PÉCSI TUDOMÁNYEGYETEMUNIVERSITY OF PÉCS

Hanyecz Anita

PTE Bőr-, Nemikórtani és Onkodermatológiai Klinika

Újdonságok a bőrgyógyászati betegségek kezelésében

PSORIASIS

PSORIASIS

Psoriasis – a lokalizáció jelentősége

Terápiás lehetőségek

Kombinációk

• Lokális kezelés

• Szisztémás kezelés (MTX,

biológia terápia)

• Fototerápia (nbUVB, PUVA)

A psoriasis ellátása

Enyhe psoriasis

10% alatti BSA

Nincs arthritis

Érzékeny területek nem érintettek

Lokális kezelés

Szakorvosi konzultáció nem (feltétlenül) indokolt

Középsúlyos-súlyos psoriasis

BSA ≥ 10%

Arthritis psoriatica

Érzékeny területek érintettek

Fototerápia/szisztémás terápia/biológiai terápia

Szakorvosi konzultáció

Dithranol: még mindig az ideális helyi antipsoriatikus szer?

Kezelés enyhe psoriasisban

• Törzs/végtag

– D-vitamin analóg + betametason (Daivobet)

– Mometason + szalicilsav (Elosalic)

– Fototerápia

• Hajas fejbőr

– Clobetasol sampon (Clobex)

– D-vitamin analóg + betametason (Xamiol gél)

– Fototerápia

• Arcbőr!

– Calcineurin inhibitorok (Protopic, Elidel)

Új gyógyszerek enyhe psoriasisban

1900… 1991 1996 2001 2003 2005 2007 2009 2011 2013 2015 2016

Daivonex/Dovonex

Daivobet/ Dovobet

Xamiol EnstilarLuxiqhab

Tazarotene

…

SalicylsavKátrány

Dithranol

Corticosteroidok

BB UVB(1940s)

PUVA(1970s)

NB UVB(1980s)

Excimerlaser

(1997)

Alternatív terápiák…

Új terápiák középsúlyos-súlyos psoriasisban

2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016

EfalizumabEtanercept for Pso

Infliximabfor Pso

Adali-mumabfor Pso

Usteki-numabfor Pso

Goli-mumabfor Pso

Etanercept forchildren

Certoli-zumabfor PsA

Adali-mumabforchildren

Inflectra, Remsima(IFX)

Apremilastfor Pso, PsA (PDE4 inhib.)

Secuki-numab forPso, PsA

Benepali(ETA)

Ixekizumab for Pso

TNF-inhibitor era

Ustekinumab era

IL-17 inhibitor era

2019

Amgevita (ADA)

Tofacitinib for PsA (JAK inhib,)

3 hónap adalimumab kezelés után

5 hét secukinumab kezelés után

3 hónap adalimumab kezelés után

5 hét secukinumab kezelés után

ATÓPIÁS DERMATITIS

Atópiás dermatitis felnőttkorban

Patogenezis

Genetikai tényezők Környezeti hatások

BARRIER DEFEKTUS

Immunológiai faktorok

Epidermális barrier sérülés következménye AD-ben

A bőrbarrier funkciózavara miatt az allergének, mikróbák könnyen penetrálnak a bőrbe

Genetikai tényezők – fillagrin mutáció

A fillagrin mutáció gyakori és erősen hajlamosít AD és asthma kialakulására.

Th1

„normál” fokú higiénia, „normál” patogén terhelés

Az immunválasz szabályozásaTh1/Th2 paradigma

Atópiás betegségek- atópiás dermatitis

- rhinitis allergica

- asthma bronchiale

vírus, baktérium allergén terhelés

Gének Th2

Normál válasz

Th1

nagyfokú higiénia, alacsony patogén terhelés

vírus, baktérium allergén terhelés

Th2

GénekIL-4

IL-13

IL-5 IL-4IL-13IL-5

IL-12

IFNg

IL-12IFNg

20

15

10

5

2,5

Prevalencia (%)

0,5 2 6 10 14 20 25 30 35 40 45 50 60Életkor

1 8 12 180 4

szénanátha

allergiás asztma

atópiás ekcéma

élelmiszerallergia

Atópiás menetelés

Kezelés

• Provokáló faktorok azonosítása és kikapcsolása

(pollenek, poratka, állati szőr, infekciók, stressz)

• Száraz bőr „zsírozása” (lokális kezelés)

• Gyulladáscsökkentő/immunszuppresszív kezelés

– Helyi kezelés

– Szisztémás kezelés

– Fototerápia

Helyi kezelés

• Emolliensek

• Helyi kortikoszteroidok

– mometason, metilprednisolon aceponát (Momegen, Advantan)

– clobetasol propionát (Closanasol)

• Kalcineurin inhibitorok (Proaktív kezelés!)

– Tacrolimus, pimecrolimus (Protopic, Elidel)

Szisztémás kezelés

• Antihisztaminok – viszketés csökkentése

Súlyos esetben:

• Ciklosporin (2-5 mg/tskg/nap)

• Methotrexate (heti 1x15-20 mg)

• Kortikoszteroidok (20-40 mg/nap)

•Antibiotikum, antivirális terápia felülfertőződés esetén

Új terápiás lehetőségek - biológiai terápia

Alexander H. et al. Novel systemic therapies in atopic dermatitis: what do we need to fulfil the promise of a treatment revolution?

Dupilumab (IL-4 rec. antagonista) kezelés köz. súlyos/súlyos AD-ben

URTICARIA - ANGIOÖDÉMA

Urticaria és/vagy angioödéma

CSALÁNKIÜTÉS/QUINCKE ÖDÉMA

AKUT KRÓNIKUS

Életveszély?

Van Nincs

Tonogén Antihisztamin

Fizikai Spontán

Az urticariák időbeli lefolyása

Tünetek kezdete

6 hét

95%

Akut urticaria

1 év

3,3%

Krónikus urticaria

TÜNETI KEZELÉS OKI KEZELÉS

Mast cellBasophil

Exogén antigén (pl. méhvenom)

Anti-IgE antitest (IgG)

Anti- FceRI antitest (IgG)

Endogén antigén (pl. TPO)

IgE endogén antigén ellenIgE exogén antigén ellen

AUTOIMMUNITÁS

ALLERGIA AUTOALLERGIA

FIZIKAI HATÁSOK

HidegMelegMechanikai stresszFény

SPONTÁNINDUKÁLHATÓ

Receptorok?

IgE mediált allergiás urticaria

Epipen öninjekció súlyos anaphylaxiaesetén

Prick teszt és specifikus IgE meghatározás

Krónikus urticaria

Tünetek fennállása > 6 hét ----- Kivizsgálás

– Gyulladásos góc kizárása (gyulladásos paraméterek, góckutatás)

– Provokáló gyógyszerek/étrendkiegészítők elhagyása

– Autoantitestek vizsgálata (pl. α-TG, α-TPO)

– Autoimmun urticaria – saját savó próba

A krónikus spontán urticaria kezelési algoritmusa

Maurer M et al, JDDG 2013

Omalizumab (anti-IgE antitest)

Angioödéma urtica nélkül

• Bradykinin mediálta szöveti ödéma– Nem viszket, nincs csalánkiütés– Nem reagál antihisztaminra, szteroidra, tonogénre!!

Okok:1. ACE-I (ARB) – gátolja a bradykinin lebomlást

• Nem allergiás eredetű, sokszor régóta szedi a beteg (évek óta)• ACE-I (ARB) szedését abba kell hagyni!

2. Herediter/szerzett angioödéma• C1 inhibitor öröklött vagy szerzett hiánya• FFP, C1INH pótlás, icatibant (bradikinin receptor gátló),

ecallantide (kallikrein inhibitor)

ACE gátló – bradykinin útvonal az angioödéma patogenezisében

AUTOIMMMUN HÓLYAGOS BŐRBETEGSÉGEK

Bullosus pemphigoidPemphigus vulgaris

Klinikai kép

Dermatitis herpetiformis Epidermolysis bullosa aquisita

PemphigoidPemphigus

Fő antigének

Dermatitis herpetiformis Epidermolysis bullosa aquisita

• Desmoglein 1

• Desmoglein 3

• Envoplakin

• BP180/Kollagén XVII

• BP230

• Transzglutamináz

• Gliadin

• Endomysium

• Kollagén VII

Intraepidermalis intercelluláris festődés (IgG és C3)

Direkt immunfluoreszcens vizsgálat

Lineáris bazálmembrán pozitivitás (IgG és C3)

Granuláris pozitivitás a dermalis papillák csúcsán (IgA) Lineáris pozitivitás a hólyag alapján

Pemphigus vulgaris Bullosus pemphigoid

Dermatitis herpetiformis Epidermolysis bullosa aquisita

DIAGNÓZIS

- Szövettan (hólyagszélből)

- Direkt immunfluoreszcens vizsgálatÉpnek tűnő, perilézionális bőrből- in vivo antitestek és immunreaktánsok (C3) kimutatása

- Indirekt immunfluoreszcens vizsgálat- keringő autoantitestek kimutatása

- ELISA- keringő autoantitestek kimutatása

TERÁPIA

Pemphigus vulgaris

Methylprednisolon (1-2 mg/kg/die)

Azathioprin, cyclophosphamid

IVIG, plasmapheresis

Rituximab (anti-CD20 mAb)

Bullosus pemphigoid

Methylprednisolon (0,5 mg/kg/die)

Doxycyclin

Methotrexate

Dermatitis herpetiformis

Gluténmentes diéta

Dapson

Rituximab alkalmazása pemphigusban

2 x 1000 mg i.v. 2 hét különbséggel vagy 4 x 375 mg/m2 hetente

Ismétlés 6-12 hónap után vagy korábbi relapszus esetén 500 mg egyszeri infúzió

Immunszupresszió

InfekciókAutoimmunitás

Elégtelen Túlzott

Gliptinek és pemphigoid

J Am Acad Dermatol https://doi.org/10.1016/j.jaad.2017.12.038.)

Hydradenitis suppurativa

• Krónikus gyulladásos betegség

• Axilla-inguinalis régió

• Gyulladt, gennyedző csomók, járatok

• Hegesedés

Enyhe HS

Súlyos HS

Adalimumab kezelés hidradenitis suppurativában

Blanco et al, JAMA 2012

2014.06.10

2014.09.02.

MELANOMA MALIGNUM

• 42 Fázis II vizsgálat

• 2100 IV. stádiumú beteg 1

• OS 12 hónapnál: 25.5 %

• Agyi metasztázis - OS: 6.2

hónap

1Korn EL et al. J Clin Oncol 20082Dummer R, Hauschild A, Jost L. Ann Oncol 2008

Idő (hónap)

Éle

tben

lévő

k h

án

yad

a

2008: A hatásos terápia teljes hiánya miatt a betegek egyetlenesélye, ha klinikai vizsgálatba választják őket2

Túlélés metasztatikus melanoma esetén

Paradigmaváltás a melanoma kezelésében

• Melanoma kialakulásának és progressziójának megértése

– Melanoma jelátviteli útvonalak feltérképezése

Célzott terápia

– Immunrendszer szerepe melanomában

Immunterápia

Metasztatikus melanoma kezelése

1975 2011 2012 2013 20141998

dacarbazineipilimumab (CTLA-4 inhib.)vemurafenib

dabrafenibtrametinib

2015

nivolumabpembrolizumab

nivolumab+ipilimumabT-VECvemurafenib+cobimetinibdabrafenib+trametinib

PD-1 inhibitor

2018

Encorafenib+biminetinib

A BRAF/MEK jelátviteli útvonal

MEK

ProliferációMetasztázis

Wood K. The Biology and Therapeutic Approach to BRAF Mutant Cutaneous Melanoma. AJHO 2017.

Teljes túlélés dacarbazine és vemurafenib kezelés mellett

Chapman et al, NEJM 2011

vemurafenib kezelés előtt28 nap vemurafenib kezelés után

Kombinált BRAF és MEK gátlás (dabrafenib+trametinib) melanomában

Flaherty et al, NEJM 2012

Bőrgyógyászati mellékhatások vemurafenib kezelés során

Dabrafenib – Pyrexia!

Tumor immunterápia

2018 Orvosi Nobel-díj

Immune checkpoint

inhibitorok

Clin Cancer Res 2013

Gátlás

Melanoma ipilimumab kezelése

Wolchok és mtsai, Lancet Oncol (2010)Hodi és mtsai N Engl J Med (2010)

IPILIMUMAB

CTLA-4

gátlás

14 hét: javulás

108 hét: Komplett remisszió

12 hét: duzzanat & progresszió

72 hét: Komplett remisszió16 hét: folyamatos javulás

Clin Cancer Res 2013

Gátlás

PD1 gátlás:pembrolizumab

nivolumab

Pembrolizumab hatása a teljes túlélésre

Pembrolizumab 3 hetente

Pembrolizumab 2 hetente

Ipilimumab

Telje

s tú

lélé

s (%

)

Hónapok

N Engl J Med 2015;372:2521-32.

Primer melanoma és nyirokcsomó áttét

Adjuváns PD-1 inhibitor terápia

Az immunterápia mellékhatásai

Hypophysitis

Thyroiditis

Mellékvese elégtelenség

Enterocolitis

Vitiligo, alopecia

Motoros & szenzorosneuropathia

HepatitisPneumonitis

Pancreatitis

Arthritis

Szem: scleritis/uveitis

Glomerulonephritis

CTLA-4PD-1

Immunoonkológia – a jövő csodaszerei?!

1149

1093

PREVENCIÓ!

Fényvédelem

Évente anyajegyszűrés

HÁMEREDETŰ DAGANATOK

BASALIOMA

Vismodegib

- Metasztatikus basalioma

- Lokálisan előrehadott/irrezekábilis basalioma

Patched/Smoothened gátlás

A vismodegib hatása basalsejtesnaevus szindrómában

16 hét vismodegib után

Laphámsejtes carcinoma

Irrezekábilis vagy metasztatikus laphámcarcinoma

PD1 inhibitorok

PTE KK Bőr-, Nemikórtani és Onkodermatológiai Klinika• Elérhetőségek:

– Ambulancia recepció: 72/536-870

• Szakambulanciák:– Psoriasis– Allergológia– Autoimmun betegségek– Ulcus – STI– Onkológia– Acne/Rosacea– Gyermekbőrgyógyászat– Laser– Bőrsebészet

• Vizsgálatok:– Gyógyszerallergia (LTT)– Epicutan teszt– Prick teszt– Mycologia stb.