ÚJ KEZELÉSI LEHETİSÉGEK AZ ALLERGIÁS MEGBETEGEDÉSEKBEN

Semmelweis Egyetem Budapest I. sz. Gyermekgyógyászati Klinika

Medico Uno Rt.

2007. október 4.

2

TARTALOM

1. Új kezelési lehetıségek az atópiás dermatitisben Dr. Temesvári Erzsébet (SE Bırgyógyászati Klinika) 3

2. Az urticaria pathomechanizmusa, kivizsgálása és kezelése gyermekkorban Dr. Hídvégi Bernadett (SE Bırgyógyászati Klinika) 18 3. Újabb ismeretek az anafilaxia kezelésében, oktatásában Dr. Mezei Györgyi 31 4. A gyermekkori asthma: új nemzetközi ajánlások Dr. Cserháti Endre 42

3

1. Új kezelési lehetıségek atópiás dermatitisben Dr. Temesvári Erzsébet SE Bır- Nemikórtani és Bıronkológiai Klinika

Az AD-ben szenvedı betegek száma világszerte növekszik. Régió AD-es gyermek A nyugat európai országok

1960 elıtt 2-3% 1970-es évek 9-12%

USA, Ázsia, Ausztrália 15-24%

Japánban 1985-1993 24,1%

Az atopiás dermatitis kihívásai

• Krónikus, relaptáló bırbetegség, végleges kezelése nincs • Prevalenciája nı (17,4%)1 • Biztonságos és hatásos hosszútávú kezelés nem megoldott • Szteroidok reaktív használata

— Gyakran alulkezelt biztonságossági okokból • A betegek és a szülık fenntartásai a lokális szteroidok gyakori alkalmazásával

szemben (betegek: 82%; orvosok: 60%)2 • Szignifikáns különbség a betegek és orvosok felfogásában az alábbiakat illetıen:

— Betegségteher — Kezelés — Elégedettség a jelen terápiával

1Prof Hunyadi János: Prevalencia vizsgálat a Szabolcs-Szatmár-Bereg megyében élı 19 év alatti lakosok

körében (2004) 2Pricing Project in Hungary; Martin Hamblin GfK Research 2004

Atópiás dermatitis felosztása Extrinsic Intrinsic

IgE↑

• IgE asszociált ● nem allergiás • IgE nem asszociált • nem csoportosítható

4

Fehérvérsejt szubpopulációk extrinsic (EAD) és intrinsic (IAD) betegekben, egészséges

egyénekkel összehasonlítva

Atópiás dermatitis patomechanizmusa

• Th1 és Th2 termelte citokinek AD tünetes bırben • terápia hatására– IFNγ expresszió mértéke csökken

1. iniciáló, Th2 uralta – macrophag és eosinophil aktiváció IL-12 termelés 2. Th1 (IFNγ) aktiváció – krónikus folyamat Th1 immunválasz: AKD és AD, Th2 immunválasz: AD-ben elsıdleges, AKD-ben jelen van (Grewe-1995,1998,Thepen-1996, Akhavan-2003)

5

Keratinociták Langerhans és dendritikus sejtek

T sejtek

Hízósejtek Makrofágok

Bazofil granulociták Dendritikus sejtek

Eozinofil granulociták Limfociták

Granulociták

6

Atópiás dermatitis kezelése

• Helyi kezelés – BARRIER

• Emolliensek – Antiinflammatorikus kezelés

• Helyi kortikoszteroidok • Helyi calcineurin gátlók

• Belsı terápia

– Antibiotikumok, antimikotikumok, – Antihisztaminok – Immunmodulánsok

• Cyclosporin, azathioprine, kortikoszteroidok, stb. • Más kezelések

– UV fény terápia – Stb.

7

tacrolimus (Streptomyces tsukubaensis) Goto T. és mtsai 1987 pimecrolimus (Streptomyces hygroscopicus var. ascomyceticus) Arai T. és mtsai 1962 Hatanaka H. és mtsai 1988

• Helyi makrolid immunmodulátorok

• Magas specifitású T-sejt citokin expresszió gátlás

• Molekulatömegük hasonló tacrolimus 822.05 pimecrolimus 810.48 Hatásmechanizmus:

• gátolja a kalcineurin-foszfatáz mőködését • gátolja az aktivált T-sejt protein /NE-ATp/ nuclearis tényezı defoszforilációját • gátolja a gyulladásos citokinek expresszióját

tacrolimus és pimecrolimus → IL2 ↓↓↓↓ tacrolimus → IL3, IL4, IL5 GM-CSF,

↓ INFγ, TNF α pimecrolimus → IL2, IL4, IL10, IF γ↓

8

9

AD immunpatológia I. Th2 sejt citokinek /IL4, IL5/ → korai gyulladásos reakció Th1 sejt citokinek /INFγ/ → késıi és krónikus gyulladásos reakciók IL3, GM-GSF, TNFα, IL4 és IL5 → eozinofil gyulladásos válasz reakciók

AD immunpatológia II.

• Epidermális dendrikus sejtek (Langerhans sejtek) antigén prezentációs szerepe

tacrolimus gátolja az FcεεεεRI expresszióját • Hízósejtek hisztamin kibocsátását és a prosztaglandin D2 szintézisét a tacrolimus

és pimecrolimus is gátolja • Késıi hyperszenzitivitási reakciók (T-sejt) gátlása pimecrolimusra jellemzı

→→→→ gátolja az antigén felismerést és a gyulladásos reakciót

Lokális kezelések biztonsági vizsgálata I.

• Nem provokálnak bıratrófiát tacrolimus – betamethason-valerat /bırvastagság és szövettan/ Hisatomi A. és mtsai 1997 J Toxicol Pathol Reitamo S. és mtsai 1998 J Invest Dermatol

• Helyileg alkalmazott pimecrolimus és tacrolimus szisztémás abszorpciója minimális

Alaiti S. és mtsai 1998 J Am Acad Allen R. és mtsai 2000 Eu. Acad. Dermatol. Congress.

Lokális kezelések biztonsági vizsgálata II.

• 500 Da feletti molekulatömeg nem tud az egészséges bırön átjutni Bos J.D., Meinardi M.M.H.M. 2000 Exp Dermatol

• Kezelés arcon, nyakon, hajlatokon mellékhatás mentes pimecrolimus Bos J.D. és mtsai 2000 Br J Dermatol

Lokális kezelések biztonsági vizsgálata III.

• Staphylococcus aureus kolonizáció a kezelés 7. napja után szignifikánsan csökkent. tacrolimus Remitz A. és mtsai 2001 Allergy Clin Immunol

10

Klinikai hatékonyság és biztonság gyermekeken I.

tacrolimus

• Aleiti S. és mtsai 1998 J Am Acad Dermatol n = 8 I. fázisú

• Boguniewicz M. és mtsai 1998 J Allergy Clin Immunol n = 180 II. fázisú

• Paller A. és mtsai 2001 J Am Acad Dermatol n = 351 III. fázisú

• Kang S. és mtsai 2001 J Am Acad Dermatol n = 250 III. fázisú

Klinikai hatékonyság és biztonság gyermekeken II.

• pimecrolimus

• Hanifin J. és mtsai 2000 Congress EAD n = 267 III. fázisú (2-17 év)

• Wahn U. és mtsai 2001 Annual Meeting Am Acad Derm n = 713 III. fázisú (2-18 év)

Immunmoduláció vagy szupresszió I.

� AD etiológiája „talány”

� környezeti allergének szerepe fontos /AD 80% IgE ↑↑↑↑/

� túlzott reaktivitás a nem káros környezeti anyagokra

� ez a hyperreaktív válasz a virális és bakteriális infekcióra nem terjed ki

� INTRINSIC AD (IgE ↓↓↓↓) S. aureus endotoxin szuperantigén →IL1 és TNFα (monocyta, dendrikus sejt) ↑↑↑↑ → T-sejt aktiváció

� EXTRINSIC AD (IgE ↑↑↑↑) allergén specifikus T-sejtek → IL13 → B-sejt stimmuláció

→ IgE ↑↑↑↑

� T-sejt aktiváció mindkét forma jellemzıje, citokin expresszió gátlása tacrolimus pimecrolimus

11

Immunmoduláció vagy szupresszió II.

Calcineurin inhibitorok gátolják a citokin expressziót a bırléziókban

(T-sejtek, makrofágok, bazofilek)

módosítja a „helyi” immunválaszt ( a szisztémás immunszupresszió nélkül)

• Bármilyen komoly biztonsági aggodalom e gyógyszerekkel kapcsolatban „elméleti”.

• Az eddigi klinikai adatok ismeretében nem bizonyított a bırtumorok, fertızéses megbetegedések és más nemkívánatos, az immunszupresszión alapuló mellékhatások gyakoribb elıfordulása.

• A hosszantartó (több éves) kezelés hatására kialakuló lokális immunszupresszió

esetleg növelheti a cc. basocellulare vagy spinocellulare kifejlıdésének kockázatát, így a kezelések során napfényvédelem javasolt.

Reitamo S.: Topical Macrolide immunmodulators for Therapy of Atopic

Dermatitis. Marcel Dekker 2002.

Calcineurin inhibitor kezelés bevezetésének feltételei

• bármiféle bırinfekció elızetes antibiotikus kezelése • fototerápia és napfény expozíció elkerülése! • recidiváló herpes simplex : kontraindikáció • vakcináció a kezelések alatt lehetséges

ESD 2005. 15/4. 220

Calcineurin inhibitorok −−−− adverz reakciók

Concensus Conference Managment of atopic dermatitis in children. Eur J Dermatol 2005. 15/4 215-223 Helyi:

• alkalmazásnak megfelelı területen égı-viszketı érzés (néhány nap) • atrófiát nem vált ki • bakteriális és virális infekciót nem provokál

Szisztémás: nem ismert A bır carcinomák kialakulásának rizikója jelenlegi ismert adatok alapján hipotetikus. „ The risk of skin cancer in man remains hypothetical but cannot be discounted until there has been a much longer use fo these products”

12

A pimecrolimus szisztémás felszívódása elhanyagolható

• Folyamatosan alacsony pimecrolimus vérkoncentráció a farmakokinetikai vizsgálatokban, alábbiaktól függetlenül:

– Kor (≥ 3 hónap) – A kezelt terület nagysága (a testfelszín 10–92%-a)1 – A mintavétel idıpontja alkalmazás után2,3 – A kezelés idıtartama (1 éven belül)1–4

• 97%-ban az pimecrolimus vérkoncentráció < 2 ng/ml1 • Nincs halmozódás1–4 • Szisztémás mellékhatást nem észleltek

110 felnıtt és gyermek beteg nyílt vizsgálata1–4

1. Harper J et al. J Eur Acad Dermatol Venereol 2001;15:S109

2. Van Leent EJM et al. J Eur Acad Dermatol Venereol 2001;15:S109 3. Van Leent EJM et al. Dermatology 2002;204:63–8

4. Harper J et al. Br J Dermatol 2001;144:781–7

AD kezelése calcineurin inhibitorokkal

• Ellis C. és mtsai: International Consensus Conference on Atopic Dermatitis II. /ICCAD II/: clinical update and current treatment strategies. Brit J Dermatol 2003. 148. 3-10.

• Dermatologische Qualitatssicherung. Leitlinen und Empfehlungen. 4 . Aufgabe. 2005.

Herausgeben von: Korting H.C., Callies R., Reusch M., Schlager M., Sterry W.

• Ajánlás az Atopias Dermatitis kezelésére. Országos Bır-Nemikórtani Intézet. 2004.

• Consensus Conference Managment of atopic dermatitis in children. Recommendations (Short version). Eur J Dermatol 2005. 15/4. 215-223.

• Krejci-Manwaring J. és mtsai. Stealth monitoring of adherence to topical medication. J Am Acad Dermatol 2007. 56. 211-217.

13

• Evidencián (klinikai tanulmányokon) alapuló ajánlások

• Kor szerint: 2 év felett és felnıtt

• Tünetek súlyossága:

enyhe – közepes - súlyos

Hatásosság evidenciája I. Pimecrolimus (1% krém)

rövid távú akut kezelés /terápia/ gyermek (6 hét) 3-23 hó és 2-17 év Grassberger M. 1999 Stuetz A. 2001 Billich A. 2002 felnıtt (3 hét) Luger T.A. 2001 hosszú távú kezelés /terápia és prevenció/ gyermek-felnıtt (6-12 hó) 3-23 hó és 2-17 év Wahn U. 2002 Kapp A. 2002 felnıtt (6 hó) Meaner M. 2002

14

Hatásosság evidenciája II. Tacrolimus (0.03% és 0.1% kenıcs)

rövid távú akut kezelés /terápia/ gyermek 2-15 év Nakagawa H. 1994 Reitamo S. 2002 Kapp A. 2003 hosszú távú kezelés /terápia és prevenció/ felnıtt (6 hó) 3-23 hó és 2-17 év Reitamo S. 2002 gyermek (4 év) Rico M.J. 2003 gyermek (12 hó) Kang S. 2001

Kezelések megbízhatósága Szisztémás mellékhatások: nem tapasztaltak tacrolimus 1µg/ml (93%) Fujisawa Deutschland GmbH 2004 Kawashima M. 1996 Kapp A. 2003 pimecrolimus 1µg/ml (99%) Allen B.R. 2003 Patel P.P. 2003 Wahn U. 2002 Kapp A. 2002 Meaner M. 2002

Bırön jelentkezı mellékhatások I.

• Bıratrófiát nem vált ki

• Enyhe égı érzés: pimecrolimus - gyermek 10 % - felnıtt 10 % tacrolimus - gyermek 14 % - felnıtt 23 % Rico M.J. 2003 Kang S. 2001 Kavashima M. 1996

• Nem jelentenek magasabb infekció rizikót (a kortikoszteroid kezeléshez viszonyítva) Robinson N. 2001 Fleischer A.B. 2002

• Alkohol rosacea-szerő flush-t provokál (tacrolimus) Lubbe J. 2003

15

Bırön jelentkezı mellékhatások II.

• Langerhans sejtek aktivációját nem befolyásolja: • pimecrolimus (T-sejt mastocyta)

Hoetzenecker W. 2004

• tacrolimus (T-sejt mastocyta, bazofil, eozinofil) Schuller E. 2004

• Fotocarcinogenesis: állatkísérleteken nem bizonyított Fujisawa Deutschland 2004 Novartis Pharma 2002

• Fototoxikus és fotoallergiás hatásuk nincs Naylor M. 2002

Védıoltásokra gyakorolt hatás antitest-titert nem befolyásolják Papp K. 2004 Rico M.J. 2003

16

Összefoglalva

• A calcineurin inhibitorok biztonságosak.

• A kortikoszteroidokra jellemzı helyi mellékhatásuk nincs.

• Használatuk során tachyphylaxia és rebound effektus nem jelentkezik.

Calcineurin inhibitor kezelés algoritmusa AD-ben I.

• Bázis terápia

• Gyulladásgátló kezelés: helyi kortikoszteroid I-III. /cave: arcbır helyi makrolidok /cave: UV kátrányszármazékok /cave: UV, gyermekkor

Calcineurin inhibitor kezelés algoritmusa AD-ben II. Rövid távú kezelés felnıtt

• enyhe AD pimecrolimus 1 % /II. kortikoszteroid • középsúlyos AD pimecrolimus 1 %

v. tacrolimus 0.03%, 0.1% /II. v. III. kortikoszteroid

• súlyos AD tacrolimus 0.1 % /III. kortikoszteroid gyermek

• enyhe AD pimecrolimus 1 % /I. v. II. kortikoszteroid • középsúlyos AD pimecrolimus 1 %

v. tacrolimus 0.03% /I. v. II. kortikoszteroid

• súlyos AD tacrolimus 0.03 % /II. v. III. kortikoszteroid

Calcineurin inhibitor kezelés AD-ben III. Pimecrolimus és tacrolimus:

– szelektív immunmoduláns – macrophilinekhez való kötıdésben különböznek – gátolják a bırtünetek kialakulását – gátolják az atópiás tünetek aktiválódását /asthma/ – mellékhatásuk minimális és reverzibilis

17

Calcineurin inhibitor kezelés AD-ben IV.

• Korábban súlyos exacerbációk megelızésére, arcra, hajlatokra, 2 éves kor feletti gyermekekre, és szteroid rezisztencia eseteiben,

• kezelést nem befolyásolja: kor, bırfelület, társult betegségek, • UV hatás kerülendı.

18

2. Az urticaria patomechanizmusa, kivizsgálása és kezelése gyermekkorban Dr. Hidvégi Bernadett Semmelweis Egyetem Bır-Nemikórtani és Bıronkológiai Klinika

19

Urticariák osztályozása idıtartam, lefolyás alapján

• Akut urticaria

• Krónikus urticaria

• Krónikus folyamatos

• Krónikus intermittáló (acut intermittáló)

• < 6 hét

• > 6 hét

• naponta vagy majdnem mindennap

• napos vagy hetes tünetmentes periódusok

Urticariák osztályozása kiváltó tényezık alapján (I.)

• Fizikai urticaria

• Szimptomás dermografizmus

• Nyomási urticaria

• Hideg urticaria

• Meleg urticaria

• Szolaris urticaria

•

• Kiváltó faktorok

• Mechanikai nyíróerı

• Függıleges nyomóerı

• Hideg levegı/víz/szél

• Lokalizált hıhatás

• UV, látható fény

•

20

Történeti okokból idesorolt kórképek

•Urticaria pigmentosa

•Urticaria vasculitis

•Familiáris hideg urticaria

Zuberbier és mtsai. J Invest Dermatol Symp Proc 2001; 6:123-127

Speciális urticaria

•Kolinerg urticaria

•Adrenerg urticaria

•Kontakt urticaria

•Aquagén urticaria

Urticariák osztályozása kiváltó tényezık alapján (II.)

Urticariák osztályozása patomechanizmus szerint (III.)

Patomechanizmus

• Immunológiai antigén indukált-IgE mediált Immunglobulin-közvetített (ismeretlen antigén) Autoimmun

Kiváltó faktorok gyógyszer-, étel-, rovarméreg néhány fizikai urticaria IgE, IgE receptor vagy pajzsmirigy ellenes autoantitestek

Hepatitis A, B, C, CMV, EBV,Coxsackie ... H. pylori, streptococcus, Trichophyton, candida, Giardia lamblia, entamoeba, trichinella

B) Infekcióhoz kapcsolt Vírus Baktérium Gomba Parazita fertızés

21

Patomechanizmus C) Pszeudoallergiás Komplement-közvetített Ismeretlen

Kiváltó faktorok Meleg urticaria, hereditaer angioedema reakciók vér alkotórészek ellen NSAID, ételek

Polikationok, kodein, polymyxin B, opiátok

tumorok, sarcoidosis

D) Egyéb Hisztamin-felszabadító vegyületek Belgyógyászati betegségek:

Zuberbier és mtsai. J Invest Dermatol Symp Proc 2001; 6:123-127

Hízósejt-degranuláció

anti

anti IgE

sP

C5a

hisztamin

triptáz cytokinek TNF-αααα

PGD2

LTC 4

IgE IgE

FcεεεεR

22

Anamnézis urticariában

• Mióta? Milyen gyakran? Mennyi ideig áll fenn az egyes csalánkiütés? • csalánok alakja, mérete, eloszlása, angioedema társulása, oralis allergia syndroma

tünetei • Láz, infekció társulása • atopiás v. urticariás családi illetve egyéni anamnaesis • fizikai faktorok, testmozgás provokáló hatása • gyógyszerszedés (NSAID, immunizáció, hormonok, hashajtók, paramedicinális

szerek) • ételek • emésztési panaszok (epigasztrialis fájdalom, reflux, diarrhoea) • hobby • Veleszületett malformációk mőtétei, implantatum • összefüggés menstruációval, stresszel • terápiára adott válasz • életminıség

Infekció és urticaria

• hospitalizált 1 hónap-3 éves gyermek: • 81%-ban infekció vagy infekció és gyógyszer együttesen (amoxicillin,

cephalosporin) • szokványos felsılégúti és gastrointestinalis vírusinfekció

Patricia Mortureux: Arch Dermatol. 1998: 134: 319-323 (prospektív vizsgálat)

• 1-24 hónap gyermek • Infekció és gyógyszer 37% • 6 hónapos koron túl 50 % infekció és gyógyszer

Legrain V: Pediatr Dermatol 1990: 7: 101-7 (retrospektív vizsgálat)

• 1 - 19 éves gyermek • 32% akut urticaria 48%-ban infekció • 35% akut intermittáló 31%-ban infekció • 31% krónikus 35% -ban infekció • szokványos felsılégúti és gastrointestinalis vírusinfekciók • tünetmentes húgyúti infekció • Chlamydia pneumoniae és Helicobacter pylori szeropozitivitás

Cansin Sackesen: Pediatric Dermatology 2004: 21: 102-108 (retrospektív vizsgálat)

23

IgE mechanizmus urticariában

• 40 csecsemı (1-24 hónapos) • 25%-ban ételallergia az oki tényezı • 6 hónapos kor alatt az akut urticariás csecsemık 75%-ának tehéntej allergiája

van (Legrain V: Pediatr Dermatol 1990: 7: 101-7 (retrospektív vizsgálat)

• 57 kisgyermek (1 hó-36 hó) • Urticariások 58%-a atopiás • Emelkedett IgE szint nem jelzi az atopiát • 11% -ban ételallergia az oki tényezı • Étel provokált akut urticaria-atopiás dermatitises gyermekekre jellemzı tej-

tojás!!!!! (Patricia Mortureux: Arch Dermatol. 1998: 134: 319-323 (prospektív vizsgálat)

• 54 gyerek (1-19 év) • Ételallergia 2.7%

(Cansin Sackesen: Pediatric Dermatology 2004: 21: 102-108 (retrospektív vizsgálat)

IgE-közvetített urticaria

rhinitis allergica

conjunctivitis allergica

asthma bronchiale

atopiás dermatitis

ételallergia

Urticaria acuta Urticaria acuta intermittens

24

Oralis allergia szindróma (OAS)

� Pollenallergiások 40%-ában (nyír, parlagfő, feketeüröm) � Nyers zöldség-gyümölcs fogyasztásakor: • ajak- nyelvviszketés • zsibbadás • ajak- nyelv oedema • arcoedema • urticaria, gasztrointesztinalis tünetek, anaphylaxia kísérheti

Pollen-élelmiszer, latex-gyümölcs allergia keresztreakciói

• Nyír-alma-zeller-répa-burgonya-mogyoró • Feketeüröm-zeller-sárgarépa-főszer • Parlagfő-görögdinnye-sárgadinnye-banán • Füvek-paradicsom • Latex-banán-gesztenye-kivi-burgonya- avocado • Poratka-garnélarák-csiga

Ételintolerancia és urticaria

• Nem-immunológiai mechanizmus • Élelmiszer allergia irányában a tesztek negatívak

1/2 1 3 7 15

ételallergia

ekzema

asthma

rhinitis

évek

tünetek prevalenciája

Atopiás menet

25

Mediátormentes diéta esetén fogyasztható élelmiszerek

• Tejtermékek • Tésztafélék • Péksütemény • Fızelékek (káposzta, paraj, paradicsom fızve sem) • Fıtt és sült húsok • Burgonya, rizs • Befıtt • Párolt zöldség (paradicsom, paraj, paprika nem ) • Zöldség, gyümölcs kevés étkezés után

Gyógyszerek provokáló hatása

• Aspirin és NSAID: � ciclooxigenáz út (COX-1) gátlása, lipooxigenáz felszaporodása� intolarancia � dyspepsia és ulcerogén mellékhatások � szelekív COX2 gátlók adhatók

biogén aminok: málna, kakaó, paradicsom, banán, narancs, körte, hüvelyesek, ananász, papaya, dió, halak, rákok, vörösbor, spenót, káposzta, camembert típusú sajtok

hisztamin liberátorok: csokoládé, narancs, dió, eper, banán, ananász, papaya, kivi, málna, körte, hüvelyesek, alkohol, tartósítószerek, színezıanyagok

diamino-oxidáz gátlók: biogén aminok, Ca-csatorna blokkolók, ACE-inhibitorok, alkohol (acetaldehyd), INH, clavulánsav, chloroquin

enziminduktorok: koffein, teofillin, teobromin, főszernövények irritáló alkotói, adalékanyagok

proteináz inhibitorok: szójabab, földimogyoró, zab, cékla, kukorica, uborka

bélrendszeri fermentáció: bélbaktériumok hisztamin termelése

adalékanyagok: ételfesték, konzerválószer, salicylátok

Ételintolerancia

26

Autoimmun krónikus urticaria

• Felnıtt krónikus urticariás betegek 30%-ában FcεεεεRI ellenes autoantitestek • in vivo és vitro hisztamint szabadít fel • autoimmun thyreoiditissel való társulás

• Gyermekekben kevés adat : néhány esetben IDDM, juvenilis reumatoid arthritis

és Hashimoto threoiditis társulását leírják Fizikai urticaria

• Krónikus urticaria 50 %-a fizikai urticaria gyermekkorban Szimptomás dermografizmus (urticaria factitia)

� egyéb urticariát bevezet vagy társul � éles tárgy húzása után 5 percen belül urtica, 30 percen túl fennáll � objektív provokáció dermographometerrel: 3200-3600 g/cm2

� száraz bır, atopiás dermatitis, irritativ dermatitis, seborrhoeás dermatitis, scabies utáni

állapot is provokálja � bakteriális provokáló faktorok � TH: emolliensek, nem szedáló H1 antihisztaminok

27

Hideg urticaria

Provokáció:

� 0-4 C-os jégkocka 5 perc, majd csökkenteni, meghatározni a minimális provokációs idıt, ha nincs csalán 10 percig lehet emelni

� kéz 10 C-os vízbe merítése 5 percig, angioedemát indukálhat!!!! Hideg urticaria

� Familiáris hideg urticaria � Szerzett hideg urticaria

Kivizsgálás: � vérkép, We, ANA, syphilis serologia, komplement meghatározás, RF, kryoglobulin,

kryofibrinogén � bakteriális és vírus provokáció vizsgálata: streptococcus, rubeola, mononucleosis

infectiosa, varicella, RS vírus � tumorok: CLL, lymphosarcoma � Primer v. idiopathiás szerzett hideg urticaria: fentiek kizárhatók, gyakran

atopiás diathesissel jelentkezik � Th: antihisztamin, nagy dózisú penicillin, Doxycyclin, hideg tolerancia indukció, anti-

IgE (omalizumab) • Küszöbhımérséklet meghatározása, szél szerepe!!! • Anaphylaxia veszélyére figyelmezteni a betegeket • Spontán remisszió lehet!

28

Kolinerg urticaria

• maghımérséklet emelése- testmozgás, emotio, meleg vízben fürdés, főszeres forró ételek provokálja

• fokozott verejtékezés - patogenetikai szerep??? • Th: hydroxizine, ketotiphen

Differenciáldiagnózis:

• Exercise induced anaphylaxis: • étel és testmozgás kiváltotta urticaria, anaphylaxia � nem specifikus � IgE-mediált étel allergia • provokáló faktorok kerülése: evés után 4-6 óráig nem szabad sportolni.

29

Korai epicutan próba nyers zöldséggel kontakt urticariás betegben : sárgarépa, petrezselyem, fehérrépa, zellergumó, zellerlevél Prof. Dr. Temesvári Erzsébet anyagából

Kontakt urticaria

• Nem immunológiai

� Benzoesav, szorbinsav,

� perubalzsam…

• Immunológiai

� Állati, növényi proteinek, latex

•Kontakt urticaria syndroma : lokális reakciótól az anaphylaxisig

30

Összefoglalás

• Akut urticaria és urticaria acuta intermittens � Infekció vagy infekció és gyógyszer? • Infekció gyógyulásával regrediál � Ételallergia? � 3 év alatti életkor � évek óta rhinitises beteg OAS tüneteivel � atopiás dermatitis társulása • IgE, specifikus IgE/ kizárásos diéta, tünetmentes betegben Prick teszt, étel

provokációs próba • Krónikus urticaria: Infektív góc? GERD-ételintolerancia? NSAID?

pajzsmirigybetegség? Akut urticaria kezelése

• Generalizált tünetek, Quincke oedema hospitalizációt igényel • Tonogén • Antihisztamin (szedáló és nem szedáló, H1 és H2 kombináció) • Kortikoszteroid-rebound hatás !!! • Eliminációs és/vagy mediátormentes diéta • Bırnyugtatás (nem rázókeverék!!!)

Krónikus urticaria kezelése

1. Felvilágosítás, a beteg megnyugtatása 2. Provokációs faktorok kerülése

Nem szedáló antihisztaminok

� erıs pruritus esetén szedáló antihisztamin kiegészítés � gasztroenterális háttérnél H2 antihisztamin kiegészítés • Rövid idejő szisztémás kortikoszteroid

• Psychés vezetés! • A folyamat háttere kb. 40%-ban nem tisztázott, gyermekekre vonatkozó hosszabb

követéses vizsgálat a spontán remisszió mértékérıl nincsen.

31

3. Újabb ismeretek az anafilaxia kezelésében, oktatásában Dr. Mezei Györgyi

Melyik betegnek van a legnagyobb figyelemre szüksége? Milyen gyógyszerrel lássuk el?

a/ 11 éves rhinoconjunctivitis allergicas fiú, akit megcsípett egy rovar és viszketése lett valamint generalizált csalánkiütése. b/ 15 éves stabil asthmás, akinél az elmúlt évben mogyoró okozta allergiás reakció volt (hányinger, tenyérviszketés) dzsemes kenyér evése után. A késsel, amivel megkente a kenyerét elızetesen mogyoróvaj kenésre használták. c/ 7 éves lány, akinek hypotensiója volt miután felsılégúti fertızésére ciprofloxacint kapott

Anaphylaxia meghatározása Súlyos, életveszélyt jelentı generalizálódó vagy szisztémásan fellépı túlérzékenységi reakció. Gyakran allergiás mechanizmus (felnıttnél nem mindig), rendszerint IgE közvetíti. EAACI : az „anafilaktoid” kifejezés kerülése gyermekgyógyászatban Muraro et al. Management of anaphylaxis in childhood:position paper European Academy of

Allergology and ClinicalIimmunology Allergy 2007.62.857-871

32

Diagnosztikai-klinikai kritériumok (percek-órák alatt kialakuló, bármelyik a háromból valószínősíti)

1/ Akut betegség, mely a bırt, nyh.-t vagy mind a kettıt érinti (generalizált csalán, viszketés, kipirulás, duzzadt ajak-uvula-nyelv) és legalább egy az alábbiakból a/ légzészavar (nehézlégzés, hörgıgörcs, stridor, hypoxia) b/ keringési zavar (hypotensio, collapsus) 2/ Kettı vagy több a következıkbıl, melyek a valószínő allergénnel való expozició után gyorsan megjelennek. a/ bır v. nyh. (generalizált csalán, viszketés, kipirulás, duzzanat) b/ légzészavar (nehézlégzés, hörgıgörcs, stridor, hypoxia) c/ keringési zavar (hypotensio, collapsus) d/ állandósult gastrointestinális tünetek (görcsös hasi fájdalom, hányás) 3/ Hypotensio az ismert allergén expozició után gyermeknél a szisztolés vny: 1-12 hó: <70Hgmm, 1-10 év: <70Hgmm +(2xkor) , 11-17 év: <90Hgmm

Muraro et al.Allergy 2007.62.857-871

Epidemiológia

• 5-15-30 / 100000 lakos /év • Gyermek adat nincs

– Anafilaxia elleni szer felírásából következıen: 1% lehet – 12-17 hó között fiúk: 5%-a (Kanada) – Anafilaxia miatt kórházba felvettek:

• Étel okozza: 56% • Gyógyszer: 5% • Rovarméreg: 5% (többi ismeretlen)

• Fatális: 0.65-2% (1-3 halál/ 1 milliólakos/év

Braganza Ped emergency dept. anaphylaxis Arch Dis Child 2006. 91. 159-163.

33

Fatális étel indukálta anafilaxia

• Retrospective analysis szerint 32 halálos anafilaxiában ( 2-33 éveseknél) - Mogyoró és olajos mag okozta >90%-ban a reakciót - Legtöbbnek volt asthma az anamnézisban - Legtöbbnél nem volt epinephrin a reakció ill halál idején

Bock SA et al. J Allergy Clin Immunol 2001;107:191-3.

Klinikai kép: korai, gyors reakciók

• Két órán belül • Étel allergén: gyakran 30 percen belül • Bırtünet gyermeknél szinte mindig • Korai jel: viszketés fıleg tenyéren, talpon, fejen • Hörgıgörcs • Laryngealis oedema: stridor, dysphonia, aphonia, vagy légzési dystress • Ritkán, korán: hypotensio és shock • 6 %-ban rekurráló vagy bifázisos (3% súlyos) reakció

Exercise induced anaphylaxis terhelés után

• Csalán • Felsılégúti obstrukció • Keringés összeomlás

– Fıleg tinédzserek – Gyakran: bizonyos étel után

Rizikó tényezık

• Megelızı anaphylaxia • Asthma az étel (pl. mogyoró) allergiásoknál • atópiás, • spina bifida, • többszörös operáció, • mogyoró allergia

34

Az anaphylaxia kezelése Akut epizódok (sürgısségi)

Hosszútávú, személyre szabott

Felismerés Rizikó felmérés

Kezelés Rizikó csökkentés

Prevenció Képzés, közösségi stratégia

Anaphylaxia akut kezelése

• A három legfontosabb feladat • adrenalin

Anaphylaxia akut kezelése

• A három legfontosabb feladat

• Adrenalin • Adrenalin

35

Anaphylaxia akut kezelése

• A három legfontosabb feladat

• Adrenalin • Adrenalin • Adrenalin

Akut epizód kezelése

• Kulcsfontos: a gyors kezelés • Adrenalin adás ( A evidencia), a többi csak adjuváns • Adrenalin: szők a terápiás ablaka ( elıny/ rizikó arány kicsi) • Korai használata jobb kimenetelt eredményez

Adrenalin

• Orvosi indikáció: Bármilyen légzési és/vagy kardiovascularis tünet vagy jel. • Indikáció szülınek és betegnek: u.a. de: kétely esetén is inkább beadni- ne várjon

súlyosbodásig • Ellenjavallat : gyermekkorban nincs abszolút kontraind. (nincs koronária betegség,

aritmia) • Alkalmazás módja: im. preferált (orvosnak is) (gyorsabb, hosszabb ideig tart mint

iv.) m. vastus lat. • Dózis: im: 1mg/ml-esbıl 0.01ml/kg, max: 0.5ml (10 µg /kg), 5-10 percenként

ismételhetı stabilizációig. Iv: 0.1µg/kg/min (nagy dózis kevésbé hatásos, mint kisebb) Anapen (vagy Tonogén) csak..

• Széleskörő kiképzéssel együtt írható fel • Írásos, személyre szabott, állandóan frissített információk • Anapen után kórházba kell vinni (bifázisos reakció, elnyújtott anafilaxia) • Nem elég csak antihisztamin (lassú hatás, csak bizonyos tünetre) • Orvosi információt tartalmazó kártya

Folyadék

• Krisztalloid vagy colloid expander • 20ml/kg/ 10-20 perc alatt, ismételhetı is • Ha 40ml/kg-ra van szükség, dopamin vagy adrenalin infusiót kell adni (invaziv

vérnyomás ellenırzéssel) • Lélegeztetés- ha kell

36

Egyéb..

• Inhalált béta-2-agonista spacerrel vagy porlasztóval bronchospasmusban • Oxigén: nagy flow-ban nem visszalélegzı maszkkal (bármilyen légúti tünetnél vagy

hypotensiónál) • H1 antihisztamin azonnal ha az ismert allergénnel találkozik a gyermek vagy

allergiás tünetek ill. jelek mutatkoznak (anafilaxiában nincs evidencia hasznosságukról)

• Kortikoszteroid : nem elsı vonalban, mert nem elég gyorsak (Hydrocortison v. metilprednisolon iv)

Sürgısségi osztályon

• Légutak, légzés, keringés megítélése • Szívmegállás-protokoll szerint kezelni • Légzési dystress: adrenalin im+oxigén,+hörgtágító – 6-8 órás megfigyelés • Hypotensio, collapsus: im. Adrenalin iv folyadék – 24 órás megfigyelés • Ha csak angiooedema vagy csalán: po antihistamin (ha asthmás Ventolin+po.

Prednisolon - 4 órán át megfigyelni (+ hányás/hasfájás: adrenalint megfontolni)

37

Anaphylaxia a közösségben

• Adrenalin felírás • Család és gondozó oktatás

– Allergén kerülés oktatása – Ismeretnyújtás a tünetek azonnali felismeréséhez – Az önbelövıs adrenalin inj. használatának gyakorlása – Évente újra ellenırzés

• Sürgısségi készlet megszabott kezeléssel az önkezeléshez • Individualizált kezelési terv • A kezelési tervet közösség is ismerje

Önbelövıs injectió használata

Önbelövıs adrenalin készülék Anapen 0.3mg: >30kg Anapen junior 0.15mg: 15-30kg

38

Önbelövıs injectió beadása

• Szők terápiás index • Mellékhatás: sápadás, tremor, félelem, palpitáció • Súlyosabb mh. Túladagolásból ered: myocardiális ischamia, dysritmia, tüdıoedema

Az anafilaxia „Gyilkos allergia” lehet

• Tő hossza (im adáshoz) • Új sublingualis formán dolgoznak

39

Önbelövıs adrenalin injekció indikációja

• Abszolút indikáció – Elızményban cardiovascularis vagy légzési reakció ételre, insektre, latexre – Terhelés kiváltotta anaphylaxis – Idiopathiás – Ételallergiás gyermek, akinek egyidejőleg asthmája is van*

• Relatív indikáció – Bármilyen reakció kis mennyiségő ételre (pl. légúti ételallergén, bırön áti

kontakt) – Elızményben mogyoró, dió más olajosmag: már enyhe reakció is – Orvosi ellátástól távolesı lakóhely – Tinédzserek étel allergiás reakciója

Egyéni anaphylaxia kezelési terv speciális szempontok

• Egyéni azonosító adatok (név cím, szülık, allergológus, családi orvos, szakrendelı elérhetısége, fénykép

• A kerülendı allergén világos azonosítása (pl. szójalecitin) • A terv másolata a gyermeknél, rokonoknál, gondozóknál, iskolai nıvérnél, iskola

stábjánál, családorvosnál és együtt ırizve a sürgısségi készletben is. • Egyéni utasítások írásban, egyszerően, nem orvosi nyelven (pl. az injekció beadásról) • Biztosítani azt, hogy minden gondozó számára elérhetı legyen az önbelövıs adrenalin

Insekt immunotherápia indikációja

• Gyermek: szisztémás csípés okozta reakció – Urticaria kizárva

• Felnıtt: szisztémás csípés okozta reakció – Urticaria is, ha addicionális rizikó tényezı van

Allergén kerülés

• Könnyebb elmondani, mint csinálni • Gyári ételek-kemikália tartalma • Hivatásos dietetikus szerepe

40

Érthetı írásos utasítások

1. Az allergiás reakció kezdetén (arcduzzanat, arcpír, szájviszketés vagy hányinger) azonnal antihisztamin oldatot vagy cseppet kell adni

2. Figyeljük a gyermek légzését és azt, hogy nem fenyeget-e ájulás. 3. Hívjuk a mentıket! Tel: 104 4. Fektessük oldalára a gyermeket, hacsak nincs súlyos légzési zavara. 5. Mellkasi sípolás, zihálás, torokszorítás, nehézlégzés esetén azonnal im. adrenalin

beadás, sürgısségi orvosi ellátás 6. Második adag adrenalin: ha 5-10 perc alatt nem javul. Iskolai, közösségi egészségügyieknek

• Írásos információs kommunikáció az allergia specialista, sürgısségi osztály vagy kórház, családi orvos között

• A családorvosnak azonnal fel kell ismerni az étel allergiát gyermekekben • Az orvosoknak aktívan részt kell venniök az anaphylaxia képzési programokban. • A hálózatban a nıvéreknek, gyógyszerészeknek is része van

Iskolákban

• Partneri viszony az iskola stábja orvosok, közösségi egészségügyi szervezetek között • Az iskola stábjának tudnia kell arról, hogy ha egy gyermeknél anaphylaxia veszélye

áll fenn. • Az iskolák stábját képezni kell, felfrisstítı tanfolyamokkal az anaphylaxiáról • A sürgısségi készlet és kezelési terv helyérıl tudnia kell a stáb minden tagjának. • Az adrenalin elérhetıségét, lejáratát idıszakosan ellenırizni kell

A jövı

• Definició pontosítás • Lépcsızetes kezelési tervek • Jóminıségő adatátvitel a kórház, ITO, allergológus, családorvos között • Adatbázisok (nemzeti és EU) • Képzési programok, gyakorlások specifikus csoportoknak • Az iskolák gyógyszer adási felelıssége kérdéses • Csecsemık és kisgyermekek adrenalin ellátása, dózisa? • Steroid szerepe az anaphylaxiában

Gyermek pulmonológiai-allergológiai szakrendeléseken

• Kikérdezés: étel, insekt, latex okozta szisztémás reakcióra • Felírják az Anapent ezeknek ( a döntés indoklása) • Az asthma nıvérek, asszisztensek kiképzése arra, hogyan képezze ki a betegeket az

Anapen használatra. • Szükség esetén ételkerülési tanácsokat kapjon a beteg, dietetikus segítségével. • Allergológus segítsége, étel provokáció, bırteszt immuntherápia elvégzésére

41

Anafilaxiában

• A prevenció a legfontosabb, ezért a rizikósok kiszőrése, mindenek elıtt.

• A hatásos prevenció kulcsa - a már kiszőrt betegeknél-,

a képzés.

Anaphylaxiás reakció (állatban) Neptunus a kedves kutya

• Charles Richet 1898 prophylaxis • (Encyclopaedia Brittanica) • Aphylaxis, antiphylaxis Hasznos címek • www.anaphylaxis.org.uk • www.asmanet.com • www.prevention-allergies.asso.fr • www.allergovigilance.org • www.anafylaxis.net/index_uk.htm • www.foodallergyitalia.org • www.efanet.org • www.foodallergyalliance.org • www.taplalekallergia.hu

42

4. A gyermekkori asthma: új nemzetközi ajánlások Dr. Cserháti Endre Global Strategy (Initiative) for Asthma 1995 óta adják ki az asthma bronchiale megítélésére és kezelésére szolgáló nemzetközi ajánlásokat. A National Institute of Health (USA) állítja össze a javaslatokat és a végleges szöveget. Kb. 2 évenként kisebb vagy nagyobb mértékő revízióra kerül sor. 2006 novemberében nagyon lényegesen megváltoztatott ajánlásokat közöltek: ennek fı lényege az, hogy az asthma súlyossága helyett az asthma kontrolláltsága a fı szempont.

GINA 2006

Global Strategy for Asthma Manangement and Prevention Revised 2006

< 60 %-a a normálnak, variabilitás > 30 %

Gyakoriak Folyamatosak, fizikai aktivitás beszőkült

4. Súlyos perzisztáló

> 60 %, < 80 % a normálnak, variabilitás > 30 %

Hetente gyakrabban mint egyszer

Naponta panaszok, naponta igényel béta mimetikumot, aktivitás besz őkült

3. Mérsékelt perzisztáló

Eléri vagy meghaladja a normál 80 %-át, variabilitás 20-30 % között

Több mint kétszer havonta

Egyszer hetente vagy annál gyakrabban, de kevesebb mint naponta egyszer

2. Enyhe perzisztáló

Eléri vagy meghaladja a normál 80 %-át, variabilitás < 20 %

Legfeljebb havonta kétszer

< 1-szer hetente1. Intermittáló

Kilégzési csúcsáramlás (PEF)

Éjszakai tünetekTünetek Súlyossági lépcs ı

Az asthma súlyossági beosztása a tünetek alapján4. táblázat

43

44

45

A nagyszerő kezelési lehetıségek figyelembevételével azt kell gondolnunk, hogy a

gyermekkori asthma

kezelése igen jól folyik. Ezzel szemben a nemzetközi és hazai adatok egyaránt azt mutatják, hogy a betegeknek • sok panaszuk van, • gyakoriak az éjszakai felébredések, • nem ritkák a sürgısségi orvosi vizitek • aránylag gyakran kórházi ápolásra szorulnak • iskolai hiányzás, a szülık munkahelyi hiányzása nem ritka • nem ritkák az exacerbációk. Mi ennek az oka? Elsısorban az, hogy a terápiás lehetıségek csak részben jutnak el a beteg közvetlen ellátásáig. • A szakorvos ismeretei és gyakorlata hiányos • A kezelıorvost részben érik el a szükséges információk és javaslatok • A szülıhöz hiányos, nem teljesen korszerő javaslatok és tanácsok érkeznek • A szülı hiányosan hajtja végre a teendıket, a gyermek nem követi a szülıi utasítást

ERS 2007 Szeptember, Stockholm

46

Asthmás betegeinket el kell látni: • panasznaplóval, • a szükséges gyógyszerekkel, • írásbeli javaslatokkal, • a teendık leírásával, állapotuk rosszabbodásának esetére, • az orvosi rendelıintézeti, kórházi elérhetıségek adataival.

ERS 2007 Szeptember, Stockholm

A gyermekkori asthma kontrolláltságát mai eszközeinkkel és lehetıségeinkkel majdnem mindig elérhetjük