fjerning av metastaser

Komplett fjerning av metastaser bidrar til å bedre den kliniske prognosen (187-191). Dersom metastasene eller et lokalt residiv er fjernet totalt synes ikke tilleggsbehandling med immunterapi å bedre prognosen ytterligere, men ingen større studier foreligger omkring dette.

Konklusjon: Metastasefjerning har en plass i behandlingen av nyrecellekreft fordi det bedrer den kliniske prognosen (evidensnivå C).

Anbefalinger: Ved synkrone resektable metastaser og hvor pasienten har god performance status bør metasefjerning overveies grundig. Tilsvarende bør metastasefjerning overveies ved solitære metakrone metastaser. Residualmetastaser etter respons på immunterapi bør vurderes fjernet.

8.2 Strålebehandling ved metastatisk sykdom

Nyrecellekarsinomer og deres metastaser har tradisjonelt blitt ansett som stråleresistente, men enkelte pasienter kan oppnå god palliativ effekt både vedrørende smerter og lokal tumorvekst ved stråleterapi mot metastaser (192-196). Neoadjuvant og adjuvant strålebehandling mot primærtumor / affiserte nyre / reseksjonsområde har blitt forlatt etter negative studier (197;198).

Det er foreløpig usikkert om hypofraksjonert stråleterapi gir bedre lokal tumor-kontroll enn konvensjonell fraksjonering, ved ellers sammenlignbare kummulative stråledoser (196), men i en palliativ setting vil man vanligvis unngå langvarig stråleterapi uansett. Ved moderne systemisk medikamentell behandling av metastatisk sykdom, vil trolig flere pasienter bli kandidater for supplerende, palliativ stråleterapi.

Hypofraksjonert strålebehandling hvor man administrer høyere stråledoser daglig og gir færre fraksjoner, bør vurderes hos egnede pasienter hvor maksimal lokal tumorkontroll ansees viktig, eksempelvis hos pasienter med metastaser som truer sentrale luftveier eller nevrologiske utfall. Doseplan, fraksjonsdose og – antall bør tilpasses pasientens kliniske situasjon, etter vanlige stråleonkologiske prinsipper.

Stereotaktisk strålebehandling er maksimalversjonen av hypofraksjonert behandling. Her gis det i en eller noen få strålefraksjoner relativt sett meget høye doser per fraksjon. Det er publisert en rekke pasientserier i ulike situasjoner hvor stereotaktisk strålebehandling har blitt brukt for behandling av nyrekreftpasienter. Behandling ble gitt mot både primærtumores, lokalt tilbakefall (199-201) og metastaser (200;201). Store variasjoner i de brukte fraksjoneringsregimene gjør en evaluering av et standardregime vanskelig. Responsrater av minst 30 % med opptil 21 % komplett respons og > 90 % lokal kontroll av de behandlede tumores må imidlertid anses som meget sterke data (200;201). Stereotaktisk stråleterapi mot metastase eller ny primærtumor i (eneste) gjenværende nyre etter tidligere nefrektomi kan være et alternativ til kirurgisk reseksjon (202). Interessant også at tilbakegang av ikke bestrålte metastaser har blitt observert i noen tilfeller (203).

30

Stereotaktisk ekstrakraniell strålebehandling gis i Norge i Trondheim, Bergen og Oslo. Erfaringen med behandling av nyresvulster eller deres metastaser er imidlertid begrenset. Det nordiske senter med mest erfaring er Radiumhemmet ved Karolinska Universitetssykehuset i Stockholm.

Anbefaling Palliativ stråleterapi med tilpasset stråleteknikk og fraksjonering / dosering bør vurderes som supplement til systemisk medikamentell behandling. (Level B) Inoperable nyretumores samt slike med singel eller oligometastaser som ikke er egnet for kirurgisk intervensjon bør også vurderes for stereotaktisk strålebehandling . (Level C)

8.3 Systemisk behandling ved metastatisk sykdom

Medikamentell behandling Medikamentell behandling av metastatisk og avansert nyrecancer har de seneste årene gjennomgått stor og positiv utvikling, med godkjenning av seks nye virkestoffer siden 2006. Ytterligere ett medikament har vist effektivitet i en godkjenningsstudie og mange flere er i siste kliniske utprøvingsfase.

Bakgrunnen for godkjenning av hvert enkelt av disse medikamenter omtales kort nedenfor. Det legges mest vekt på publiserte randomisert, prospektive fase III studier, som finnes for samtlige medikamenter (evidensnivå A/ 1b). Det gjenstår en rekke åpne problemstillinger, da det foreløpig ikke foreligger resultat av randomiserte, prospektive studier som direkte sammenligner terapeutisk nytteverdi mellom de nye medikament­alternativer. Inntil vi har resultater fra gode fase III studier hvor de nye medisiner er utprøvd mot hverandre under helt likeverdige forhold, blir tolkning av fase II studier og retrospektive analyser skjønnsmessig veiledende for våre anbefalinger vedrørende alternativer og prioritering mellom de enkelte medikamenter. Vi omtaler de enkelte medikamenter nedenfor i den rekkefølge de historisk sett er blitt tatt i bruk ved avansert nyrekreft.

Cytokiner

Før introduksjon av de nye, såkalt målrettede medikamentene, var Interferon- (INF-) å anse som eneste aktuelle behandlingstilbud i Norge for egnede pasienter med metastatisk nyrekreft, forutsatt god funksjonsklasse og god eller intermediær risikostratifisering etter Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) kriterier (204). Denne behandlingen var assosiert med en progresjonsfri overlevelse (PFS) av rund 5 måneder og en totaloverlevelse (OS) av vel 11 måneder (205).

INF- administreres som subcutan injeksjon tre ganger ukentlig. Bivirkningene varierer mye fra pasient til pasient, og kan redusere den subjektive livskvaliteten betydelig hos enkelte (206).

Interleukin 2 (IL-2) i høydose er det medikamentet som viste høyeste andel komplette og partielle responsrater i tiden før målrettet behandling ble introdusert. Dette gikk imidlertid på bekostning av betydelige bivirkninger og ikke sjeldent, behandlingsrelaterte dødsfall.

OS har vanligvis vært noe lengre enn med INF- men pasientene må antas å ha vært

31

enda mer selekterte (205;207). Den mest aktuelle IL-2 høydose studien viser en responsrate av 30 %, med 5 % komplette remisjoner. Disse remisjonene kom utelukkende hos pasienter med klarcellet histologi (208).

IL-2 høydose gis intravenøst hver 8. time ofte dag 1-5 og 15-19 i en 12 ukers syklus. Behandlingen krever hospitalisering med intensivberedskap.

I Danmark har man i mange år hatt en tradisjon for å kombinere INF- med lavdose subkutan IL-2 som poliklinisk behandling. Resultatene fra en analyse av 120 konsekutive pasienter viser en 5 års overlevelse av 16 % (209). Videre oppfølging av pasientpopulasjonen i tillegg til samtlige pasienter som ble behandlet senere konkluderer med en 10 års overlevelse på 10 %. Den mediane overlevelsen er imidlertid bare 15,1 måneder, noe lavere enn resultater rapportert med de nye medikamentene. En nylig

publisert MRC/ EORTC studie sammenlignet INF- med INF-, IL-2 og fluoruracil (5-FU). Man finner her en høyere responsrate i kombinasjonsarmen (23 % vs 16 %), men ingen forskjell i OS (18,6 vs 18,8 måneder) (210).

Sorafenib Det første såkalte målrettede medikamentet som fikk godkjenning ved metastatisk nyrecellekreft (mRCC) er Sorafenib, en såkalt multikinase inhibitor, med Vascular Endothelial Growth Factor Receptor (VEGFR) 1,2 og 3 og Platelet Derived Growth Factor Receptor (PDGFR) β som viktigste målmolekyler. Medikamentet ble initialt undersçkt i en randomisert, placebokontrollert, dobbel blind fase III studie hos cytokin refraktære pasienter eller slike som ikke hadde tolerert cytokin behandling. Sorafenib førte til en signifikant forlenget PFS fra 2,8 måneder i placebo armen til 5,5 måneder (211). Sorafenib ble på bakgrunn av denne studien godkjent for behandling av pasienter med klarcellet mRCC, som andre linje behandling etter cytokiner. Pasienter i placebo armen fikk senere muligheten til å krysse over til Sorafenib. OS forskjellen kan derfor være noe utvisket, men viser likevel en forbedring fra 15,2 til 17,8 måneder (14,3 til 17,8 hvis man sensorerer placebo pasientene på det tidspunktet de krysset over til aktiv behandling) (212).

Sorafenib har også blitt undersøkt som første linjes behandling, men kunne her ikke

demonstrere en PFS gevinst over INF- (213). Årsakene er fortsatt noe uklar, siden flere mindre studier og resultatene fra det såkalte ”Expanded Access Programm” tyder på effekt av medikamentet også i første linje (PFS 36 uker) (214). Bivirkningsfrekvens var lavere, og livskvalitet bedre for pasienter randomisert til Sorafenib-gruppen i forhold til INF-alfa (213).

Sorafenib har i klinisk praksis og i tråd med den forrige versjonen av dette handlingsprogrammet, blitt brukt som 2. linjes behandling etter svikt av Sunitinib i første linje. Det mangler randomiserte data i denne settingen men både FDA og EMA har akseptert Sorafenib som komparator i 2. linje for to godkjenningsstudier. Sorafenib gis peroralt som tabletter og doseres kontinuerlig to ganger daglig. Standart dosering er 400 mg x 2 daglig.

Sunitinib Også Sunitinib er en multikinase inhibitor. Reseptorene denne virker mot er noe forskjellig fra Sorafenib, men overlapper dog på de viktigste. Hovedmål er VEGFR 1,2 og 3 samt PDGFR α og β. Også for Sunitinib finnes det positive data post cytokin terapi (215;216),

32

men den viktigste studien sammenlignet Sunitinib med INF- som førstelinjes behandling.

I denne studien forbedret Sunitinib PFS betydelig, fra 5 måneder med INF- til 11 måneder (186). Også her er analysen av OS sannsynligvis påvirket av etterfølgende behandling, antageligvis i begge studiearmer. Den endelige overlevelsesanalysen viser imidlertid fortsatt en klinisk relevant forbedring, fra 21,8 til 26,4 måneder for de pasienter som var randomisert til Sunitinib primært (217). Sunitinib har på bakgrunn av disse

resultatene avløst INF- som standart førstelinjes behandling ved mRCC over store deler av verden.

Medikamentet administreres som en tablett daglig i fire uker etterfulgt av en to ukers behandlingspause før oppstart av en ny runde. Alternative doseringsregimer har blitt foreslått og studier som sammenligner kontinuerlig administrering av en lavere dose med ovennevnte standartopplegg er fullført men resultater er ikke publisert enda.

Vanlig startdose Sunitinib er 50 mg x 1 daglig . National Institute of Clinical Excellence i England (NICE) har godkjent Sunitinib på bakgrunn av en subgruppe analyse hvor man bare så på pasientene som aldri fikk noe 2. linjes behandling etter studiemedikasjonen. I denne gruppen var forskjellen i OS mye større (28,1 vs 14,1 måneder).

Pazopanib En tredje tyrosinkinaseinhibitor som i likhet med de to ovennevnte hovedsakelig er målrettet mot VEGF signalveien har (foreløpig bare betinget) blitt godkjent for bruk ved metastatisk nyrecancer. Pazopanib har VEGFR 1,2 og 3, c-kit og PDGFR α og β som hovedmål.

Effektivitet ble påvist i en placebokontrollert, randomisert prospektiv fase III studie, der pasienter ble inkludert både som behandlingsnaive og etter forutgående progress på cytokinbehandling.

Studien viste en signifikant forbedring av PFS fra 4,2 til 9,2 måneder, med ytterligere fordel i subgruppen av pasienter som var behandlingsnaive ved inklusjon (2,8 vs 11,2 måneder) (218).

En effekt på OS kunne ikke påvises på grunn av tidlig og utstrakt cross-over av pasienter som progredierte under placebo behandling til Pazopanib.

Det foregår nå en fase III studie hvor man randomiserer pasienter til enten Sunitinib eller Pazopanib som førstelinjes behandling (COMPARZ studien). Inklusjon av pasienter er avsluttet men resultater har ikke blitt rapportert enda (forventes høst 2012).

Pazopanib administreres per oralt, kontinuerlig en gang daglig. Vanlig startdose er 800 mg x 1 daglig.

Bevacizumab (pluss INF- ) Bevacizumab er et monoklonalt, murint, humanisert antistoff målrettet mot selve VEGF (vascular endothelial growth factor), altså liganden til VEGF reseptoren. Etter initialt positive resultater i tidlige fase studier med Bevacizumab monoterapi (219;220) valgte

man for fase III utprøvingen å kombinere stoffet med INF-. To prospektiv randomiserte fase III studier har blitt gjennomført i første linje for pasienter med klarcellet mRCC.

33

Pasientpopulasjonen og design av studiene var nokså like. Studiene omtales derfor her

felles. Begge studier viste en forlenget PFS i Bevacizumab pluss INF- armen

sammenlignet med INF- alene. De absolutte tallene var hhv 10,4 vs 5,5 og 8,5 vs 5,2 måneder (221;222).

Begge studiene har etter hvert også rapportert overlevelsesdata og i begge tilfeller er forskjellen mellom de to gruppene ikke statistisk signifikant (hhv 23,3 vs 21,3 og 18,3 vs 17,4 måneder) (223;224).

En subgruppeanalyse av pasienter som etter studiemedikasjonen fikk behandling med tyrosinkinaseinhibitorer viser en overlevelsesgevinst på 5 måneder (38,6 vs. 33,6). For en helseøkonomisk analyse legger vi denne gruppen til grund siden vi også ved andre medikamenter har sett etter subgrupper med spesielt god effekt.

Bevacizumab administreres intravenøst annenhver uke i doseringen 10 mg/kg kroppsvekt,

INF- som subkutan injeksjon tre ganger ukentlig.

Temsirolimus Det første av per i dag to medikamenter fra virkestoffklassen mTOR inhibitorer som ble godkjent for bruk ved metastatisk nyrecellecancer var Temsirolimus. Den hemmer en intracellular Serin/Threonin kinase som kalles for mTOR(mamillian TargetOfRapamycin), eller nærmere bestemt et kompleks som dette molekylet danner (mTORC1). Hemmingen fører til lavere proliferasjonsrater og signalveiene nedstrøms for mTORC1 har også en link til pro-angiogenetiske proteiner som dermed også hemmes.

Godkjenning er basert på en randomisert fase III studie som sammenlignet bruk av

Temsirolimus med INF- og kombinasjonen av de to, i en pasientpopulasjon med minst tre av seks negativ prognostiske faktorer. Temsirolimus monoterapi førte til forlenget

overlevelse (10,9 vs 7,3 måneder) sammenlignet med INF-. Kombinasjonsarmen (TEMS

+ INF-) hadde ikke noe signifikant overlevelsesgevinst. I denne gruppen ble imidlertid Temsirolimus gitt i redusert (60 %) dose sammenlignet med monoterapiarmen (225).

Dersom pasienten anbefales Temsirolimus administreres denne som ukentlig intravenøst infusjon i en dose av 25 mg.

Everolimus Dette stoffet har samme målmolekyl som Temsirolimus, men skilles fra sistnevnte ved å bli administrert i tablettform. Kontinuerlig behandling med en tablett en gang daglig. Everolimus er det første medikamentet med evidensnivå A (1b) etter progress på VEGF målrettet behandling med minst en TKI. I godkjenningsstudien var pasientene inkluderbare hvis de hadde progrediert etter bruk av enten Sunitinib eller Sorafenib eller begge. Everolimus forlenget progresjonsfri overlevelse i denne settingen fra 1,9 til 4,0 måneder sammenlignet med placebo (226). Dataene har senere blitt oppdatert til 1,9 vs. 4,9 måneder (227). Det var ingen statistisk signifikant forskjell i total overlevelse mellom everolimusgruppen og kontrollgruppen (227), men det er sannsynlig at resultatet er påvirket av at pasientene hadde en høy overkryssing til behandlingsgruppen. En utredningsgruppe for NICE har utarbeidet overlevelsestall justert for overkrysning som tilsier en høyere overlevelse for everolimusgruppen (228). Men påpeker at resultatene er svært usikre.

34

Helserelatert livskvalitet var bedre i everolimusgruppen sammenlignet med kontrollgruppen og bivirkninger var tolererbare (227). De er viktig å få med seg at dette ikke var en ren andre linjes studie, - de fleste pasientene hadde fått mer enn én tidligere behandlingslinje. Både INF-, IL-2, kjemoterapi og Bevacizumab var representert i behandling gitt før everolimus, i tillegg til de to ovennevnte tyrosinkinaseinhibitorene. Standart dose er 10 mg x 1 daglig.

Kjemoterapi Nyrecancer har generelt blitt ansett som resistent overfor cytostatika, og en rekke mer eller mindre skuffende studier bekrefter det. Det finnes imidlertid to histologiske subgrupper som i noen tilfeller responderer på cytostatikaterapi. Det dreier seg her om sarkomatoid de-differenserte svulster med høy andel sarkomatoid vev (over 80 %). Denne type svulster har en dårlig prognose (median OS 6 måneder), høy rate av skjelettmetastaser og rask progresjon. To studier viser en viss effekt av kjemoterapi med Doxorubicin (DOX) og Gemcitabin (GEM) i denne pasientgruppen (229;230). I den nyere fase 2 studien ble DOX og GEM gitt intravenøst annenhver uke. Responsrate var 16 %, ytterligere 28 % hadde stabil sykdom. Median OS 8,8 måneder (230).

Den andre typen er de meget sjeldne (under 1%) samlerørs-carcinomer (collecting duct carcinoma, CDC), som biologisk sett ligner lavt differensiert urothelialt carcinom med stor metastase-tendens. Det foreligger flere kasuistikker, og en fase II studie som antyder mulighet for meningsfulle kliniske remisjoner med kombinasjon av cisplatin og gemcitabin (231). Det er rapportert effekt også av sunitinib ved CDC (232).

Bivirkninger Nye medikamenter medfører nye bivirkninger og disse er viktig ved valg av beste behandling for den enkelte pasient. Man må også regne med at det vil påvises andre og flere bivirkninger etterhvert som man får mer omfattende og langvarig erfaring med slike medikamenter anvendt i vanlig klinisk rutine, hos pasienter med mer komorbiditet enn de som ble selektert til fase III utprøving. En utfyllende beskrivelse av samtlige bivirkninger observert i fase III studiene nevnt over, ville være for omfattende for et slikt handlingsprogram. Vi forutsetter at alle som tar ansvar for behandling med slike medikamenter setter seg nøye inn i aktuell faglitteratur. Det skal dog gjøres oppmerksom på en del klassespesifikke bivirkninger som man må kjenne til når man har oppfølgingsansvar for pasienter med metastaserende nyrekreft.

VEGF målrettet behandling både med TKI og monoklonale antistoff, fører til hypertensjon og proteinuri. Interessant i denne sammenheng er at utvikling av hypertensjon under behandling ser ut til å være en prediktiv markør for respons og bedre effekt av behandlingen. Nylig presenterte data for Sunitinib behandling viste nokså stor forskjell i effektivitet hos pasienter som utviklet hypertensjon under behandling sammenlignet med dem som hadde normale blodtrykksverdier (PFS 12,5 vs 2,5 måneder, OS 30,5 vs 7,8 måneder) (233). Hypertensjon indusert av slike medikamenter skal behandles etter vanlige prinsipper for hypertensjonsbehandling, noe som vanligvis gir bra effekt. Tyrosinkinaseinhibitorer (TKI) som er målrettet mot VEGF signalveien har i tillegg stomatitt, hånd-fot syndrom, diaré og hypo- eller (mer sjeldent) hypertyreose som klassespesifikke bivirkninger (234). Det er imidlertid viktig å merke seg at graden av disse bivirkningene kan variere mye fra virkestoff til virkestoff og selvsagt også interindividuelt. Det har vært rettet noe fokus på kardiotoksisitet av i hvert fall enkelte av disse

35

medikamentene. Insidensen av symptomatisk hjertesvikt synes å ligge i størrelsesorden av noen få prosent (215). Asymptomatiske forandringer i LVEF, EKG forandringer eller stigninger i hjerteenzymene kan imidlertid forekomme i opp til > 40 % (235). mTOR inhibitorer er assosiert med en del forandringer i metabolismen (hyperglykemi, hyperkolesterolemi, hypofosfatemi), og har som en klassespesifikk bivirkning/ komplikasjon vist å forårsake ikke-infeksiøse pneumonitter. Disse har i enkelte tilfeller vært fatale og respiratoriske symptomer hos pasienter under pågående mTOR inhibisjon burde derfor alltid tas på alvor (225;226). Dessuten observerer man stomatitt som med VEGF målrettet terapi. Medikamentene fra denne stoffklassen synes foreløpig generelt noe bedre tolerert enn VEGF målrettet behandling.

Diskusjon Ovennevnte studier med målrettede medikamenter har nesten utelukkende inkludert pasienter med klarcellet histologi (med unntak av Temsirolimus studien hvor også andre histologiske typer var tillatt). Den formelle godkjenningen gjelder allikevel ofte for nyrecellekarsinomer generelt uten videre hensyn til histologi. Som behandlende lege må man ha dette i mente når man informerer pasienter om forventet effekt og tar avgjørelser angående behandling.

Det foreligger ingen prospektive randomiserte studier for andre histologiske subgrupper enn klarcellede nyrecancere. Retrospektive data og slike fra såkalte ”Expanded Access Programms” viser at også pasienter med papillær og kromofob histologi kan respondere på tyrosinkinase eller mTOR inhibisjon. Responsratene synes imidlertid å være lavere enn ved klarcellet histologi.

Flere studier som sammenligner to eller flere av de nye medikamentene er pågående, men ingen av disse har rapportert resultater enda. Anbefalinger må derfor gis på bakgrunn av indirekte sammenligning av de ulike stoffene. I denne sammenheng er det

interessant å bemerke at komparator (INF-) armen i begge Bevacizumab studier (221;222) og i Sunitinib studien (186) samt i Sorafenib studien i første linje (213) har nokså konsistente PFS verdier (rundt 5 måneder) og at disse er i samme størrelsesorden som historiske kontroller. Dette kan tolkes slik at pasientpopulasjonene var noenlunde like i de ulike studiene, noe som gjør en viss sammenligning mulig og relevant.

På samme måte som prospektive data mangler for direkte sammenligning mellom medikamentvalg i første linje, foreligger heller ikke gode sammenlignende studier for sekvensiell behandling. Det synes likevel hensiktsmessig å tilby flere medikamenter i sekvens, ved progresjon eller uttalte bivirkninger på første linje medikamentvalg. Den betydelige OS gevinst man observerte i samtlige studier med de nye medikamentene, sammenlignet med historiske kontroller, kan ikke utelukkende forklares ut fra det eksperimentelle medikamentet alene. Dette gjelder ikke minst for komparatorarmene. Her ser man for eksempel i Sunitinib studien en OS av 21,8 måneder, sammenlignet med 11 måneder som vi ville forventet historisk. Denne gevinsten må etter alt å dømme tilbakeføres på bruk av flere terapier i sekvens. Man kan da også se meningsfulle kliniske remisjoner av andre, og eventuelt tredje linje medikamentvalg hos egnede og behandlingsmotiverte pasienter.

Det foreligger ingen sikker evidens for stor grad av kryssresistens mellom de ulike medikamenter, ikke engang dem i samme virkestoffklasse (236;237). Nylig fremlagte data tyder til og med på en mulighet for en respons til re-behandling med et medikament som

36

man tidligere har progrediert på (238). Sannsynligheten for dette syntes å være større når tiden fra siste behandlingsdag til ny behandling med samme medikament var større enn seks måneder. Antall eller type behandlinger som ble gitt i mellomtiden hadde ingen innvirkning.

Forsøk på å kombinere to eller flere målrettede medikamenter har ofte resultert i betydelig økning av toksisitet og man har ikke kunne opprettholde full dose av de ulike medikamentene, noe som igjen kan føre til mindre effekt av enkelmedikamentene. Utprøving av nye kombinasjoner pågår fortsatt intensiv, men ingen av disse kan per i dag anses som klar for rutinebruk.

Adjuvant behandling er ikke etablert. Flere store studier pågår. Resultater forventes fra 2013. Det kan her nevnes at det finnes en positiv fase III studie med en autolog tumorcelle vaksine (239). Behandlingen er imidlertid ikke kommersiell tilgjengelig og resultatene fra studien i strid med to andre studier som undersøkte samme strategi uten effekt.

Neoadjuvant behandling er ikke tilstrekkelig prospektiv undersøkt. Det finnes begrensede sikkerhetsdata som tyder i retning av at kirurgi etter behandling med tyrosinkinaseinhibitorer eller Bevacizumab ikke gir høy risiko for komplikasjoner hvis man venter mellom to og fire uker fra siste medikamentgave til operasjon (240-242). Det bør nok være lengre ventetid etter Bevacizumab behandling grunnet lang halveringstid av dette medikamentet. Hos enkelte pasienter må man imidlertid forvente komplikasjoner som blødning og sårtilhellingsforstyrrelser.

Systemisk behandling før cytoreduktiv kirurgi kan innebære muligheten for å utelukke pasienter som progredierer på første linjes systemisk behandling eller fallerer i allmenntilstand, fra kirurgi og dermed å spare dem for operasjonsrelatert mortalitet og morbiditet (240). Valget mellom primær kirurgi eller primær medikamentell behandling ved metastatisk nyrekreft må derfor skje i nært samarbeide mellom spesielt interesserte og erfarne kirurger og onkologer. Inklusjon av slike pasienter i CARMENA studien bør vurderes.

Anbefalinger Alle pasienter med metastatisk eller avansert, ikke operabel nyrekreft skal vurderes av et tverrfaglig team med både urolog og onkolog som har erfaring i behandling av metastisk nyrekreft. Etablering av tverrfaglige møter hvor urolog, onkolog, radiolog og patolog samt ved behov andre spesialister, er involvert i vurdering av pasientene anbefales (evidensnivå D).

I Danmark har man god erfaring med å konsentrere behandling av metastatisk nyrekreft på få sentra. Dette gir fordelen at fagmiljøene får erfaring med alle tilgjengelige medikamenter og at man lærer seg å bruke disse på riktig måte. Dette er i praksis umulig når man bare har få pasienter hvert år. Det bør derfor tilstrebes at sykehus/ avdelinger som behandler pasienter med metastatisk nyrekreft ser et tilstrekkelig antall pasienter hvert år for å sikre at alle disse pasientene får behandling på høyeste kompetansenivå. Avdelinger da det behandles færre enn ti nye pasienter per år bør henvise pasienter til større sentre for vurdering (evidensnivå D).

37

Active surveillance av pasienter med lite metastatisk tumorvolum som allikevel ikke er tilgjengelig for radikale behandlingsopsjoner (komplett metastasektomi, stereotaktisk strålebehandling) synes forsvarlig og hensiktsmessig. Pasienten spares på denne fra bivirkninger samtidig som prognosen antageligvis ikke blir dårligere hvis man starter opp behandling når de første tegn på progresjon (enten klinisk eller radiologisk) oppstår (evidensnivå D). En prospektiv, randomisert studie for å underbygge denne anbefalingen ville vært ønskelig.

Bivirkninger under behandling med samtlige nye medikamenter bør registreres systematisk og det anbefales bruk av Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) and Common Toxicity Criteria (CTC) version 4.0. (evidensnivå D)

Første linjes behandling Som førstelinjes behandling for pasienter med metastatisk eller avansert nyrecancer med klarcellet histologi anbefales Sunitinib (evidensnivå A).

Ved kontraindikasjoner for eller raskt innsettende intolerable bivirkninger under, Sunitinib behandling bør pasienten få tilbud om Pazopanib (evidensnivå B).

Kombinasjonen INF- + Bevacizumab kunne være et alternativ som førstelinje hos spesielt utvalgte pasienter. Denne strategien bør være forbeholdt pasienter som tidligere ville vært gode kandidater for cytokin behandling. (ECOG performance status 0, god prognose etter MSKCC kriterier, kun lungemetastaser). Denne behandlingen kan dog på bakgrunn av for høye kostnader ikke anbefales gitt premissene i dette handlingsprogrammet.

Anbefalingen bygger på at det foreligger evidensnivå A for både Sunitinib, Bevacizumab +

INF- og Pazopanib. Årsaken for å allikevel velge et av medikamentene som anbefales på generelt grunnlag er at det foreligger mest erfaring med og de mest robuste data for Sunitinib, spesielt i førstelinje setting (konf. for øvrig diskusjonsdelen). I tillegg kan og bør praktiske og ressursmessige avveininger foretas (peroral medikasjon vs. i.v. infusjoner, pris mm).

Temsirolimus ansees ikke som noe anbefalelsesverdig alternativ til ovennevnte medikamenter i Norge (evidensnivå A). Begrunnelsen for dette er ikke manglende effekt eller pris, men at dette handlingsprogrammet skal gjelde pasienter over hele landet. Pasienter som er aktuell for Temsirolimus behandling har kort forventet levetid. Tilbud om ukentlig intravenøs behandling til denne pasientgruppen må derfor veies mot den merbelastning som flere timer lang reiseveg gir.

Andre linjes behandling Forfatterne av dette handlingsprogrammet er overbevist at sekvensiell behandling for adekvat utvalgte pasienter bidrar til bedre resultater og forlenget overlevelse. For disse pasientene anbefales derfor bruk av flere enn kun én behandlingslinje (evidensnivå D). Annen linjes behandling bør iverksettes ved sentere med stor erfaring i behandling av metastasert nyrekreft og høyt behandlingsvolum. Pasientene skal henvises til disse sentrene hvis førstelinjes behandling ble gitt ved mindre institusjoner (evidensnivå D).

Annen linjes behandling bør vurderes hos pasienter som progredierer på førstelinjes

38

behandling eller som ikke tolererer det valgte behandlingsregime og som fortsatt er i god allmenntilstand (ECOG 0-1) og er motivert for aktiv, tumorrettet palliasjon.

I utgangspunkt kan både Everolimus og Sorafenib være aktuelle behandlingsmuligheter. Everolimus har Level A evidens etter progress på VEGF målrettet TKI. Everolimus er vurdert av Rådgivende gruppe for vurdering av nye kreftlegemidler og ble av gruppen anbefalt brukt i andrelinjebehandling av pasienter med avansert nyrecellekreft som progredierer på behandling førstelinjes VEGF hemmer (Evidensnivå A). En slik vurdering er vanskelig for Sorafenib siden det ikke finnes noen randomiserte studier av dette legemiddelet i settingen etter progress på VEGF målrettet behandling.

Ved en samlet vurdering av tilstandens alvorlighet, behandlingseffekt, bivirkninger og effekt i forhold til kostnader, vil Helsedirektoratet anbefale at Everolimus brukes i andrelinjebehandling av pasienter med avansert nyrecellekreft som progredierer på behandling førstelinjes VEGF hemmer.

Tredje og senere linjes behandling Prinsippene for tredje og senere linjes behandling er de samme som for andre linjes behandling. Det foreligger enda mindre prospektive data. Bruken av tredje eller senere linjes behandling bør vurderes under de samme forutsetningene som andre linjes behandling, men med ytterligere avveining vedrørende bivirkninger og livskvalitet for pasienten.

Everolimus har Level A evidens etter progress på VEGF målrettet TKI og siden de fleste pasienter i godkjenningsstudien fikk behandling i tredje eller senere linje bør Everolimus kunne anbefales som første valg i tredje linje så fremt ikke brukt tidligere (evidensnivå A).

Kombinasjonsbehandling Kombinasjonsbehandling av to eller flere medikamenter frarådes med unntak av den

etablerte kombinasjonen av Bevacizumab + INF-, eller som ledd i prospektive kliniske studier (evidensnivå B).

Kjemoterapi Pasienter med hovedsakelig eller utelukkende sarkomatoid histologi bør vurderes for kjemoterapi med Doxorubicin og Gemcitabin (evidensnivå C). Pasienter med samlerørs karsinom bør vurderes for kjemoterapi med Gemcitabin og Cisplatin (evidensnivå C)

Adjuvant behandling Adjuvant behandling anbefales ikke utenfor prospektive, randomiserte kliniske studier (evidensnivå A).

Neoadjuvant behandling Neoadjuvant behandling anbefales ikke på generelt grunnlag. I situasjoner da lokalavanserte eller metastaserte nyrecancere vurderes som kirurgisk inoperable, bør systemisk behandling igangsettes og revurdering av operabilitet foretas etter tre til seks måneder (evidensnivå D).

39

Ikke klarcellet histologi Behandling av pasienter med ikke klarcellet histologi bør i verksettes ved sentre med stor erfaring i behandling av metastasert nyrekreft og høyt behandlingsvolum. Behandling av pasienter med andre histologiske subtyper enn klarcellede karsinomer kan etter individuell vurdering tilbys med både VEGF(R) målrettede medikamenter og mTOR inhibitorer. Pasientene burde informeres om mangel på prospektive studier (evidensnivå C).

40

9 P rosess og metode fo r u ta rbe id ing av re tn ings l i n jene

9.1 Hva er nasjonale retningslinjer?

1 klargjør at Helsedirektoratet innenfor rettslige rammer, Nasjonal helseplan (2007-2010)

Nasjonale retningslinjer fra Helsedirektoratet er å betrakte som anbefalinger og råd, basert på oppdatert faglig kunnskap som er fremskaffet på en systematisk, kunnskapsbasert måte. De nasjonale retningslinjene gir uttrykk for hva som anses som god praksis på utgivelsestidspunktet og er ment som et hjelpemiddel ved de avveininger tjenesteyterne må gjøre for å oppnå forsvarlighet og god kvalitet i tjenesten.

Nasjonale retningslinjer er ikke rettslig bindende for mottakerne, men skal som faglig normerende langt på vei være styrende for de valg som skal tas. Ved å følge oppdaterte nasjonale retningslinjer vil fagpersonell bidra til å oppfylle kravet om faglig forsvarlighet i lovverket. Dersom en velger løsninger som i vesentlig grad avviker fra nasjonale faglige retningslinjer bør en dokumentere dette og være forberedt til å begrunne sitt valg.

har en normerende rolle for helsetjenesten på tvers av helseregioner og tjenestenivå. Helsedirektoratet er derved eneste aktør som har mandat til å lage nasjonale retningslinjer for helsetjenesten. Nasjonal helseplan gir Helsedirektoratet en koordinerende rolle for å utvikle overordnede referanserammer for kreftomsorgen, sammen med de regionale helseforetakene, kommunene og andre relevante myndighetsorganer og tjenester..

9.2 Kunnskapsbasert prosess

Helsedirektoratet legger til grunn at alle nasjonale retningslinjer skal være utarbeidet etter en metode med vekt på forskningsbasert kunnskap, tydelig og tilgjengelig dokumentasjon, brukermedvirkning, tverrfaglighet, fokus på praksis, implementering og oppdatering.

Det er en omfattende prosess å lage gode retningslinjer som tilfredsstiller krav til prosess, metode og transparens som er det nivå Helsedirektoratet og andre li knende organisasjoner har lagt til grunn for utforming av anbefalinger.

Helsedirektoratet ønsker i arbeidet med nasjonale retningslinjer for kreftbehandling å bygge på det arbeid faggruppene tilsluttet Onkologisk Forum i en årrekke har gjort med å lage behandlingsveiledere/handlingsprogram.

Disse retningslinjene bygger på litteraturen innen emnet tilgjengelig i medisinske tidsskrifter og databaser. Retningslinjene bygger også delvis på 2007-utgaven av – Guidelines on Renal Cell Carcinoma utgitt av European Association of Urology.

1 Særtrykk av St.prp. nr. 1 (2006-2007) kapittel 6

41

Kunnskapssenteret foretok i forbindelse med arbeidet søk etter internasjonale retningslinjer og systematiske oversikter ved søk på følgende nettsteder:

Søk etter retningslinjer: o Guidelines international network: http://www.g-i-n.net/ o NICE, UK: http://www.nice.org.uk/page.aspx?o=home o SIGN, Scotland: http://www.sign.ac.uk/ o AHRQ, US: http://www.guideline.gov/ o Cancer care Ontario: http://www.cancercare.on.ca/

Søk etter systematiske oversikter: o CRD-databasene: http://www.crd.york.ac.uk/crdweb/ o Cochrane Library:

http://www.mrw.interscience.wiley.com/cochrane/cochrane_search_fs.html o Clinical evidence: http://www.clinicalevidence.com/ceweb/conditions/index.jsp

Kunnskapssenteret identifiserte ingen relevante kunnskapsbaserte retningslinjer om nyrecellekreft.

Følgende kunnskapsoppsummeringer ble identifisert:

Sunitinib til behandling af nyrecellekræft. Medisinsk teknologivurdering nr 4-december 2006. Sundhedsstyrelsen (http://www.sst.dk/publ/Publ2006/CEMTV/Laegemidler/Sunitinib_mtv.pdf)

Sorafenib (Nexavar) til behandling af nyrecellekræft Medisinsk teknologivurdering nr 3­september 2006. Sundhedsstyrelsen (http://www.sst.dk/publ/Publ2006/CEMTV/Laegemidler/Nexavar.pdf)

Coppin c, Porzholt F, Awa A, Kumpf J, Coldman A. Immunotherapy for advanced renal cell cancer. The Cochrane database of systematic reviews 2004, issue 3 Art No CD001425 pub.2 DOI

Laparoscopic partial nephrectomy. NICE Interventional procedures guidance 151 January 2006 (www.nice.org.uk/ip308overview)

Laparoscopic nephrectomy (including nephroureterectomy). NICE Interventional procedures guidance 136 August 2005 (www.nice.org.uk/ip277overview)

Cryotherapy for renal cancer. NICE Interventional procedures

Anbefalingene i denne retningslinjen er i samsvar med disse dokumentene.

9.3 Gradering av kunnskapsgrunnlaget

Ved utarbeiding av nasjonale retningslinjer stilles det krav om at all relevant kunnskap på området hentes frem, beskrives og vurderes på en systematisk og åpen måte.

I denne retningslinjen har man benyttet følgende graderingsmodell for å vise hvilket

42

vitenskapelig grunnlag kunnskapen er basert på.

Studietype Nivå Gradering av evidensnivå

Kunnskap som bygger på systematiske oversikter og meta-analyser av randomiserte kontrollerte studier. Kunnskap som bygger på minst én randomisert kontrollert studie

Nivå 1a

Nivå 1b

A

Kunnskap som bygger på minst én godt utformet kontrollert studie uten randomisering Kunnskap som bygger på minst én annen godt utformet kvasi-eksperimentell studie uten randomisering

Nivå 2a

Nivå 2b

B

Kunnskap som bygger på godt utformede ikke eksperimentelle beskrivende studier, som sammenlignende studier, korrelasjonsstudier og case studier

Nivå 3 C

Kunnskap som bygger på rapporter eller oppfatninger fra eksperter, komiteer og/eller klinisk ekspertise hos respekterte autoriteter

Nivå 4 D

I disse retningslinjene er kun kunnskapsgrunnlaget og ikke anbefalingene gradert. Hvis selve anbefalingene skal graderes må man, i tillegg til å ha vurdert kunnskapsgrunnlaget, også legge inn en vurdering av både kost-nytte og andre forhold (klinisk erfaring, skjønn, etikk, osv). Dette er ikke gjort eksplisitt i forbindelse med dette arbeidet, og anbefalingene er derfor ikke gradert.

9.4 Bakgrunn og arbeidsprosess

Disse nasjonale retningslinjene for diagnostikk, behandling og oppfølging av nyrecellekreft er en del av et nasjonalt handlingsprogram for nyrecellekreft. Handlingsprogrammet vil etter hvert suppleres med veiledere for allmennpraktikere, sykepleiere og andre faggruppers arbeid med kreftpasienter. Målet er å dekke hele pasientforløpet for kreftpasienter.

Utvikling av nasjonale handlingsprogrammene for kreftbehandling er et viktig tiltak under Nasjonal strategi for kreftområdet (2006-2009). Nasjonale handlingsprogrammer for kreftbehandling skal bidra til at det offentlige tilbudet i kreftomsorgen blir av god kvalitet og likeverdig over hele landet.

Nasjonale faggrupper tilsluttet Onkologisk Forum har i en årrekke arbeidet med- og utviklet behandlingsveiledere og handlingsprogram for ulike krefttyper. Helsedirektoratet ønsket i arbeidet med nasjonale handlingsprogrammer som ledd i Nasjonal strategi for kreftområdet å ta utgangspunkt i- og bygge på dette arbeidet. Helsedirektoratet rettet derfor i november 2005 en henvendelse til Norsk Urologisk Cancer Gruppegruppe (NUCG) og ba om forslag til representanter til en arbeidsgruppe som skulle settes sammen av fagekspertise, Nasjonalt kunnskapssenter for helsetjenesten og Helsedirektoratet. Det ble bedt om at alle nødvendige faggrupper skulle være representert og at gruppen skulle bestå av fagfolk fra alle helseregioner.

43

En arbeidsgruppe ble nedsatt. Denne valgte å starte med prostatakreft, men kunne orientere om at dr. Christian Beisland nettopp hadde disputert på temaet nyrecellekreft. Dr. Christian Beisland ble av arbeidsgruppen og NUCG bedt om han kunne skrive et utkast til nasjonale retningslinjer for nyrecellekreft. Patologidelen av retningslinjene er laget i samarbeid med seksjonsoverlege Leif Bostad, Avdeling for patologi, Gades institutt, Haukeland Universitetssykehus. Professor Olbjørn Klepp, Helse Sunnmøre/NTNU, har bidratt i utarbeidelsen innenfor strålebehandling og systemisk behandling av metastaserende sykdom. Seksjonsleder Inger Norderhaug, Nasjonalt kunnskapssenter for helsetjenesten har bistått Beisland i arbeidet, bl.a. med gradering av kunnskapsgrunnlaget samt redigering og ferdigstillelse av retningslinjene.

RHFene har medvirket i arbeidet gjennom representasjon i prosjektets styrings- og referansegruppe, samt ved mulighet til å gi tilbakemelding på arbeidsgruppenes sammensetning. RHFene ble også bedt om at fagfolk innenfor rammen av sin arbeidstid ble fristilt til retningslinjearbeidet, jf. Oppdragsdokumentet fra Helse- og omsorgsdepartementet.

Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for utredning, behandling og kontroll av nyrecellekreft ble utgitt første gang 20.12 2007.

Foreliggende reviderte utgave er utarbeidet av samme forfattere som ved første versjon, men i tillegg har overlege Daniel Heinrich, Kreftavdelingen, Akershus universitetssykehus særlig bidratt innenfor strålebehandling og systemisk behandling av metastaserende sykdom.

9.4.1 Habilitet

Forfatterne av retningslinjen er i forbindelse med arbeidet bedt om å oppgi potensielle interessekonflikter. Ingen interessekonflikter er oppgitt. Helsedirektoratet har vurdert forfatterne som habile i forhold til utarbeiding av utkast til nasjonale retningslinjer for diagnostikk, behandling, og oppfølging av nyrecellekreft.

9.4.2 Ressursmessige konsekvenser

De forslag som fremlegges ved disse retningslinjene vil ikke føre til økte kostnader for spesialisthelsetjenesten.

9.4.3 Oppdatering av retningslinjene

Innholdet i Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for nyrecellekreft vil vurderes årlig og om nødvendig oppdateres. Oppdateringen utføres av en redaksjonskomité som består av representanter fra fagmiljøet, Nasjonalt kunnskapssenter for helsetjenester og Helsedirektoratet. De oppdaterte retningslinjene vil foreligge på www.helsedirektoratet.no

44

10 Re fe ranser

Reference List

1. The cancer registry of Norway Ioocr. Cancer in Norway 2001. 2004.

2. http://www.ssb.no/emner/03/01/10/dodsarsak/kap-ii-c00-d48.html. 2005.

3. European Association of Urology. Guidelines on Renal Cell Carcinoma. I: Ljungberg B, Hanbury DC, Kuczyk MA, Merseburger AS, Mulders PFA PJ, Sinecu IC, red. EAU; 2007.

4. Lindblad P. Epidemiology of renal cell carcinoma. Scand J Surg 2004;93(2):88-96. Tilgjengelig fra: PM:15285559

5. Patard JJ, Rodriguez A, Rioux-Leclercq N, Guille F, Lobel B. Prognostic significance of the mode of detection in renal tumours. Bju International 2002;90(4):358-63. Tilgjengelig fra: ISI:000177440100002

6. Tsui KH, Shvarts O, Smith RB, Figlin R, deKernion JB, Belldegrun A. Renal cell carcinoma: Prognostic significance of incidentally detected tumors. Journal of Urology 2000;163(2):426-30. Tilgjengelig fra: ISI:000084765900006

7. Beisland C, Medby PC, Beisland HO. Renal cell carcinoma: gender difference in incidental detection and cancer-specific survival. Scand J Urol Nephrol 2002;36(6):414-8. Tilgjengelig fra: PM:12623504

8. Kato M, Suzuki T, Suzuki Y, Terasawa Y, Sasano H, Arai Y. Natural history of small renal cell carcinoma: evaluation of growth rate, histological grade, cell proliferation and apoptosis. J Urol 2004;172(3):863-6. Tilgjengelig fra: PM:15310984

9. IARC: http://www-cie.iarc.fr/htdocs/monographs/vol83/01-smoking.html [E-mail]. Sendt til 2005 Sep 5 [sitert

10. Chow WH, Devesa SS, Warren JL, Fraumeni JF, Jr. Rising incidence of renal cell cancer in the United States. JAMA 1999;281(17):1628-31. Tilgjengelig fra: PM:10235157

11. Vaishampayan UN, Do H, Hussain M, Schwartz K. Racial disparity in incidence patterns and outcome of kidney cancer. Urology 2003;62(6):1012-7. Tilgjengelig fra: PM:14665346

12. Chauveau D, Duvic C, Chretien Y, Paraf F, Droz D, Melki P, et al. Renal involvement in von Hippel-Lindau disease. Kidney International 1996;50(3):944-51. Tilgjengelig fra: ISI:A1996VD76600026

45

13. Zbar B, Glenn G, Lubensky I, Choyke P, Walther MM, Magnusson G, et al. Hereditary Papillary Renal-Cell Carcinoma - Clinical-Studies in 10 Families. Journal of Urology 1995;153(3):907-12. Tilgjengelig fra: ISI:A1995QF63400005

14. Toro JR, Glenn G, Duray P, Darling T, Weirich G, Zbar B, et al. Birt-Hogg-Dube syndrome - A novel marker of kidney neoplasia. Archives of Dermatology 1999;135(10):1195-202. Tilgjengelig fra: ISI:000083036400005

15. Maisonneuve P, Agodoa L, Gellert R, Stewart JH, Buccianti G, Lowenfels AB, et al. Cancer in patients on dialysis for end-stage renal disease: an international collaborative study. Lancet 1999;354(9173):93-9. Tilgjengelig fra: PM:10408483

16. Stewart JH, Buccianti G, Agodoa L, Gellert R, McCredie MR, Lowenfels AB, et al. Cancers of the kidney and urinary tract in patients on dialysis for end-stage renal disease: analysis of data from the United States, Europe, and Australia and New Zealand. J Am Soc Nephrol 2003;14(1):197-207. Tilgjengelig fra: PM:12506152

17. McLaughlin JK, Lindblad P, Mellemgaard A, McCredie M, Mandel JS, Schlehofer B, et al. International Renal-Cell Cancer Study .1. Tobacco Use. International Journal of Cancer 1995;60(2):194-8. Tilgjengelig fra: ISI:A1995QH51800010

18. Talamini R, Baron AE, Barra S, Bidoli E, La Vecchia C, Negri E, et al. A case-control study of risk factor for renal cell cancer in northern Italy. Cancer Causes Control 1990;1(2):125-31. Tilgjengelig fra: PM:2102282

19. Chiu BC, Lynch CF, Cerhan JR, Cantor KP. Cigarette smoking and risk of bladder, pancreas, kidney, and colorectal cancers in Iowa. Ann Epidemiol 2001;11(1):28-37. Tilgjengelig fra: PM:11164117

20. Bjorge T, Tretli S, Engeland A. Relation of height and body mass index to renal cell carcinoma in two million Norwegian men and women. American Journal of Epidemiology 2004;160(12):1168-76. Tilgjengelig fra: ISI:000225663600006

21. Bergstrom A, Hsieh CC, Lindblad P, Lu CM, Cook NR, Wolk A. Obesity and renal cell cancer - a quantitative review. British Journal of Cancer 2001;85(7):984-90. Tilgjengelig fra: ISI:000171685300010

22. Pischon T, Lahmann PH, Boeing H, Tjonneland A, Halkjaer J, Overvad K, et al. Body size and risk of renal cell carcinoma in the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC). Int J Cancer 2006;118(3):728-38. Tilgjengelig fra: PM:16094628

23. Lee CT, Katz J, Fearn PA, Russo P. Mode of presentation of renal cell carcinoma provides prognostic information. Urologic Oncology 2002;7(4):135-40. Tilgjengelig fra: ISI:000177052600002

24. Jayson M, Sanders H. Increased incidence of serendipitously discovered renal cell carcinoma. Urology 1998;51(2):203-5. Tilgjengelig fra: PM:9495698

25. Homma Y, Kawabe K, Kitamura T, Nishimura Y, Shinohara M, Kondo Y, et al. Increased incidental detection and reduced mortality in renal cancer--recent

46

retrospective analysis at eight institutions. Int J Urol 1995;2(2):77-80. Tilgjengelig fra: PM:7553292

26. Beisland C, Medby PC, Beisland HO. [Renal cancer--a retrospective study of 368 patients]. Tidsskr Nor Laegeforen 2002;122(25):2431-5. Tilgjengelig fra: PM:12448109

27. Pantuck AJ, Zisman A, Rauch MK, Belldegrun A. Incidental renal tumors. Urology 2000;56(2):190-6. Tilgjengelig fra: PM:10925076

28. Oken MM, Creech RH, Tormey DC, Horton J, Davis TE, McFadden ET, et al. Toxicity and response criteria of the Eastern Cooperative Oncology Group. Am J Clin Oncol 1982;5(6):649-55. Tilgjengelig fra: PM:7165009

29. Baldwin DD, Dunbar JA, Parekh DJ, Wells N, Shuford MD, Cookson MS, et al. Single-center comparison of purely laparoscopic, hand-assisted laparoscopic, and open radical nephrectomy in patients at high anesthetic risk. Journal of Endourology 2003;17(3):161-7. Tilgjengelig fra: ISI:000182535300005

30. Han KR, Kim HL, Pantuck AJ, Dorey FJ, Figlin RA, Belldegrun AS. Use of American Society of Anesthesiologists physical status classification to assess perioperative risk in patients undergoing radical nephrectomy for renal cell carcinoma. Urology 2004;63(5):841-6. Tilgjengelig fra: PM:15134960

31. Ljungberg B, Landberg G, Alamdari FI. Factors of importance for prediction of survival in patients with metastatic renal cell carcinoma, treated with or without nephrectomy. Scandinavian Journal of Urology and Nephrology 2000;34(4):246-51. Tilgjengelig fra: ISI:000089681900004

32. Citterio G, Bertuzzi A, Tresoldi M, Galli L, DiLucca G, Scaglietti U, et al. Prognostic factors for survival in metastatic renal cell carcinoma: Retrospective analysis from 109 consecutive patients. European Urology 1997;31(3):286-91. Tilgjengelig fra: ISI:A1997WU39500005

33. Motzer RJ, Bacik J, Schwartz LH, Reuter V, Russo P, Marion S, et al. Prognostic factors for survival in previously treated patients with metastatic renal cell carcinoma. Journal of Clinical Oncology 2004;22(3):454-63. Tilgjengelig fra: ISI:000188738900012

34. Herts BR, Coll DM, Lieber ML, Streem SB, Novick AC. Triphasic helical CT of the kidneys: Contribution of vascular phase scanning in patients before urologic surgery. American Journal of Roentgenology 1999;173(5):1273-7. Tilgjengelig fra: ISI:000083312300026

35. Bechtold RE, Zagoria RJ. Imaging approach to staging of renal cell carcinoma. Urol Clin North Am 1997;24(3):507-22. Tilgjengelig fra: PM:9275976

36. Coll DM, Uzzo RG, Herts BR, Davros WJ, Wirth SL, Novick AC. 3-dimensional volume rendered computerized tomography for preoperative evaluation and intraoperative treatment of patients undergoing nephron sparing surgery. Journal of Urology 1999;161(4):1097-102. Tilgjengelig fra: ISI:000079014000010

47

37. Ueda T, Tobe T, Yamamoto S, Motoori K, Murakami Y, Igarashi T, et al. Selective intra-arterial 3-dimensional computed tomography angiography for preoperative evaluation of nephron-sparing surgery. Journal of Computer Assisted Tomography 2004;28(4):496-504. Tilgjengelig fra: ISI:000222861400010

38. Heidenreich A, Ravery V. Preoperative imaging in renal cell cancer. World Journal of Urology 2004;22(5):307-15. Tilgjengelig fra: ISI:000226553600002

39. Sheth S, Scatarige JC, Horton KM, Corl FM, Fishman EK. Current concepts in the diagnosis and management of renal cell carcinoma: role of multidetector ct and three-dimensional CT. Radiographics 2001;21 Spec No:S237-S254. Tilgjengelig fra: PM:11598260

40. Lim DJ, Carter MF. Computerized tomography in the preoperative staging for pulmonary metastases in patients with renal cell carcinoma. J Urol 1993;150(4):1112-4. Tilgjengelig fra: PM:8371366

41. Roy C, Buy X, el Ghali S. Imaging in Renal Cell Cancer. EAU Updates Series 2003;1:209-14.

42. Munro NP, Woodhams S, Nawrocki JD, Fletcher MS, Thomas PJ. The role of transarterial embolization in the treatment of renal cell carcinoma. Bju International 2003;92(3):240-4. Tilgjengelig fra: ISI:000184333000015

43. Henriksson C, Haraldsson G, Aldenborg F, Lindberg S, Pettersson S. Skeletal metastases in 102 patients evaluated before surgery for renal cell carcinoma. Scand J Urol Nephrol 1992;26(4):363-6. Tilgjengelig fra: PM:1292074

44. Bos SD, Piers DA, Mensink HJ. Routine bone scan and serum alkaline phosphatase for staging in patients with renal cell carcinoma is not cost-effective. Eur J Cancer 1995;31A(13-14):2422-3. Tilgjengelig fra: PM:8652286

45. Blacher E, Johnson DE, Haynie TP. Value of routine radionuclide bone scans in renal cell carcinoma. Urology 1985;26(5):432-4. Tilgjengelig fra: PM:4060382

46. Koga S, Tsuda S, Nishikido M, Ogawa Y, Hayashi K, Hayashi T, et al. The diagnostic value of bone scan in patients with renal cell carcinoma. J Urol 2001;166(6):2126-8. Tilgjengelig fra: PM:11696720

47. Marshall ME, Pearson T, Simpson W, Butler K, McRoberts W. Low incidence of asymptomatic brain metastases in patients with renal cell carcinoma. Urology 1990;36(4):300-2. Tilgjengelig fra: PM:2219605

48. Brierly RD, Thomas PJ, Harrison NW, Fletcher MS, Nawrocki JD, shton-Key M. Evaluation of fine-needle aspiration cytology for renal masses. BJU Int 2000;85(1):14-8. Tilgjengelig fra: PM:10619937

49. International Union Against Cancer. TNM - Classification of malignant tumours. 6 (2002) ed. Sobin LH., Wittekind C, editors. New York: Wiley; 2002.

50. Frank I, Blute ML, Leibovich BC, Cheville JC, Lohse CM, Zincke H. Independent validation of the 2002 American Joint Committee on cancer primary tumor

48

classification for renal cell carcinoma using a large, single institution cohort. J Urol 2005;173(6):1889-92. Tilgjengelig fra: PM:15879769

51. Salama ME, Guru K, Stricker H, Peterson E, Peabody J, Menon M, et al. pT1 substaging in renal cell carcinoma: validation of the 2002 TNM staging modification of malignant renal epithelial tumors. J Urol 2005;173(5):1492-5. Tilgjengelig fra: PM:15821466

52. Ficarra V, Schips L, Guille F, Li G, de la TA, Prayer GT, et al. Multiinstitutional European validation of the 2002 TNM staging system in conventional and papillary localized renal cell carcinoma. Cancer 2005;104(5):968-74. Tilgjengelig fra: PM:16007683

53. Thompson RH, Leibovich BC, Cheville JC, Webster WS, Lohse CM, Kwon ED, et al. Is renal sinus fat invasion the same as perinephric fat invasion for pT3a renal cell carcinoma? J Urol 2005;174(4 Pt 1):1218-21. Tilgjengelig fra: PM:16145373

54. Bonsib SM. The renal sinus is the principal invasive pathway: a prospective study of 100 renal cell carcinomas. Am J Surg Pathol 2004;28(12):1594-600. Tilgjengelig fra: PM:15577678

55. Alamdari FI, Ljungberg B. Adrenal metastasis in renal cell carcinoma: A recommendation for adjustment of the TNM staging system. Scand J Urol Nephrol 2005;39(4):277-82. Tilgjengelig fra: PM:16118103

56. Thompson RH, Leibovich BC, Cheville JC, Lohse CM, Frank I, Kwon ED, et al. Should direct ipsilateral adrenal invasion from renal cell carcinoma be classified as pT3a? Journal of Urology 2005;173(3):918-21. Tilgjengelig fra: ISI:000227075500055

57. Han KR, Bui MH, Pantuck AJ, Freitas DG, Leibovich BC, Dorey FJ, et al. TNM T3a renal cell carcinoma: adrenal gland involvement is not the same as renal fat invasion. J Urol 2003;169(3):899-903. Tilgjengelig fra: PM:12576809

58. Terrone C, Cracco C, Porpiglia F, Bollito E, Scoffone C, Poggio M, et al. Reassessing the current TNM lymph node staging for renal cell carcinoma. Eur Urol 2006;49(2):324-31. Tilgjengelig fra: PM:16386352

59. Kovacs G, Akhtar M, Beckwith BJ, Bugert P, Cooper CS, Delahunt B, et al. The Heidelberg classification of renal cell tumours. Journal of Pathology 1997;183(2):131-3. Tilgjengelig fra: ISI:A1997YA17000003

60. Eble JN, Sauter G, Epstein JI, Sesserhenn IA, red. Pathology an genetics of tumours of the urinary system and male genital organs. Lyon: IARCpress; 2004.

61. Veileder i biopsibesvarelse av maligne svulster. Bostad L, editor. OSLO: Den Norske Lægeforening; 2001.

62. Dechet CB, Sebo T, Farrow G, Blute ML, Engen DE, Zincke H. Prospective analysis of intraoperative frozen needle biopsy of solid renal masses in adults. J Urol 1999;162(4):1282-4. Tilgjengelig fra: PM:10492180

49

63. Palapattu GS, Pantuck AJ, Dorey F, Said JW, Figlin RA, Belldegrun AS. Collecting system invasion in renal cell carcinoma: impact on prognosis and future staging strategies. J Urol 2003;170(3):768-72. Tilgjengelig fra: PM:12913694

64. Bonsib SM, Gibson D, Mhoon M, Greene GF. Renal sinus involvement in renal cell carcinomas. Am J Surg Pathol 2000;24(3):451-8. Tilgjengelig fra: PM:10716160

65. Storkel S, Eble JN, Adlakha K, Amin M, Blute ML, Bostwick DG, et al. Classification of renal cell carcinoma: Workgroup No. 1. Union Internationale Contre le Cancer (UICC) and the American Joint Committee on Cancer (AJCC). Cancer 1997;80(5):987-9. Tilgjengelig fra: PM:9307203

66. Cheville JC, Lohse CM, Zincke H, Weaver AL, Blute ML. Comparisons of outcome and prognostic features among histologic subtypes of renal cell carcinoma. Am J Surg Pathol 2003;27(5):612-24. Tilgjengelig fra: PM:12717246

67. Fuhrman SA, Lasky LC, Limas C. Prognostic-Significance of Morphologic Parameters in Renal-Cell Carcinoma. American Journal of Surgical Pathology 1982;6(7):655-63. Tilgjengelig fra: ISI:A1982PQ05900007

68. Moch H, Gasser T, Amin MB, Torhorst J, Sauter G, Mihatsch MJ. Prognostic utility of the recently recommended histologic classification and revised TNM staging system of renal cell carcinoma: a Swiss experience with 588 tumors. Cancer 2000;89(3):604-14. Tilgjengelig fra: PM:10931460

69. Delahunt B, Eble JN, McCredie MR, Bethwaite PB, Stewart JH, Bilous AM. Morphologic typing of papillary renal cell carcinoma: comparison of growth kinetics and patient survival in 66 cases. Hum Pathol 2001;32(6):590-5. Tilgjengelig fra: PM:11431713

70. Patard JJ, Leray E, Rioux-Leclercq N, Cindolo L, Ficarra V, Zisman A, et al. Prognostic value of histologic subtypes in renal cell carcinoma: a multicenter experience. J Clin Oncol 2005;23(12):2763-71. Tilgjengelig fra: PM:15837991

71. Chao D, Zisman A, Pantuck AJ, Gitlitz BJ, Freedland SJ, Said JW, et al. Collecting duct renal cell carcinoma: clinical study of a rare tumor. J Urol 2002;167(1):71-4. Tilgjengelig fra: PM:11743278

72. Kennedy SM, Merino MJ, Linehan WM, Roberts JR, Robertson CN, Neumann RD. Collecting duct carcinoma of the kidney. Hum Pathol 1990;21(4):449-56. Tilgjengelig fra: PM:2318486

73. MacLennan GT, Farrow GM, Bostwick DG. Low-grade collecting duct carcinoma of the kidney: report of 13 cases of low-grade mucinous tubulocystic renal carcinoma of possible collecting duct origin. Urology 1997;50(5):679-84. Tilgjengelig fra: PM:9372874

74. Parwani AV, Husain AN, Epstein JI, Beckwith JB, Argani P. Low-grade myxoid renal epithelial neoplasms with distal nephron differentiation. Hum Pathol 2001;32(5):506-12. Tilgjengelig fra: PM:11381369

50

75. Avery RA, Harris JE, Davis CJ, Jr., Borgaonkar DS, Byrd JC, Weiss RB. Renal medullary carcinoma: clinical and therapeutic aspects of a newly described tumor. Cancer 1996;78(1):128-32. Tilgjengelig fra: PM:8646708

76. Ficarra V, Righetti R, Martignoni G, D'Amico A, Pilloni S, Rubilotta E, et al. Prognostic value of renal cell carcinoma nuclear grading: multivariate analysis of 333 cases. Urol Int 2001;67(2):130-4. Tilgjengelig fra: PM:11490206

77. Al Aynati M, Chen V, Salama S, Shuhaibar H, Treleaven D, Vincic L. Interobserver and intraobserver variability using the Fuhrman grading system for renal cell carcinoma. Archives of Pathology & Laboratory Medicine 2003;127(5):593-6. Tilgjengelig fra: ISI:000182662200011

78. Lang H, Lindner V, de FM, Molinie V, Letourneux H, Meyer N, et al. Multicenter determination of optimal interobserver agreement using the Fuhrman grading system for renal cell carcinoma: Assessment of 241 patients with > 15-year follow-up. Cancer 2005;103(3):625-9. Tilgjengelig fra: PM:15611969

79. Bretheau D, Lechevallier E, de Fromont M, Sault MC, Rampal M, Coulange C. Prognostic value of nuclear grade of renal cell carcinoma. Cancer 1995;76(12):2543-9. Tilgjengelig fra: PM:8625083

80. Furge KA, Lucas KA, Takahashi M, Sugimura J, Kort EJ, Kanayama HO, et al. Robust classification of renal cell carcinoma based on gene expression data and predicted cytogenetic profiles. Cancer Res 2004;64(12):4117-21. Tilgjengelig fra: PM:15205321

81. Linehan WM, Vasselli J, Srinivasan R, Walther MM, Merino M, Choyke P, et al. Genetic basis of cancer of the kidney: disease-specific approaches to therapy. Clin Cancer Res 2004;10(18 Pt 2):6282S-9S. Tilgjengelig fra: PM:15448018

82. Yang XJ, Tan MH, Kim HL, Ditlev JA, Betten MW, Png CE, et al. A molecular classification of papillary renal cell carcinoma. Cancer Res 2005;65(13):5628-37. Tilgjengelig fra: PM:15994935

83. Kim HL, Han KR, Zisman A, Figlin RA, Belldegrun AS. Cachexia-like symptoms predict a worse prognosis in localized t1 renal cell carcinoma. J Urol 2004;171(5):1810-3. Tilgjengelig fra: PM:15076282

84. Kim HL, Belldegrun AS, Freitas DG, Bui MH, Han KR, Dorey FJ, et al. Paraneoplastic signs and symptoms of renal cell carcinoma: implications for prognosis. J Urol 2003;170(5):1742-6. Tilgjengelig fra: PM:14532767

85. Patard JJ, Leray E, Cindolo L, Ficarra V, Rodriguez A, de la TA, et al. Multi-institutional validation of a symptom based classification for renal cell carcinoma. J Urol 2004;172(3):858-62. Tilgjengelig fra: PM:15310983

86. Patard JJ, Dorey FJ, Cindolo L, Ficarra V, de la TA, Tostain J, et al. Symptoms as well as tumor size provide prognostic information on patients with localized renal tumors. J Urol 2004;172(6 Pt 1):2167-71. Tilgjengelig fra: PM:15538224

51

87. Bensalah K, Leray E, Fergelot P, Rioux-Leclercq N, Tostain J, Guille F, et al. Prognostic value of thrombocytosis in renal cell carcinoma. J Urol 2006;175(3 Pt 1):859-63. Tilgjengelig fra: PM:16469566

88. Kattan MW, Reuter V, Motzer RJ, Katz J, Russo P. A postoperative prognostic nomogram for renal cell carcinoma. J Urol 2001;166(1):63-7. Tilgjengelig fra: PM:11435824

89. Zisman A, Pantuck AJ, Dorey F, Said JW, Shvarts O, Quintana D, et al. Improved prognostication of renal cell carcinoma using an integrated staging system. Journal of Clinical Oncology 2001;19(6):1649-57. Tilgjengelig fra: ISI:000167652500008

90. Frank I, Blute ML, Cheville JC, Lohse CM, Weaver AL, Zincke H. An outcome prediction model for patients with clear cell renal cell carcinoma treated with radical nephrectomy based on tumor stage, size, grade and necrosis: the SSIGN score. J Urol 2002;168(6):2395-400. Tilgjengelig fra: PM:12441925

91. Leibovich BC, Blute ML, Cheville JC, Lohse CM, Frank I, Kwon ED, et al. Prediction of progression after radical nephrectomy for patients with clear cell renal cell carcinoma - A stratification tool for prospective clinical trials. Cancer 2003;97(7):1663-71. Tilgjengelig fra: ISI:000181816600010

92. Zhao H, Ljungberg B, Grankvist K, Rasmuson T, Tibshirani R, Brooks JD. Gene expression profiling predicts survival in conventional renal cell carcinoma. PLoS Med 2006;3(1):e13. Tilgjengelig fra: PM:16318415

93. Robson CJ, Churchill BM, Anderson W. Results of Radical Nephrectomy for Renal Cell Carcinoma. Journal of Urology 1969;101(3):297-&. Tilgjengelig fra: ISI:A1969C711700011

94. Makhoul B, De La TA, Vordos D, Salomon L, Sebe P, Audet JF, et al. Laparoscopic radical nephrectomy for T1 renal cancer: the gold standard? A comparison of laparoscopic vs open nephrectomy. BJU Int 2004;93(1):67-70. Tilgjengelig fra: PM:14678371

95. Wille AH, Roigas J, DeGer S, Tullmann M, Turk I, Loening SA. Laparoscopic radical nephrectomy: techniques, results and oncological outcome in 125 consecutive cases. Eur Urol 2004;45(4):483-8. Tilgjengelig fra: PM:15041113

96. von Knobloch R, Seseke F, Riedmiller H, Grone HJ, Walthers EM, Kalble T. Radical nephrectomy for renal cell carcinoma: Is adrenalectomy necessary? European Urology 1999;36(4):303-8. Tilgjengelig fra: ISI:000082460400006

97. Kuczyk M, Wegener G, Jonas U. The therapeutic value of adrenalectomy in case of solitary metastatic spread originating from primary renal cell cancer. Eur Urol 2005;48(2):252-7. Tilgjengelig fra: PM:15936136

98. Sandock DS, Seftel AD, Resnick MI. Adrenal metastases from renal cell carcinoma: role of ipsilateral adrenalectomy and definition of stage. Urology 1997;49(1):28-31. Tilgjengelig fra: PM:9000180

52

99. Li GR, Soulie M, Escourrou G, Plante P, Pontonnier F. Micrometastatic adrenal invasion by renal carcinoma in patients undergoing nephrectomy. Br J Urol 1996;78(6):826-8. Tilgjengelig fra: PM:9014703

100. O'Brien WM, Lynch JH. Adrenal metastases by renal cell carcinoma. Incidence at nephrectomy. Urology 1987;29(6):605-7. Tilgjengelig fra: PM:3576885

101. Yokoyama H, Tanaka M. Incidence of adrenal involvement and assessing adrenal function in patients with renal cell carcinoma: Is ipsilateral adrenalectomy indispensable during radical nephrectomy? Bju International 2005;95(4):526-9. Tilgjengelig fra: ISI:000227283100016

102. Blom JHM, van Poppel H, Marechal JM, Jacqmin D, Sylvester R, Schroder FH, et al. Radical nephrectomy with and without lymph node dissection: Preliminary results of the EORTC randomized phase III protocol 30881. European Urology 1999;36(6):570-5. Tilgjengelig fra: ISI:000083614700004

103. Minervini A, Lilas L, Morelli G, Traversi C, Battaglia S, Cristofani R, et al. Regional lymph node dissection in the treatment of renal cell carcinoma: is it useful in patients with no suspected adenopathy before or during surgery? Bju International 2001;88(3):169-72. Tilgjengelig fra: ISI:000170425200001

104. Pantuck AJ, Zisman A, Dorey F, Chao DH, Han KR, Said J, et al. Renal cell carcinoma with retroperitoneal lymph nodes: role of lymph node dissection. J Urol 2003;169(6):2076-83. Tilgjengelig fra: PM:12771723

105. Joslyn SA, Sirintrapun SJ, Konety BR. Impact of lymphadenectomy and nodal burden in renal cell carcinoma: Retrospective analysis of the national surveillance, epidemiology, and end results database. Urology 2005;65(4):675-80. Tilgjengelig fra: ISI:000228557900011

106. Blute ML, Leibovich BC, Cheville JC, Lohse CM, Zincke H. A protocol for performing extended lymph node dissection using primary tumor pathological features for patients treated with radical nephrectomy for clear cell renal cell carcinoma. Journal of Urology 2004;172(2):465-9. Tilgjengelig fra: ISI:000222639300009

107. Mejean A, Vogt B, Quazza JE, Chretien Y, Dufour B. Mortality and morbidity after nephrectomy for renal cell carcinoma using a transperitoneal anterior subcostal incision. European Urology 1999;36(4):298-302. Tilgjengelig fra: ISI:000082460400005

108. Carmignani G, Traverso P, Corbu C. Incidental splenectomy during left radical nephrectomy: Reasons and ways to avoid it. Urologia Internationalis 2001;67(3):195-8. Tilgjengelig fra: ISI:000171729400002

109. Mejean A, Vogt B, Cazin S, Balian C, Poisson JF, Dufour B. Nephron sparing surgery for renal cell carcinoma using selective renal parenchymal clamping. Journal of Urology 2002;167(1):234-5. Tilgjengelig fra: ISI:000172726200063

53

110. Nurmi MJ, Puntala PV, Tyrkko JE, Antila LE. Trans-Abdominal and Lumbar Nephrectomy for Renal Adenocarcinoma. Scandinavian Journal of Urology and Nephrology 1985;19(2):129-31. Tilgjengelig fra: ISI:A1985APR2000010

111. Cooper CS, Cohen MB, Donovan JF. Splenectomy complicating left nephrectomy. Journal of Urology 1996;155(1):30-6. Tilgjengelig fra: ISI:A1996TJ43400008

112. Edna TH, Vada K, Hesselberg F, Mjolnerod OK. Blood-Transfusion and Survival Following Surgery for Renal-Carcinoma. British Journal of Urology 1992;70(2):135­8. Tilgjengelig fra: ISI:A1992JJ02700004

113. Shvarts O, Tsui KH, Smith RB, de Kernion JB, Belldegrun A. Blood loss and the need for transfusion in patients who undergo partial or radical nephrectomy for renal cell carcinoma. Journal of Urology 2000;164(4):1160-3. Tilgjengelig fra: ISI:000089229800006

114. Stephenson AJ, Hakimi AA, Snyder ME, Russo P. Complications of radical and partial nephrectomy in a large contemporary cohort. Journal of Urology 2004;171(1):130-4. Tilgjengelig fra: ISI:000187390800030

115. Ljungberg B, Alamdari FI, Holmberg G, Granfors T, Duchek M. Radical nephrectomy is still preferable in the treatment of localized renal cell carcinoma - A long-term follow-up study. European Urology 1998;33(1):79-85. Tilgjengelig fra: ISI:000071682600012

116. Beisland C, Medby PC, Sander S, Beisland HO. Nephrectomy - indications, complications and postoperative mortality in 646 consecutive patients. Eur Urol 2000;37(1):58-64. Tilgjengelig fra: PM:10671787

117. Nuttall M, Cathcart P, Van der Meulen J, Gillatt D, McIntosh G, Emberton M. A description of radical nephrectomy practice and outcomes in England: 1995-2002. Bju International 2005;96(1):58-61. Tilgjengelig fra: ISI:000229837800016

118. Birkmeyer JD, Siewers AE, Finlayson EVA, Stukel TA, Lucas FL, Batista I, et al. Hospital volume and surgical mortality in the United States. New England Journal of Medicine 2002;346(15):1128-37. Tilgjengelig fra: ISI:000174880600006

119. Thoroddsen A, Gudbjartsson T, Jonsson E, Gislason T, Einarsson GV. Operative mortality after nephrectomy for renal cell carcinoma. Scandinavian Journal of Urology and Nephrology 2003;37(6):507-11. Tilgjengelig fra: ISI:000187296700012

120. Javidan J, Stricker HJ, Tamboli P, Amin MB, Peabody JO, Deshpande A, et al. Prognostic significance of the 1997 TNM classification of renal cell carcinoma. Journal of Urology 1999;162(4):1277-81. Tilgjengelig fra: ISI:000082510700007

121. Tsui KH, Shvarts O, Smith RB, Figlin RA, deKernion JB, Belldegrun A. Prognostic indicators for renal cell carcinoma: A multivariate analysis of 643 patients using the revised 1997 TNM staging criteria. Journal of Urology 2000;163(4):1090-5. Tilgjengelig fra: ISI:000085974000005

54

122. Ljungberg B, Alamdari FI, Rasmuson T, Roos G. Follow-up guidelines for nonmetastatic renal cell carcinoma based on the occurrence of metastases after radical nephrectomy. BJU Int 1999;84(4):405-11. Tilgjengelig fra: PM:10468753

123. Elmore JM, Kadesky KT, Koeneman KS, Sagalowsky AI. Reassessment of the 1997 TNM classification system for renal cell carcinoma. Cancer 2003;98(11):2329-34. Tilgjengelig fra: PM:14635066

124. Gettman MT, Blute ML, Spotts B, Bryant SC, Zincke H. Pathologic staging of renal cell carcinoma: significance of tumor classification with the 1997 TNM staging system. Cancer 2001;91(2):354-61. Tilgjengelig fra: PM:11180082

125. Ficarra V, Novara G, Galfano A, Novella G, Schiavone D, Artibani W. Application of TNM, 2002 version, in localized renal cell carcinoma: is it able to predict different cancer-specific survival probability? Urology 2004;63(6):1050-4. Tilgjengelig fra: PM:15183948

126. Blute ML, Leibovich BC, Lohse CM, Cheville JC, Zincke H. The Mayo Clinic experience with surgical management, complications and outcome for patients with renal cell carcinoma and venous tumour thrombus. BJU Int 2004;94(1):33-41. Tilgjengelig fra: PM:15217427

127. Ficarra V, Righetti R, D'Amico A, Rubilotta E, Novella G, Malossini G, et al. Renal vein and vena cava involvement does not affect prognosis in patients with renal cell carcinoma. Oncology 2001;61(1):10-5. Tilgjengelig fra: PM:11474242

128. Ljungberg B, Stenling R, Osterdahl B, Farrelly E, Aberg T, Roos G. Vein invasion in renal cell carcinoma: impact on metastatic behavior and survival. J Urol 1995;154(5):1681-4. Tilgjengelig fra: PM:7563321

129. Staehler G, Brkovic D. The role of radical surgery for renal cell carcinoma with extension into the vena cava. J Urol 2000;163(6):1671-5. Tilgjengelig fra: PM:10799157

130. Zisman A, Wieder JA, Pantuck AJ, Chao DH, Dorey F, Said JW, et al. Renal cell carcinoma with tumor thrombus extension: biology, role of nephrectomy and response to immunotherapy. J Urol 2003;169(3):909-16. Tilgjengelig fra: PM:12576811

131. Nesbitt JC, Soltero ER, Dinney CP, Walsh GL, Schrump DS, Swanson DA, et al. Surgical management of renal cell carcinoma with inferior vena cava tumor thrombus. Ann Thorac Surg 1997;63(6):1592-600. Tilgjengelig fra: PM:9205155

132. Bissada NK, Yakout HH, Babanouri A, Elsalamony T, Fahmy W, Gunham M, et al. Long-term experience with management of renal cell carcinoma involving the inferior vena cava. Urology 2003;61(1):89-92. Tilgjengelig fra: PM:12559273

133. Glazer AA, Novick AC. Long-term followup after surgical treatment for renal cell carcinoma extending into the right atrium. J Urol 1996;155(2):448-50. Tilgjengelig fra: PM:8558632

55

134. Hayakawa M, Nakajima F, Higa I, Koyama Y, Hatano T, Osawa A. [Study on clinical courses of 7 patients undergone resection of adjacent organs in the treatment of locally extensive renal cell carcinoma]. Nippon Hinyokika Gakkai Zasshi 1995;86(7):1302-5. Tilgjengelig fra: PM:7637249

135. Ishikura K, Yoshida N, Hasegawa M, Nomura K, Okamoto T, Tanji S, et al. [Clinical study of renal cell carcinoma invading adjacent organs]. Hinyokika Kiyo 1994;40(5):373-7. Tilgjengelig fra: PM:8023760

136. Watanabe K, Ikado S, Hirabayashi N, Ogawa A, Tomita Y, Wajiki M. [Results of curative or non-curative nephrectomy for renal cell carcinoma invading adjacent organs]. Nippon Hinyokika Gakkai Zasshi 1992;83(8):1238-43. Tilgjengelig fra: PM:1405162

137. Ljungberg B. Nephron-sparing surgery--strategies for partial nephrectomy in renal cell carcinoma. Scand J Surg 2004;93(2):126-31. Tilgjengelig fra: PM:15285564

138. Lee CT, Katz J, Shi W, Thaler HT, Reuter VE, Russo P. Surgical management of renal tumors 4 cm. or less in a contemporary cohort. J Urol 2000;163(3):730-6. Tilgjengelig fra: PM:10687966

139. Uzzo RG, Novick AC. Nephron sparing surgery for renal tumors: Indications, techniques and outcomes. Journal of Urology 2001;166(1):6-18. Tilgjengelig fra: ISI:000169268700001

140. Leibovich BC, Blute ML, Cheville JC, Lohse CM, Weaver AL, Zincke H. Nephron sparing surgery for appropriately selected renal cell carcinoma between 4 and 7 cm results in outcome similar to radical nephrectomy. J Urol 2004;171(3):1066-70. Tilgjengelig fra: PM:14767272

141. Mitchell RE, Gilbert SM, Murphy AM, Olsson CA, Benson MC, McKiernan JM. Partial nephrectomy and radical nephrectomy offer similar cancer outcomes in renal cortical tumors 4 cm or larger. Urology 2006;67(2):260-4. Tilgjengelig fra: PM:16461075

142. Novick AC. Nephron-sparing surgery for renal cell carcinoma. Annual Review of Medicine 2002;53:393-407. Tilgjengelig fra: ISI:000174414500027

143. Whang M, Otoole K, Bixon R, Brunetti J, Ikeguchi E, Olsson CA, et al. The Incidence of Multifocal Renal-Cell Carcinoma in Patients Who Are Candidates for Partial Nephrectomy. Journal of Urology 1995;154(3):968-70. Tilgjengelig fra: ISI:A1995RN53100011

144. Kural AR, Demirkesen O, Onal B, Obek C, Tunc B, Onder AU, et al. Outcome of nephron-sparing surgery: elective versus imperative indications. Urol Int 2003;71(2):190-6. Tilgjengelig fra: PM:12890959

145. Hafez KS, Fergany AF, Novick AC. Nephron sparing surgery for localized renal cell carcinoma: Impact of tumorsize on patient survival, tumor recurrence and TNM staging. Journal of Urology 1999;162(6):1930-3. Tilgjengelig fra: ISI:000083639500015

56

146. Van PH, Da PL, Albrecht W, Matveev V, Bono A, Borkowski A, et al. A prospective randomized EORTC intergroup phase 3 study comparing the complications of elective nephron-sparing surgery and radical nephrectomy for low-stage renal cell carcinoma. Eur Urol 2007;51(6):1606-15. Tilgjengelig fra: PM:17140723

147. McKiernan J, Yossepowitch O, Kattan MW, Simmons R, Motzer RJ, Reuter VE, et al. Partial nephrectomy for renal cortical tumors: pathologic findings and impact on outcome. Urology 2002;60(6):1003-9. Tilgjengelig fra: PM:12475658

148. Lundstam S, Jonsson O, Lyrdal D, Peeker R, Pettersson S. Nephron-sparing surgery for renal cell carcinoma--long-term results. Scand J Urol Nephrol 2003;37(4):299-304. Tilgjengelig fra: PM:12944187

149. Lau WK, Blute ML, Weaver AL, Torres VE, Zincke H. Matched comparison of radical nephrectomy vs nephron-sparing surgery in patients with unilateral renal cell carcinoma and a normal contralateral kidney. Mayo Clin Proc 2000;75(12):1236-42. Tilgjengelig fra: PM:11126830

150. Ono Y, Hattori R, Gotoh M, Yoshino Y, Yoshikawa Y, Kamihira O. Laparoscopic radical nephrectomy for renal cell carcinoma: the standard of care already? Curr Opin Urol 2005;15(2):75-8. Tilgjengelig fra: PM:15725928

151. Ono Y, Kinukawa T, Hattori R, Gotoh M, Kamihira O, Ohshima S. The long-term outcome of laparoscopic radical nephrectomy for small renal cell carcinoma. J Urol 2001;165(6 Pt 1):1867-70. Tilgjengelig fra: PM:11371869

152. Permpongkosol S, Chan DY, Link RE, Jarrett TW, Kavoussi LR. Laparoscopic radical nephrectomy: Long-term outcomes. Journal of Endourology 2005;19(6):628-33. Tilgjengelig fra: ISI:000231101100012

153. Portis AJ, Yan Y, Landman J, Chen C, Barrett PH, Fentie DD, et al. Long-term followup after laparoscopic radical nephrectomy. Journal of Urology 2002;167(3):1257-62. Tilgjengelig fra: ISI:000173752900011

154. Goel A, Hemal AK, Gupta NP. Retroperitoneal laparoscopic radical nephrectomy and nephroureterectomy and comparison with open surgery. World Journal of Urology 2002;20(4):219-23. Tilgjengelig fra: ISI:000178335200004

155. Dunn MD, Portis AJ, Shalhav AL, Elbahnasy AM, Heidorn C, McDougall EM, et al. Laparoscopic versus open radical nephrectomy: A 9-year experience. Journal of Urology 2000;164(4):1153-9. Tilgjengelig fra: ISI:000089229800005

156. Abukora F, Nambirajan T, Albqami N, Leeb K, Jeschke S, Gschwendtner M, et al. Laparoscopic nephron sparing surgery: Evolution in a decade. European Urology 2005;47(4):488-93. Tilgjengelig fra: ISI:000228121500011

157. Desai MM, Gill IS. Laparoscopic partial nephrectomy for tumour: current status at the Cleveland Clinic. Bju International 2005;95:41-5. Tilgjengelig fra: ISI:000227649200011

158. Gill IS, Desai MM, Kaouk JH, Meraney AM, Murphy DP, Sung GT, et al. Laparoscopic partial nephrectomy for renal tumor: Duplicating open surgical

57

techniques. Journal of Urology 2002;167(2):469-75. Tilgjengelig fra: ISI:000173212600003

159. Novick AC. Laparoscopic and partial nephrectomy. Clinical Cancer Research 2004;10(18):6322S-7S. Tilgjengelig fra: ISI:000224080600009

160. Gill IS, Remer EM, Hasan WA, Strzempkowski B, Spaliviero M, Steinberg AP, et al. Renal cryoablation: Outcome at 3 years. Journal of Urology 2005;173(6):1903-7. Tilgjengelig fra: ISI:000229051700014

161. Johnson DB, Solomon SB, Su LM, Matsumoto ED, Kavoussi LR, Nakada SY, et al. Defining the complications of cryoablation and radio frequency ablation of small renal tumors: A multi-institutional review. Journal of Urology 2004;172(3):874-7. Tilgjengelig fra: ISI:000223379900014

162. Ahrar K, Matin S, Wood CG, Wallace MJ, Gupta S, Madoff DC, et al. Percutaneous radiofrequency ablation of renal tumors: Technique, complications, and outcomes. Journal of Vascular and Interventional Radiology 2005;16(5):679-88. Tilgjengelig fra: ISI:000229058200011

163. Gervais DA, McGovern F, Arellano RS, McDougal WS, Mueller PR. Renal cell carcinoma: Clinical experience and technical success with radio-frequency ablation of 42 tumors. Radiology 2003;226(2):417-24. Tilgjengelig fra: ISI:000180657000019

164. Varkarakis IM, Allaf ME, Inagaki T, Bhayani SB, Chan DY, Su LM, et al. Percutaneous radio frequency ablation of renal masses: Results at a 2-year mean followup. Journal of Urology 2005;174(2):456-60. Tilgjengelig fra: ISI:000230604300013

165. Rendon RA, Kachura JR, Sweet JM, Gertner MR, Sherar MD, Robinette M, et al. The uncertainty of radio frequency treatment of renal cell carcinoma: Findings at immediate and delayed nephrectomy. Journal of Urology 2002;167(4):1587-92. Tilgjengelig fra: ISI:000174437000003

166. Galligioni E, Quaia M, Merlo A, Carbone A, Spada A, Favaro D, et al. Adjuvant immunotherapy treatment of renal carcinoma patients with autologous tumor cells and bacillus Calmette-Guerin: five-year results of a prospective randomized study. Cancer 1996;77(12):2560-6. Tilgjengelig fra: PM:8640706

167. Figlin RA, Thompson JA, Bukowski RM, Vogelzang NJ, Novick AC, Lange P, et al. Multicenter, randomized, phase III trial of CD8(+) tumor-infiltrating lymphocytes in combination with recombinant interleukin-2 in metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 1999;17(8):2521-9. Tilgjengelig fra: PM:10561318

168. Clark JI, Atkins MB, Urba WJ, Creech S, Figlin RA, Dutcher JP, et al. Adjuvant high-dose bolus interleukin-2 for patients with high-risk renal cell carcinoma: a cytokine working group randomized trial. J Clin Oncol 2003;21(16):3133-40. Tilgjengelig fra: PM:12810695

169. Atzpodien J, Schmitt E, Gertenbach U, Fornara P, Heynemann H, Maskow A, et al. Adjuvant treatment with interleukin-2- and interferon-alpha2a-based

58

chemoimmunotherapy in renal cell carcinoma post tumour nephrectomy: results of a prospectively randomised trial of the German Cooperative Renal Carcinoma Chemoimmunotherapy Group (DGCIN). Br J Cancer 2005;92(5):843-6. Tilgjengelig fra: PM:15756254

170. Jocham D, Richter A, Hoffmann L, Iwig K, Fahlenkamp D, Zakrzewski G, et al. Adjuvant autologous renal tumour cell vaccine and risk of tumour progression in patients with renal-cell carcinoma after radical nephrectomy: phase III, randomised controlled trial. Lancet 2004;363(9409):594-9. Tilgjengelig fra: PM:14987883

171. Sandock DS, Seftel AD, Resnick MI. A new protocol for the followup of renal cell carcinoma based on pathological stage. J Urol 1995;154(1):28-31. Tilgjengelig fra: PM:7776446

172. Levy DA, Slaton JW, Swanson DA, Dinney CP. Stage specific guidelines for surveillance after radical nephrectomy for local renal cell carcinoma. J Urol 1998;159(4):1163-7. Tilgjengelig fra: PM:9507823

173. Beisland C, Medby PC, Beisland HO. Presumed radically treated renal cell carcinoma--recurrence of the disease and prognostic factors for subsequent survival. Scand J Urol Nephrol 2004;38(4):299-305. Tilgjengelig fra: PM:15669589

174. Mcnichols DW, Segura JW, Deweerd JH. Renal-Cell Carcinoma - Long-Term Survival and Late Recurrence. Journal of Urology 1981;126(1):17-23. Tilgjengelig fra: ISI:A1981LZ25600005

175. Eggener SE, Yossepowitch O, Pettus JA, Snyder ME, Motzer RJ, Russo P. Renal cell carcinoma recurrence after nephrectomy for localized disease: predicting survival from time of recurrence. J Clin Oncol 2006;24(19):3101-6. Tilgjengelig fra: PM:16809736

176. Mickisch G, Carballido J, Hellsten S, Schuize H, Mensink H. Guidelines on renal cell cancer. European Urology 2001;40(3):252-5. Tilgjengelig fra: ISI:000172127800002

177. Lam JS, Shvarts O, Leppert JT, Pantuck AJ, Figlin RA, Belldegrun AS. Postoperative surveillance protocol for patients with localized and locally advanced renal cell carcinoma based on a validated prognostic nomogram and risk group stratification system. J Urol 2005;174(2):466-72. Tilgjengelig fra: PM:16006866

178. Gudbjartsson T, Einarsson GV, Magnusson J. A population-based analysis of survival and incidental diagnosing of renal cell carcinoma patients in Iceland, 1971­1990. Scandinavian Journal of Urology and Nephrology 1996;30(6):451-5. Tilgjengelig fra: ISI:A1996WC01900003

179. Leibovich BC, Han KR, Bui MHT, Pantuck AJ, Dorey FJ, Figlin RA, et al. Scoring algorithm to predict survival after nephrectomy and immunotherapy in patients with metastatic renal cell carcinoma - A stratification tool for prospective clinical trials. Cancer 2003;98(12):2566-75. Tilgjengelig fra: ISI:000187018000005

59

180. Fossa SD, Aass N, Tveter K, Dahl O. [Treatment of renal carcinoma with distant metastases]. Tidsskr Nor Laegeforen 2000;120(19):2274-8. Tilgjengelig fra: PM:10997087

181. Motzer RJ, Bacik J, Mariani T, Russo P, Mazumdar M, Reuter V. Treatment outcome and survival associated with metastatic renal cell carcinoma of non-clear­cell histology. J Clin Oncol 2002;20(9):2376-81. Tilgjengelig fra: PM:11981011

182. Motzer RJ, Bacik J, Murphy BA, Russo P, Mazumdar M. Interferon-alfa as a comparative treatment for clinical trials of new therapies against advanced renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2002;20(1):289-96. Tilgjengelig fra: PM:11773181

183. Flanigan RC, Salmon SE, Blumenstein BA, Bearman SI, Roy V, McGrath PC, et al. Nephrectomy followed by interferon alfa-2b compared with interferon alfa-2b alone for metastatic renal-cell cancer. New England Journal of Medicine 2001;345(23):1655-9. Tilgjengelig fra: ISI:000172517200001

184. Mickisch GHJ, Garin A, van Poppel H, de Prijck L, Sylvester R. Radical nephrectomy plus interferon-alfa-based immunotherapy compared with interferon alfa alone in metastatic renal-cell carcinoma: a randomised trial. Lancet 2001;358(9286):966-70. Tilgjengelig fra: ISI:000171135300017

185. Bennett RT, Lerner SE, Taub HC, Dutcher JP, Fleischmann J. Cytoreductive Surgery for Stage-Iv Renal-Cell Carcinoma. Journal of Urology 1995;154(1):32-4. Tilgjengelig fra: ISI:A1995RB81900011

186. Motzer RJ, Hutson TE, Tomczak P, Michaelson MD, Bukowski RM, Rixe O, et al. Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2007;356(2):115-24. Tilgjengelig fra: PM:17215529

187. Swanson DA. Surgery for metastases of renal cell carcinoma. Scand J Surg 2004;93(2):150-5. Tilgjengelig fra: PM:15285568

188. Kavolius JP, Mastorakos DP, Pavlovich C, Russo P, Burt ME, Brady MS. Resection of metastatic renal cell carcinoma. Journal of Clinical Oncology 1998;16(6):2261-6. Tilgjengelig fra: ISI:000073919200034

189. van der Poel HG, Roukema JA, Horenblas S, van Geel AN, Debruyne FMJ. Metastasectomy in renal cell carcinoma: A multicenter retrospective analysis. European Urology 1999;35(3):197-203. Tilgjengelig fra: ISI:000079123900004

190. Kozlowski JM. Management of Distant Solitary Recurrence in the Patient with Renal-Cancer - Contralateral Kidney and Other Sites. Urologic Clinics of North America 1994;21(4):601-24. Tilgjengelig fra: ISI:A1994PT31600004

191. Pongracz N, Zimmerman R, Kotz R. Orthopaedic management of bony metastases of renal cancer. Semin Surg Oncol 1988;4(2):139-42. Tilgjengelig fra: PM:3393777

192. Kasibhatla M, Steinberg P, Meyer J, Ernstoff MS, George DJ. Radiation therapy and sorafenib: clinical data and rationale for the combination in metastatic renal cell carcinoma. Clin Genitourin Cancer 2007;5(4):291-4.

60

193. Reichel LM, Pohar S, Heiner J, Buzaianu EM, Damron TA. Radiotherapy to bone has utility in multifocal metastatic renal carcinoma. Clin Orthop Relat Res 2007;459:133-8.

194. Lee J, Hodgson D, Chow E, Bezjak A, Catton P, Tsuji D, et al. A phase II trial of palliative radiotherapy for metastatic renal cell carcinoma. Cancer 2005;104(9):1894-900.

195. Cannady SB, Cavanaugh KA, Lee SY, Bukowski RM, Olencki TE, Stevens GH, et al. Results of whole brain radiotherapy and recursive partitioning analysis in patients with brain metastases from renal cell carcinoma: a retrospective study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004;58(1):253-8.

196. Wilson D, Hiller L, Gray L, Grainger M, Stirling A, James N. The effect of biological effective dose on time to symptom progression in metastatic renal cell carcinoma. Clin Oncol (R Coll Radiol ) 2003;15(7):400-7.

197. Juusela H, Malmio K, Alfthan O, Oravisto KJ. Preoperative irradiation in the treatment of renal adenocarcinoma. Scand J Urol Nephrol 1977;11(3):277-81.

198. Kjaer M, Iversen P, Hvidt V, Bruun E, Skaarup P, Bech HJ, et al. A randomized trial of postoperative radiotherapy versus observation in stage II and III renal adenocarcinoma. A study by the Copenhagen Renal Cancer Study Group. Scand J Urol Nephrol 1987;21(4):285-9.

199. Beitler JJ, Makara D, Silverman P, Lederman G. Definitive, high-dose-per-fraction, conformal, stereotactic external radiation for renal cell carcinoma. Am J Clin Oncol 2004;27(6):646-8.

200. Wersall PJ, Blomgren H, Lax I, Kalkner KM, Linder C, Lundell G, et al. Extracranial stereotactic radiotherapy for primary and metastatic renal cell carcinoma. Radiother Oncol 2005;77(1):88-95.

201. Svedman C, Sandstrom P, Pisa P, Blomgren H, Lax I, Kalkner KM, et al. A prospective Phase II trial of using extracranial stereotactic radiotherapy in primary and metastatic renal cell carcinoma. Acta Oncol 2006;45(7):870-5.

202. Svedman C, Karlsson K, Rutkowska E, Sandstrom P, Blomgren H, Lax I, et al. Stereotactic body radiotherapy of primary and metastatic renal lesions for patients with only one functioning kidney. Acta Oncol 2008;47(8):1578-83.

203. Wersall PJ, Blomgren H, Pisa P, Lax I, Kalkner KM, Svedman C. Regression of non-irradiated metastases after extracranial stereotactic radiotherapy in metastatic renal cell carcinoma. Acta Oncol 2006;45(4):493-7.

204. Motzer RJ, Mazumdar M, Bacik J, Berg W, Amsterdam A, Ferrara J. Survival and prognostic stratification of 670 patients with advanced renal cell carcinoma. J Clin Oncol 1999;17(8):2530-40.

205. Coppin C, Porzsolt F, Awa A, Kumpf J, Coldman A, Wilt T. Immunotherapy for advanced renal cell cancer. Cochrane Database Syst Rev 2005;(1):CD001425.

61

206. Motzer RJ, Russo P. Systemic therapy for renal cell carcinoma. J Urol 2000;163(2):408-17.

207. McDermott DF, Regan MM, Clark JI, Flaherty LE, Weiss GR, Logan TF, et al. Randomized phase III trial of high-dose interleukin-2 versus subcutaneous interleukin-2 and interferon in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2005;23(1):133-41.

208. McDermott DF, Ghebremichael M, Signoretti S, Margolin KA, Clark J, Sosman JA, et al. The high-dose aldesleukin (HD IL-2) Select trial in patients with metastatic renal cell carcinoma (mRCC): Preliminary assessment of clinical benefit. ASCO GU Cancers Symposium Proceedings Book 2010;(#321)

209. Donskov F. Interleukin-2 based immunotherapy in patients with metastatic renal cell carcinoma. Dan Med Bull 2007;54(4):249-65.

210. Gore ME, Griffin CL, Hancock B, Patel PM, Pyle L, Aitchison M, et al. Interferon alfa-2a versus combination therapy with interferon alfa-2a, interleukin-2, and fluorouracil in patients with untreated metastatic renal cell carcinoma (MRC RE04/EORTC GU 30012): an open-label randomised trial. Lancet 2010;375(9715):641-8.

211. Escudier B, Eisen T, Stadler WM, Szczylik C, Oudard S, Siebels M, et al. Sorafenib in advanced clear-cell renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2007;356(2):125-34. Tilgjengelig fra: PM:17215530

212. Escudier B, Eisen T, Stadler WM, Szczylik C, Oudard S, Staehler M, et al. Sorafenib for treatment of renal cell carcinoma: Final efficacy and safety results of the phase III treatment approaches in renal cancer global evaluation trial. J Clin Oncol 2009;27(20):3312-8. Tilgjengelig fra: PM:19451442

213. Escudier B, Szczylik C, Hutson TE, Demkow T, Staehler M, Rolland F, et al. Randomized phase II trial of first-line treatment with sorafenib versus interferon Alfa-2a in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2009;27(8):1280-9.

214. Stadler WM, Figlin RA, McDermott DF, Dutcher JP, Knox JJ, Miller WH, Jr., et al. Safety and efficacy results of the advanced renal cell carcinoma sorafenib expanded access program in North America. Cancer 2010;116(5):1272-80.

215. Motzer RJ, Rini BI, Bukowski RM, Curti BD, George DJ, Hudes GR, et al. Sunitinib in patients with metastatic renal cell carcinoma. JAMA 2006;295(21):2516-24. Tilgjengelig fra: PM:16757724

216. Motzer RJ, Michaelson MD, Redman BG, Hudes GR, Wilding G, Figlin RA, et al. Activity of SU11248, a multitargeted inhibitor of vascular endothelial growth factor receptor and platelet-derived growth factor receptor, in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2006;24(1):16-24.

217. Motzer RJ, Hutson TE, Tomczak P, Michaelson MD, Bukowski RM, Oudard S, et al. Overall survival and updated results for sunitinib compared with interferon alfa in

62

patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2009;27(22):3584-90. Tilgjengelig fra: PM:19487381

218. Sternberg CN, Davis ID, Mardiak J, Szczylik C, Lee E, Wagstaff J, et al. Pazopanib in locally advanced or metastatic renal cell carcinoma: results of a randomized phase III trial. J Clin Oncol 2010;28(6):1061-8.

219. Yang JC, Haworth L, Sherry RM, Hwu P, Schwartzentruber DJ, Topalian SL, et al. A randomized trial of bevacizumab, an anti-vascular endothelial growth factor antibody, for metastatic renal cancer. N Engl J Med 2003;349(5):427-34. Tilgjengelig fra: PM:12890841

220. Bukowski RM, Kabbinavar FF, Figlin RA, Flaherty K, Srinivas S, Vaishampayan U, et al. Randomized phase II study of erlotinib combined with bevacizumab compared with bevacizumab alone in metastatic renal cell cancer. J Clin Oncol 2007;25(29):4536-41.

221. Escudier B, Pluzanska A, Koralewski P, Ravaud A, Bracarda S, Szczylik C, et al. Bevacizumab plus interferon alfa-2a for treatment of metastatic renal cell carcinoma: a randomised, double-blind phase III trial. Lancet 2007;370(9605):2103-11. Tilgjengelig fra: PM:18156031

222. Rini BI, Halabi S, Rosenberg JE, Stadler WM, Vaena DA, Ou SS, et al. Bevacizumab plus interferon alfa compared with interferon alfa monotherapy in patients with metastatic renal cell carcinoma: CALGB 90206. J Clin Oncol 2008;26(33):5422-8.

223. Escudier BJ, Bellmunt J, Negrier S, Melichar B, Bracarda S, Ravaud A, et al. Final results of the phase III, randomized, double-blind AVOREN trial of first-line bevacizumab (BEV) + interferon-2a (IFN) in metastatic renal cell carcinoma (mRCC). J Clin Oncol 2009;27(15S):5020.

224. Rini BI, Halabi S, Rosenberg J, Stadler WM, Vaena DA, Atkins JN, et al. Bevacizumab plus interferon-alpha versus interferon-alpha monotherapy in patients with metastatic renal cell carcinoma: Results of overall survival for CALGB 90206. J Clin Oncol 2009;27(18S):LBA5019.

225. Hudes G, Carducci M, Tomczak P, Dutcher J, Figlin R, Kapoor A, et al. Temsirolimus, interferon alfa, or both for advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2007;356(22):2271-81. Tilgjengelig fra: PM:17538086

226. Motzer RJ, Escudier B, Oudard S, Hutson TE, Porta C, Bracarda S, et al. Efficacy of everolimus in advanced renal cell carcinoma: a double-blind, randomised, placebo-controlled phase III trial. Lancet 2008;372(9637):449-56.

227. Motzer RJ, Escudier B, Oudard S, Hutson TE, Porta C, Bracarda S, et al. Phase 3 trial of everolimus for metastatic renal cell carcinoma : final results and analysis of prognostic factors. Cancer 2010;116(18):4256-65.

228. Everolimus for the second-line treatment of advanced renal cell carcinoma. London: National Institute for Health and Clinical Excellence; 2011. NICE

63

technology appraisal guidance 219. Tilgjengelig fra: http://www.nice.org.uk/nicemedia/live/13437/54111/54111.pdf

229. Nanus DM, Garino A, Milowsky MI, Larkin M, Dutcher JP. Active chemotherapy for sarcomatoid and rapidly progressing renal cell carcinoma. Cancer 2004;101(7):1545-51.

230. Haas N, Manola J, Pins M, Liu G, McDermott D, Nanus D, et al. ECOG 8802: Phase II trial of doxorubicin (Dox) and gemcitabine (Gem) in metastatic renal cell carcinoma (RCC) with sarcomatoid features. J Clin Oncol 2009;27(15S):5038.

231. Oudard S, Banu E, Vieillefond A, Fournier L, Priou F, Medioni J, et al. Prospective multicenter phase II study of gemcitabine plus platinum salt for metastatic collecting duct carcinoma: results of a GETUG (Groupe d'Etudes des Tumeurs Uro-Genitales) study. J Urol 2007;177(5):1698-702.

232. Miyake H, Haraguchi T, Takenaka A, Fujisawa M. Metastatic collecting duct carcinoma of the kidney responded to sunitinib. Int J Clin Oncol 2011;16(2):153-5.

233. Rini BI, Cohen DP, Lu DR, Chen I, Hariharan S, Gore ME, et al. Hypertension as a biomarker of efficacy in patients with metastatic renal cell carcinoma treated with sunitinib. J Natl Cancer Inst 2011;103(9):763-73.

234. Schwandt A, Wood LS, Rini B, Dreicer R. Management of side effects associated with sunitinib therapy for patients with renal cell carcinoma. Onco Targets Ther 2009;2:51-61.

235. Schmidinger M, Zielinski CC, Vogl UM, Bojic A, Bojic M, Schukro C, et al. Cardiac toxicity of sunitinib and sorafenib in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Cllin Oncol 2008;26(32):5204-12.

236. Sablin MP, Negrier S, Ravaud A, Oudard S, Balleyguier C, Gautier J, et al. Sequential sorafenib and sunitinib for renal cell carcinoma. J Urol 2009;182(1):29­34.

237. Dudek AZ, Zolnierek J, Dham A, Lindgren BR, Szczylik C. Sequential therapy with sorafenib and sunitinib in renal cell carcinoma. Cancer 2009;115(1):61-7.

238. Zama IN, Hutson TE, Elson P, Cleary JM, Choueiri TK, Heng DY, et al. Sunitinib rechallenge in metastatic renal cell carcinoma patients. Cancer 2010;116(23):5400­6.

239. Jocham D, Richter A, Hoffmann L, Iwig K, Fahlenkamp D, Zakrzewski G, et al. Adjuvant autologous renal tumour cell vaccine and risk of tumour progression in patients with renal-cell carcinoma after radical nephrectomy: phase III, randomised controlled trial. Lancet 2004;363(9409):594-9. Tilgjengelig fra: PM:14987883

240. Jonasch E, Wood CG, Matin SF, Tu SM, Pagliaro LC, Corn PG, et al. Phase II presurgical feasibility study of bevacizumab in untreated patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2009;27(25):4076-81.

64

241.

242. Wood CG, Margulis V. Neoadjuvant (presurgical) therapy for renal cell carcinoma: a new treatment paradigm for locally advanced and metastatic disease. Cancer 2009;115(10 Suppl):2355-60.

Thomas AA, Rini BI, Stephenson AJ, Garcia JA, Fergany A, Krishnamurthi V, et al. Surgical resection of renal cell carcinoma after targeted therapy. J Urol 2009;182(3):881-6.

65

e kv

alite

ten

på

tjene

sten

. Det

kan

væ

re

et

ning

slin

jer

utar

bei

des

å sg

o s ekurb r ejnils

gnind

elin

g. F

aglig

e r ter

t eper

g .

etni

ngsl

inje

er

egne

t til

å f

orb

edr

etni

ngsl

inje

r

ekto

rate

t m

ener

at

en r

d, s

tor

vari

asjo

n i p

raks

is o

g u

rim

elig

res

surs

for

es ik

ke s

om

nas

jona

le fa

glig

e r

etni

ngsl

inje

ne k

ateg

oris

er

etni

ngsl

inje

r ut

arb

eid

es in

nenf

or

om

råd

er d

er H

else

dir

etni

ngsl

inje

når

det

er

påv

ist

for

dår

lig s

tand

arF

aglig

e r

beh

ov

for

en f

aglig

ret

ter

en f

ast

met

od

e d

er d

et le

gg

es v

ekt

på

op

pd

ater

t fa

glig

kun

nska

p, å

pen

het,

tve

rrfa

glig

het

og

bru

kerm

edvi

rkni

ng. B

eo

m r

etni

ngsl

inje

r ut

gitt

med

hje

mm

el i

fors

krift

, dis

se r

Helsedirektoratet Pb. 7000 St Olavs plass, 0130 Oslo

Tlf.: 810 20 050 Faks: 24 16 30 01

www.helsedirektoratet.no