Klinisk genetik och sällsynta

diagnoser

Ulf Kristoffersson Mia Söderberg

Överläkare, docent leg ssk

Klinisk genetik och patologi Samordnare Kronoberg

Labmedicin Skåne, Lund CSD-syd

Frågor att försöka besvara idag?

Hur ska den vanliga läkaren/sjuksköterskan m.fl. förstå vad som är en sällsynt och/eller ärftlig diagnos?

Hur kan man känna igen och tänka i banor att det är något annat än det vanliga man möter?

Hur ta hand om dessa patienter när de söker för besvär som kanske inte alls har med diagnosen av sällsynt sjukdom att göra?

Vem ansvar för familjeutredningar; när ska släktutredningar göras?

Hur ser strukturen för vård för dessa patienter ut i Kronoberg och SSVR? CSDs roll?

Skilj på genetik och genteknik

Genetik: det arv du bär med Dig

Genteknik: De metoder som finns för att

analysera ärftliga faktorer, oavsett om detta

sker genom analys av arvsmassan (DNA-

eller RNA-analys) eller genom analys av

förändrade äggviteämnen (proteinanalys,

enzymanalys)

Skilj på medfödda och förvärvade

genetiska avvikelser

Medfödda, konstitutionella, förändringar

Finns i alla kroppsceller

Går inte att ta bort

Förvärvade förändringar

Finns i cancerceller

Försvinner vid behandling

Genetiska begrepp

Genom

Exom

Epigenom

Regulom - miRNA

Metabolom

Gutom

Cytogenetik

Kromosomanalys

FISH

Genomisk array

Molekylärgenetisk analys

Sangersekvensering

Exomsekvensering

Helgenomsekvensering

Genpaneler

Genlistor

Schematisk gen

Klassifikation av mutationer

Mutation - variant

Klass 1 Känd polymorfi

Klass 2 Ovanlig variant, sannolikt benign

Klass 3 Oklar variant – VUS

Klass 4 Ovanlig variant, sannolikt patogen

Klass 5 Känd sjukdomsassocierad variant

Klassificering inte konstant utan kan förändras med mer kunskap. Stora risker för övertolkningar

Vad är speciellt med genetiska

frågeställningar?

Möjlighet till presymptomatisk diagnostik

Riskinformation gäller inte bara patienten

Vem är patienten?

Probander

Friska

Familjemedlemmar

Sjuka

Vad är en ärftlig sjukdom?

Kromosomavvikelser

Monogen sjukdom

Tillstånd där symptomen kan kopplas till en specifik genetisk förändring med hög genomslagskraft

Komplex nedärvning

Tillstånd där symptomen delvis är kopplad till en specifik förändring i en eller flera gener med låg genomslagskraft och där det även kan finnas miljöfaktorer som är viktiga för sjukdomsuppkomst

Genetiskt sjukdomspanorama

Kromosomavvikelser 4/1000

Monogena sjukdomar 60/1000

Komplexa sjukdomar 650/1000

Genetiska undersökningsmetoder

Klinisk undersökning

Familjehistoria

Kromosomanalys

FISH-analys

DNA/RNA-analys

Proteinanalys

Genomisk array

Helgenom(exom)sekvensering

Vad är genetisk vägledning?

Om ett sjukvårdsbesök leder till att den givna

informationen om patientens

sjukdomstillstånd har betydelse för

släktingars sjukdomsrisker kan

konsultationen komma att innebära genetisk

vägledning

Genetisk vägledning

Vad kan genetikern göra?

Ge ”second opinion”

Experten på arvet

Familjen i fokus, inte den drabbade

Ta ansvar för familjeutredningar

Hur känner jag igen ett ärftligt tillstånd?

Klinisk bild och patologiskt labbvärde

Mer än ett symptom på sjukdom - syndrom

Familjär ansamling

behöver inte vara exakt samma symptom hos

olika familjemedlemmar

Känd mutation i familjen

Funktionshinder med missbildning

Avvikande insjuknandeålder

Prevalens och incidens

Prevalens – hur många med tillståndet finns det i den studerade populationen vid ett specifikt tillfälle

Incidens – hur många föds med tillståndet i den studerade populationen

Frekvens – ospecifikt vad som menas

Om överlevnaden för ett specifikt tillstånd förändras påverkar det prevalensen men inte incidensen

Familjehistoria kan ge nedärvningsmönster

Autosomalt dominant nedärvning

Autosomalt recessiv nedärvning

X-bundet recessiv nedärvning

X-bundet dominant nedärvning

Y-bunden nedärvning

Komplex nedärvning

Autosomalt recessivt arv

Hard-Weinbergs lag vid recessivt

nedärvningsmönster

Genetisk jämvikt – Hardy Weinbergs lag

2x 1/√sjukdomsincidens = anlagsbärarfrekvens vid

låg incidens

Incidens=1/5 000 anlagsbärarfrekvens=1/36

Incidens=1/10 000 anlagsbärarfrekvens=1/50

Incidens=1/40 000 anlagsbärarfrekvens=1/100

Incidens=1/90 000 anlagsbärarfrekvens=1/150

Autosomalt dominant arv

Penetrans och expressivitet

Nedsatt penetrans

En gens manifestationsgrad. Penetransen är nedsatt om en individ som är bärare av en dominant gen eller homozygot för en recessiv gen ej under sin livstid visar upp den egenskap som framkallas av genen

Variabel expressivitet

Den grad och det sätt på vilket en genetiskt betingad egenskap kommer till uttryck hos en individ

Exemplet bröstcancer

12 procent av kvinnorna drabbas

Sannolikheten att två slumpvis utvalda kvinnor

båda ska drabbas av bröstcancer är 1,44% (1/70)

10 procent av alla kvinnor med bröstcancer

har en familjehistoria förenligt med dominant

nedärvning ibland tillsammans med

ovarialcancer

15-20 procent av dessa har en mutation i

BRCA1/2, men 20-40% insjuknar aldrig

Anticipation

Anticipation innebär att en sjukdom debuterar

vid yngre ålder och ibland med svårare

symptom än tidigare generationer

Orsakas av dynamiska mutationer

Anticipationen kan vara relaterad till

förälderns kön

Exempel, Dystrofia myotonica, fragilt X,

Huntingtons sjukdom

Epigenetisk modifiering

Epigenetik - ”ovanpå genetiken

Regelring av geners uttryck

Individuellt

Kan variera över livet

Enäggstvillingar mer lika vid födelsen än vid 70 års ålder

Epigenetisk modifiering under fosterstadiet kan

påverka sjukdomsrisker i vuxen ålder

Polygen/komplex nedärvning

Då två eller flera gener samverkar för att ge

ett visst genuttryck, t.ex. för egenskaper som

längd och vikt

Varje enskild gen ger ett specifikt bidrag till

genuttrycket, större eller mindre

Samspel arv – miljö

Väldigt lite kunskap av klinisk nytta (än så

länge)

När dyker frågor om ärftlighet upp?

När man fått ett barn med missbildning/funktionshinder

När en släkting också drabbats av samma sjukdom

Exempel på frågeställningar där ärftlighet kommer i fokus: Cancersjukdomar

Demenssjukdomar

Neuromuskulära sjukdomar

Kroniska sjukdomar

Inför barnafödande för ställningstagande till fosterdiagnostik

Typ av utredningar

Sällsynt sjukdom med misstänkt monogen

bakgrund

Mutationsletning

Kaskadscreening

Komplex (polygen) bakgrund

Genetisk riskfaktor

Miljöfaktorer

Epigenetisk modifiering

Vem gör den genetiska utredningen?

Primärt av behandlande läkare i hälso- och

sjukvården

Tar familjehistoria

Beställer analyser

Samråder vid behov med klinisk genetiker

Familjeutredningar tillsammans med genetikern

Problem vid genetisk utredning

Sjukvården är individrelaterad

Ditt problem är något som bara angår Dig och Din doktor

Doktorns utredningar angår bara Dig

Genetiken är familjerelaterad

Ditt problem är något som orsakas av något som finns i Din släkt

Doktorns utredningar och dess resultat är en angelägenhet för familjen

Den genetiska utredningen Definiera familjen

Är det en ärftlig sjukdom?

Om så, finns det flera genotyper för fenotypen?

Finns det någon laboratoriediagnostisk möjlighet?

Finns det någon person med sjukdomen att undersöka

Definiera den genetiska risken

Informera familjen

Probanden

Övriga familjemedlemmar

Testa familjen

Probanden

Övriga familjemedlemmar

Vad är presymptomatisk diagnostik?

Diagnostik före födelsen utan fostermissbildning Prenatala kromosomanalyser

Anlagsbärardiagnostik CF-anlagsbärardiagnostik

Behandlingsbara sjukdomar PKU

Livsstils- och miljörelaterade sjukdomar Alfa-1-antitrypsinbrist

Kontrollerbara sjukdomar Vissa cancersjukdomar

Ej botbara sjukdomar Huntingtons sjukdom

Presymptomatisk diagnostik

Informationsbesök

Ev. uppföljningsbesök

Provtagning

Svar, alltid med personligt besök på mottagningen

Läkare, genetiker,

psykosocial stödperson,

anhörig

Tid för reflektion innan prov tas

Så snabbt som möjligt

Fosterdiagnostik

Amniocentes v 15 – 16

Korionbiopsi v 11 – 12

NIPT (Non Invasive Prenatal Diagnosis) v 8-10

PGD (preimplantatorisk diagnostik) före graviditet

Riskanalys och genetik

Tillförlitlighet

Tillgänglighet

Information

Risk = sannolikhet + följd

Kommunikation av risk

Perception av risk

Ärftlig sjukdom i primärvården

Bassjukvård för personer som sin diagnos

har en specialistvårdskontakt

Helhetsansvar för patienter med vissa ärftliga

sjukdomar i samverkan med

specialistsjukvård

Exklusionsdiagnostik vid folksjukdomar som

smärta, cancer, hjärt-kärlsjukdom, demens

Primärvårdsansvar för vuxna

habiliteringspatienter

Min grundsyn

Alltfler personer kommer att få en helt eller delvis förklaring till varför man insjuknat genom genetiska utredningar

Många kommer, liksom idag, att ha sin huvudsakliga vårdkontakt i primärvården

En större grupp kommer att handläggas genom vårdrekommendationer, vårdprogram, vårdplaner upprättade i samverkan mellan specialister och primärvårdsföreträdare

Patientens engagemang i den egna vårdplanen kommer att öka

Samverkan primär – specialistvård

Både primärvård och specialistvård har en roll i omhändertagandet av personer med sällsynta diagnoser.

För en individ med ett sällsynt tillstånd skiftar behoven av kontakt med vården över tiden. En nära samverkan mellan specialist- och primärvård är därför en förutsättning för ett optimalt omhändertagande. Detta bör skrivas ner i en vårdplan som specialiserad vård och primärvård har ett gemensamt ansvar att ta fram utgående från individens diagnos och vårdbehov. I vårdplanen beskrivs vart individen ska vända sig vid olika vårdbehov.

Övergången barn- vuxen kan underlättas om man har en planeringskonferens med de olika aktörerna runt individen innan det är aktuellt att individen fyller 18.

Bra databaser

Socialstyrelsens Ovanliga diagnoser

http://www.socialstyrelsen.se/ovanligadiagnoser

GeneReviews

http://www.genereviews.org

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1116/

OMIM – Online Medelian Inheritance in Man

http://www.omim.org

NFSD (Nationella funktionen för sällsynta diagnoser) – länksamling

http://www.nfsd.se

Växjö Kronoberg 2018-03-15

Ulf Kristoffersson, Mia Söderberg CSD-syd-Kronoberg

Klinisk genetik och patologi, Lund Laboratoriemedicin, Medicinsk service, Region Skåne

Centrum för sällsynta diagnoser

i Södra sjukvårdsregionen

En liten film om att vara sällsynt

https://www.nfsd.se/om-sallsynta-diagnoser/sallsynta-liv/filmer/sallsynta-diagnoser---vad-ar-det/

CENTRUM FÖR SÄLLSYNTA DIAGNOSER

• I en EU-rekommendation 2009 uppmanades medlemsländerna att ta fram en strategi för att kunna erbjuda jämlik vård för personer med sällsynta diagnoser och inrätta expertcentra för att samordna diagnostik och vård.

• Socialdepartementet att uppdra åt Socialstyrelsen att 2012 i projektform inrätta en Nationell funktion för sällsynta diagnoser för att samordna, koordinera och sprida information inom området sällsynta diagnoser, www.nfsd.se

• Inom ramen för regional samverkan började de olika sjukvårdsregionerna att på basen av befintlig verksamhet inrätta CSD med varierande ambitionsnivå.

• I SKLs nya kunskapsstyrningsorganisation har man bildat 18 nationella programområden , NPO, varav ett avser Sällsynta diagnoser C

en

tru

m f

ör

sälls

ynta

dia

gno

ser

Syd

CENTRUM FÖR SÄLLSYNTA DIAGNOSER SYD

• I Södra sjukvårdsregionen startade CSD Syd som ett projekt 2015-2017 och är sedan 2018 en del av klinisk genetik solidariskt finansierat från Södra sjukvårdsregionen (Skåne, Blekinge, Kronoberg och Halland [Laholm, Halmstad och Hylte kommuner])

• Organisatoriskt är CSD en del av Klinisk genetik, som är en del av Region Skåne, Medicinsk service, Laboratoriemedicin, VO Klinisk genetik och patologi

• Övergången från projekt till fast verksamhet ger hållbara möjligheter att utveckla verksamheten i hela Södra sjukvårdsregionen

Ce

ntr

um

fö

r sä

llsyn

ta d

iagn

ose

r Sy

d

VAD ÄR EN SÄLLSYNT DIAGNOS? C

en

tru

m f

ör

sälls

ynta

dia

gno

ser

Syd

• En incidens som underskrider 1/2 000

• De flesta har en monogent ärftlig sjukdom

• Mer än 8000 olika sällsynta tillstånd finns

beskrivna, de flesta ytterst sällsynta, men

ett par hundra så pass vanliga att vi som

kliniska genetiker kan få se mer än en. De

flesta av dessa tillstånd finns i

Socialstyrelsens databas Ovanliga

diagnoser.

VÅRT UPPDRAG C

en

tru

m f

ör

sälls

ynta

dia

gno

ser

Syd

V

C

V

C

V

C

V

C

V

C

V

C V

C

V

C

NÅGRA KONKRETA UPPGIFTER VI ARBETAR MED C

en

tru

m f

ör

sälls

ynta

dia

gno

ser

Syd

Expertteam

Kvalitetsregister

Utbildningsdagar/kurser

Patientföreningar

Förbättrat kunskapsläge genom införande

av regionala samordnare/genetiska

sjuksköterskor

REGIONALA SAMORDNARE

• Samordnare i varje förvaltning • Sjuksköterska eller motsvarande som utbildas

inom CSD för att kunna få genetisk kompetens • Rekrytering pågår i hela regionen och är klar i Kristianstad

och Växjö sedan årsskiftet

• Samverkan med SUS inom högspecialiserad vård

• Avdelad läkarkontakt för varje förvaltning • Stöd till samordnare • Konsultverksamhet i alla förvaltningar

• Utbildningar anpassade efter del lokala behovet

Ce

ntr

um

fö

r sä

llsyn

ta d

iagn

ose

r Sy

d

V

C

V

C

V

C

V

C

V

C

V

C V

C

V

C

Vård fördelad i Regionen

V

C

V

C

V

C

V

C

V

C

V

C V

C

V

C

VAD KAN VI GÖRA FÖR ER?

•Vad vi kan göra: • Vara ett kunskapscentrum • Bidra med kontakter till specialistvården • Erbjuda kompetensutveckling, utbildningar kurser • När organisationen är fullt etablerad kunna

erbjuda remissvägar till specialistbedömning för oklara diagnoser

•Vad vi inte kan göra: • Träffa enskilda patienter • Göra egna utredningar C

en

tru

m f

ör

sälls

ynta

dia

gno

ser

Syd

Vård fördelad i Regionen

EXEMPEL PÅ VAD VI KAN BIDRA MED

• Telefon/mailsupport

• Utbildningsdagar om enskilda diagnoser och för personalgrupper

• Bidrag till vårdprogramarbete för enskilda personer med en sällsynt diagnos

• Kunna förse en vårdgivare med relevant information för att kunna bedöma patientens behov av vård och vårdnivå

• Lokal genetisk vägledningsmottagning

• Kvalitetsregister

Ce

ntr

um

fö

r sä

llsyn

ta d

iagn

ose

r Sy

d

ETT KONKRET PATIENTFALL

• Kvinna, 35 år, nyinflyttad i regionen, välfungerade men förtidspensionerad, sambo, föreningsaktiv

• Bärare av ett unikt molekylärgenetiskt verifierat syndrom, den enda i Sverige med diagnosen

• VSD persisterande ductus Botalli, op vid 1 års ålder.

• Kongenital katarakt som op i nyföddhetsperioden, op glaukom för något år sedan

• Hörselnedsättning och tinnitus

• Frakturbenägenhet – osteopeni

• Tandmissbildningar

• Bipolär sjukdom (orelaterad till primördiagnosen)

• Op för insulinom, epilepsi vid hypoglykemiattacker

Ce

ntr

um

fö

r sä

llsyn

ta d

iagn

ose

r Sy

d

ETT KONKRET FALL

• Således behov av uppföljning av kardiolog, ögonläkare, öronläkare, endokrinolog, specialisttandvård, ortoped, psykiater….

• Vem tar helhetsansvaret och samordnar vårdinsatserna?

• Vem tar ansvar om patienten söker för magproblem eller för det som i normalfallet skulle klassificeras som viros med ett par dagars feber?

Ce

ntr

um

fö

r sä

llsyn

ta d

iagn

ose

r Sy

d

NÅGRA UTMANINGAR

• Att få tid för vårdens medarbetare att förkovra sig och att delta i expertteam, vårdprogramarbete

• Kompetensbrist; utbildning om genetiska frågeställningar saknas eller är mycket rudimentära i de flesta vårdutbildningar

• Brist på genetisk kompetens, specialistläkare, genetiska vägledare, genetiska sjuksköterskor

• Ökade kostnader beroende på bättre möjligheter till diagnostik och tillgång till särläkemedel

• Räcker 40% genetisk sjuksköterska och 20% genetisk specialistläkare för Kronobergs behov?

Ce

ntr

um

fö

r sä

llsyn

ta d

iagn

ose

r Sy

d

KONKRETA IDÉER FÖR FRAMTIDEN C

en

tru

m f

ör

sälls

ynta

dia

gno

ser

Syd

• Utredningssamverkan med diagnostiskt centrum

för vuxna

• Videoronder för barnsyndrom

• Bistå vid övergången barn-vuxen

• Lokal genetisk vägledningsmottagning

• Utbildningstillfällen för medarbetare

• Patient/föräldrautbildning, t.ex. för nyblivna

föräldrar till ett barn med en sällsynt diagnos i

samverkan med Ågrenska

VAD ÄR VIKTIGAST I KRONOBERG?

Ce

ntr

um

fö

r sä

llsyn

ta d

iagn

ose

r Sy

d

Ce

ntr

um

fö

r sä

llsyn

ta d

iagn

ose

r Sy

d