J. Peña-Casanova 2005 - FIAPAMlos Drs. Barry Reisberg y Jordi Peña-Casanova, llevó por título «De la retrogénesis a la intervención cognitiva en la enfermedad de Alzheimer»

Actualización 2005

J. Peña-Casanova

Actualización2005

Activemos la menteUn proyecto de la Obra Social ”la Caixa”

Actualización 2005Jordi Peña-Casanova

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Nuestras memorias son los frágiles pero poderosos productosde lo que recordamos del pasado, de lo que creemos sobre elpresente y de lo que imaginamos sobre el futuro.

Daniel L. SchacterSearching for Memory. Nueva York: Basic Books, 1996, pág. 308

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Créditos

Edita Fundación ”la Caixa”

Patronato

Presidente José Vilarasau Salat

Vicepresidentes Salvador Gabarró SerraJorge Mercader MiróIsidro Fainé Casas

Patronos Ramón Balagueró GañetMª Amparo Camarasa CarrascoJosé F. de Conrado y VillalongaRicardo Fornesa RibóMª Isabel Gabarró MiquelManuel García BielJavier Godó Muntañola, conde de GodóMª Begoña Gortázar RotaecheJaime Iglesias SitjesAmparo Moraleda MartínezMiguel Noguer PlanasRosa Novell BovéJusto Novella MartínezVicente Oller CompañMontserrat Orriols PeitivíMagín Pallarès MorgadesAntoni Pie MestreAlejandro Plasencia GarcíaManuel Raventós NegraLuis Rojas MarcosLucas Tomás MunarFrancisco Tutzó BennasarJosep Francesc Zaragozà Alba

Secretario Alejandro García-Bragado Dalmau

Obra Social y Fundación "la Caixa"

Director general José F. de Conrado y Villalonga

Área de Secretaría y Relaciones Institucionales

Directora Aurora SanzCoordinación de la publicación Silvia Maldonado

Autor Jordi Peña-CasanovaTraducción y corrección MANNERS

Diseño gráfico y maquetación Accent estratègies de comunicacióFotomecánica e impresión Nivell Gràfic

© de la edición, Fundación ”la Caixa”, 2005Av. Diagonal, 621 - 08028 Barcelona© del texto, Jordi Peña-CasanovaDepósito legal: B-1826-2005

Presentación 7

1 La enfermedad de Alzheimer: la unión hace la fuerza 9

2 La enfermedad de Alzheimer en el contexto de una medicina basada 11en evidencias (pruebas): hacia la objetividad

3 Avances en la investigación: genética, neuropatología y biología molecular 13

4 Los estudios genéticos y la importancia de la participación en los mismos 17

5 Avances en el diagnóstico: hacia la búsqueda de marcadores 19

6 El trastorno cognitivo leve y la detección de trastornos de memoria 21

7 El trastorno cognitivo vascular y la demencia vascular 25

8 Neuropsicología: de la detección a la definición de perfiles cognitivos 27

9 Avances en la terapia farmacológica 29

10 Los ensayos clínicos 31

11 Avances en el tratamiento no farmacológico 35

12 La prevención 39

Bibliografía 43

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Índice

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Desde la publicación del proyecto «Activemos la mente» en 1999 han acontecido una serie deavances en el ámbito de la enfermedad de Alzheimer, de las demencias y de las neurociencias en

general. Estos avances se sitúan en diversos ámbitos del conocimiento, desde la genética y la biologíamolecular hasta la intervención cognitiva, pasando por campos como la farmacología, las técnicas deneuroimagen o la neuropsicología.

El presente documento pretende recoger los avances más significativos relacionados con la enferme-dad de Alzheimer y con el proyecto «Activemos la mente».

En el ámbito de la intervención no farmacológica cabe destacar el conjunto de aportaciones de los ponen-tes del simposio organizado por la Fundación ”la Caixa” en el año 2001. Este simposio, dirigido porlos Drs. Barry Reisberg y Jordi Peña-Casanova, llevó por título «De la retrogénesis a la intervencióncognitiva en la enfermedad de Alzheimer». Barry Reisberg justamente hablaba de una emergente «nuevaciencia del manejo» de la enfermedad de Alzheimer, que se fundamenta en el conocimiento pleno delos mecanismos alterados en la enfermedad, la llamada fisiopatología.

Las aportaciones teóricas y experimentales significativas quedarían en nada si no se difundieran y llegarana su aplicación práctica. En este contexto, la Fundación ”la Caixa” ha contribuido a la propagación delos conocimientos sobre la intervención cognitiva en la enfermedad de Alzheimer mediante la difusiónde los materiales del proyecto «Activemos la mente», la organización de seminarios y conferencias deformación, y la subvención de asociaciones de familiares.

Con esta actualización, la Fundación ”la Caixa” suma una pieza más al conjunto de aportaciones de suprograma sobre el Alzheimer. No dudamos de que constituye un complemento importante y de avancesobre las publicaciones iniciales del proyecto «Activemos la mente».

Presentación

Dr. Jordi Peña-Casanova, neurólogoJefe de la Sección de Neurología de la Conducta y DemenciasInstituto Municipal de Asistencia Sanitaria (IMAS), Barcelonawww.neuro-cog.com

Presentación

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La enfermedad de Alzheimer: la unión hace la fuerza

El capítulo primero del libro Enfermedad deAlzheimer. Del diagnóstico a la terapia: con-

ceptos y hechos (1999) llevaba por título «Laenfermedad de Alzheimer, un problema de todos».En la presente actualización se quiere destacar laimportancia del trabajo coordinado («la uniónhace la fuerza») hacia el gran objetivo de cono-cer y dominar la enfermedad situando en primertérmino a la persona.

Primer objetivo: hacia el descubrimiento delas causas y los mecanismos alterados en laenfermedad de Alzheimer (EA). Los conoci-mientos fundamentales sobre cualquier enfer-medad son sus causas y mecanismos. Si seconoce la causa (etiología), se puede intentarluchar contra ella. Si se conoce el mecanismo alte-rado (fisiopatología), se puede intentar corregirloo modificarlo. La ciencia médica está avanzandosignificativamente en los ámbitos de la genéticay de la biología molecular. Estos avances sonfundamentales, ya que van dirigidos a los meca-nismos más íntimos sobre los que pueden incidirlas terapias primordiales.

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La enfermedad de Alzheimer: la uniónhace la fuerza

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Primer término: la persona como centro delproblema. Los avances de las ciencias básicasno se contraponen con planteamientos y avancesen el ámbito personal y social. Indiscutiblemen-te, por más conocimientos de ciencias básicas deque se disponga, en primer término está la per-sona y su entorno familiar y social. Este hechono implica que en este ámbito no se puedan apli-car aproximaciones científicas con metodologíarigurosa. Si la intervención en la persona a tra-vés de la ciencia farmacológica exige unas nor-mas metodológicas estrictas, no menos importantees establecer metodologías rigurosas en la eva-luación de intervenciones no farmacológicas.

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La enfermedad de Alzheimer en el contexto de una medicina basada en evidencias (pruebas)

Las evidencias (pruebas)

Toda intervención diagnóstica o terapéutica,del tipo que sea, debe evaluarse de forma obje-tiva e independiente. Las corrientes de la lla-mada «medicina basada en la evidencia»1 estánincidiendo en los estudios de las demencias yde la enfermedad de Alzheimer en particular.El libro reciente de Qizilbash y colaboradoresEvidence-based Dementia Practice (Prácticaen demencias basada en la evidencia) constituyeun hito en este ámbito.

La medicina basada en la evidencia. Estaaproximación se define como la forma de practicarla medicina en la que se integran los resultadosde las mejores investigaciones con la competenciaclínica y los valores del paciente (Sackett y cols.,2000). Con esta visión se intenta evitar al máxi-mo la llamada «experiencia» y «la opinión delexperto», para aproximarse a la objetividad de loscriterios que dirigen el diagnóstico o el trata-miento. Pensemos que la «experiencia» y las«opiniones de los expertos» pueden estar muycondicionadas por múltiples intereses o prejui-cios y carecer de objetividad.

� La mejor evidencia se refiere al uso de losresultados de las mejores investigaciones, fre-cuentemente de las ciencias básicas, peroespecialmente de los estudios centrados en lospacientes. En todos los casos se evalúa, porun lado, la calidad, y por otro, la intensidadde las evidencias o pruebas disponibles. Lue-

go, y consecuentemente, se establecen losgrados de intensidad de las recomendaciones.Dicho de otra forma: es lógico que cuando sedispone de pruebas de que algo funciona muybien, bien, regular, mal o muy mal, se reco-miende que su aplicación sea, respectiva-mente, muy intensa, intensa, discreta, negativao muy negativa (ver tabla 1). En este sentido,el objetivo consiste en superar y cambiar las«opiniones» por pruebas objetivas. Cuandoalgo sea indiscutiblemente y objetivamentepositivo, se convertirá en un estándar o nor-ma generalizada. En el segundo nivel de evi-dencias se situarán las guías y, en tercer lugar,las opciones de práctica. A raíz de todo ello,ciertas técnicas diagnósticas o intervencio-nes terapéuticas pasarán a un primer plano,mientras que otras serán secundarias o total-mente desechadas.

� La competencia clínica se refiere a la capa-cidad de usar las habilidades clínicas y laexperiencia para identificar rápidamente elpeculiar estado de salud y diagnóstico decada paciente, con los riesgos y beneficiosde intervenciones potenciales, así como susvalores y expectativas personales. El clíni-co competente ha de tener criterio para reco-nocer los problemas prioritarios del pacientey actuar en consecuencia.

� Los valores del paciente se refieren a laspreferencias, preocupaciones y expectativasexclusivas de cada paciente, que deben inte-grarse en las decisiones clínicas si han de serútiles al paciente. No se debe olvidar que,finalmente, algunas decisiones dependen decriterios éticos.

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La enfermedad de Alzheimer en el contextode una medicina basada en evidencias(pruebas): hacia la objetividad

2

Es importante recordar que las falsas terapiaspueden parecer positivas por diversos motivos.Algunas enfermedades son autolimitadas, otrasson cíclicas, en algunos casos se produce elefecto placebo, mientras que en otros el diag-nóstico puede ser equivocado. Por último, nose debe confundir la cura con la mejoría y modi-ficación del estado de ánimo.

1. Evidence-Based Medicine (EBM). En inglés el término evidencetiene el sentido de prueba (la traducción más adecuada sería«medicina basada en pruebas»).

La enfermedad de Alzheimer en el contexto de una medicina basada en evidencias (pruebas)12

Evidencias diagnósticas y terapéuticasy enfermedad de Alzheimer

Los conceptos sobre las evidencias (pruebas) ysu intensidad no son irrelevantes para profesio-nales y familiares, especialmente en el ámbito deldiagnóstico y de los tratamientos farmacológicosy no farmacológicos. Cuando se plantea la «nece-sidad» de realizar ciertas técnicas diagnósticas,de dar una medicación determinada o de aplicarciertas intervenciones terapéuticas, la respuestase debe basar en la mayor objetividad posible. Entodo caso, se ha de saber qué se desea obtener,cuáles son los efectos positivos de la intervencióny qué efectos adversos pueden acontecer.

� En el caso de los tratamientos farmacoló-gicos se debe explicar abiertamente que losfármacos actuales tienen un efecto modesto.Cuando, por ejemplo, un paciente está en unafase muy avanzada de la enfermedad, puede sertotalmente irrelevante una medicación cuyoefecto es menor y que, además, puede tenerefectos adversos significativos.

� Muchas propuestas de intervención no farma-cológica no tienen ninguna relevancia en la evo-lución de la enfermedad ni se deben elevar algrado de terapia. Sin embargo, aunque no modi-fiquen el curso de la enfermedad, la situaciónobjetiva del paciente en el día a día puede mejo-rar en aspectos como el refuerzo de la propiaidentidad y autoestima o la reducción del estrés.Estudios recientes muestran que el efecto deciertas intervenciones no farmacológicas sesuma al efecto de los fármacos. Este tema secomenta posteriormente (ver. pág. 38).

Tabla 1. Clasificación de evidencias y recomendaciones*

Clasificación de las evidencias (pruebas).La evidencias se clasifican según distintasintensidades graduadas de mayor a menor,que se pueden resumir en:

� Clase I: evidencia aportada por resulta-dos de ensayos clínicos bien diseñados,con grupos de control (sujetos que noreciben el tratamiento) y distribuciónde los sujetos al azar.

� Clase II: evidencia por estudios deobservación bien diseñados con con-troles (sujetos que no reciben el tra-tamiento).

� Clase III: evidencia basada en opinio-nes de expertos, series de casos ocasos aislados.

Clasificación de la recomendaciones:Las recomendaciones se clasifican segúndistintas intensidades graduadas de mayora menor, que se pueden resumir en:

� Estándar: principio que refleja un gradoalto de certeza clínica (generalmentebasado en evidencias de clase I)

� Guía: recomendación que refleja unacerteza clínica moderada (generalmentebasada en evidencias de clase II)

� Opción de práctica: estrategia cuya utilidad clínica es incierta (datos noconcluyentes o evidencias y opinionesconflictivas)

* Según el Comité de Estándares de la AcademiaAmericana de Neurología. Estos criterios seaplicarán específicamente a las recomendacio-nes sobre el diagnóstico y la terapia de laenfermedad de Alzheimer.

Los familiares deben conocer la importanciareal de un tratamiento determinado para nohacerse falsas ilusiones. La información obje-tiva es fundamental. Algunos familiares pidenmedicaciones por falsas informaciones apa-recidas en los medios de comunicación.

Avances en la investigación: genética, neuropatología y biología molecular

Desde que en el año 1907 Alzheimeriniciara el conocimiento clínico y neuro-

patológico de la enfermedad que lleva su nombre,el avance en los conocimientos neurobiológi-cos y genéticos ha sido extraordinario. En los últi-mos años se han descubierto muchos entresijosy detalles del conjunto de mecanismos molecu-lares alterados en la enfermedad de Alzheimer.Todos estos conocimientos son fundamenta-les para abrir sendas que permitan encontrarel tratamiento y orientar efectivamente la pre-vención. Recordemos que las alteracionesmoleculares se presentan muchos años antesde que se manifieste la enfermedad.

Las causas de la enfermedad. La mayoríade los casos de enfermedad de Alzheimer acon-tecen más allá de los 65 años de edad. Poreste motivo se dice que son «de inicio tardío».En estos casos no es clara la causa inicial dela enfermedad. En contraposición, se conocela existencia de un grupo muy pequeño decasos familiares en los que la enfermedad es«de inicio temprano»: la enfermedad, que sepresenta en aproximadamente la mitad de loshijos de un enfermo, se inicia habitualmen-te entre los 30 y los 50 años de edad. Enestos casos se han encontrado mutaciones entres genes (los llamados «genes determinís-ticos»), y las alteraciones genéticas se rela-cionan con el procesamiento anómalo, laproducción y la acumulación de amiloide(ver capítulo 4).

Las indicaciones sobre el papel capital delprocesamiento del amiloide están apoyadaspor el estudio de pacientes con síndrome deDown, que presentan una copia extra del cro-mosoma 21 en el que se codifica la proteínaprecursora del amiloide.

Conceptos neurobiológicos y genéticos.Una nueva aproximación en la conceptualiza-ción y comprensión de ciertas enfermedades

neurológicas se fundamenta en la descripciónde los trastornos neurobiológicos y, en especial,de la acumulación de determinadas proteínas endeterminados lugares del sistema nervioso.Otra conceptualización se fundamenta en elconocimiento de los genes alterados en unaenfermedad dada.

En el envejecimiento normal no se pierdenneuronas en gran cantidad. Sin embargo, en laenfermedad de Alzheimer se produce una alte-ración del funcionamiento neuronal que con-duce a la pérdida de sus conexiones y ulteriormuerte. En primer lugar se alteran las célulasrelacionadas con la memoria (hipocampo) ycon las funciones más complejas relacionadas.A medida que avanzan las lesiones, quedaafectada la corteza cerebral y, consecuente-mente, aparecen alteraciones claras en capa-cidades como el razonamiento, el lenguaje ola abstracción. También acontecen cambiosde personalidad y cambios emocionales, condepresión y ansiedad.

Las principales alteraciones en el cere-bro. A partir de las alteraciones molecula-res- bioquímicas, se producen tres grandeslesiones típicas de la enfermedad de Alzheimer:(1) las placas seniles y (2) la degeneraciónneurofibrilar (ovillos neurofibrilares). Simul-táneamente se produce (3) una pérdida de lasconexiones neuronales y la muerte neuronal.

Los conocimientos actuales indican que elnúcleo inicial de las alteraciones es unainadecuada generación y una alteración de losmecanismos normales de «destrucción»(catabolismo) del péptido �-amiloide. Ensituación normal, el amiloide es un fragmentosoluble de la llamada proteína precursora delamiloide (PPA). La PPA se asocia a la mem-brana celular y al parecer tiene un papelimportante en el crecimiento y la supervi-vencia neuronal.

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Avances en la investigación: genética, neuropatología y biología molecular(ver capítulos 11 y 12 del libro 1)

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Avances en la investigación: genética, neuropatología y biología molecular14

El procesamiento anómalo de la proteínaprecursora del amiloide (PPA) (ver capítulo12 del libro 1, inserción 2). En la actualidad sedispone de más información sobre la segmen-tación de la PPA. La porción extracelular de laPPA puede ser segmentada por tres enzimasllamadas secretasas: alfa, beta y gamma(�-secretasa, �-secretasa, �-secretasa). En elprocesamiento normal de la PPA predomina laacción conjunta de las secretasa � y �, liberán-dose un fragmento soluble grande que no causala enfermedad. En la enfermedad de Alzheimerpredomina la acción de las secretasas � y �, dela cual resultan fragmentos A� (40-42).

La constitución de las placas seniles. Losfragmentos anómalos de �-amiloide pasan pordiversas fases hasta constituir las placas seni-les. Inicialmente, un pequeño número de losfragmentos escindidos de la proteína precur-sora del amiloide se unen entre sí para constituirracimos de fragmentos, que aún son solublesy que reciben el nombre de oligómeros. Estosoligómeros subsecuentemente se juntan enagregados cada vez mayores e insolubles. Enla fase final, estos agregados contienen ami-loide «fibrilar» insoluble. El amiloide fibrilarse une en las placas insolubles que caracteri-zan la enfermedad.

Las placas seniles están formadas por depósitosdensos y viscosos de �-amiloide entremezcla-dos con otras proteínas, restos de neuronas ycélulas como las microgliales (que rodean ydigieren las células lesionadas y las sustanciasextrañas que provocan inflamación). También seproduce la activación y participación de otrascélulas, los astrocitos, que constituyen la llamadareacción astrocitaria.

Aunque no existe un total consenso sobre si lasplacas de amiloide causan la enfermedad por símismas o si son un subproducto de las altera-ciones bioquímicas, hay pruebas de que losdepósitos de amiloide desempeñan un papelcentral en todo el proceso y de que las agrupa-ciones o los racimos de �-amiloide son tóxicospara las neuronas.

Las presenilinas (ver capítulo 13 del libro 1,inserción 6). En la actualidad se han acumu-

lado datos a favor de que las presenilinasactúan paralelamente a la �-secretasa, o de queesta enzima sería un conjunto de múltiplesproteínas que incluirían las presenilinas. Lasmutaciones de las presenilinas alteran el fun-cionamiento del complejo �-secretasa y aumen-tan la producción de �-amiloide. Estosconocimientos abren el camino a la bús-queda de inhibidores de la �-secretasa comovía terapéutica.

La degeneración neurofibrilar (ovillos neu-rofibrilares) y la proteína tau. Esta alteraciónconstituye la segunda lesión típica de la enfer-medad de Alzheimer. Consiste en una acumu-lación anormal de f ilamentos proteicos emparejados que se sitúan en el interior de lascélulas. El componente principal de estos ovi-llos neurofibrilares es la proteína tau. Las neu-ronas normales mantienen su forma a partir deun andamiaje interno formado, en parte, porunas estructuras que reciben el nombre de micro-túbulos. Estos microtúbulos actúan, en ciertomodo, como conductores de moléculas de dis-tinta función desde la parte central de la célulahasta las terminaciones de los axones y viceversa.Se considera que, en condiciones normales, laproteína tau se une a los microtúbulos y losestabiliza. En la enfermedad de Alzheimer, laproteína tau está químicamente modificada(hiperfosforilada), de forma que no se une a losmicrotúbulos y se agrega a otros filamentos detau. Los filamentos de tau progresivamenteagregados constituyen los llamados ovillos omarañas neurofibrilares. A consecuencia detodo ello, los microtúbulos no pueden mante-ner su estructura, se desintegran y el mecanis-mo de transporte neuronal queda afectado. Estepodría ser el primer mecanismo íntimo de la alte-ración de la comunicación interneuronal.

Taupatías. En la actualidad se usa el términotaupatía para hacer referencia a un número deenfermedades caracterizadas, entre otras cosas,por un cúmulo anormal de proteína tau alta-mente fosforilada. Además de la enfermedadde Alzheimer, las taupatías mejor definidas sonla enfermedad de Pick, la parálisis supranucle-ar progresiva (PSP), la degeneración corticobasal(DCB), la enfermedad de los granos argirófilos(EGA) y otras.

Avances en la investigación: genética, neuropatología y biología molecular

La pérdida de conexiones entre las neuro-nas y la muerte neuronal. Esta es la terceragran característica neuropatológica de la enfer-medad de Alzheimer. Lógicamente, a medidaque avanza el proceso de formación de placas yde ovillos neurofibrilares, la función de las neu-ronas cada vez está más alterada.2 A continuaciónse pierde una de las grandes características delsistema nervioso: la comunicación entre lasneuronas. Finalmente, la neurona es incapaz desobrevivir. Como consecuencia del progresivoincremento y de la difusión de la muerte neuro-nal, tiene lugar un encogimiento del tejido cere-bral que constituye la atrofia.

Dado que la pérdida neuronal tiene lugar conunos predominios regionales y con un desarro-llo determinado a lo largo y ancho del cerebro,las manifestaciones clínicas tienen también unaevolución más o menos típica. Esta manifestaciónse refleja en los tests neuropsicológicos y en lasescalas que miden el estado de las capacidadesde la vida diaria.

La pérdida de sinapsis, con especial intensidaden los sistemas que usan acetilcolina (sistemacolinérgico) y glutamato (sistema glutamatér-gico), se intenta compensar mediante los tra-tamientos farmacológicos disponibles en laactualidad. Se comprenderá fácilmente que estostratamientos intervienen en una fase avanzadade la cascada de acontecimientos bioquímicosy neurobiológicos que caracterizan la enferme-dad de Alzheimer, y que de ninguna manerapueden parar el proceso.

Alfa-sinucleopatías. Este término se usapara hacer referencia a las enfermedades carac-terizadas, entre otras cosas, por la acumulaciónde la proteína alfa-sinucleína. En este grupose incluyen la enfermedad de Parkinson, laenfermedad de cuerpos de Lewy difusos y laatrofia multisistémica.

Los bancos de tejidos neurológicos

Es importante concienciar a la sociedad sobrela importancia de las donaciones de cerebros.La donación del cerebro permite alcanzar dosgrandes objetivos:

� Disponer del diagnóstico final definitivo.Se trata de un objetivo importante, ya queel diagnóstico de la demencia es eminente-mente clínico y ciertas enfermedades úni-camente se pueden diagnosticar a través delestudio del cerebro.

� Contribuir al avance de la ciencia. Lostejidos cerebrales son el material necesariopara los estudios neuropatológicos y paraciertas investigaciones. Desgraciadamente,en nuestro medio no existe aún una concien-ciación suficiente sobre este tema y, por lotanto, las donaciones de tejidos cerebralesno son abundantes.

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La complejidad y la variabilidad de la expresiónde las enfermedades neurodegenerativas hacerealmente difícil el diagnóstico clínico. En laactualidad, algunas enfermedades únicamentese diagnostican mediante el estudio del cere-bro después de la muerte.

2. Se producen fenómenos como la excitotoxicidad, el estrés oxida-tivo, la afectación de la función de las mitocondrias, el desequilibrioen los niveles de metales y su regulación intraneuronal, el transpor-te por las dendritas y los axones, etc. Estos mecanismos puedendepender de la intervención de hormonas u otras sustancias degran importancia en el organismo.

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Los estudios genéticos y la importancia de la participación en los mismos17

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normal de la insulina, el colesterol, las preseni-linas, la alfa-2-macrobulina y otras moléculasde diversa acción metabólica (tabla 3). Todasestas moléculas, al interaccionar con el procesopatológico de la enfermedad de Alzheimer, pue-den tener una mayor o menor importancia en laaceleración o desaceleración del proceso. Todosestos genes y moléculas pueden ser, en teoría,objeto de intervención farmacológica.

Es importante concienciar a los familiares y alconjunto de la sociedad sobre la necesidad de par-ticipar en proyectos de investigación genética. Parala ciencia es fundamental disponer de materialgenético (ADN) de personas con demencia parapoder encontrar alteraciones que tengan un papelimportante en el proceso de la enfermedad. Porotro lado, la creación de bancos de ADN permi-te hacer estudios a posteriori. No obstante, apesar de la importancia que tienen los estudiosgenéticos, como predicción diagnóstica única-mente están indicados en los casos familiares deinicio precoz.

Los estudios genéticos y la importancia de la participación en los mismos

Los familiares deben tener presente que losestudios genéticos y bioquímicos son muycomplejos y que requieren conocimientos delos que únicamente disponen los expertos.En este punto, pues, no deben pretenderconocer detalles, pero sí las grandes líneasdel estado de la cuestión.

Tabla 2. Genes determinantes de la enfermedad de Alzheimer familiar.Edad media de inicio de la enfermedad y proporción de casos

Gen Edad de inicio (redondeado) Proporción de casos

PPA (proteína precursora del amiloide) 49 ± 6 5%

PS1 (presenilina 1) 44 ± 7 50%

PS2 (presenilina 2) 59 ± 7 1-3%

En el ámbito de la genética se reconoce que laenfermedad de Alzheimer es heterogénea,

ya que se puede presentar con un patrón familiaro bien esporádico. La enfermedad de Alzheimerse asocia con tres genes determinantes de la mis-ma y varios genes de riesgo. Las mutaciones enlos tres genes identificados como causantes dela enfermedad de Alzheimer de inicio precozson: el gen de la proteína precursora del amiloide(PPA), el gen de la presenilina 1 (PS1) y el gende la presenilina 2 (PS2). En todos los casos sealtera el procesamiento normal de la proteínaprecursora del amiloide y se aumenta la produc-ción de un fragmento de la misma que se conocecon el nombre de A-Beta (A-�). En la tabla 2 seexponen estos genes, la edad media de inicio dela enfermedad y la proporción de casos dentro delbajo número de casos representado por los casosfamiliares de inicio precoz.

La edad de presentación de la enfermedad en lasfamilias con estas mutaciones se acepta como pre-coz (inicio antes de los 60 años), aunque —comose puede observar en la tabla 2— el inicio varíade un gen a otro. La edad de inicio de la enfermedaden las familias con mutaciones en el gen de la PS1es la más precoz (44 años), la de la APP es inter-media (49) y la de la PS2 la más tardía (59).

Se ha descubierto que en otros cromosomasexisten alelos o polimorfismos de genes de sus-ceptibilidad o riesgo porque disregulan la función

Los estudios genéticos y la importancia de la participación en los mismos18

El consejo genético. El consejo genético infor-ma y asesora sobre la presencia de una enfermedadhereditaria y sus potenciales efectos o conse-cuencias sobre los miembros asintomáticos de unafamilia y su descendencia. Los fundamentos delconsejo genético son los siguientes:

� Diagnóstico correcto

� Estudio de los patrones de transmisión de laenfermedad, definiendo específicamente elestado de todos los miembros de la familia ylos antecedentes

� Evaluación del riesgo de los descendientes enfunción de los patrones de transmisión

� Información y asesoramiento especializado

El consejo genético en la enfermedadde Alzheimer

Muchos familiares de pacientes de Alzheimerpreguntan sobre la pertinencia de someterse aestudios genéticos o de practicarlos a sus hijos.

En general, los casos en los que el estudiogenético está indicado se caracterizan, ade-más, por la necesidad de establecer un diag-nóstico diferencial con otras enfermedades debase genética.

Tabla 3. Algunos genes en los que se han descubierto polimorfismosde riesgo para desarrollar la enfermedad de Alzheimer esporádica*

� Apo E (cromosoma 19)

� Cistatina C (cromosoma 20)

� Bleomicina-hidrolasa (cromosoma 17)

� Enzima convertidora de la angiotensina– ECA (cromosoma 17)

� Alfa-1-antiquimotripsina (cromosoma 14)

� Presenilina 1 (cromosoma 14)

� Alfa-2-macroglobulina (cromosoma 12)

� Proteína relacionada con la lipoproteína de baja densidad – LRP (cromosoma 12)

� Antígeno leucocitario del complejo HLA(cromosoma 6)

� Lipoproteínas de densidad muy baja – VLDL (cromosoma 3)

� Interleukina 1 (cromosoma 2)

� Citocromo-C-oxidasa (COX-c) (ADN mitocondrial)

La participación en estudios genéticos impli-ca una entrevista médica, la donación de mues-tras de sangre y, según el problema, una entre-vista de consejo genético. Todos los estudiosson absolutamente confidenciales y están regu-lados por principios éticos.

El estudio genético en la enfermedad deAlzheimer está específicamente indicado enlos siguiente casos:

� Inicio precoz (antes de los 65 años, y enespecial antes de los 50)

� Evolución rápida

� Presencia de trastornos del movimiento(signos extrapiramidales)

* (Robles A., «¿Qué hay de nuevo en cuanto a marcadores biológicos?». En: JM Martínez-Lage y LF Pascual. Alzheimer 2003. ¿Qué hay de nuevo? Madrid: Aula Médica, 2003). Esta tabla pretende únicamente dar la idea de la diversidad y la complejidad de los factores que inciden en el proceso patológico de la enfermedad de Alzheimer.

Avances en el diagnóstico: hacia la búsqueda de marcadores

El diagnóstico definitivo de la enfermedadde Alzheimer sigue realizándose a partir

del estudio del cerebro, para determinar lapresencia de las lesiones microscópicas carac-terísticas de la enfermedad, su ubicación y sunúmero. A pesar de este hecho, los clínicospueden realizar diagnósticos con un alto gra-do de fiabilidad, superior al 90%.

El procedimiento diagnóstico se realiza endos etapas. En primer lugar se establece laexistencia de un cuadro de demencia y, ensegundo lugar, se establece el diagnósticoespecífico de enfermedad de Alzheimer. Estediagnóstico se realiza con dos grados de cer-teza: «probable» (no hay indicaciones de otraenfermedad que pueda generar la demencia),y «posible» (la demencia puede estar causadapor otras enfermedades).

El diagnóstico de la enfermedad de Alzheimerha avanzado hacia el terreno de su detecciónprecoz, en el conocimiento del valor diagnósticoy en el uso racional de las técnicas complemen-tarias mediante los criterios de la medicinabasada en evidencias.

Guías de procedimientos clínicos. Se hanpublicado múltiples guías de actuación diag-nóstica, como las del Grupo de Estudio deNeurología de la Conducta y Demencias dela Sociedad Española de Neurología (2000,2002) y las de la Academia Americana deNeurología (2001). Estas guías de procedi-mientos clínicos han sido recogidas en libros3

y se pueden encontrar en páginas específicasde Internet.

Los marcadores biológicos en el diagnósti-co precoz. En el momento actual se están plan-teando una serie de aproximaciones, aunque nose ha demostrado que exista ningún «marcadorideal» para el diagnóstico de la enfermedad deAlzheimer.4 A continuación se comentan losavances en neuroimagen y bioquímica.

Neuroimagen

� Neuroimagen morfológica: Por un lado, lastécnicas de neuroimagen pretenden demostrarsignos de atrofia centrados en ciertas regio-nes cerebrales relacionadas con la memoria(principalmente el hipocampo y la regiónentorhinal). La demostración de alteracionesmorfológicas debería corresponderse con losdatos aportados por la exploración de la memo-ria. De hecho, se trata de demostrar la exis-tencia de lesiones en los lugares del cerebroque se alteran precozmente dentro del cursoglobal de la enfermedad.

� Espectroscopia por resonancia magnética:Mediante esta técnica de resonancia magné-tica, se detecta y realiza la cuantificación rela-tiva de compuestos químicos importantes parala función cerebral. En la enfermedad de Alzheimer se observa la reducción de una sus-tancia llamada N-acetil-aspartato, y el incre-mento de otra llamada mioinositol.

� Neuroimagen con marcadores: Las téc-nicas de neuroimagen se están complemen-tando con el estudio de las sustancias que seunen al amiloide y a la proteína tau. De estaforma, mediante estudios con PET,5 es posi-ble detectar las sustancias que se acumulananormalmente en la enfermedad de Alzheimerantes de que se manifiesten clínicamente.Esta técnica se sitúa, por el momento, en elámbito de la investigación.

Bioquímica

� Estudio del líquido cefalorraquídeo (LCR):En el líquido cefalorraquídeo (líquido que

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Avances en el diagnóstico: hacia la búsquedade marcadores

3. Ver Burns, Dening y Lawlor, 2002.

4. Robles A. En: JM Martínez-Lage y LF Pascual. Alzheimer 2003¿Qué hay de nuevo? Madrid: Aula Médica, 2003.

5. Ver el capítulo 14 del libro 1.

Avances en el diagnóstico: hacia la búsqueda de marcadores20

baña el cerebro y ocupa sus cavidades) se pue-den estudiar los niveles de amiloide y detau, sustancias que, como sabemos, estánclaramente implicadas en la enfermedad deAlzheimer. En el LCR, la sustancia amiloidese reduce aproximadamente un 50% en másdel 85% de los enfermos con EA, mientrasque la proteína tau total del LCR se incre-menta más del 200% en más del 85% de lospacientes. La alteración simultánea del ami-loide y de la proteína tau puede ser un índiceimportante para diferenciar la enfermedad de

Alzheimer de la normalidad, pero no es óptimapara diferenciar la enfermedad de Alzheimerde otras enfermedades.

Por el momento no se dispone de ningún mar-cador biológico ideal para el diagnóstico dela enfermedad de Alzheimer. En general, losmédicos usan la combinación de datos paraestablecer el diagnóstico con la mayor pro-babilidad de certeza.

El trastorno cognitivo leve y la detección de trastornos de memoria21

6

vascular, la enfermedad con cuerpos de Lewy—que presenta signos de parkinsonismo—o la demencia frontotemporal —que pre-senta una atrofia predominante en las zonasanteriores del cerebro—, o incluso con-fundirse con las manifestaciones de unadepresión. En ciertos casos el sujeto esreclasificado como normal (fig. 1).

La función cognitiva primordialmente afectadaen la enfermedad de Alzheimer es la memoria.Por este motivo, los esfuerzos clínicos debencentrase en el estudio de esta capacidad.

Lesiones cerebrales en casos de trastornocognitivo leve. De forma simplif icada sepuede decir que los estudios neuropatológi-cos muestran que los sujetos con trastornocognitivo leve presentan, habitualmente, alte-raciones cerebrales intermedias entre el enve-

El trastorno cognitivo leve y la detecciónde trastornos de memoria(ver capítulo 6 del libro 1)

6. Con frecuencia se usan las siglas inglesas MCI, correspondientesa mild cognitive impairment.

Uno de los grandes objetivos médicos es ladetección de los sujetos con riesgo de

desarrollo de demencia y la realización de undiagnóstico precoz de la enfermedad de Alzheimer. La def inición de «situaciones de transición» entre la normalidad y la demen-cia se ha formalizado en el concepto «trastor-no cognitivo leve»6 (Petersen y cols., 2001, Petersen, 2003).

El trastorno cognitivo leve (tabla 4) permitedefinir sujetos con riesgo evolutivo, en espe-cial cuando los rendimientos en los tests dememoria están muy afectados. En otras pala-bras: a más alteración de la memoria, mayorposibilidad de desarrollo de demencia. Poreste motivo es muy importante realizar estu-dios neuropsicológicos centrados en la memoria.La detección precoz de trastornos de memo-ria es el objetivo clínico.

Heterogeneidad de manifestaciones yevoluciones. El concepto de trastorno cog-nitivo leve es inespecífico en cuanto a susmanifestaciones clínicas y su evolución. Sepuede hablar de diversidad de manifestacio-nes y de diversidad de evoluciones, pero laenfermedad más importante a descartar es la enfer-medad de Alzheimer.

� Heterogeneidad de manifestaciones:Existen casos en los que la alteración estácentrada en la memoria, pero hay otros en losque se encuentran pequeños fallos en otrascapacidades mentales, como la abstracción,el razonamiento o el lenguaje, sin que sealcancen las puntuaciones alarmantes propiasde la demencia.

� Heterogeneidad evolutiva: El conjuntode síntomas que caracterizan el trastornocognitivo leve puede evolucionar y ponerde manifiesto, además de lo más frecuente—que es la enfermedad de Alzheimer—,distintas enfermedades, como la demencia

Tabla 4. Criterios clínicos de diagnóstico de trastorno cognitivo leve aplicados en la Clínica Mayo(Petersen, 2003)

1 Quejas de trastornos de memoria, preferen-temente corroboradas por un informador

2 Alteración objetiva de la memoria en rela-ción con la edad y el grado de educación

3 Función cognitiva general en gran partepreservada

4 Actividades de la vida diaria esencial-mente preservadas

5 Ausencia de demencia


jecimiento y la enfermedad de Alzheimer.Existe una importante pérdida neuronal enla corteza entorhinal.7

La detección (screening) de trastornosde memoria

La evaluación de la memoria es crucial en el cuidado médico de las personas mayores. El estu-dio de la tensión arterial, la glucosa, el coleste-rol y el peso constituye una tarea rutinaria en losservicios médicos, por lo tanto el estudio de lamemoria debería realizarse también sistemáti-camente a partir de los 65 años de edad. A continuación se comenta la importancia de laspruebas de screening de la memoria, así como susprocedimientos.

Importancia de las pruebas de detecciónde trastornos de memoria. Las pruebas dedetección (screening) de trastornos de memo-ria son muy importantes, puesto que permitenidentificar a las personas que tienen un alto riesgode sufrir un problema real que conduzca a un

diagnóstico precoz. El diagnóstico precoz detrastornos de memoria permite realizar eva-luaciones médicas y un posible diagnósticotemprano de diversas enfermedades.

� Las personas que presentan una pruebapositiva deben contactar con su médico, yaque la memoria puede quedar afectada pormúltiples enfermedades o situaciones, comoel estrés, la depresión, la falta de sueño,

trastornos hormonales, el déficit de ciertasvitaminas, la enfermedad de Alzheimer olos trastornos circulatorios cerebrales.

� Un médico especializado evaluará cada caso ydecidirá si es adecuado realizar exploracionesneurológicas o médicas generales, como aná-lisis o pruebas de neuroimagen (TAC o RM).Estas pruebas son muy importantes, puestoque permiten detectar problemas reversibles.

� En el caso del diagnóstico de enfermedadesirreversibles, como la enfermedad de Alzheimer,existen tratamientos que pueden modificar ylentificar el proceso.

� El diagnóstico precoz permite una plani-ficación a largo plazo de los problemasque aparecerán sucesivamente. El pacientepuede tomar decisiones sobre preferenciasen su tratamiento y sobre posibles temaslegales relativos a sus intereses.

Características de un screening de memoria.Las pruebas de screening consisten en una seriede preguntas y tareas diseñadas para evaluar la capa-cidad de memoria de una persona determinada, asícomo otros aspectos de las capacidades mentales.

Fig. 1. Esquema de la heterogeneidad evolutivadel trastorno cognitivo leve (siglas MCIcorrespondientes a mild cognitive impairment)

MCI

� Enfermedad de Alzheimer

� Demencia vascular

� Demencia frontotemporal

� Demencia con cuerpos de Lewy

� Afasia progresiva primaria

Demencia

� Depresión

La detección y el diagnóstico de un trastornocognitivo leve implican realizar un seguimien-to clínico a corto plazo por la situación de ries-go evolutivo hacia una demencia.

La detección o el cribado (screening) de los tras-tornos de memoria no constituye un diagnós-tico de ninguna enfermedad. Un screening noes más que una prueba que pretende indicarla posibilidad de un trastorno. Estas pruebasno deben sustituir nunca la consulta de unmédico especialista.

7. Ver página 48, libro 1.

El trastorno cognitivo leve y la detección de trastornos de memoria

Los instrumentos de screening deben ser breves,simples, fáciles de administrar, económicos y adap-tados a la realidad cultural de las personas a las quese les administra. También deben estar normaliza-dos (estudiados previamente entre la población)y validados (comprobado su valor diagnóstico).

Existen distintos instrumentos que sirven para rea-lizar un screening de trastornos cognitivos y dememoria más generales. El instrumento más usa-do es el Minimental Test. También se utilizaninstrumentos como el test del dibujo de un reloj,el test de los siete minutos o el test de screeningde memoria (MIS, Memory Impairment Screen).Recientemente se ha introducido un test en el quese deben realizar tareas con monedas (el Euro-Test, en referencia al euro).8

Personas que deberían llevar a cabo o sersometidas a un screening de trastornos dememoria. El screening de memoria deberíallevarse a cabo en los casos siguientes:

� Cualquier persona que tenga conciencia de quepierde memoria, o de que tiene problemas encualquiera de sus capacidades mentales, debe-ría participar en un screening de memoria.

� También deberían someterse a estudio todas laspersonas cuyos familiares y amigos han detec-tado fallos en sus capacidades de memoria o cual-quier otro trastorno cognitivo. Conviene recor-dar que muchas veces las personas que pierdenmemoria no tienen conciencia de su problema.

� Por último, las personas que tengan antece-dentes familiares de demencia y estén preo-cupadas sobre su riesgo también puedensometerse a evaluación.

Se puede usar la siguiente serie de preguntas(tabla 5) para indicar la necesidad de un screeningde memoria.

De hecho, tal y como se ha dicho previamente,el riesgo es tanto mayor cuanto más intenso esel problema de memoria. El empeoramientoprogresivo es crucial como signo de alarma.

23

8. Desarrollado por Cristóbal Carnero Pardo.

Tabla 5. Preguntas que pueden serútiles para diferenciar el envejecimiento normal de los signos de enfermedad

Lea cada una de las preguntas y responda señalandouna de las tres alternativas: SÍ; NO; No estoy seguro

1. ¿Olvida usted cosas tales como citas, nombresde personas o números de teléfono?

� SÍ � NO � No estoy seguro

2. ¿Le cuesta más hacer tareas diarias, comococinar, pagar o usar electrodomésticos como el vídeo o la lavadora?


3. ¿Coloca usted cosas en lugares inapropiados, y luego no las encuentra?


4. ¿Olvida usted palabras frecuentes o pierde elhilo de la conversación?


5. ¿Le cuesta a usted llevar sus cuentas bancariaso seguir el argumento de una película o un libro?


6. ¿Está usted más suspicaz, cauteloso o ansiosode lo habitual?


7. ¿Olvida usted la fecha o se pierde con frecuencia?


8. ¿Ha perdido usted interés por sus aficiones, por participar en sociedades o en otras actividadesque le eran agradables?


9. ¿Evita usted tratar a otras personas, incluyendoamigos y familiares?


10. ¿Se siente usted mal si ha de elegir algo otomar decisiones?


Si usted ha respondido «SÍ» a cualquiera de las pregun-tas, se podría beneficiar de un test de memoria.

El cuestionario no pretende ser una herramienta dediagnóstico. Únicamente pretende ser un primer paso yalertar de la posibilidad de la existencia de un problema real.


La realización del screening de memoria.En el screening de memoria, la persona seencuentra con un evaluador (profesional sanita-rio previamente entrenado) que pregunta sobrelos motivos de la consulta. Posteriormente leadministrará las pruebas de estudio de la memoriaque se utilicen en el centro. En total, el tiemponecesario es de 10 a 15 minutos, en función deltest administrado y de los datos registrados. Es

muy útil la participación de un familiar que actúede informador, ya que en bastantes casos el inte-resado no reconoce sus fallos de memoria. Losresultados de la prueba se comentan, se entreganpor escrito y, naturalmente, son confidenciales.Si los resultados indican un riesgo real, más omenos intenso, la persona se deriva al sistema deatención médica que le corresponde.

El trastorno cognitivo vascular y la demencia vascular25

7

En los últimos años se han realizado notablesavances en el conocimiento de los trastornos

cognitivos secundarios a enfermedades cerebro-vasculares. Se ha mejorado en la conceptualiza-ción del problema, en los criterios diagnósticosy en el tratamiento. En los párrafos siguientes seaborda brevemente el tema.

Concepto.Ya que no todos los pacientes con dete-rioro cognitivo debido a lesiones vasculares alcanzanel grado de demencia, se ha introducido la ter-minología general de «deterioro cognitivo vascular».El concepto más específico de demencia vascularse refiere al conjunto numeroso de situaciones clí-nicas en las que existe una franca demencia que serelaciona con trastornos de la circulación cerebral.

Factores de riesgo. En los casos de deteriorocognitivo vascular y demencia vascular normal-mente se reconoce una serie de factores de ries-go. Por un lado se sitúan las características de lapersona (edad, sexo, raza, grado de estudios).Por otro lado destacan los factores que se rela-cionan con la formación de arteriosclerosis. Tam-bién participan factores genéticos. En la tabla 6se resumen los principales factores de riesgo dedemencia vascular. Lógicamente, la prevenciónse centrará en la eliminación o el tratamiento delos factores de riesgo.

El tratamiento de la hipertensión en personasque están cognitivamente sanas durante la edadmedia de la vida puede prevenir el desarrollo dedemencia vascular.

Asociación Alzheimer - demencia vascular.En una serie de casos existe una asociación de lostrastornos vasculares y las lesiones propias de laenfermedad de Alzheimer. Además, y consecuen-temente, ciertos casos se catalogan de mixtos.

Manifestaciones clínicas. Las manifestacio-nes clínicas de los trastornos cognitivos originadospor enfermedad vascular cerebral son realmentemuy heterogéneas y complejas. Este hecho es

debido a la diversidad de causas y a la hetero-geneidad de la ubicación de las lesiones en elcerebro. En general, el cuadro del paciente estámarcado por la presencia de factores de riesgo,inicio más o menos brusco, evolución fluc-tuante y signos de lesión cerebral focalizada.Si en la enfermedad de Alzheimer predominanlos trastornos de memoria, en la demenciavascular predominan los llamados trastornos eje-

El trastorno cognitivo vascular y la demencia vascular

Tabla 6. Factores de riesgo másimportantes asociados con demenciatras un accidente vascular cerebral*

Factores demográficos

� Edad

� Sexo: hombres

� Raza

� Educación

Factores relacionados con esclerosis vascular**

� Hipertensión

� Tabaquismo

� Infarto de miocardio

� Arritmia cardiaca (con la fibrilaciónauricular)

� Niveles altos de glucosa («azúcar»,hiperglucemia)

� Niveles altos de colesterol (hipercolesterolemia)

� Consumo importante de alcohol

* (simplificado a partir de: Gorelick. «Prevention».En Erkinjuntti T., Gauthier S. Vascular cognitiveimpairment. Londres: Martin Dunitz, 2002)

** Técnicamente «Factores aterogenéticos»

El trastorno cognitivo vascular y la demencia vascular26

cutivos (planificación, razonamiento, resoluciónde problemas, etc.).

La importancia de los estudios de neuroi-magen. Para establecer un diagnóstico adecuadode los trastornos cognitivos de origen vascular esindispensable disponer de estudios de neuroi-magen, especialmente de resonancia magnética.Esta prueba permite visualizar bastante bienel cerebro, en especial sus partes más profundas.

Avances en el tratamiento. El primer paso arealizar es el control de los posibles factores deriesgo (prevención). El segundo paso, una vezha ocurrido un accidente vascular, consiste enprevenir el empeoramiento y tratar de obteneruna mejoría. Las intervenciones tradicionales secentran en controlar la tensión arterial, disminuirel nivel de lípidos (colesterol principalmen-te) y administrar aspirina como preventivo deinfartos cerebrales.

� Déficit de transmisión colinérgica en lademencia vascular. En el tratamiento dela enfermedad de Alzheimer se introdujeron

fármacos activadores del sistema colinérgicocerebral (sistema que usa la acetilcolinacomo transmisor), ya que previamente sedemostró un déficit de esta sustancia en elcerebro de los pacientes. Diversos estudiospiloto han mostrado que también existe untrastorno de la transmisión colinérgica enel cerebro de los pacientes con trastornoscognitivos de origen vascular. En estoscasos, los déficits colinérgicos predominanen el hipocampo y en la corteza de los lóbu-los temporales.

� Uso de inhibidores de la acetilcolines-terasa en el trastorno cognitivo vasculary la demencia vascular. A partir de la baseracional expuesta en el párrafo anterior seensayó el uso de inhibidores de la acetil-colinesterasa en pacientes con demenciavascular. El primer estudio publicado congalantamina, así como ulteriores estudioscon donepezilo, han mostrado mejorías enlas capacidades mentales de los pacientestratados.

Neuropsicología: de la detección a la definición de perfiles cognitivos27

8

dinario valor en el diagnóstico de demencia:orientación temporal, memoria, capacidadejecutiva y capacidad práctica. Se deberecordar que el diagnóstico de demenciaexige demostrar una alteración de la memo-ria y otros trastornos neuropsicológicos,además de las alteraciones de las capacida-des funcionales.

� MIS (Buschke y cols., 1999). Este testse centra en la detección de trastornos dememoria, ya que la alteración central en laenfermedad de Alzheimer es la memoria. Esmuy simple y rápido de administrar. Consisteen la presentación de una lámina en la quehay escritas cuatro palabras: el paciente debeleer las palabras y posteriormente señalarlascuando el examinador menciona la categoríaa la que pertenecen. De esta forma se ase-gura el aprendizaje y la categorización. Trasun lapso de dos a tres minutos, el pacientedebe recordar las cuatro palabras. En el casode que una palabra no sea recordada, elexaminador ofrece como pista la categoríaa la que pertenece.

Los tests neuropsicológicos (ver capítulos8 y 14 del libro 1). Mediante la exploración neu-ropsicológica se pretende definir el estado delas capacidades cognitivas de los pacientespara determinar qué capacidades están preser-vadas y qué capacidades están afectadas, y enqué grado. Para poder evaluar adecuadamentea los pacientes, y establecer un diagnóstico, esimportante disponer de los datos característicosde sujetos normales de distintas edades y condistintos grados de escolaridad. Las posibili-dades de diagnóstico objetivas de la neuropsi-cología son muy limitadas si no se dispone dedatos de normalidad.

Los tests neuropsicológicos, en especial los quemiden la capacidad de memoria diferida, la capa-

Neuropsicología: de la detección a la definición de perfiles cognitivos

9. Pág. 65 del libro 1.

Habitualmente la exploración neuropsicoló-gica realizada en las consultas médicas se

centra en los objetivos de la detección de lademencia. En estos casos, los instrumentosdeben ser breves, de fácil aplicación y con altovalor de predicción diagnóstica.

En este ámbito también existen recomendacio-nes fundamentadas en evidencias (pruebas).Además del Minimental Test (MMSE)9, amplia-mente conocido y usado en el ámbito de laenfermedad de Alzheimer, se han introducidootros instrumentos.

Los nuevos tests breves en la detección dela demencia. No hace mucho se han presenta-do públicamente las adaptaciones españolas dedos tests neuropsicológicos para detectar demen-cia y trastornos de memoria: el «test de sieteminutos» (7-MS) y el «test de cribado de tras-tornos de memoria» (Memory Impairment Scre-en, MIS), respectivamente. Es muy importantedestacar que estas pruebas no son diagnósticas.Pretenden, simplemente, determinar los sujetosque son susceptibles de exploraciones más deta-lladas por tener una mayor probabilidad de pade-cer demencia. A pesar de esta afirmación, untest de detección puede tener un gran valor de pre-dicción en el contexto de un cuadro clínico y delos resultados específicos de determinadas prue-bas diagnósticas.

� Test de los siete minutos (Solomon y cols.,1998; Del Ser y Muñoz, 2003). Este test secompone de cuatro pruebas de gran interés enel estudio de las capacidades cognitivas: (1) testde orientación temporal, (2) test de memoria(aprendizaje del nombre de una serie de dibu-jos), (3) test de fluidez categorial (producciónde nombres de animales durante un minuto),(4) test del reloj (realización del dibujo de laesfera de un reloj con las manecillas marcan-do las once y las diez).

Esta prueba realmente incluye pruebassencillas que evalúan capacidades de extraor-

Neuropsicología: de la detección a la definición de perfiles cognitivos28

cidad ejecutiva y la capacidad mental general, cadavez están más estudiados. Además, permitendiferenciar los sujetos normales de los pacientescon enfermedad de Alzheimer.

Avances: el proyecto NEURONORMA.ES.En España se está realizando un importanteproyecto de normalización de tests neuropsi-cológicos para la detección, el diagnóstico y el

seguimiento evolutivo de la enfermedad deAlzheimer: el proyecto NEURONORMA.ES. Selleva a cabo en nueve hospitales y se relacio-na con otros dos proyectos de genética y deneuroimagen, respectivamente.

Avances en la terapia farmacológica29

9

La situación actual

En el momento actual disponemos de fármacoscuyo efecto es modesto en la modificación delcurso de la enfermedad. De hecho, los fármacosactuales se relacionan con mecanismos muy avan-zados en la cadena de acontecimientos patológicosde la enfermedad (ver fig. 16, pág. 58 del libro 1).

En el tratamiento farmacológico de la enferme-dad de Alzheimer han acontecido una serie denovedades. En primer lugar, la aparición de unnuevo inhibidor de la acetilcolinesterasa, lagalantamina (Reminyl®), y en segundo lugar, laaparición de la memantina (Axura®, Ebixa®).Por otro lado, se ha abandonado progresiva-mente el uso de tacrina. La situación actual seresume en la tabla 7.

Nuevas indicaciones de los inhibidores dela acetilcolinesterasa. Los inhibidores de laacetilcolinesterasa están indicados, también, enel tratamiento de la demencia vascular, la enfer-medad con cuerpos de Lewy, la enfermedad deParkinson con demencia y el síndrome de Down.Su efecto global es modesto.

Memantina

En mayo de 2002 se autorizó en Europa lacomercialización del fármaco memantina. EnEspaña se presenta con los nombres Axura®

(Andrómaco-Merz) y Ebixa® (Lundbeck). Laindicación aprobada es el tratamiento de pacien-tes con enfermedad de Alzheimer de gradosmoderado a grave. El principio activo es clor-hidrato de memantina, un antagonista del recep-tor del glutamato (glutamatérgico) NMDA.10 Elefecto beneficioso de este fármaco se estable-cería gracias a la disminución de una descargaexcesiva de glutamato que se asocia a la neu-rodegeneración aguda (por ejemplo, infartoscerebrales) o crónica, como en el caso de laenfermedad de Alzheimer. La memantina ya secomercializaba en Alemania desde 1982

(Akatinol®, Merz) para el tratamiento de espas-ticidad, parkinsonismos y disfunción cogniti-va. Su efecto es muy modesto.

El glutamato. El glutamato es el principalneurotransmisor que actúa como excitadoren el cerebro. Se considera que entre los dis-tintos mecanismos alterados en la enfermedadde Alzheimer se encuentra un exceso de acti-vidad glutamatérgica debido a niveles altos deglutamato. Cuando existe un exceso de esti-mulación por medio del glutamato, comosucede en la enfermedad de Alzheimer, seproducen lesiones neuronales.

Inhibidores de la acetilcolinesterasa yla memantina juntos

Es frecuente la pregunta sobre la posibilidad deadministrar de forma conjunta los anticolineste-rásicos y la memantina. En la actualidad ya se hanpublicado datos que indican una mayor eficaciade la asociación de los fármacos que su uso porseparado. La administración asociada de ambosfármacos no produce interacciones negativas.

La «vacuna» (inmunoterapia)

En ratones transgénicos a los que se vacunaba11

con amiloide se observó que eran capaces dedesarrollar anticuerpos antiamiloide, eliminaramiloide cerebral y mejorar sus capacidades deaprendizaje. Tras experiencias altamente espe-ranzadoras en ratones, en el año 2001 se inicióun ensayo clínico en humanos. Este estudio fue

Avances en la terapia farmacológica(ver capítulo 18 del libro 1)

10. N-metil-D-Aspartato.

11. Aunque el término «vacuna» es impropio y lo correcto eshablar de inmunoterapia, en el ámbito popular y coloquial se habla de vacuna. El principio de la vacuna es administrar a sujetossanos «antígenos», sustancias que hacen que el cuerpo desarrolle«anticuerpos». Los anticuerpos desarrollados y presentes en elcuerpo de personas sanas atacarán a los agentes que producen la enfermedad y que pueden llegar en otro momento. Así, dicho de forma simplificada, si se administran virus inactivos como antígenos, el cuerpo desarrolla anticuerpos que atacarán a losvirus activos que accedan al organismo.

Avances en la terapia farmacológica30

suspendido en el año 2002 por la aparición, enun 6% de los pacientes, de una meningoencefa-litis (inflamación de las meninges y de todo elencéfalo). A pesar de esta tragedia, el estudio delcerebro de los pacientes que fallecieron puso demanifiesto que el tratamiento funcionaba, ya queeliminaba la mayoría de los depósitos de amiloide.

La vía no está cerrada, puesto que se están bus-cando nuevos antígenos y se está planteando laadministración de anticuerpos. En este últimocaso se trata de administrar las sustancias antia-miloide sin que las tenga que desarrollar el orga-nismo. Además, se están estudiando otros fármacosantiamiloide fuera del mecanismo inmunitario.

Futuras vías farmacológicas: lasterapias emergentes

De acuerdo con los conocimientos actuales seríafundamental actuar en las fases iniciales de la cas-

cada de acontecimientos patológicos que con-ducen a la alteración de la función de la neuro-na, la pérdida de sus conexiones y su destrucción.Las vías de intervención que se están estudian-do pretenden incidir en el procesamiento anormal del amiloide (evitar la producción, suagregación o la eliminación de los depósitos exis-tentes) o incidir en la fosforilación y la agrega-ción de la proteína tau.

En la actualidad se están estudiando varioscentenares de posibles medicamentos para eltratamiento de enfermedades relacionadas conel envejecimiento, y alrededor de veinte rela-cionados con la enfermedad de Alzheimer. Apesar de estos hechos, la posibilidad de quellegue en breve algún fármaco realmente nove-doso e importante no es inminente. Esta afir-mación se puede realizar sin lugar a dudas, yaque el proceso de investigación y aprobaciónde un fármaco se prolonga durante años.

Tabla 7. Fármacos aprobados para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer

Nombre genérico Nombre comercial Dosificación(principio activo) y laboratorio

Inhibidores de la acetilcolinesterasa

Donepezilo Aricept (Pfizer) Presentación: comprimidos de 5 y 10 mgInicial: 5 mg/día durante un mesMantenimiento: 10 mg/día (dosis ideal)

Rivastigmina Exelon (Novartis), Presentación: cápsulas de 1,5, 3, 4,5 y 6 mgPrometax (Esteve) y solución oral

Inicial: 1,5 mg dos veces al día, durantecuatro semanasMantenimiento: aumentar según tolerabilidadhasta 4,5-6 mg dos veces al día

Galantamina Reminyl (Janssen-Cilag) Presentación: cápsulas de 4, 8 y 12 mgy solución oralInicial: 4 mg dos veces al día durantecuatro semanasMantenimiento: 8 mg dos veces al día comomínimo cuatro semanas; se puede incrementara 12 mg dos veces al día según tolerabilidad

Modulador de la transmisión glutamatérgica antagonista del receptor NMDA

Memantina Axura (Andrómaco) Presentación: comprimidos de 10 mgEbixa (Lundbeck) Inicial: primera semana 5 mg/día (1/2 comp.

por la mañana)Mantenimiento: incrementar 5 mg cadasemana hasta alcanzar 20 mg/día (1 comp.dos veces al día)

Los ensayos clínicos31

10

Del laboratorio a los pacientes. Los ensayosclínicos son fundamentales para el progreso de laciencia farmacológica en la lucha contra la enfer-medad de Alzheimer. Las investigaciones de labo-ratorio se aplican inicialmente a grupos reducidosde voluntarios sanos y de pacientes, y luego a gru-pos grandes de pacientes, para pasar más tarde aluso generalizado del fármaco estudiado si losresultados son positivos. En todo este proceso,los ensayos clínicos tienen un papel fundamental.

Participación en ensayos clínicos. La par-ticipación en ensayos clínicos es una opción másde los pacientes y familiares.

A continuación se presenta una serie de puntos12

que dan respuesta a las frecuentes preguntas delos familiares.

Concepto de ensayo clínico. Un ensayoclínico es un estudio de investigación efectuadoen seres humanos con el fin de dar respuestaa cuestiones específicas de salud. Se trata, engeneral, de determinar los efectos clínicos ylas reacciones adversas de un fármaco paradeterminar su inocuidad y/o su eficacia.

Motivos para la participación en ensayos.La participación en ensayos clínicos permiteactuar más activamente en el tratamiento de lapropia enfermedad, tener acceso a los trata-mientos antes de que se usen de forma gene-ralizada y ayudar a los demás contribuyendoa la investigación médica.

¿Quién puede participar en un ensayoclínico? Todos los ensayos clínicos tienenclaramente definidas las características de laspersonas que pueden participar en ellos. Paraello se usan una serie de criterios de inclusióny exclusión. Los criterios de inclusión son losque permiten que una persona participe en unensayo clínico (por ejemplo, definiendo queun paciente cumpla los criterios diagnósticosde enfermedad de Alzheimer). Los criterios deexclusión son los que impiden que un pacienteparticipe en un ensayo clínico (por ejemplo,impidiendo que se incluyan sujetos con enfer-medades de riesgo). Los criterios incluyendatos como la edad, el sexo, la fase de la enfer-medad, los tratamientos previos o la existenciade otras enfermedades. En ciertos casos, loscriterios van dirigidos a la búsqueda de sujetossanos y en otros casos, lógicamente, a la bús-queda de tipos de pacientes.

La organización de los ensayos. Los ensa-yos clínicos se organizan en función de susobjetivos (ver el apartado sobre los tiposde ensayos clínicos). Los ensayos los reali-za un equipo hospitalario constituido por el res-ponsable médico (investigador principal),investigadores asociados, neuropsicólogos,enfermeras u otros profesionales de la salud.Todo el personal conoce los procedimientos delensayo y ha sido previamente entrenado enaspectos específicos.

� La primera visita se centra en la firma de unconsentimiento informado, la confirmacióndel diagnóstico y el estudio de los antece-dentes y las condiciones generales de saluddel paciente. Se realizan las pruebas comple-

Los ensayos clínicos

Algunos familiares buscan las últimas y másmodernas opciones de tratamiento, y a vecesse ponen en contacto con los laboratorios far-macéuticos para «conseguir» los medicamentosque están en fase de desarrollo. Ciertamente,esta opción no es posible, ya que los nuevosfármacos solamente se pueden administrar enel contexto de ensayos clínicos hospitalariosaprobados por las autoridades sanitarias.

Los ensayos clínicos son la forma más segurade encontrar tratamientos o nuevas vías deuso de las terapias existentes.

12. Estos puntos siguen el esquema y los contenidos de la informa-ción del Instituto de Salud Carlos III y del Instituto Nacional de laSalud (National Institute of Health) de Estados Unidos.


mentarias previstas (análisis, electrocardio-grama, etc.), cuyos resultados se comprobaránen la siguiente visita.

� La segunda visita se centra en la compro-bación de que el paciente cumple todos loscriterios de inclusión y no cumple ningún cri-terio de exclusión. Si todo es correcto, seentregan las primeras cajas de medicación.

� En el resto de las visitas se controlan las lla-madas constantes vitales (peso, tensión arterialy frecuencia cardiaca) y el cumplimiento de lamedicación, y se realizan —si procede— lasexploraciones programadas.

En general, en los ensayos sobre la enferme-dad de Alzheimer participan más doctores yse realizan más visitas y controles que en elseguimiento normal de los pacientes.

Dado que en los ensayos clínicos participan varioshospitales, para que los estudios sean homogé-neos se centraliza la realización o evaluación deciertas pruebas. Veamos unos ejemplos:

� En el caso del electrocardiograma, se efectúaun registro electrónico que se envía telefóni-camente a un centro externo. Sea la horaque sea, los resultados se reciben por fax entreinta minutos.

� En el caso de los análisis de sangre, se efectúauna extracción en el hospital. Las muestras,debidamente tratadas, son recogidas por unservicio urgente de mensajería para llevarlasal aeropuerto y que lleguen lo antes posibleal laboratorio central, que puede estar enLondres, París o Bruselas, por poner losejemplos más frecuentes.

� En el caso de la resonancia magnética, enciertas ocasiones un equipo independienteevalúa los resultados. Se lleva a cabo elregistro de las imágenes localmente y luegose envían electrónicamente o mediante CD.El dictamen llega por fax.

El consentimiento informado. El consenti-miento informado es todo el proceso de conocerlas características del ensayo antes de decidir si

se participa o no en él. Además, el consenti-miento informado implica conocer cualquier datonuevo que aparezca a lo largo del estudio. Paraque se produzca el consentimiento informado seentrega un documento que explica todos los detallesdel estudio, como los objetivos, la duración, losprocedimientos y las personas de contacto. En estedocumento se detallan los posibles riesgos ybeneficios de la participación y los tratamientosalternativos. Una vez se han dado todas las expli-caciones y se ha respondido a todas las pregun-tas, se procede a la firma del documento.

Beneficios. Los ensayos clínicos bien diseñadosy bien realizados son la mejor forma para quelos participantes puedan alcanzar los siguien-tes beneficios:

� Tener un papel activo en su propio trata-miento médico.

� Poder acceder a nuevos tratamientos de inves-tigación antes de que pasen a ser de usogeneralizado.

� Disponer de cuidados médicos especializadosy de expertos en los centros líderes.

� Ayudar a los demás contribuyendo a la inves-tigación médica.

Riesgos. Los riesgos de los ensayos clínicosson los siguientes:

� Pueden darse acontecimientos desagradables,graves o incluso que supongan una amenazade muerte. De hecho, pueden acontecer efec-tos adversos, como en el caso de cualquiermedicamento.

� El tratamiento puede no ser efectivo.

� El estudio puede requerir más tiempo de visi-tas, más desplazamientos o mayor compleji-

El consentimiento informado no es un contratoque obligue a permanecer en el estudio; el par-ticipante puede abandonarlo en cualquiermomento.

Los ensayos clínicos

dad en la dosificación de las medicinas quelos que deben afrontar los pacientes que no par-ticipan en él.

Efectos adversos. Los efectos adversos sonacontecimientos no deseables producidos porcualquier fármaco o tratamiento. Los efectosadversos o negativos pueden ser: dolor de cabeza,náusea, irritación de la piel u otros problemasfísicos. Los tratamientos experimentales seevalúan a corto y largo plazo.

La seguridad del participante. En los ensayosclínicos se aplican los criterios éticos y legalesde la medicina. Además, el proyecto es revisadocuidadosamente por las autoridades sanitarias, porlos propios investigadores y por los comités deética de los hospitales. Existen unas normas detrabajo llamadas «buenas prácticas clínicas» quese siguen estrictamente. Los ensayos son con-trolados por asistentes de investigación llamados«monitores», que con frecuencia pertenecen aempresas externas (organizaciones de investiga-ción clínica). Los centros son sometidos a auditorías por parte de los promotores y de lasautoridades sanitarias. Además, los investigado-res deben realizar una declaración sobre posiblesconflictos de intereses (por ejemplo no estar vin-culados con la empresa promotora).

Para garantizar la seguridad del estudio, en casode aparición de efectos adversos graves, está pre-visto un sistema de información y de alarma.Inmediatamente se comunica el hecho al pro-motor, a los comités de ética y a las autorida-des sanitarias. Si el efecto adverso es importante,se paraliza de inmediato el ensayo.

El abandono del ensayo. En cualquiermomento el participante puede abandonar elestudio. De hecho, uno de los puntos del docu-mento de consentimiento establece que elpaciente puede retirarse del estudio cuandoquiera, sin tener que dar explicaciones y sin queeste hecho tenga repercusiones en el tratamientoestándar recibido. Cuando una persona abandonaun estudio, debe notificarlo al investigador yhacer constar las causas del abandono.

Tipos de ensayos clínicos. Los ensayos clíni-cos pueden programarse con distintos objetivos:

� Ensayos de tratamientos: se realizan para estu-diar nuevos tratamientos, nuevas combina-ciones de medicamentos o nuevos tipos decirugía u otras técnicas.

� Ensayos de prevención: pretenden el estu-dio de la prevención de una enfermedad ode la prevención de recaídas. En estos estu-dios se investiga el efecto de medicamentos,vitaminas, vacunas, minerales o cambios enel estilo de vida de las personas.

� Ensayo de diagnóstico: en este caso, el estudiose diseña para definir las mejores técnicas olos mejores procedimientos de diagnósticode enfermedades concretas.

� Ensayos de cribado (screening): pretendendefinir la mejor vía de detección de ciertasenfermedades.

Fases de los ensayos clínicos. Los ensayosclínicos se realizan en distintas fases, con distintosobjetivos y cuestiones:

� Ensayos fase I: en este caso, la nueva medi-cación o técnica se ensaya por primera vezen un grupo reducido de personas (entre 20y 80). Este ensayo permite establecer losdatos básicos sobre su efecto, seguridad ydosis.

� Ensayos fase II: en esta fase se estudia a ungrupo mayor de sujetos (100-300, o más, enfunción de la enfermedad o el problemaplanteado) para determinar adecuadamentela efectividad y evaluar de nuevo la seguri-dad.

� Ensayos fase III: la medicación o el trata-miento se administra a grupos aún mayoresde sujetos (de 1.000 a 3.000) para confir-mar su efectividad, controlar los efectosadversos, compararlo con otros tratamien-tos y completar todos los estudios de segu-ridad.

� Ensayos fase IV: se trata de estudios reali-zados una vez la medicación está en el mer-cado. Son estudios adicionales sobre riegos,beneficios y óptima utilización.

33


Las agencias

Los gobiernos han establecido agencias para el control de los medicamentos. Entre estas instituciones destacan la Food and Drug Administration13 (FDA) del gobierno de EstadosUnidos y la European Medicines Agency14

(EMEA).

La EMEA es un estamento descentralizadode la Unión Europea cuyo centro administra-tivo está radicado en Londres desde 1995.

«La responsabilidad fundamental de laEMEA es la promoción de la salud de perso-nas y animales, a través de la evaluación y lasupervisión de las medicinas de uso humanoy veterinario. Esta organización trabaja enforma de red, reuniendo los recursos científi-cos de los Estados Miembros para asegurar elnivel más alto de evaluación y supervisión delos medicamentos en Europa. El trabajo de laEMEA se fundamenta en una red de más de3.000 expertos».15

13. Administración para los Alimentos y los Medicamentos.

14. Agencia Europea del Medicamento.

15. Extracto de la misión de la EMEA.

Avances en el tratamiento no farmacológico35

11

Las exigencias. En el ámbito del tratamientono farmacológico, la comunidad científica debeexigir, por un lado, una progresiva definición yestandarización de los métodos de intervencióny, por otro lado, estudios metodológicamenteimpecables para demostrar la efectividad de lasintervenciones. En este ámbito, las exigenciasmetodológicas deben ser similares a las aplica-das en los estudios farmacológicos.

Con frecuencia, como no existen elementosexternos como los fármacos, los tratamientos nofarmacológicos son considerados inofensivosy no se someten a estudios rigurosos.16 Estavisión es absolutamente errónea y da lugar amuchas confusiones.

Las evaluaciones. Instituciones como la Aca-demia Americana de Neurología (Doody, 2001)o Colaboración Cochrane han realizado eva-luaciones de diversas técnicas de intervenciónno farmacológica. Estas evaluaciones se hanllevado a cabo siguiendo los conceptos y métodosde la medicina basada en la evidencia (verinserción 1). Las evaluaciones de la Colabo-ración Cochrane se pueden encontrar fácil-mente en Internet.

Las evaluaciones de la Academia Americana deNeurología han puesto de manifiesto las mejoresinvestigaciones y las consiguientes recomen-daciones (tabla 8). Las recomendaciones en elámbito de las capacidades funcionales se resumenen un estándar (modificación de la conducta,evacuación programada e inducida) y una guía(asistencia graduada, práctica y refuerzo posi-tivo). Para mejorar las conductas problemáticasse establecen dos guías: por un lado, el uso de

la música y, por otro, el paseo y otras formasde ejercicio suave.

� Para evitar o reducir la incontinencia:modificación de la conducta, evacuaciónprogramada e inducida.

� Para facilitar las actividades diarias:asistencia graduada, práctica y refuerzopositivo. La asistencia graduada se definecomo «el espectro de la asistencia, desdeindicaciones verbales hasta la demostraciónfísica, la guía física, la asistencia física par-cial y la asistencia física completa, con elobjetivo de aportar la mínima cantidad deayuda posible». Es obvio que el grado deasistencia necesaria depende del estadoespecífico del sujeto. Consecuentemente, labúsqueda, la identificación y la determina-ción de las capacidades aporta un marcopara los cuidadores.

� Paseo y otras formas de ejercicio suave:estas actividades se consideran guía deintervención, básicamente para reducir lasconductas problemáticas. Estas activida-des también se consideran beneficiosaspara reducir los problemas relacionadoscon la fragilidad motora. De hecho, andarforma parte de muchas actividades socialesy recreativas. Actividades como la jardineríao el baile incorporan múltiples actividadescognitivas y formas específicas de ejerciciofísico. El baile incrementa el sentido debienestar, la conciencia del cuerpo, la par-ticipación y la reminiscencia.

� Música (particularmente durante lascomidas y el baño): el uso de la música seconsidera una guía para evitar o mejorar lasconductas problemáticas. Se ha observadoque la música reduce la agitación, la agresióny las alteraciones del humor. Ciertamente, la

Avances en el tratamiento no farmacológico(ver capítulo 19 del libro 1 y capítulo 13 del libro 4)

La evaluación de los tratamientos no farmaco-lógicos es fundamental para los familiares yaque, como es natural, desean lo mejor para suenfermo. Cuando preguntan «¿Qué más pode-mos hacer?», la respuesta debería estar cla-ramente fundamentada en estudios objetivos.

16. En realidad se debería disponer de recursos económicos simila-res a los invertidos en el desarrollo de un fármaco.


Tabla 8. Estrategias para mejorar los resultados globales y la ejecuciónfuncional, y para reducir los problemas de comportamiento definidos porel Comité de Estándares de la Academia Americana de Neurología (2001)

Campo e intervención Recomendación Fuerza dela evidencia

Mejorar los resultados para los pacientes y los cuidadores

� Programas a corto plazo sobre EA dirigidos a la Guía Buenaeducación de familiares/cuidadores

� Educación intensiva a largo plazo y servicios Guía Buenade apoyo (si es posible) a cuidadores de pacientes con EA para retrasar el momento del ingreso

� El equipo que facilita cuidados a largo plazo debe Guía Buenarecibir formación sobre EA para reducir el uso innecesario de antipsicóticos

Mejorar la ejecución funcional

� Para reducir la incontinencia urinaria: Estándar Fuertemodificación de conducta, evacuaciónprogramada y evacuación inducida

� Para incrementar la independencia funcional: Guía Buenaasistencia gradual, práctica y refuerzo positivo

� Para mejorar la conducta alimentaria: Opción práctica Débilniveles bajos de iluminación, música y sonidossimulados de la naturaleza

� Para mejorar las actividades de la vida diaria: Opción práctica Débilentrenamiento multimodal intensivo en grupo

Reducir los problemas de comportamiento

� Música (especialmente durante las comidas y el baño) Guía Buena

� Caminar u otras formas de ejercicio suave Guía Buena

� Terapia de presencia simulada, como el uso de vídeos Opción práctica Débilde familiares

� Masaje Opción práctica Débil

� Programas de cuidado psicosocial exhaustivo Opción práctica Débil

� Terapia con animales de compañía Opción práctica Débil

� Dar órdenes al nivel de comprensión del paciente Opción práctica Débil

� Luz brillante, sonido blanco Opción práctica Débil

� Recuperación cognitiva Opción práctica Débil

EA: Enfermedad de Alzheimer

Avances en el tratamiento no farmacológico

música puede usarse pasivamente durante lascomidas y el baño, pero también se ha consi-derado interesante en reminiscencias, orien-tación a la realidad o actividades físicas (bai-le). El tipo de música se debe seleccionaradecuadamente.

� Musicoterapia: a pesar del interés de lamúsica para evitar conductas problemáticas,no existen evidencias positivas sobre el usode la musicoterapia formal en la demencia(ver Bandolier).* Una revisión de la Cola-boración Cochrane ha concluido que «fueimposible encontrar pruebas empíricas parajustificar la musicoterapia como un trata-miento de la demencia». En resumen: lamusicoterapia debe considerarse una opciónde práctica.

Los grandes métodos de intervencióncognitiva revisados en el contexto delproyecto «Activemos la mente»(ver capítulo 2 del libro 4)

Estos métodos, llamados «aproximaciones posi-tivas», han sido objeto de evaluaciones sistemá-ticas. En conjunto, los grados de evidencia, y lasconsiguientes recomendaciones, son bajos. Enconsecuencia, no pasan del grado de opción depráctica. A pesar de esta afirmación, es impor-tante recordar que la efectividad de las terapiasse puede medir de muchas formas. Una inter-vención puede no mejorar la cognición tal comola miden los tests neuropsicológicos, pero sí pue-de mejorar el estado de humor, el comporta-miento o el sentimiento de autoestima.

� Orientación a la realidad (ver capítulo 4del libro 4): una revisión reciente de la Cola-boración Cochrane ha concluido que hayalguna evidencia (prueba) de la efectividadde la orientación a la realidad en pacientescon demencia. Las sesiones de orientacióna la realidad son rentables y tienen un efectosignificativo en la mejoría de las puntua-ciones del Minimental Test (MMSE), retrasando los decrementos cognitivos y elingreso en centros geriátricos. En resumen:con los pacientes de Alzheimer, la orienta-ción a la realidad puede considerarse unaguía de acción.

� Reminiscencia y trabajo de la histo-ria de vida (ver capítulo 5 del libro 4):una reciente revisión de la ColaboraciónCochrane observa que no se pueden extraerconclusiones sobre la efectividad de laterapia de reminiscencia en las demen-cias. En resumen: con los datos disponi-bles, la reminiscencia debe considerarseuna opción de práctica.

� Terapia de validación (ver capítulo 10 dellibro 4): la terapia de validación es adecuadaen las fases moderadas de la enfermedad ycuando aparece el fenómeno de la anosog-nosia (falta de conciencia de enfermedad).Existen pocos estudios empíricos sobre laeficacia de la terapia de validación. Una revi-sión de la Colaboración Cochrane ha con-cluido que las pruebas existentes a partir deensayos con metodología adecuada son insu-ficientes para extraer conclusiones sobre la efi-cacia de las técnicas de validación en sujetoscon demencia. En resumen: con los datosdisponibles, la terapia de validación debeconsiderarse una opción de práctica.

� Actividades significativas y de la vidadiaria (ver capítulo 11 del libro 4): aunquealgunas aproximaciones son inespecíficas,existe un elemento central en el trata-miento no farmacológico de las demencias:la actividad. La actividad ha sido subra-yada en las aproximaciones iniciales y enla actualidad.

Las opciones de práctica

Existe un conjunto de opciones de práctica quepueden tener una utilidad puntual en pacientesconcretos. El principio de flexibilidad y creati-vidad debe aplicarse siempre (lo que es buenoen un momento determinado y para un pacien-te concreto puede ser fatal paro otro). A conti-nuación se exponen algunas de las opciones depráctica referidas en la revisión de la AcademiaAmericana de Neurología. Es importante noelevar al grado de terapia lo que son opcionesde práctica.

37

* Sitio Bandolier: http://www.jr2.ox.ac.uk/bandolier/band71/b71-4.html


� El sonido blanco (white sound o whitenoise). Se refiere al uso de tecnologías deenmascaramiento de los sonidos del entorno(como el ruido producido por ventiladores,aparatos de aire acondicionado, etc.). Medianteestas técnicas se pueden introducir en elambiente sonidos de la naturaleza (lluviasuave, olas, sonido de un bosque, etc.) quepretenden facilitar la relajación y la medita-ción, la reducción del estrés, el sueño, laconcentración. Se af irma que el sonidoblanco es el antídoto de la naturaleza contraun mundo ruidoso. La tecnología del ruidoblanco pretende bloquear el efecto de dis-tractores sonoros. Se pueden encontrar en elmercado diversos CD con sonidos blancos.

� Terapia con animales de compañía.Los animales de compañía pueden ser útilesen momentos determinados. El animal decompañía se debe escoger en función delpaciente, sus intereses y su estado clínico. Unperro puede ser útil si el paciente se «ocupa»—con el cuidador— de sacarlo a pasear. Elsimple hecho de pasear un par de veces al díaya tiene interés.

Los resultados. Se debe tener claro en todomomento el objetivo de las intervenciones y nopedir o esperar resultados fuera de lugar. Así,por ejemplo, una técnica de intervención deter-minada no tiene por qué modificar el curso dela enfermedad —cognición, autonomía—, perosí puede mejorar el estado de autoestima oreducir grados de ansiedad.

Recientemente, la Fundación Maria Wolff deMadrid ha realizado un estudio con el apoyo delIMSERSO del Ministerio de Asuntos Sociales yde la Fundación ”la Caixa”. Este estudio hapuesto de manifiesto que una intervención cog-nitivo-motora en enfermos con enfermedad deAlzheimer en fase temprana mejora el estado dehumor y la conducta, sin que se obtengan bene-ficios adicionales en la cognición y en lascapacidades funcionales. La terapia consistíaen un programa estructurado de 103 sesionesde ejercicios cognitivos, más actividades socia-les y psicomotoras. En este estudio se usaronlas mismas técnicas de medición de la efecti-vidad que las autoridades sanitarias exigen en

el caso de los ensayos con fármacos. En la fig.2 se exponen los resultados de las puntuacio-nes de la escala ADAS-cog, del Minimental Test(MMSE) y de la escala de actividades funcio-nales (FAQ). El grupo tratado (línea más gruesa)presenta rendimientos superiores en relacióncon el grupo de control.

Fig. 2. Gráfico representativo de la evolución de las puntuaciones (Olazarán J, Muñiz R, Reisberg B,Peña-Casanova J, Del Ser T, Cruz-Jentoft AJ,Serrano P, Navarro E, García de la Rocha ML,Frank A, Galiano M, Fernández-Bullido Y, Serra JA,Conzález-Salvador MY, Sevilla C. «Benefits ofcognitive-motor intervention in MCI and mild tomodrate Alzheimer’s disease». Neurology, 2004:63:3248-2353).

La prevención

La edad es realmente el factor de riesgo másimportante relacionado con la enfermedad

de Alzheimer, aunque por sí misma no es el ori-gen de la enfermedad. Ciertamente, a partir delos 65 años de edad la incidencia de la enferme-dad de Alzheimer se dispara exponencialmente.Lógicamente, la edad es una realidad que estarápresente en todo momento. Dicho de otra forma:a partid de los 65 años de edad, la demencia afec-ta a una de cada veinte personas, y a partir de los80 a una de cada cinco.

En los casos de enfermedad determinada genéticamente por mutaciones (genes determi-nantes), la enfermedad se manifestará inexora-blemente. Sin embargo, en la inmensa mayoríade los casos, el efecto de la herencia parece serpequeño. Los factores genéticos, junto con laedad, desempeñan un papel en los casos habitualesde presentación de la enfermedad (los llamadoscasos esporádicos). Así, por ejemplo, ser porta-dor de una o dos copias del gen de la apolipo-proteína E (Apo-E) condiciona el inicio más temprano de la enfermedad.

Las mujeres tienen una probabilidad mayor depadecer enfermedad de Alzheimer, aun sin teneren cuenta el hecho de que gozan de una mayorlongevidad. Los hombres padecen, en general,más riesgo de desarrollar demencia vascular.

A pesar de los condicionamientos biológicosgenéticos intrínsecos de la enfermedad de Alzheimer, toda una serie de factores puedenincidir en la expresión de un cuadro de demen-cia. De hecho, se puede afirmar que la enferme-dad de Alzheimer tiene muchos y complejos factores condicionantes que interaccionan entresí. La prevención, consecuentemente, se puedeenfocar desde distintos ámbitos.

Eliminar factores de riesgo cerebral. Aun-que parezca obvio, se ha de decir que la pre-vención de la demencia pasa por la modificacióno supresión de todo factor que directa o indi-rectamente pueda afectar la función cerebral. El

primer aspecto a tener en cuenta es el tipo de vida.En segundo lugar, se ha de considerar todo tipode enfermedad que pueda afectar al cerebro. Lasprincipales enfermedades que deben controlar-se y tratarse son la hipertensión, la diabetes, laobesidad y el exceso de colesterol en la sangre.El tabaco es otro factor de riesgo que debe eli-minarse totalmente. Se ha observado que lasmujeres que a los 70 años presentan sobrepesotienen un mayor riesgo de sufrir enfermedad deAlzheimer.

� En personas mayores con trastornos cere-brales minor, se puede producir una netadescompensación de la situación y aparecerun cuadro de demencia tras un episodio comopor ejemplo una infección de orina o uningreso hospitalario por una bronquitis agu-da grave.

� Determinados fármacos pueden tener un efecto trágico sobre la función cerebral. Fár-macos que inhiben la función colinérgica17

administrados durante largo tiempo puedenprovocar cuadros de confusión mental.

� Se deben evitar los traumas craneales (llevarcasco si se realiza ciclismo, evitar el boxeo).

Un estilo de vida activo. Es fundamental la vidaactiva en el ámbito físico y mental, con motiva-ciones y objetivos que llenen a la persona. Es

39

La prevención(ver capítulo 12 del libro 1)

12

Es fundamental controlar sistemáticamente lossiguientes factores:

- La tensión arterial (evitar el exceso de sal)

- Los niveles de colesterol y glucemia

- El peso. La obesidad incrementa el riesgo de losdos factores previos: provoca hipertensión eincrementa los niveles de colesterol y glucemia

17. Estos fármacos tienen el efecto opuesto al que se pretendeen la enfermedad de Alzheimer.

La prevención40

importante participar en actividades recreativas18

y mantener adecuadas relaciones sociales. Enun estudio reciente se mostró el efecto preven-tivo de tareas como la lectura, juegos de mesa,tocar instrumentos o bailar. Aunque según elestudio citado las tareas realmente protectivasparecen ser las que exigen un esfuerzo intelecti-vo frente a las que exigen una mayor actividadfísica, el ejercicio físico, y en especial el deporte,ayudan a mantener el peso adecuado y a evitarla fragilidad física.

Pensemos que toda actividad mental tiene que vercon el cerebro y su función. Todo lo que requiereesfuerzo, asociación de ideas, razonamiento,planificación, etc. implica la participación decircuitos neuronales e induce nuevas asociacio-nes y el reforzamiento de las previas.

Dentro del ámbito de la protección, las investi-gaciones señalan una relación entre el grado deestudios y el envejecimiento intelectual. En gene-ral, con los datos actuales se puede decir que laspersonas con más estudios y actividades inte-lectuales, con aprendizajes a lo largo de toda lavida, son más resistentes al deterioro.

Una dieta adecuada. Una dieta equilibrada,«mediterránea», con abundancia de antioxidantes,principalmente verduras y frutas, y reducción degrasas. Es muy importante evitar el exceso de calo-rías y la consecuente obesidad. También es impor-tante evitar excesos de sal y de excitantes comola cafeína. No se debe olvidar el mantener unabuena hidratación y, por consiguiente, beber agua.

Los consejos dietéticos se centran en los siguien-tes aspectos:

� Reducir la ingesta de grasas animales. Tomarleche desnatada o semidesnatada.

� Consumir frutas y vegetales. No olvidar losfrutos secos.

� Tomar alimentos con fibra, especialmentelegumbres.

� Tomar pescado.

� Evitar el exceso de sal y de alimentos salados.

� Añadir suplementos vitamínicos (predomi-nantemente vitaminas B12 y B6).

Se puede tomar alcohol —vino—, con moderación,ya que puede ser un protector a través de susefectos de reducción de riesgo vascular. Como indi-cativo no se debería sobrepasar la ingesta de tresvasos pequeños de vino al día en el caso de loshombres, ni más de dos en el caso de las mujeres.

En el tema de las frutas y verduras es importanteel lema «cinco al día», para recordar la importanciade tomar cinco raciones de fruta o verdura al día.Las frutas y verduras contienen cantidades varia-bles de fibra y antioxidantes (vitaminas C y E).

Las grasas saturadas (que se encuentran en lasgrasas animales y en aceites como el de coco)incrementan los niveles de colesterol, con elconsiguiente aumento del riesgo de alteracionesvasculares y con un incremento del riesgo deinfarto de corazón o cerebral. Estos hechostambién incrementan el riesgo de demencia.

El café, con moderación, puede tener un efectopositivo, ya que la cafeína estimula los sistemascolinérgicos. También bloquea los receptoresde adenosina, hecho que se ha considerado comopotencialmente terapéutico.

Control del peso

El peso refleja la vida de una persona. En gene-ral —salvo enfermedades— es el resultado finalde la ingesta (aporte) y la actividad (consumo).El peso, además, depende mucho de la dieta.No es lo mismo una dieta rica en grasas que unadieta en la que abunden las verduras. La acti-vidad física, además de efectos cardiovascula-res y musculares, influye en el mantenimientodel peso. Consecuentemente, se deberá cuidarla dieta y realizar una actividad física adecuada.

� Recientes informes sugieren que una reduccióndel aporte calórico puede prevenir el deterio-ro cognitivo. La experimentación muestra quecuando se alimenta a ratones transgénicos

18. Verghese J, Lipton RB, Katz, MJ, Hall CB, Derby CA, KuslanskyG, Ambrose AF, Sliwinski M, Buschke H. «Leisure activities and therisk of dementia in the elderly». The New England Journal of Medicine.2003; 348:2508-2516.

La prevención

que manifiestan el efecto de la enfermedad deAlzheimer con dietas bajas en calorías, elnúmero de lesiones cerebrales se reduce amás de la mitad. Si estos hechos se confirmany se trasladan a los humanos, se indicaríauna dieta hipocalórica a partir de cierta edad.

La diabetes

La presencia de diabetes implica un incrementodel riesgo de trastornos cerebrales, en general portoda la problemática asociada a esta enfermedad.Es interesante comentar que una sustancia quedegrada la insulina también se relaciona con ladegradación del amiloide. Diversos estudios apo-yan la idea de que la insulina funciona inade-cuadamente en la enfermedad de Alzheimer y poreste motivo se están ensayando fármacos (en

concreto la rosiglitazona) que activan la acciónde la insulina y que, consecuentemente, puedenser efectivos en esta enfermedad.

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La prevención de la demencia se centra en lossiguientes aspectos:

- Una vida saludable, activa, con ejercicio físico

- Tener motivaciones, contactos sociales y activi-dades intelectuales estimulantes

- Una alimentación de tipo mediterráneo con abun-dantes antioxidantes

- Restringir la ingesta de alcohol

- Prevención y/o tratamiento de todas las condi-ciones que puedan afectar la función cerebral(diabetes, hipertensión, tabaquismo, etc.)

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Activemos la menteUn proyecto de la Obra Social ”la Caixa”

Documents

J. Peña-Casanova 2005 - FIAPAMlos Drs. Barry Reisberg y Jordi Peña-Casanova, llevó por título «De la retrogénesis a la intervención cognitiva en la enfermedad de Alzheimer»