kongressiraportti

asH 2010tHe american societyof Hematology

annual meeting 4.–7.12.2010, orlando, florida, usa

2Kimmo Porkka ja Tarja-Terttu Pelliniemi:

Päätoimittajien terveiset

4Hanna Koskela:

KML

10Freja Ebeling:

Myelodysplastiset oireyhtymät

16Kim Vettenranta:

Istukkaveri

22Maija Itälä-Remes:

Akuutin leukemian syyt selviämässä

32Marko Vesanen:

Myelooman kahdet kasvot

36Riikka Räty:

Uusia tuloksia lymfoomien hoitotutkimuksista

42Sanna Siitonen:

Signaalit laboratoriosta klinikkaan

2 ASH 2010

Amerikan hematologiyhdistyksen (ASH) järjes-tyksessään 52. vuosikokous järjestettiin jälleen aurinkoisessa, mutta melko vilpoisassa Orlan-dossa – arktisen hauska itsenäisyyspäiväjuhla jäi varmasti kaikille pysyvästi mieliin. Paikalla oli perinteiseen tapaan suuri joukko kliinikkoja ja tutkijoita kaikilta mailta ja mantereilta, vahva edustus myös Fennoskandiasta.

ASH-kokouksen yhtenä kohokohtana oli-vat jälleen palkintoluennot. Ham-Wassermann luennon piti mefistomainen Tsvee Lapidot Weiss-mann-instituutista Israelista otsikolla ”The Brain Bone Blood Triad: Traffic Lights of Stem Cell

Homing and Mobilization”. Luennoitsijan pari vuosikymmentä kestänyt tutkimuskaari oli vai-kuttava esimerkki pitkäjänteisestä, omaperäises-tä perustutkimuksesta, josta on poikinut useita sovelluksia potilaiden hoitoon.

E. Donnall Thomas -luennoitsijana oli Leo-nard Zon Bostonista ja oli yllättävää kuinka help-potajuisesti ja mielenkiintoisesti zebrakalojen panoksesta hematopoieesin perusmekanismien löytämiseen esiintyjä osasi sanansa asettaa. Esi-tys päättyi palkinnonsaajan videolta esittämään sympaattiseen trumpettisooloon ja pitkiin aplo-deihin. Kaikki palkintoluennot ja erityissessiot

PääKIRjoITUS

Päätoimittajat Kimmo Porkka jaTarja-Ter ttu Pelliniemi

ovat katseltavissa ja kuunneltavissa osoitteessa ash.eventmediasite.com/webcasts.htm.

Suomalaisittain yksi ehdoton huippuhetki oli Hanna Mikkolan (UCLA, ks. mikkolalab.com) upea ja uutta luotaava varhaisia hematopoieettisia kantasoluja käsitellyt kutsuluento Scientific sub-committee –esitelmäsarjassa. Luonteva esiintymi-nen, sujuva englanninkieli ja tärkeän aiheen läpi-kotainen hallinta herätti ei niin pientä ylpeyden-tunnetta uuden tutkijasukupolvemme puolesta. Ja toivon mukaan hivenen kateutta länsinaapureissa.

Kokouksen yksi orastava teema oli potilas-kohtaisesti räätälöity hoito (personalized medici-ne; Duodecimin sanastolautakunnan käännöseh-dotuksena ”yksilöllistetty hoito”), joka perustuu potilaan leukemiasoluista määritettyyn geenien ja/tai proteiinien laajamittaiseen profilointiin, johon mm. uuden polven sekvensointilaitteisto antaa aivan uuden mahdollisuuden (ks. Maija Itälä-Remeksen artikkeli AML-genomiikasta). Kerätyn tiedon määrä on valtava ja sen hallin-ta ja analysointi on haastavaa ja vielä uomiaan hakevaa. Erityinen haaste on tiedon esittäminen niin, että siitä voidaan tehdä konkreettisia hoi-topäätöksiä, jotka ovat erityisen akuutteja poti-lailla, joiden tauti on relapsoitunut. Kattava bio-pankkitoiminta, joka meilläkin on orastamassa, on tiedon tehokkaan hyödyntämisen edellytys. Korkealuokkaisten näytteiden tallennus on var-muudella hyvää korkoa tuottavaa biobisnestä, joka tulisi olla kiinteä osa sairaaloiden labora-torioliikelaitoksia.

Muutaman vuoden takaisen perinteen mukai-sesti ASH:n vuosikokous päättyi ”Best of ASH”-

sessioon. Aihevalinnasta vastasivat David Scad-den (vuoden 2010 William Dameshek palkinnon voittaja ja ansioitunut kantasolututkija) Harvar-din yliopistosta ja Robert Hromas New Mexicon yliopistosta. Session aiheiksi he valitsivat kak-si kokouksessa keskeisesti esillä ollutta teemaa. Ensinnäkin kantasolujen ja luuytimen mikroym-päristön vuorovaikutuksen ja sen merkityksen kantasolujensiirrossa ja kemoterapian jälkeises-sä hematopoieesin toipumisessa. Toiseksi koko genomin analysoinnin tarjoaman mahdollisuu-den tunnistaa hematologisten sairauksien synty-mekanismit ja löytää uusia täsmähoidon kohteita.

Diagnostiikka ja hoidot siis kehittyvät vauh-dilla, joka on toki potilaiden ja hoitavien lää-käreiden silmissä ilahduttavaa. Potilaat elävät pidempään ja hoitolinjojen määrä suurenee. Uudet hoidot eivät toistaiseksi useinkaan ole parantavia hoitoja vaan elämää pidentäviä ja joskus myös sairastuvuus säilyy suurena, kuten näemme myelooma- ja KLL-potilaiden osalla. Tämä tarkoittaa sekä potilasmäärän tasaista ja nopeaa lisääntymistä mutta myös hoidon muut-tumista entistä haasteellisemmaksi ja resursseja sitovaksi. Nuorta ja innostunutta hematologi-verta kaivataan siis entistä enemmän juuri nyt.

Kirjoituksissa viitteet ovat merkitty asbtrak-tinumerolla, joita vastaavat abstraktitekstit löy-tyvät osoitteesta bloodjournal.org. Sähköinen versio tästä ja aiemmista ASH-raporteista löytyy SHY-ohjesivuilla (hematology.fi/ash).Antoisia lukuhetkiä!

Kimmo Porkka & Tarja-Terttu Pelliniemi

ASH 2010 3

4 ASH 2010

Philadelphia(Ph)-kromosomi, translokaation seu-rauksena syntyvä poikkeava BCR-ABL1-fuusiog-eeni ja jatkuvasti aktiivinen tyrosiinikinaasi anta-vat mahdollisuuden kohdennettuun hoitoon tyro-siinikinaasinestäjillä (TKI) ja keinot jäännöstau-din seurantaan molekyylitasolla.

IRIS-tutkimuksen 8-vuotistuloksetEnsimmäinen kaupalliseen käyttöön tullut TKI imatinibi otettiin käyttöön noin 11 vuotta sit-ten. Tämänhetkinen standardiannos on 400 mg/vrk. Vuonna 2010 julkaistiin IRIS-tutkimuksen 8-vuotistulokset (Hughes et al. 2010). Kahdek-san vuoden kohdalla 55 % imatinibi-potilaista oli edelleen mukana tutkimuksessa, ja 45 % oli kes-keyttänyt tutkimuksen erilaisista syistä johtuen (haittavaikutukset 6 %, vasteen menetys 16 %). Täydellisen sytogeneettisen vasteen (CCyR, Ph+ 0 %) oli saavuttanut 82 % potilaista, ja viimeis-tään 18 kk kohdalla saavutettu CCgR ennakoi hyvin säilyvää vastetta. Niillä potilailla, joilla oli 12 kk hoidon jälkeen saavutettu merkittävä mole-kylaarinen vaste (MMR, BCR-ABL1/ABL1 ≤ 0,1 % IS), ei todettu seuranta-aikana taudin etene-mistä kroonisesta vaiheesta akseleroituneeseen vaiheeseen (AP) tai blastikriisiin (BC). Kahdek-san vuoden aikana vuosittainen taudin etenemi-nen oli vain 1,5 %, 2,8 %, 1,8 %, 0,9 %, 0,5 %, 0 %, 0 % ja 0,4 %. Vaste näyttäisi siis säilyvän hyvin, kun se kerran on saavutettu. Seurannan

aikana ei tullut ilmi imatinibi-hoidon pitkäai-kaishaittavaikutuksia.

Hoitovasteen arviointiToisen polven tyrosiinikinaasinestäjien tultua markkinoille imatinibin rinnalle vasteen mah-dollisimman varhainen arvio on tullut yhä tär-keämmäksi. European LeukemiaNet (ELN) on julkaissut vuonna 2009 viimeisimmät suositukset KML:n hoidosta, ja niiden mukaan myös MMolR 12 kk kohdalla olisi tavoiteltava vaste. Yhteen-vetotutkimuksessa (#668) verrattiin imatinibi-potilaiden CCyR- ja MMR-vasteita 12 kk koh-dalla kahdeksassa eri tutkimuksessaa, joissa oli yhteensä 2 466 potilasta. CCyR-osuudet vaihte-livat välillä 49–88 % (mediaani 66 %) ja MMR-osuudet välillä 15–65 % (mediaani 33 %). Tut-kimukset voitiin jakaa kahteen ryhmään CCyR- ja MMR-osuuksien suhteen perusteella (ryhmä 1 2,35–4,00, ryhmä 2 1,31–1,90). Näiden kahden ryhmän CCyR-tasot olivat samanlaisia (64 % vs. 67 %), mutta MMR-tasot erosivat toisistaan (22 % vs. 40 %). CCgR näyttää siis olevan perus-tellumpi valinta hoitovasteen seurantaan 12 kk kohdalla kuin MMolR.

Mitä tehdä, jos imatinibi-hoidolle ei saada riittävää vastetta? ELN-suositusten mukaisten kriteerien perusteel-la noin 25 % imatinibilla hoidetuista potilais-

Krooninen myelooinen leukemia (KML) on yksi laajimmin tutkituista maligni-teeteista ja translationaalisen lääketieteen tutkimuksen malliesimerkki. Se on myös ensimmäinen pahanlaatuinen verisairaus, johon kehitettiin suoraan taudin molekylaariseen patogeneesiin vaikuttava täsmälääke, imatinibi.

KML

Hanna Koskelaerikoistuva lääkäri, väitöskirjatyön tekijä

Hematologinen tutkimusyksikkö, HYKS

6 ASH 2010

ta ei saavuta riittävää hoitovastetta. Imatinibi-annoksen nosto ei näyttäisi ratkaisevan tilannet-ta: ISTAHIT-tutkimus (#2271) vertaili keskenään imatinibi-hoitoa kahdella eri annoksella. Ryhmä A käytti imatinibia alusta saakka annoksella 400 mg/vrk (n = 113), ryhmä B (n = 114) sai ensim-mäiset 6 kk imatinibia 800 mg/vrk. Vasteet tuli-vat selvästi nopeammin ja parempina ryhmässä B, mutta yllättäen kokonaisselviytyminen tai taudin progressio eivät eronneet seurannan aikana (seu-ranta-ajan mediaani oli 673 päivää). Hematologi-sia haittoja oli huomattavasti enemmän ryhmässä B. Imatinibin annosta ei siis ole suositeltavaa nos-taa nykyisestä paremman hoitovasteen toivossa.

Toisen polven tyrosiinikinaasi-inhibiittoreiden asemaToisen polven tyrosiinikinaasit (dasatinibi ja nilo-tinibi) hyväksyttiin alun perin toisen linjan hoi-doksi potilaille, jotka eivät saa vastetta imatini-bille, tai eivät haittavaikutusten vuoksi pysty sitä käyttämään. Faasi II:n tutkimukset ovat alka-neet molemmilla v. 2005. Nilotinibi ja dasati-nibi estävät BCR-ABL1:n toimintaa moninker-taisesti imatinibiin verrattuna, ja tehoavat myös useimpiin sen mutatoituneisiin muotoihin. Tätä kirjoittaessa European Medicines Agency (EMA) on hyväksynyt molemmat käytettäväksi myös ensilinjan hoitona.

DASISION (#206) on faasi III-tutkimus, jos-sa verrataan dasatinibia (100 mg/vrk, n = 259) ja imatinibia (400 mg/vrk, n = 260) ensilinjan hoi-tona. 18 kk tuloksissa CCyR:n saavuttaneita oli selvästi enemmän dasatinibi-ryhmässä (78 % vs.

70 %). Mitä tahansa aikapistettä tarkastellessa dasatinibi-ryhmän potilaat olivat myös saavutta-neet MMR:n useammin kuin imatinibi-ryhmän potilaat (57 % vs. 41 %). Stabiili tautitilanne oli yhtä yleistä molemmissa ryhmissä 18 kk kohdal-la (dasatinib 94,9 % vs. imatinib 93,7 %), koko-naisselviytyminen oli 96,0 % vs. 97,9 % Kuusi potilasta (2,3 %) dasatinibi-haarassa ja 11 (4,3 %) imatinibihaarassa keskeytti hoidon huonon vasteen vuoksi. Lääkkeen sivuvaikutuksen vuok-si keskeytti harva potilas: 6 % ja 4 %. Pleuranes-teen kertyminen (enintään lievä-keskivaikea) oli ainoastaan dasatinibiin liittyvä haittavaikutus, mutta hoitui lyhyillä lääketauoilla ja/tai diuree-teilla/kortikosteroidilla eikä huonontanut hoi-tovastetta (#2282, DASISIONIN alatutkimus). Tulokset tukevat dasatinibin käyttöä KML:n ensilinjan hoitona, vaikkakin kokonaisselviyty-minen ja tautivapaa tilanne eivät merkitsevästi eronneet ryhmien välillä 18 kk aikapisteessä.

Nilotinibin suhteen päivitettiin iso ENEST-nd-tutkimus 18 kk tuloksilla (#207). Tutkimuk-sessa on kolme hoitolinjaa: nilotinibi 600 mg/vrk (nykyinen suositusannos, n = 282), niloti-nibi 800 mg/vrk (n = 281)ja imatinibi 400 mg/vrk (n = 283). 18 kk kohdalla vastaavat MMR-luvut olivat 66 %, 62 % ja 40 %. ELN-kriteerien mukaan arvioituna huonon hoitovasteen osuus eri ryhmissä oli 2 %, 2 % ja 11 %. KML:aan liit-tyviä kuolemia oli eri ryhmissä 2, 1 ja 8. Molem-mat lääkkeet olivat hyvin siedettyjä: lääkityksen lopetti kesken 7 %, 12 % ja 9 %. Kokonaissel-viytymisessa ei ollut suuria eroja ryhmien välillä 18 kk kohdalla (98,5 % vs. 99,3 % vs. 96,9 %).

GIMEMA-tutkimuksessa (#359) seurat-tiin kolmen vuoden ajan nilotinibia 800 mg/vrk ensilinjan hoitona käyttäviä potilaita (n = 73). CCyR:n oli 24 kk kohdalla saavuttanut 92 %, MMR:n 82 %. Täydellisessä molekylaarisessa vasteessa (CMR) oli 24 kk aikapisteessä 12 %. Suurin osa potilaista pystyi käyttämään lääkettä tavoiteannoksella (74 %). Kolme potilasta jou-tui keskeyttämään hoidon amylaasi/lipaasiarvo-jen nousun vuoksi, muutoin haitat olivat lieviä-keskivaikeita. 30 kk kohdalla kokonaisselviyty-minen oli 99 %.

Tulokset olivat siis samansuuntaisia kuin DASISION-tutkimusessa: vaste nilotinibille saa-tiin paremmin ja nopeammin verrattuna imatini-biin, ja hoito vaikut-taa seurannan puit-teissa turvalliselta. Erot kokonaisselviyty-misessä olivat pieniä.

Molemmat toisen polven tyrosiinikinaa-sinestäjät ovat tutki-muksissa olleet imati-nibia tehokkaampia sytogeneettistä ja moleky-laarista vastetta tarkasteltaessa, mutta erot ovat olleet pienempiä kokonaisselviytymisen suhteen. BCR-ABL1 on mutageeninen, ja voi aiheuttaa uusia mutaatioita paitsi muualle genomiin, myös itseensä. Näin ollen nopea hyvän vasteen saa-vuttaminen saattaisi olla edullista, jotta välte-tään vastetta heikentävät mutaatiot. Toisen pol-ven TKI:t estävät BCR-ABL1:n toimintaa useis-ta mutaatioista huolimatta, ja resistenssin kehit-

tyminen olisi epätodennäköisempää, kun hoito ei valikoi lääkkeille resistenttejä soluklooneja. Haittavaikutusprofiililtaan toisen polven lääk-keet eroavat toisistaan; dasatinibiin erityisesti liittyvää pleuranesteilyä ei ole todettu nilotinibi-potilailla. Nilotinibihoitoon liittyy joskus lipaasi- ja maksa-arvojen suurenemista sekä pidentyvää QT-aikaa. Nilotinibin imeytyminen vaatii tyhjän vatsan, jonka vuoksi kaksi tuntia ennen ja tunti jälkeen lääkkeenoton ei saa syödä.

Imatinibin käyttöä ensilinjan hoitona puol-tavat sen hyvä siedettävyys, pisin käyttökoke-mus ja edullisempi hinta. Suurin osa potilaista saa hyvän vasteen imatinibille. Vastetta voita-neen tulevaisuudessa ennustaa imatinibin toi-

sen polven TKI:stä eroavan farmakokinetiikan avulla: imatinibin solunsisäinen pitoisuus riippuu OCT-1 (human organic cation transporter 1)- ja ja MDR1 (multidrug resistance 1)-proteiineis-ta, jotka kuljettavat imatinibin solukalvon läpi sisään ja ulos. Toisen polven TKI:t eivät ole niis-tä riippuvaisia. German CML-Study IV:n yhtey-dessä analysoitiin OCT-1:n ja MDR1:n yhteyttä vasteeseen imatinibihoidolle (#671). Ne potilaat, joilla OCT-1 ja MDR1-ekspressio olivat korkeita

Hoitosuositukset KML:n suhteen

tulevat uudistumaan toisen polven

TKI:en noustessa imatinibin

rinnalle ensilinjan hoitona.

ASH 2010 7

8 ASH 2010

kvantitatiivisella PCR:llä mitattuna, saavuttivat myös paremmin CCyR:n ja MMR:n.

Kenelle kantasolujensiirto?Imatinibihoidon epäonnistuttua puutteellisen tehon tai haittavaikutusten vuoksi mahdollisia hoitolinjoja ovat toisen polven TKI:t, kantasolu-jen siirto tai kliiniset lääketutkimukset. Potilaat, joilla on primaarinen tai hankittu resistenssi ima-tinibille, saavat toisen polven TKI:lle CCyR:n vain noin 50 % tapauksista, ja noin 15 % menet-tää sen kahden vuoden seurannassa. Hammer-smith-pisteytys (#3409) voi auttaa ennustamaan vastetta toisen linjan hoidolle: mukana oli 177 kroonisen vaiheen KML-potilasta ja pisteitä annettiin perustuen aiempaan sytogeneettiseen vasteeseen imatinibille, Sokal-pisteisiin ja neutro-peniaan imatinibin aikana (taulukko 1). Vuoden kohdalla CCgR oli saavutettu 73 %:lla pienen riskin, 40 %:lla keskiriskin ja 23 %:lla suuren ris-kin ryhmässä. Vastaavasti seurannan aikana vaste säilyi ilman haittatapahtumia/taudin etenemistä 89 %:lla, 70 %:lla ja 55 %:lla. Hammersmith-pisteytys voisi tulevaisuudessa auttaa erottamaan varhaisemmassa vaiheessa potilaat, joille täytyy alkaa suunnitella kantasolujensiirtoa.

Tulevaisuuden näkymiäHoitosuositukset KML:n suhteen tulevat uudis-tumaan toisen polven TKI:en noustessa imatini-bin rinnalle ensilinjan hoitona. Esimerkki mah-dollisista uusista hoitolinjoista on aloitus toisen polven TKI:llä tarkoituksena saavuttaa nopeasti hyvä vaste ja välttää mutaatioiden syntyminen

BCR-ABL1:n. Hyvän vasteen saavuttamisen jäl-keen voitaisiin siirtyä edullisempaan ylläpitohoi-toon imatinibilla. Imatinibin farmakokinetiik-kaan liittyvät tekijät tulevat varmasti myös ohjaa-maan yksilöllisiä hoitolinjoja. Lupaavia tuloksia on saatu vasteen säilymisestä TKI-hoidon keskey-tyksen jälkeen potilailla, jotka ovat saavuttaneet täydellisen molekylaarisen vasteen. Tulevaisuu-dessa haasteena on hoidon kohdistaminen luu-ytimessä oleviin KML-kantasoluihin, jotta tauti saadaan pysyvästi parannettua.

Ponatinibi

Ponatinibi on uusi multikinaasiestäjä, joka tehoaa myös BCR-ABL1:n T315I-mutaatiota vastaan. Faasi I-tutkimuksessa (#210) tutkittiin kroonisen ja edenneen vaiheen KML- (n = 57) sekä Ph+ ALL -potilaita(n = 3), jotka olivat saaneet huonon vasteen aiemmille hoidoil-le. KML-potilaista 94 % sai CHR:n, 63 % merkittävän sytogeneettisen vasteen. T315I-mutaatiota kantavilla kroonisen vaiheen KML-potilailla vastaavat luvut olivat 100 % ja 82 %. Edenneen vaiheen KML- ja Ph+ ALL-potilailla vaste oli odotetusti huonompi; 31 % ja 19 %. Haittavaikutusprofiili oli hyväksyttävä.

SMo-inhibiittorit

Sonic hedgehog (Shh) on solujen, erityisesti kantasolujen, kasvuun liityvä proteiini. Smoothened (SMO)-proteiini aktivoi Shh:ta. SMO-inhibiittorit ovat lupaavia lääkkeitä yhdis-tettynä TKI:n, sillä ne estävät erityisesti TKI:lle luonnostaan resistenttien leukeemisten kantasolujen kasvua. Hiirimallin (#1223) avulla on tutkittu SMO-inhibiittorin ja dasatinibin vaikutusta immunosuppressoituun hiireen siirrettyihin KML-kantasoluihin. SMO-inhibiittori ainoana hoitona pienensi ainoastaan pernan kokoa. Pelkkä dasatinibi ei eradikoinut leu-keemisia kantasoluja luuytimestä tai maksasta. Yhdistelmähoito vähensi selvästi enem-män maksa-ja luuydininfiltraatiota, eivätkä leukeemiset solut muodostaneet näillä hiirillä kasvupesäkkeitä.

Faasi I-tutkimus dasatinibilla ja SMO-inhibiittorilla alkaa lähiaikoina Helsingissä.

Mahdollisia uusia lääkkeitä KML:n hoitoon

taulukko 1: HAMMERSMITH-PISTEyTyS

Muuttujat Vaste Pisteet

Paras sytogeneettinen vaste imatinibihoidon aikana

CCyR1–94 % Ph+> 95 % Ph+

0 1 3

Sokal-pisteetMatalaKeski-/korkea riski

0 0,5

NeutropeniaEi Kyllä

0 1

Hammersmith-pisteet < 1,5 ennustavat hyvää vastetta 2. polven TKI:lle.Pisteet ≥ 2,5 ennustavat huonoa vastetta. Pisteet ≥ 1,5 mutta < 2,5 ovat keskiriskin aluetta.

ASH 2010 9

10 ASH 2010

Geeneistä osviittaa sekä riskiluo-kitukseen että hoitolinjoihin Yli puolella MDS-potilaista luuytimen karyo-tyyppi on normaali perinteisessä G-raitatutki-muksessa. Tämän ryhmän sisällä osoitettiin nyt ennusteeseen kytkeytyviä geneettisiä alaryhmiä.

Kun 438 MDS-potilaan näytteistä seulottiin laajasti myelooisiin maligniteetteihin ja muihin syöpiin liittyviä geenejä, löytyi pistemutaatioi-ta yli 15 geenissä (#300). 50,9 %:ssa näytteistä havaittiin tässä seulonnassa vähintään yksi tällai-nen mutaatio; puolessa näistä näytteen karyotyyp-pi oli normaali. Useimmin mutatoituneet geenit olivat TET2 (18 %), ASXL1 (14 %), RUNX1 (8 %) ja TP53 (7 %). Joidenkin geenien mutaatiot assosioituivat tiettyihin kliinisiin piirteisiin, kuten RUNX1, NRAS ja TP53 pienempään trombosyyt-tilukuun. Nämä mutaatiot liittyivät myös suurem-paan blastiosuuteen ytimessä, samoin kuin CBL-geeninkin mutaatiot. Mutaatiot RUNX1-, TP53- ja ASXL1-geeneissä, joita todettiin 26,3 %:lla, ennustivat itsenäisesti lyhyempää elossaoloa.

TET2-geenin tehtävä on 5-metyylisytosii-nin muuttaminen 5-hydroksimetyylisytosiiniksi (5-hmC). Jälkimmäisen pitoisuus on sen vuok-si matala mutatoituneiden luuydinsolujen gen-omissa. Plenary-sessiossa nuori Anna Jankowska esitti myelooisia maligniteetteja käsittävän 102 potilaan aineiston eurooppalais-amerikkalaisen yhteistyötutkimuksen tuloksia (# 1). TET2-muta-toituneilla genomisen DNA:n 5-hmC-tasot oli-vat entsyymi-inaktivaation seurauksena merkit-sevästi matalammat kuin mutatoitumattomissa (wt) tai kontrollinäytteissä. Hiiri- ja soluviljely-tutkimukset sekä potilasnäytteiden metylaatio-mallianalyysit tukivat TET2-geenin merkittävää roolia myelooisten maligniteettien epigeneettises-sä säätelyhäiriössä. Toisaalta yllättävästi myös 18 %:ssa wt-TET2-näytteistä oli matala 5-hmC-taso. Tämän ajateltiin voivan selittyä joko vie-lä löytymättömillä TET2-mutaatioilla tai mui-den toistaiseksi identifioimattomien proteiinien, kuten IDH1:n tai DNMT3:n, mutaatioilla, jotka saattavat vaikuttaa TET2-aktiivisuuteen.

ASH 2010 -kokous Orlandossa vahvisti käsitystäni siitä, että myelodysplastinen oireyhtymä (MDS) on heterogeeninen tautiryhmä. Tautisolujen perimän ja ilmiasun tarkka selvittäminen (koko genomin tai mutaatioiden seulonnalla, geeniekspressio-profiloinnilla ja virtaussytometrisella immunofenotyypityksellä) osoittaa, että MDS on jaettavissa yhä spesifisempiin ja usein varsin pieniin alaluokkiin. Tutkimukset ovat paljastaneet uusia ennusteeseen ja hoitovasteisiin assosioituvia geenejä ja niiden toiminnan poikkeavuuksia. Hoitotutkimusten painopisteenä olivat atsasitidiinin ja kantasolujensiirtojen lisäksi mm. rautakuorman merkitys ja uudet lääkehoidot.

MyELodySPLASTISET oIREyHTyMäT– LUoKITUS TARKEnTUU jA HoIToVAIHToEHdoT LISäänTyVäT

Freja Ebelingosastonylilääkäri

HYKS, hematologian klinikka

12 ASH 2010

CD34-positiivis-ten solujen geenieks-pressioprofiloinnil-la voitiin 125 MDS-potilaan aineistos-sa osoittaa CDH1-, LEF1- ja WT1-ylieks-pressioiden assosioi-tuvan lyhyempään elossaoloaikaan. Nii-tä veikattiin ensim-mäisiksi validoiduiksi molekyylitason ennuste-markkereiksi MDS:ssa (#298).

AML:ssa on todettu DNMT3A-mutaatioita esiintyvän 22 %:lla ja niiden assosioituvan huo-noon ennusteeseen. 150 MDS-potilaan aineistos-sa St. Louisista todettiin 8 %:lla heterotsygoot-tinen DNMT3A-mutaatio. Nämä potilaat eivät eronneet muista ytimen morfologian, blastiosuu-den tai karyotyypin suhteen, mutta heidän elos-saoloaikansa oli merkittävästi lyhyempi (#608).

Perinteisetkin tautiluokitukset tarkentuvatLaajalti käytetty IPSS-ennusteluokitus on osoit-tautunut jonkin verran epätyydyttäväksi nimen-omaan matalamman riskin tautiryhmien jaotte-lussa. Trombosytopenian tärkeä merkitys ennus-teeseen ei siinä välttämättä tule esiin ja sytogene-tiikan merkitys on suhteessa alipainotettu. Eten-kin amerikkalaistutkijat kaipasivat ennusteluoki-tusta, jossa ei tarvittaisi morfologiaa, ”prognostic classifications in MDS should not be based on subjective morphological assessments that requi-

re access to expert hematopathologists”, ja esi-tettiin MD Anderson Prognostic Model -luoki-tus. Se perustuu ikään, suorituskykyyn, blasti-prosenttiin, trombosytopenian asteeseen, syto-genetiikkaan, leukosyyttilukuun ja transfuusio-tarpeisuuteen. Tästä ajattelee, kuinka onnelli-sia saamme olla meikäläisten morfologikkojen korkeasta ammattitaidosta. Toukokuussa 2011 MDS Foundation järjestää Edinburghissa ko- kouksen, jossa on tarkoitus kehittää kansainvä-liseen käyttöön uusi ennusteluokitus IPSS-luoki-tusta korvaamaan.

Kestää varmaan kuitenkin vielä tovin, ennen kuin ylläkuvatusta uusien markkeritarjokkaiden tulvasta seuloutuvat toistettavimmat, helpoim-mat ja ennustavimmat, jotka etenevät rutiinikäyt-töön, ja kliinikolla on käytettävissään MDS:n ris-kiluokitus, jossa on myös mutaatio- tai geenieks-pressiomuuttuja mukana.

demetylaatiohoito atsasitidiinillaNoin 50 % MDS-potilaista saa vastetta metylaa-tiota purkavalla atsasitidiinilla, ja olisi hyödyk-

Allogeeninen kantasolujensiirto

on MDS:ssa edelleen ainoa

potentiaalisesti parantava hoito.

Pitkäaikainen hoitovaste saadaan

noin kolmasosalle potilaista.

si löytää vastetta ennakoivia mittareita. TET2-geenin mutaatiot ennustivat parempaa atsasi-tidiinihoitovastetta MDS:ssä (82 % vs. 45 %) riippumatta esim. karyotyypistä 103 potilaan ranskalaisaineistossa, jossa oli mukana myös AML/MDS-potilaita (#439). TET2-mutaatiot eivät tässä tutkimuksessa kuitenkaan assosioitu-neet vasteen kestoon tai elossaoloaikaan. Poly-comb-geenikompleksiin kuuluvien ASXL1:n ja EZH2:n mutaatiot liittyivät parempaan hoito-vasteeseen ja myös elossaoloaikaan atsasitidii-nihoidolla (#125).

Niiden MDS-potilaiden ennuste, jotka eivät saa vastetta atsasitidiinihoidolle tai joiden tau-ti uusiutuu vasteen jälkeen, on nykyhoidoilla huono. MDS-potilaita ja MDS:n kautta leuke-misoituneita potilaita käsittävässä 565 potilaan ranskalaisaineistossa elossaoloajan mediaani oli vain 6 kk hoidon vasteettomuuden tai vasteen menetyksen toteamisen jälkeen. Tässä potilas-ryhmässä selvisivät parhaiten ne, joille oli voi-tu tehdä allogeeninen kantasolujensiirto ja ne, jotka olivat saneet kokeellisia hoitoja, kuten epigenetiikkaa tai immuunivastetta muunta-via lääkkeitä (#443, Kuva 1). Kokeellisista hoi-doista hypometyloivan hoidon epäonnistuttua raportoitiin Orlandossa tuloksia mm. tyrosii-nikinaasiestäjä erlotinibilla (#1854), nukleosi-dianalogi sapasitabiinilla (#1857), klofarabiinil-la (#1869), bentsyl-styryl-sulfonijohdannainen ON01910.Na:lla (#2944, #4010), vorinostaa-tin ja matala-annos-sytarabiinin yhdistelmällä (#4003) sekä ”bystander”-rokote-lenalidomi-dikombinaatiolla (#2925).

Atsasitidiini tulevaisuudessa suun kautta?Pitempiaikainen päivittäinen atsasitidiinin annos-telu voisi teoreettisesti pitää demetylaatiota paremmin yllä kuin 7 päivän annostelu. Aiempi 7 päivän tutkimus oraalisella atsasitidiinillä osoit-ti lääkkeen olevan turvallinen ja kliinisesti aktii-vinen myös peroraalisesti annosteltuna (Blood 2009;114:A117). Nyt esitetyssä tutkimuksessa 25 potilasta sai joko 200 mg x 2 tai 300 mg x 1 atsasitidiiniä per os 14 tai 21 päivän ajan neljän viikon sykliä kohden lupaavin kliinisin vastein (OR 67 %) ja yleisesti hyvin siedettynä, ilman lääkkeen kumuloitumista (#603).

Kantasolujensiirrot MdS:ssä: kenelle ja missä vaiheessa?Allogeeninen kantasolujensiirto on MDS:ssa edelleen ainoa potentiaalisesti parantava hoito. Pitkäaikainen hoitovaste saadaan noin kolmas-osalle potilaista. MDS on etenkin iäkkäiden tauti, mutta Education bookin minikatsauksessa usea aineisto osoitti, ettei pitkäaikaisvasteen toden-näköisyys kytkeytynyt potilaan ikään. Rationaa-linen lähestymistapa on ottaa huomioon mm. transfuusioriippuvuus, sytogeneettinen löydös, lisäsairaudet ja WHO-tyyppi arvioitaessa siir-ron roolia yksittäisellä potilaalla. Tautimassan pienentämisen merkityksestä solunsalpaajilla tai hypometyloivilla lääkkeillä ennen siirtoa ei ole vieläkään varmuutta. Myöskään siirron opti-maalinen ajoitus kevennettyä esihoitoa iäkkäille tai monisairaille käytettäessä on ratkaisematta.

Laajassa tietokantojen analyysissä Mar-

ASH 2010 13

14 ASH 2010

kov-päätöksenteko-mallinnusta käyttäen päädyttiin siihen, että matalampien IPSS-riskiryhmien potilail-la olisi parasta lykätä siirtoa leukeemiseen progressiovaihee-seen, kun taas korke-amman riskiryhmän potilaat hyötyisivät eniten siirrosta heti diagnoosivaiheessa. Tässä mallissa ei kuitenkaan ollut mukana esimerkiksi veren-siirtotarpeen ilmaantumista, jota kirjoittajankin mukaan voisi pitää siirron aiheena. Parhaillaan on menossa analyysi siitä, toimisiko WPSS-ris-

kiluokitus paremmin. Geeniekspressioprofiloin-nilla voidaan mahdollisesti jatkossa ennakoida leukemisoitumisnopeutta ja käyttää sitä siirron ajoitukseen. Ennen siirtoa annettavan hypome-tylaatiohoidon vaikutusta siirtotuloksiin selvite-tään parhaillaan.

Geeniekspressioprofiloinnilla

voidaan mahdollisesti jatkossa

ennakoida leukemisoitumisnopeutta

ja käyttää sitä siirron ajoitukseen.

Kantasolujensiirto suoraan ytimeen?

Eurocord-EBMT-yhteisanalyysissä (#223) verrattiin retrospektiivisesti kahdeksassa EBMT-keskuksessa tehtyjä 87 yhden istukkaveriyksikön luuytimeen annettua siirtoa 56 EBMT-keskuksessa tehtyyn 149 kahden istukkaveriyksikön iv-siirtoon myeloablatiivisen esihoi-don jälkeen. Neutrofiilien ja trombosyyttien tuotanto käynnistyi luuytimeen annetuissa siirroissa nopeammin ja akuuttia käänteishyljintää esiintyi vähemmän. Tauditon elossaolo oli merkitsevästi parempi. Yhden yksikön luuytimeen annetun siirron mahdollisuus pie-nentäisi aikuisten istukkaverisiirron kustannuksia ja tekisi siirteen löytymisen mahdolli-seksi suuremmalle joukolle potilaita. Tekniikka olisi mahdollisesti soveltuva myös muista kantasolulähteistä peräisin oleviin siirteisiin.

Toinen kierros lenalidomidia voi kannattaa

Saksalaisryhmä raportoi, että lenalidomidilla saadun hyvän vasteen hävittyä keskimäärin kahden vuoden hoidon jälkeen 5q- -oireyhtymässä voidaan 2–13 kk:n tauon jälkeen lenali-domidilla uudelleen saavuttaa pitkäkestoinen remissio (#2923).

Ei leukemiaa lenalidomidista

EMEA ei ole myöntänyt lenalidomidille indikaatiota 5q- -MDS:ssä, koska ei ole katsonut pois- suljetuksi leukemisoitumisriskin suurenemismahdollisuutta. Ranskalaisten analyy-sissä verrattiin 95 punasolusiirtoriippuvaista lenalidomidilla hoidettua 5q- -MDS-potilasta historiallisena kontrolliryhmänä käytettyyn 99 samankaltaisen ennen lenalidomidiaikaa hoidetun potilaan ryhmään ”propensity score” – menetelmää käyttäen. AML-progression riski 4 vuoden kuluessa diagnoosista ei eronnut näissä ryhmissä (8,9 % lenalidomidia saaneilla vs. 15,8 % saamattomilla) (#976).

ASH 2010 15

16 ASH 2010

ASH:n 52. vuosikokouksessa olikin sitten aika, paitsi tarkastella istukkaveren kantasoluilla suo-ritettujen siirtojen uusimpia tuloksia monipuo-lisesti, myös vetää yhteen tätä runsaan kahden vuosikymmenen kehityskulkua. Niinpä ASH:n puheenjohtajana vuoden 2010 toimineen Hal E. Broxmeyerin johdolla Presidential Symposium olikin koottu tämän teeman ympärille.

Istukkaveren kantasolusiirtojen kaksi vuosikymmentäIstukkaveren kantasolujensiirtoja on runsaas-sa kahdessa vuosikymmenessä tehty yli 25 000, näistä valtaosassa saajana on ollut lapsipotilas. Samanaikaisesti perustetuissa istukkaveripan-keissa ”talletusten” määrä on ylittänyt 500 000 yksikön rajapyykin.

Presidential Symposiumissa tapahtunutta merkittävää kehitystä olivat valottamassa kol-me alan pioneeria, nyt jo eläkkeelle jäänyt Elia-ne Gluckman Pariisista, Minneapoliksen suures-sa yksikössä edelleen uraa uurtavaa työtä tekevä John Wagner sekä Joanne Kurtzberg Duken yli-opistosta. Wagner kävi kesäkuussa 2010 Helsin-gissäkin EBMT:n lastentautien työryhmän koko-

uksessa luennoimassa aiheesta. Istukkaveren kantasolusiirrot (CBSCT) aloi-

tettiin lapsipotilailla sisarusten istukkaverellä, joka vähäisemmän toimenpiteeseen liittyvän kuolleisuuden (TRM) ja paremman kokonais-elossaolon (OS) kautta edelleen tuottaa ei-suku-laisluovuttajien istukkaveriä (URD-CBSCT) paremman tuloksen. Sukulaisistukkaverellä suoritetut siirrot tuottavat kaikissa keskeisis-sä pediatrisissa indikaatioissa saman tuloksen, joka on saavutettavissa kudostyypiltään sopivalla sukulaisluovuttajan luuytimellä. Lapsipotilaiden leukemiassa CBSCT johtaa samaan leukemiava-paaseen elossaoloaikaan (LFS) kuin kudostyypil-tään sopiva ei-sukulaisluovuttajan luuydin eikä eroa tuloksissa ole myöskään todettu verrattaes-sa CBSCT:a haploidenttisiin, pääasiassa vanhem-malta suoritettuihin siirtoihin.

Kokonaisuutena eräs keskeisistä ennustee-seen vaikuttavista tekijöistä CBSCT:n jälkeen näyttää olevan lymfosyyttitoipumisen nopeus ja laaja-alaisuus. Säätelijä-T-solujen annos > 3 x 10E6/kg vaikuttaisi vähentävän selvästi kään-teishyljinnän esiintymistä.

CBSCT:ssa tumallisen solujen määrä (> 3,7 –

Aikana, joka on kulunut siitä, kun Hal Broxmeyer, Eliane Gluckman ja Joanne Kurtzberg työtovereineen julkaisivat ensimmäisen onnistuneen istukkaveren kanta-soluilla suoritetun allogeenisen kantasolujensiirron (NEJM 321:1174-8, 1989), on tämä Fanconin anemiaa sairastanut poika kasvanut nuoreksi aikuiseksi ja isäksi. Samana ajanjaksona on istukkaveri vakiinnuttanut asemansa hematopoieesin toipumiseen ja pitkäaikaiseen ylläpitämiseen kykenevien kantasolujen lähteenä.

ISTUKKAVERI– AIKUISIän SAAVUTTAnUT KAnTASoLUjEn LäHdE jA MUITA KUULUMISIA PEdIATRISELTA ALLoSIIRToRInTAMALTA

Kim Vettenrantadosentti, osastonylilääkäri

TAYS, lasten veri- ja syöpätautien yksikkö

18 ASH 2010

4,0 x 10E7/kg) on osoitettu vahvaksi ennusteteki-jäksi siirteen tarttumisen ja toimenpiteen onnistu-misen kannalta. Solumäärän riittämättömyyden ongelmaa on pyritty ratkaisemaan kahta siirret-tä käyttämällä. Kaksoissiirroissa siirteen sisäl-tämä CD3-positiivisten solujen määrä näyttää ratkaisevan ”kaksintaistelun” siirteiden välillä, suurempi CD3-annos ”voittaa”. Siirteiden väli-sessä ”taistelussa” häviölle jäänyt siirre ei kuiten-kaan välttämättä katoa, vaan herkin menetelmin ”hävinneen” siirteen läsnäolo on osoitettavissa monissa tapauksissa jopa vuosia toimenpiteen jälkeen. Kaksoissiirtoihin näyttää kuitenkin liit-tyvän suurempi toksisuus, etenkin ihoon kohdis-tuva akuutti käänteishyljintä sekä suurempi toi-menpidekuolleisuus. Toisaalta pitkittyvä kahden siirteen läsnäolo (”kaksoiskimerismi”) näyttää vähentävän akuutin käänteishyljinnän (aGVHD) riskiä. Kroonisen käänteishyljinnän (cGVHD) sekä relapsin riski näyttää kahta siirrettä käytet-täessä puolestaan jäävän vähäisemmäksi.

Siirteen sisältämän solumäärän rajallisuut-ta on aivan viime vuosina pyritty ”kiertämään” myös suoraan luuydinonteloon (intrabone, IB) annettavalla, yhdellä siirteellä, josta saatuja, mielenkiintoisia tuloksia Wagner symposiumis-sa kuvasi. Heidän kokemustensa mukaan siirteen tarttumisen todennäköisyys on IB-lähestymista-paa käytettäessä kahden siirteen käyttöä parempi myös aikuispotilailla.

Asiaa kysyttäessä Wagner edelleen totesi näy-tön ns. kolmannen osapuolen (3rd party) hema-topoieettisten kantasolujen ja/tai jo erilaistumis-suuntansa valinneiden progenitorien käytön hyö-

dyllisyydestä CBSCT:n yhteydessä ja tarttumisen edistämisessä puuttuvan eikä tämä lähestymista-pa sitten ole tullut laajempaan käyttöön.

Joanne Kurtzberg puolestaan kuvasi erit-täin mielenkiintoista Duken yliopistossa meneil-lään olevaa tutkimushanketta ja sen alustavia tuloksia. Hankkeessa selvitetään autologisten, istukkaveriyksiköiden käyttöä neonataalivaiheen hankittujen (hypoksis-iskeeminen enkefalopatia, CP-oireyhtymä jne.), vaikeiden keskushermosto-vaurioiden hoidossa. Tulokset ovat siinä määrin lupaavia, että Duke´ssa autologinen istukkave-riyksikkö otetaan nykyisin talteen kaikkien syn-nytysten yhteydessä.

Lieneekö myös istukkaveren kantasolujen käyttöalue laajenemassa perinteisen, hematopoi-eesin rekonstituution ulkopuolelle luuytimen ja perifeerisen veren kantasolujen tapaan?

Joka tapauksessa istukkaveri on selkeästi vakiinnuttanut asemansa hematopoieettisten kantasolujen lähteenä siitäkin huolimatta, että yritykset siirteiden solumäärän lisäämisen ex

vivo ekspansion kautta ovatkin toistaiseksi epä-onnistuneet.

Istukkaveren kantasolujensiirrot tänäänMary Eapen (#213) raportoi rekisteritietojen poh-jalta (CIBMRT) 657 lapsipotilaan CBSCT-aineis-ton tulokset. Aineistossa cGVHD:n kumulatiivi-nen insidenssi oli 25 % eikä se riippunut HLA-eroista. Potilailla, jotka kehittivät cGVHD:n oli merkittävästi korkeampi TRM:n riski (Cox-ana-lyysissä riskisuhde, (HR 9,33), hoidon epäon-

nistumisen riski (HR 2,96) ja kokonaiskuollei-suuden riski (HR 4,79) verrattuna niihin, jotka eivät kehittäneet cGVHD:ta. Toisaalta, ja poi-keten esimerkiksi luuydin- tai perifeerisen veren siirteiden saaneiden aikuispotilaiden tilanteesta, kuolleisuudessa ei esiintynyt eroa lievän, keski-vaikean tahi vaikean cGVHD:n mukaan. Huo-mion arvoista on myös, ettei cGVHD:n esiinty-misellä ollut vaikutusta relapsiriskiin tässä suu-ressa aineistossa. CBSCT:ssa cGVHD näyttää siis lapsipotilailla tuovan muassaan vahvan nega-tiivisen vaikutuksen toimenpiteen ennusteeseen eikä selkeää näyttöä GVL-vaikutuksesta näyt-täisi tulevan esille.

Erittäin arvokkaita ja mielenkiintoisia tulok-sia oli raportoitavana myös Alessandro Crotta´lla (#533) hänen kuvatessaan suurta, 110 potilaan aineistoa URD-CBSCT:sta harvinaisessa pediat-risessa indikaatiossa, juveniilissa myelomonosy-täärileukemiassa. Allogeeninen luuytimen vaihto muodostaa näille potilaille ainoan potentiaalisesti parantavan hoitovaihtoehdon. Tässä usean rekis-terin (Eurocord, EBMT ja CIBMTR) yhteisessä aineistossa potilaiden ikämediaani siirtohetkellä oli 2 vuotta ja käytetyin esihoito busulfaani-syk-lofosfamidi-melfalaani. Relapsiriski neljän vuo-den kohdalla asettui matalalle 37 + 5 % tasolle yli yhden vuoden iän diagnoosihetkellä muodostaes-sa ainoan riippumattoman relapsiriskiä lisäävän (HR 2,3) tekijän. Monosomia 7 sytogeneettise-nä poikkeavuutena heikensi merkitsevästi tauti-vapaata elossaoloaikaa ja lisäsi TRM:a. Arvioi-duksi OS:ksi neljän vuoden kohdalla muodostui lupaava 51 + 5 %. Tämä siis tässä huomattavan

haastavassa potilasryhmässä, joille sisarusluovut-tajaa ei ollut käytettävissä.

Edelleen tri Crotta sai tilaisuuden kuvata cGVHD:n esiintymistä ja riskitekijöitä URD-CBSCT´n jälkeen eurooppalaisten rekisteri-en (Eurocord ja EBMT) suuressa aineistossa (#219). Aineisto koostui 792 potilasta, joista 345 oli aikuisia. Potilaista 2/3:lla oli perustau-tina akuutti leukemia ja esihoito oli myeloabla-tiivinen kolmella neljästä koko materiaalissa. 89 % siirroista sisälsi vähintään yhden HLA-yhteensopimattomuuden. Kokonaisuutena cGVHD:n insidenssi oli kahden vuoden kohdal-la 31 + 2 % (lapsilla 24 + 2 % ja aikuisilla 40 + 3 %). Vaikeaa cGVHD:a esiintyi kaiken kaikki-aan runsaalla puolella. Mielenkiintoisesti aikui-silla suurempi infusoitu soluannos (TNC > 2,2 x 10E7/kg) vähensi merkitsevästi cGHVD:n esiin-tymistä. TRM kolmen vuoden kohdalla oli lap-silla 15 + 2 % ja aikuisilla 30 + 3 % cGVHD:n odotetusti lisätessä kuolleisuutta niin lapsilla (HR 3,03) kuin aikuisillakin (HR 2,04). cGVHD:a sairastaneilla jakauma rajoittuneen ja vaikean GVHD:n kesken oli, hieman yllättäen, sama lap-si- ja aikuispotilailla. Näin vähitellen kumuloi-tuvat, aiempaa suuremmat aineistot vahvistavat laajaa näkemystä cGVHD:n esiintymisestä URD-CBSCT:n jälkeen selvästi hankalammassa mitassa kuin sisarusten istukkaveren ollessa solulähteenä.

Suoraan luuydinonteloon tapahtuvaa siirteen infusointia (IBCBT) on selvitetty, paitsi uuden mantereen johtavissa keskuksissa, myös Euro-cord/EBMT:n toimesta. Näitä tuloksia kuvasi esi-tyksessään Vanderson Rocha (#223), eräs istuk-

ASH 2010 19

20 ASH 2010

kaverisiirtotoiminnan keskeisistä vaikuttajista Euroopassa. Tässä aikuispotilaiden analyysissä verrattiin 87 IBCBT:n läpikäynyttä 149:än kak-soissiirteen saaneeseen kaikkien potilaiden sairas-taessa pahanlaatuista perussairautta. IBCBT:ssä soluannos oli 2,5 x 10E7/kg ja kaksoissiirroissa hieman korkeampi 3,9 x 10E7/kg. Neutrofiilita-son > 0,5 x 10E9/l saavuttamisen todennäköisyys päivään 30 mennessä oli 83 % IBCBT-ryhmäs-sä ja 63 % kaksoissiirreryhmässä (ero tilastol-lisesti merkitsevä), mutta päivään 60 mennessä 90 % kummassakin ryhmässä. Trombosyyttituo-tannon käynnistymisen osalta nähtiin päivänä 180 samansuuntainen, ja jälleen merkitsevä, ero (81 % ja 65 %, vastaavasti). Mielenkiintoinen oli ero aGVHD:n (II–IV) ilmaantuvuudessa ensim-mäisen 100 päivän aikana, vain 19 %:lle IBCBT-ryhmässä ja 47 % kaksoissiirteen saaneiden ryh-mässä, mikä on paitsi tilastollisesti myös kliini-sesti merkitsevä ero. Eroa cGVHD:n ilmaantu-vuudessa ei ryhmien välillä todettu. Monimuut-tuja-analyysissä, jossa keskeiset erot ryhmien välillä oli huomioitu, osoittautui, että suoraan luuydinonteloon siirteensä saaneilla oli parem-pi DFS (HR 1,64), nopeampi trombosyyttituo-tannon toipuminen (HR 2,13) sekä vähemmän akuuttia GVHD:ä (HR 0,31). Suoraan aikuis-potilaan luuydinonteloon infusoitu, yksi istuk-kaverisiirre saattaa näin tarjota muitakin kuin kustannushyötyjä kahden siirteen konventionaa-liseen käyttöön verrattuna.

Jäännöstaudin (MRD) määrän ennen siir-toa on todettu olevan vahva ennustetekijä lap-suusiän akuutin leukemian vuoksi tehdyissä luu-

ytimensiirroissa, kuten myös vielä kokeellisena pidettävissä haploidenttisissä siirroissa. Annalisa Ruggeri esitteli Eurocord/EBMT:n sekä EBMT:n lastentautien työryhmän (PDWP) yhteisen 170 lapsipotilaan aineiston URD-CBSCT:sta vuosil-ta 2000–2009 (#532). MRD:n analyysi perustui PCR-menetelmään 71 %:lla ja virtaussytometri-aan 29 %:lla potilaista. Jäännöstautia ennen siir-toa oli todettavissa 44 %:ssa tapauksista. Leuke-miavapaa eloonjääminen oli merkitsevästi epäto-dennäköisempää MRD-positiivisilla (29 + 5 %, n = 74) kuin MRD-negatiivisilla (54 + 5 %, n = 96). Tulos on linjassa muilla siirretyypeillä saadun, jo varsin vahvan näytön kanssa. Lapsuusiän leu-kemian hoidossa tulee siirretyypistä riippumat-ta pyrkiä MRD negatiivisuuteen ennen siirtoa.

Krooninen GVHD on eräs keskeisistä elämän laatuun vaikuttavista tekijöistä lapsuusiän allogeenisen luuytimen vaihdon jälkeen. CIBMTR:n aineiston valossa riskitekijöitä kuvasi David Jacobsohn ansiokkaassa esityksessään, jossa aineisto käsitti 1 117 lapsipotilasta (#211). Ei-relapseista johtuva kuolleisuus tässä yksinomaan maligneja veritauteja sairas-taneessa kohortissa oli 24 % viisi vuotta cGVHD:n puhkeamisesta. Runsaampi kuolleisuus liittyi, paitsi suurempaan HLA-eroon (partially matched or mismatched URD), merkitse-västi myös perifeerisen veren siirteiden käyttöön, Karnofsky/Lansky tasoon alle 80 ja sekä trombosyyttitasoon alle 100 x 10E9/l cGVHD:n diagnoosivaiheessa.

Tämän suuruusluokan tutkimuksia lapsuusiän siirtoihin liittyvän cGVHD:n riskitekijöistä ja niiden ennusteellisesta vaikutuksesta ei aiemmin ole julkaistu.

Atlantin tältä puolen saksalaisen BFM-konsortion tuloksia esitteli puolestaan Andre Schrauder (#530). Vuosina 2003–2009 387 lapsipotilasta transplantoitiin BFM-konsorti-oon kuuluvissa keskuksissa ALL:n 1 remissiossa (n = 188) tai > 2 remissiossa (n = 199) myeloablatiivisen esihoidon jälkeen. Eroa EFS:ssä ei neljän vuoden kohdalla ollut todetta-vissa verrattaessa sisarussiirteen ja URD-siirteen saaneita. Myös TRM pysyi molemmissa ryhmissä kansainvälisesti erittäin matalalla 5–8 % tasolla. Myöskään relapsiriskissä ei eroa todettu, mikäli vapaaehtoisluovuttaja oli HLA-yhteensopiva. Mielenkiintoista oli todeta mismatch URD siirteen käytön romahduttavan tuloksen sekä lisäämällä TRM:a että suuremman relapsiriskin vuoksi. Lapsuusiän allogeenisissa siirroissa esihoitoja ja muita hoitokäytäntöjä yhtenäistämällä ja kriittisesti riittävän suurin aineistoin arvioimalla on toimenpiteeseen liittyvä kuolleisuus toksisuuden karkeimpana mittarina painettavissa ilahduttavan alas.

ASH 2010 21

22 ASH 2010

AML:n hoitoAML:n hoidon intensiteetti valitaan perustu-en uuteen, syto- ja molekyyligeneettisiin löy-döksiin perustuvaan riskiluokitukseen (Döhner ym., Blood 2010), jota noudatetaan jo laajalti. Tähän riskiluokitukseen perustuva uusi hoito-tutkimus on Suomessakin valmisteilla Akuutti leukemia-työryhmän toimesta ja nykyistäkin hoito-ohjelmaa (AML2003) on paikkakunnit-tain sovellettu uuden käytännön mukaiseksi. Kansainvälisissä hoito-ohjelmissa täysi vaste (CR) saavutetaan noin 60–70 %:lla, parhaim-millaan 80–85 %:lla potilaista. Hyväennusteiset CBF-leukemiat (core binding factor) hoidetaan kemoterapialla ilman allogeenista siirtoa, mikäli saavutetaan pieni jäännöstautitaso.

Keskiriskin ja suuren riskin AML:ssa ainoas-taan lääkehoidon saaneiden relapsiriski on noin 70 % ja allogeenisen kantasolujensiirron konso-lidaationa saaneilla noin 50 % (#367 HOVON/

SAKK, #3555, #3556). Näissä riskiryhmissä allo-geenista kantasolujensiirtoa pidetään tällä het-kellä standardikonsolidaationa, jolloin relap-siriski pienenee keskimäärin 20–30 %. AML:n hoitolinjoista on julkaistu kaksi tuoretta meta-analyysiä (Cornelissen 2007, Koreth 2009), jot-ka tukevat tätä hoitolinjausta. Meta-analyysien pohjalta allogeenista siirtoa pidetään indisoitu-na, mikäli kemoterapialla hoidettuna relapsin riski on yli 35 %.

Viive allogeeniseen siirtoon huonontaa tulok-sia aikuisten AML:ssa. Kuitenkin molekyylige-neettisillä tutkimuksilla voidaan jo nyt keskiris-kin potilaista (cytogenetically normal, CN-AML) erottaa kaksi hyvän ennusteen genotyyppiä, joi-den relapsiriski on samantasoinen kuin CBF-AML:ssa (NPM1+/FLT3-ITD- ja NPM1-/FLT3-

ITD-/CEPBA+), ja jotka hoidetaan jo monissa keskuksissa intensiivisellä kemoterapialla ilman kantasolujensiirtoa. Tulevaisuudessa voitaneen

ASH2010-kokouksen akuutin myelooisen leukemian (AML) tutkimustuloksista oli eniten esillä uusien molekyyligeneettisten poikkeavuuksien ennusteellinen merkitys. Molekyyligeneettisistä muutoksista esitetty tieto on ollut esillä jo aiemminkin kuluneen vuoden aikana, joten suuria uutisia ei tullut. Teknisiä menetelmiä kehi-tetään tehokkaasti. Mutaatioiden tutkimuksessa käytetään nyt uuden sukupolven sekvensointimenetelmiä, joiden avulla jopa koko leukemiasolugenomin selvittäminen on mahdollista. Tunnettujen geenimutaatioiden käyttö jäännöstautimarkkereina AML:n hoitovasteen arvioinnissa on merkittävässä asemassa kliinisissä hoitotut-kimuksissa, mutta tuloksia ei ollut vielä esitettäväksi asti. AML:n lääkehoidosta ei esitetty merkittäviä uusia tuloksia ja hoidon painopiste on edelleen allogeenisissa kantasolujensiirroissa, lukuun ottamatta syto- ja molekyyligeneettisesti suotuisan ennusteen tauteja, jotka hoidetaan ensisijaisesti kemoterapialla.

AKUUTIn LEUKEMIAn SyyT SELVIäMäSSä

ASH 2010 23

Maija Itälä-RemesLT, dosentti, osastonylilääkäri

TYKS, kliininen hematologia

24 ASH 2010

molekyyligeneettisillä tutkimuksilla vielä enem-män erotella keskiriskin ryhmästä hyvän ja huo-non ennusteen potilaita (lisätietoa ks. Educati-on Book).

Induktiohoitona ”3 + 7” (daunorubisiini/ida-rubisiini + jatkuva AraC)-kombinaatio on stan-dardihoito, joskin useissa protokollissa siihen on lisätty kolmas lääke, kuten etoposidi (ICE), meillä (AML2003) tioguaniini (IAT). Suurian-noksinen sytarabiinihoito (HD-AraC) on kon-solidaatiohoidon perusta, mutta tieto optimaa-lisesta annostelusta edelleen puuttuu. Muiden lääkkeiden liittämi-sestä näihin hoitoihin ei ole osoitettu hyötyä randomisoiduissa tut-kimuksissa. Büchner (German AML Inter-group) analysoi vii-den saksalaisen tut-kimusryhmän tut-kimustuloksia (n = 3171; #2175). Kont-rollihaarana oli standardihoitoa saavat (10 % potilaista eli ne, jotka eivät osallistuneet prospek-tiivisiin tutkimuksiin): 3 + 7 -induktio ja konsoli-daationa HD-AraC standardiannoksella 3 g/m2 12 h välein päivinä 1, 3 ja 5. Allogeeninen siirto tehtiin kontrollihaarassa ensimmäisessä täydessä remissiossa (CR) 21 %:lle ja tutkimushaaroissa 19–31 %:lle. Koko aineistossa CR oli 66,7 % ja OS 44,3 %, eikä eroa todettu standardihoidon ja tutkimushoitojen välillä.

Parempia induktiohoidon tuloksia on tavoi-

teltu kaksoisinduktiohoidolla. Alkuperäisessä Saksan AMLCG:n (German AML Cooperati-ve Group) tutkimuksessa annettiin ensimmäisen HAM-induktion (HD-AraC+mitoksantroni) jäl-keen 3 päivän tauon jälkeen toinen HAM ja näi-den jälkeen PEG-filgrastiimi (Braess Blood 2009). Induktiot annettiin siis 11 päivän sisällä, kun konventionaalisessa hoidossa toinen hoito anne-taan noin 28 päivän kuluttua luuytimen toivut-tua edellisestä hoidosta. Alkuperäisenä ajatukse-na sekventiaalihoidossa on ollut se, että ensim-mäisellä induktiolla pahanlaatuiset kantasolut

synkronoitaisiin samaan syklivaiheeseen, jolloin annetaan toinen induktio. Kokouksessa esitetty koe-eläinmalli ei tukenut tämän ajatuksen toi-mivuutta (#2178). Selityksenä hyvälle teholle ja siedettävyydelle onkin esitetty sitä, että toi-nen induktio annetaan minimitautitilassa ja sitä, että toinen induktio ei toisaalta ehdi vaurioittaa toipuvaa normaalia solukkoa, joka on edelleen lamassa. Käytännössä sekventiaalinen induktio on toiminut hyvin, AMLCG:n tutkimuksessa CR saavutettiin 83 %:lla ja hoito oli yllättävän hyvin

Käytännössä sekventiaalinen

induktio on toiminut hyvin,

AMLCG:n tutkimuksessa CR

saavutettiin 83 %:lla ja hoito

oli yllättävän hyvin siedetty.

siedetty. Kokouksessa oli posteriesityksinä muu-tama pieni kliininen tutkimus kaksoisinduktiosta (#1045, #1068), mutta vielä puuttuu näyttö sii-tä, että tämä hoitomuoto olisi tehokkaampi kuin perinteinen 3 + 7-induktio.

Primaaristi refraktääri tai uusiutunut AML

Uusiutuneen AML.n hoidossa allogeenisen siir-ron tulokset ovat huonot, pitkäaikainen elossa-olo < 10 %–18 % (#3513 ALFA-GOELAMS, #2366, #909). Näissä tilanteissa allogeeniseen siirtoon liittyy huomattava toimenpidekuollei-suus ja suuri relapsiriski (> 50 %). Primaaris-ti refraktäärin (induction failure) tai uusiutu-neen AML:n hoidossa on viime vuosina kehi-telty allogeenisella kantasolujensiirrolla tuettua sekventiaalihoitoa (Schmid 2006). Siinä HD-AraC+fludarabiini –pohjaisen induktiohoidon jälkeen pidetään kolmen päivän tauko ja sen jälkeen jatketaan hieman standardihoitoa kevy-emmällä kantasolujensiirron esihoidolla, jonka päätteeksi annetaan allogeeninen kantasolusiirre (FLAMSA-RIC). Saksalaiset pitävät sekventiaali-hoitoa indisoituna, mikäli kahdella induktiohoi-dolla ei saavuteta remissiota. Todennäköisyys tässä tilanteessa päästä remissioon lisähoidoil-la on pieni, sen sijaan ne lisäävät huomattavas-ti allogeenisen siirron toimenpidekuolleisuutta. Alkuperäistutkimuksessa saavutettiin sekven-tiaalihoidolla refraktäärissä tai relapoitunees-sa AML:ssä OS-5v 40 %. Sekventiaalihoito oli esillä tässäkin kokouksessa muutamassa poste-rissa kohtuullisen hyvin tuloksin (#1334, #1336, #3513, #3480).

Iäkkäiden AML

Englantilaiset tutkivat uusia lääkehoitoja iäk-käillä käyttäen ns. ”pick a winner” -menetelmää (Burnett). Siinä lähtökohtana on randomisointi kontrollihaaraan (LD-AraC) tai tutkimushaa-raan kolmessa vaiheessa siten, että ensimmäises-sä vaiheessa randomisoidaan 50 + 50 potilasta ja mikäli tutkimushaarassa saavutetaan tavoi-teltu CR-osuus, jatketaan 2. vaiheen ja edelleen samalla periaatteella 3. vaiheen randomisoin-ti niin, että loppuvaiheessa randomisoituja on noin 400 + 400 potilasta ja ensisijaisena pääte-tapahtumana tauditon elinaika ja kokonaiselin-aika. Pick a winner -menetelmällä tipifarnibilla ja arseenitrioksidilla ei saavutettu CR-tavoitetta ja ne putosivat jatkosta. Sen sijaan gemtutsuma-bi otsogamisiini-adjuvanttihoidolla (Mylotarg) saavutettiin täysi remissio. Parempi CR-osuus ei kuitenkaan heijastunut pidempään elinaikaan (#18 Burnett). Myöskään saksalaisessa tutkimuk-sessa Mylotarg-adjuvanttihoidolla ei saavutettu elinaikaetua, CR-osuuskaan ei ollut merkitse-västi suurempi (#335). Myöskään sorafenibi ei osoittautunut tehokkaaksi (#333). Klofarabiinia (#336) ja sunitinibia (#3285) sisältävillä yhdistel-mähoidoilla saavutettiin CR noin 70 %:lla, mutta pitkäaikaistulokset puuttuvat.

Ekstramedullaarinen AML

Ekstramedullaarisesta AML:sta (klorooma, mye-looinen sarkooma) esitettiin kolme retrospektii-vistä analyysiä, joissa todettiin, että ekstramedul-laarinen tauti ei huonontanut AML:n ennustetta, ja toisaalta ekstramedullaaritauti ilman luuydin-

ASH 2010 25

26 ASH 2010

tautia oli ennusteeltaan kuten AML. Geneettiset muutokset toimivat ennustekijöinä kuten leuke-miassakin. Sädehoito ei parantanut hoitotulok-sia. (#2154, #2155, #2165).

AML:n uudet molekyyligeneetti-set ennustetekijätNPM1-, FLT3-ITD- ja CEPBA-mutaatioiden tutkiminen CN-AML:ssa (cytogenetically nor-mal) diagnoosivaiheessa kuuluu jo käytännön rutiiniin, samoin kuin ennustetta huonontavi-en KIT-mutaatioiden tutkiminen CBF-AML:ssa (core binding factor; t(8;21) ja inv(16)). Käytän-nön syistä tällä hetkellä NPM1- ja FLT3-ITD -mutaatiot tutkitaan jo siinä vaiheessa kun näh-dään, että fuusiogeeniseulonta on negatiivinen, ja mikäli mutaatioita ei löydy, tutkimuksia jat-ketaan CEPBA-mutaatioilla.

CEPBA-mutaatiot liittyvät hyvään ennus-teeseen vain bialleelisina, eivät monoalleelisina, eivätkä LOH-mutaatioina (#752 Schnittger). Täs-sä tutkimuksessa muista geneettisistä markke-reista vain suuri FLT3-ITD-mutaatiokuorma (ei FLT3-ITD-mutaatio sinänsä) vähensi bialleeli-sen CEPBA-mutaation ennustemerkitystä. Lisäk-si tutkijan mukaan huonon ennusteen karyotyy-pin muutoksissakin (kompleksista karyotyyppiä lukuunottamatta) CEPBA:n tutkimisesta voi olla hyötyä, koska CEPBA-mutaatio esiintyy usein esi-merkiksi kromosomi 7 deleetioon ja kromosomi 8 trisomiaan menettämättä ennustemerkitystään.

Uusista kokeellisista ennustemarkkereista tehdyistä töistä merkittävänä pidettiin jo aiem-minkin huomiota kiinnittänyttä ja NEJM:ssa

2010 lopulla julkaistua tutkimusta DNA-metyy-litransferaasigeenin DNMT3A:n mutaatioista, joiden oli havaittu liittyvän huonoon ennustee-seen (Ley #99). Deleetiot painottuivat keskiriskin tautiin ja niitä todettin 22 %:lla CN-AML:ssa. Ennustetta huonontava vaikutus tuli esiin kaikil-la potilailla ja lisäksi erikseen FLT3-ITD-muta-toituneiden ryhmässä. Tämä on ensimmäinen ja toistaiseksi ainoa tutkimus DNMT3-mutaation kliinisestä merkityksestä AML:ssa.

IDH-mutaatioiden kliinistä merkitystä on tut-kittu ja pohdittu paljon. IDH-mutaatiot (IDH1 ja IDH2) assosioituvat CN-AML:aan, jossa nii-den frekvenssiksi on todettu 16 % nuoremmilla < 60-vuotiailla potilailla (Schnittger 2010). IDH-mutaatiot kasautuvat kolmeen mutaatiokerty-mään (hot spots) IDH1 R132, IDH2 R140 ja IDH2 R172. Niiden on todettu kertyvän molekyyligeneet-tisesti hyvän ennusteen genotyyppiin NPM1+/

FLT3-ITD3-, jossa ne huonontavat ennustetta (Paschka 2010). Tutkimuksia oli laajennettu katta-maan ikäryhmä 20–90-vuotta, jossa IDH-mutaa-tioiden frekvenssi oli 28,7 % (n = 526; IDH1 12,9 %, IDH2 15,8 %; #102 Schnittger). Alle 65-vuotiailla IDH2-mutaatio lyhensi elinaikaa NPM1+/FLT3-ITD- genotyypissä merkitseväs-ti. Iäkkäämmillä (> 60-vuotiailla, n = 732) IDH-mutaatioiden frekvenssi oli 22 % (#101 Paschka). Aikaisempien havaintojen mukaisesti mutaatiot (kaikki yhtä mutaatiota lukuunottamatta) kasau-tuivat edellä mainittuihin kolmeen hot spottiin. Lisäksi mutaatiot kertyivät geneettisesti samalla tavoin kuin nuoremmilla. Koko aineistossa IDH-mutaatioilla ei ollut vaikutusta ennusteeseen, mut-

ta NPM+/IDH1+ genotyypissä todettiin huonom-pi ennuste kuin NPM1+/ IDH2 R140 -genotyypis-sä (OS-3 v 12 % vs. 42 %). NPM1+/ IDH2 R140 ja NPM+/IDH1,2wt -genotyypeissä ATRA adju-vanttihoitona lisäsi elinaikaa (OS-3v 48 % vs. 25 %).

Toisaalla IDH1-mutaat ioi l la on todettu olevan ennus-teellista merkitystä FLT3-ITD-mutaati-oon, mutta ei NPM1-mutaatioihin liitty-neinä (Green 2010). UK-MRD-AML10- ja 12 -tutkimusten potilaista (n = 1473) selvitettiin IDH2-mutaatioiden ennusteellista merkitystä (#100 Green). Niiden frekvenssi oli 10 % ja valtaosa liittyi keskiriskin sytogenetiikkaan ja normaaliin karyotyyppiin. Verrattaessa IDH2-mutaatioita IDH1/2-wt-genotyyppiin CR-vasteissa ei ollut eroa 78 % vs. 75 %, mutta relapseja oli vähem-män 35 % vs. 50 %. IDH2-mutaatioilla ei ollut merkitsevää assosiaatiota NPM1- tai FLT3-ITD-mutaatioihin. IDH2 R140 (80 %) ja IDH2 R172 (20 %) -mutaatioiden välillä oli ennusteellista eroa siten, että jälkimmäiseen liittyi huonompi ennus-te, OS 5 vuoden kohdalla 24 % vs. 56 % (vs. 37 % IDH2-wt -genotyypissä). IDH2 R140 -mutaa-tioon liittyi usein (75 %:lla) NPM1-mutaatio, ja NPM1+/FLT3-ITD- genotyypissä elinaika 5 vuoden kohdalla oli 67 %. Abstraktissa tämä

genotyyppi rinnastettiin ennusteeltaan CBF-leu-kemioihin, mutta tulokset eivät liene näin yksi-oikoiset, koska puuttui tieto siitä, oliko hoidois-sa käytetty allogeenista siirtoa. Lisätutkimukset ovat tarpeen, ennen kuin lopullisia johtopäätök-

siä voidaan tehdä IDH-mutaatioista.IDH-mutaatioiden kinetiikasta hoidon aika-

na ei ole tietoa, eikä sen käytöstä jäännöstau-timarkkerina ole vielä kokemusta. Mielenkiin-toinen havainto oli, että mutaatio saattaa olla havaittavissa pitkään remission saavuttamisen jälkeen (#2697).

TET2-mutaatioita (”ten-to-eleven translo-cation”) todettiin jopa 34 %:lla, ne olivat hyvin heterogeenisiä ja sijoittuivat useisiin eksoneihin, niitä esiintyi samanaikaisesti muiden geenimu-taatioiden kanssa (paitsi IDH1), eikä niillä ollut vaikutusta elinaikaan (#1035 Schnittger). Toises-sa työssä TET2-mutaatioita esiintyi pienemmällä frekvenssillä (7,6 %), mutta samalla tavoin laa-jalti eri syto- ja molekyyligeneettisisten muutos-

CEPBA:n tutkimisesta voi olla

hyötyä, koska CEPBA-mutaatio

esiintyy usein esimerkiksi

kromosomi 7 deleetioon ja

kromosomi 8 trisomiaan

menettämättä ennustemerkitystään.

ASH 2010 27

28 ASH 2010

ten yhteydessä (lukuun ottamatta IDH-mutaa-tioita), eivätkä ne vaikuttaneet elinaikaan (#97 Döhner). Näistä raporteista poikkeavasti TET2-mutaatioiden todet-tiin assosioituvan CN-AML:ssa suo-tuisan ennusteen kategorioihin CEP-

BA+ ja/tai NPM1+/

FLT3-ITD- geno-tyypeissä ja siten viittaavan hyvään ennustee-seen (#98 Bloomfield). Jäämme siis odottamaan lopullisia johtopäätöksiä TET2-mutaatioistakin.

Uutta sytogeneettisistä ennustemarkkereistaKompleksinen karyotyyppi (CK; AML:ssa >3 aberraatiota) ja monosomaalinen karyotyyp-pi (MK; monosomian lisäksi vähintään toinen monosomia tai muu rakenteellinen aberraatio) liittyvät erittäin huonoon ennusteeseen. Kummas-sakin on osallisena usein kromosomin 7-deleetio, joka ei välttämättä yksinään ole huonon ennus-teen markkeri (#579). CK:n ja MK:n keskinäi-sestä merkityksestä oli erilaisia arvioita: EBMT:n aineistossa CK liittyi huonompaan ennusteeseen, huonoin ennuste oli CK+/MK+ karyotyypillä (OS < 10 % allogeenisesta siirrosta huolimat-ta; #578). MK+/CK- karyotyypissä allogeenises-ta siirrosta saattaa olla suurin hyöty, OS noin 35 %. ECOG-tutkimuksessa yli 55-vuotiailla MK:n ennustemerkitys rajoittui MK+/CK+ kom-binaatioon (#579). Sen sijaan CETLAM-tutki-muksista tehdyssä ELN-luokituksen validoin-

tianalyysissä MK-karyotyyppi erottui viidente-nä, huonoimman ennusteen kategoriana, jossa OS vain 4 % (#1712). Muutoin validointianalyy-

sin tulos oli positiiivinen eli ELN-luokitus erotteli hyvin riskiluokat.

Kromosomien 3 muutokset (EVI1) ja 11q23 (paitsi t(9;11); MLL-geenin uudelleenjärjestymä) liittyvät huonoon ennusteeseen ja koska ne esiin-tyvät myös kryptisinä, niiden seulontaa on suosi-teltu FISH:llä (#1676 Haferlach). Myös huonon ennusteen 6;9-translokaatiolle on käytettävissä FISH-koetin (DEK-NUP214).

Trisomia 8 on geneettisesti hyvin heterogeeni-nen, ja molekyyligeneettiset markkerit FLT3-ITD, NPM1 ja CEPBA saattavat erotella tämän muu-toksen ennusteellisesti eri kategorioihin (#577).

Akuutti promyelosyyttileukemia (APL)APL:n hoitotulokset ovat hyvät, yli 90 % saavut-taa remission ja pitkäaikaiselossaolokin on yli 80 %. Koska kuitenkin 10–20 %:lle ilmaantuu relapsi, selvitettiin voitaisiinko muilla geneettisil-lä markkereilla löytää huonon ennusteen potilaat (#1685 Schnittger). 147 PML-RARA -positiivi-selta (transkriptin määrä 0,6–96,7 %) ja ATRA-hoidetulta potilaalta analysoitiin retrospektiivi-

ATRA on tehokas hoito APL:ssa

ja poistaa useiden tunnettujen

ennustekijöiden ennustemerkityksen.

sesti muut sytogeneettiset muutokset (additional cytogenetic aberrations, ACA) ja FLT3-mutaati-ot. 38,8 %:lla 57/147 potilasta) todettiin lisämuu-tos: +8/+8q n = 26, i(17q) n = 11, 9q- n = 3, komp-leksinen n = 2, muut n = 15. 44,2 %:lla todettiin FLT3-mutaatio. Ikä vaikutti OS:aan ja EFS:saan. Geneettisillä lisämuutoksilla (ACA) kokonaisuu-dessaan ei ollut merkitystä, mutta erikseen ana-lysoituna ACA-ryhmässä ”muut” EFS oli lyhy-empi, mikä liittyi siihen, että tässä ryhmässä oli 4 varhaista kuolemaa. OS:aan tai EFS:aan ei vai-kuttanut leukosyyttien tai trombosyyttien mää-rä, Hb-taso, M3/M3v, PML-RARA-katkoskoh-ta, transkriptin määrä, eikä FLT3-mutaatiostaus (FLT3-ITD ja FLT3-TKD yhdessä tai erikseen). Kuitenkin kun verrattiin FLT3-ITD+/wt -suh-detta > 0,5 vs. < 0,5 tai FLT3-wt, suuren mutaa-tiotaakan potilailla EFS oli lyhyempi 61,2 % vs. 83,5 %. Monimuuttuja-analyysissä ikä, sukupuo-li ja ”muut ACA” olivat riippumattomia ennus-tekijöitä OS:lle, ja ikä, ”muut ACA” ja FLT3-

ITD-mutaatiotaakka EFS:lle. ATRA on siis teho-kas hoito APL:ssa ja poistaa useiden tunnettujen ennustekijöiden ennustemerkityksen. Myöskään FLT3-ITD-mutaatio ei huononna ennustetta.

APL:n relapsin induktiossa käytetään enene-vässä määrin arseenitrioksidia (ATO). Retrospek-tiivisessä analyysissä 80/122 potilaasta sai ATO-reinduktion, noin puolella yhdistettynä ATRA:an (#15 European Registry of Relapsed APL, ELN website). Tavallisin annos oli 0,15 mg/kg/pv ja hoidon kesto induktiossa keskimäärin 30 pv. Konsolidaatiossa noin puolella ATO yhdistettiin ATRA:aan ja ATO-hoidon kesto oli keskimää-

rin 25 pv. Potilaat jaettiin kahteen ryhmään sen mukaisesti oliko hoito aloitettu molekulaarises-sa relapsissa tai hematologisessa relapsissa. CR ei eronnut näissä ryhmissä 64 % ja 62 %, mutta molekulaarisessa relapsissa aloitetussa hoidos-sa oli merkitsevästi vähemmän komplikaatioita. Johtopäätöksenä oli, että jäännöstaudin seuranta APL:ssa on kannattavaa ja hoito kannattaa aloit-taa molekulaarisessa relapsissa eikä pidä odottaa hematologista relapsia.

French-Belgian-Swiss APL Group esitti ensimmäisen välianalyysin tulokset randomi-soidusta tutkimuksesta (n = 186; #505) ensilin-jan hoidosta APL:ssa (APL 2006), jossa potilaat (Leuk < 10) randomisoitiin kolmeen ryhmään:

• Group A1: Induktio ATRA 45 mg/m2 (kunnes CR) + Ida 12 mg/m2 3d /AraC 200 mg/m2 7d (d+3), 1. konsolidaatio: sama kemoterapia, 2. konsolidaatio Ida 12 mg/m2 3 d/ AraC 1 g /m2 12h välein 4d, ylläpito ATRA 15 d/3 kk välein + jatkuva 6MP + MTX

• Group A2: AraC:n tilalla ATO 0,15 mg/kg/d 25 pv molemmissa konsolidaatioissa

• Group A3: AraC:n tilalla ATRA 45 mg/m2 d1–d15 molemmissa konsolidaatioissa

Potilaat, joiden Leuk >10, randomisoitiin kah-teen ryhmään (CNS-profylaksia molemmissa):

• Group C1: Hoito kuten A1• Group C2: A1 ja lisäksi ATO 0,15 mg/kg/d

pv 1–25 molemmissa konsolidaatioissa

ASH 2010 29

30 ASH 2010

CR-osuus oli erittäin hyvä (A- ja C-ryh-missä 99,3 % ja 100 %), varhaisia kuolemia A-ryhmässä 3 %, C-ryhmässä 2 % ja 6 %. ATO yhdistettynä kemoterapiaan aiheutti vaikeam-man myelosuppression, jonka vuoksi tutkimusta muutettiin (Amendment) siten, että kemoterapi-aa kevennettiin.

Akuutti lymfaattinen leukemia (ALL)ALL:ssa saavutetaan CR vähintään 90 %:lla, mutta pitkäaikaiselossaolo vain 40 %, iäkkäillä vain 15 % (Goldstone 2008). Huonon ennusteen tekijöitä ovat korkeampi ikä, korkea leukosyyt-timäärä (B-ALL >30), Philadelphia kromosomi. t(9;22), t(4,11), kompleksinen karyotyyppi (> 5 aberraatiota), matala hypodiploidi tai lähes triploidi kromosomisto. Lapsilla uusia merkit-täviä, erittäin huonon ennusteen ennustetekijöi-tä ovat IKAROS-geenin deleetiot (IKZX1-del). Yllättävästi ainoatakaan tutkimusta IKZF1:sta ei esitetty aikuisten ALL:ssa. Aikuisten T-ALL:ssa tulokset ovat samansuuntaiset kuin B-ALL:ssa. Huonon ennusteen merkkejä ovat korkeampi ikä, korkea leukosyyttimäärä (> 100) ja kompleksi-nen karyotyyppi. CNS-levinneisyys T-ALL:ssa ei ole harvinaista, 9 %:lla, ja se on hoidettavis-sa, mahdollisesti jopa ilman CNS:n sädehoitoa (HD-MTX + IT x 6). AlloHSCT saattaa kui-tenkin parantaa hoitotuloksia. Relapoituneen ALL:n ennuste on huono. Ensijainen reinduktio on FLAG. Salvage-hoidoilla saavutetaan OS vain 15–20 %, parhaimmillaan 2.CR:ssa OS 20–40 % (lisätietoja Education Program, Marks).

Suurissa aineistoissa alloHSCT tuottaa kemoterapiaa paremmat tulokset (Goldstone 2008). Sen sijaan autologinen kantasolujensiir-to (ASCT) ei ole ollut kemoterapiaa parempi.

Lapsipotilaiden parantuneiden hoitotulos-ten innoittamana tavoitteena on kuitenkin eten-kin nuorilla aikuisilla (ikäraja 20–40?) saavuttaa kuraatio pelkästään kemoterapialla ja rohkaise-via tuloksia on alustavasti esitettykin (#3528). Tutkimuksia hankaloittaa ALL:n harvinaisuus aikuisilla, jonka vuoksi suurissakin keskuksissa ALL-potilaiden määrä jää liian pieneksi (Marks). Lasten hoitoprotokollat aikuisille sovellettuina ja jäännöstautimäärityksen käyttö ovat tämän het-ken ensisijaiset tutkimuskohteet.

Lasten protokollissa hoidetuilla nuorilla (adolescents and younger adults, AYA) on saa-vutettu hyviä tuloksia. UKALL-tutkimuksessa (n = 2 600) randomisoitiin matalan riskin potilaat (lapset ja nuoret aikuiset) kahteen intensifikaa-tioon. Matalan riskin määritelminä olivat 1. Ei huonon ennusteen sytogeneettisiä muutoksia ja 2. Varhainen vaste: MRD neg. pv + 29 tai pos. pv + 29, mutta neg. vk + 11. Randomisointiin eteni 521 potilasta, joista NCI:n mukaisesti luokitel-tuna 65 % kuului standardiriskiin ja 35 % kor-keaan riskiin. Vahvempi intensifikaatio ei ollut näillä potilailla tarpeen, EFS 5 vuoden kohdalla huimaavan hyvä kummassakin ryhmässä 94 % vs. 96 % (#496).

St. Juden aineistossa (n = 963 lasta käsittä-en 89 nuorta). Kolmessa ensimmäisessä tutki-muksessa riski määriteltiin korkeaksi kliinisin ja sytogeneettisin kriteerein, neljännessä huomioi-

tiin lisäksi jäännöstaudin taso. Kolmessa ensim-mäisessä tutkimuksessa nuorten tauditon elinai-ka (EFS) ja kokonaiselinaika olivat merkitsevästi huonommat kuin lapsilla. Neljännessä tutkimuk-sessa tämä ero hävisi. Siinä 6/45 ja 28/453 poti-laasta hoidettiin allogeenisella siirrolla, indikaa-tiona oli korkea riski tai jäännöstauti > 1 % kuu-den viikon mittaisen induktion päättyessä. EFS 5 vuoden kohdalla oli 86,4 % lapsilla ja 87,4 % nuorilla. Hyvään tulokseen arveltiin syiksi jään-nöstaudin arviointia, asparaginaasia, HD-metot-reksaattia (5 g/m2 x 4) ja korkean riskin potilail-la tehostettua intratekaaliprofylaksiaa (#498).

Avoinna olevia kysymyksiä ovat asparagi-naasin rooli hoitoprotokollissa (näyttäisi paran-tavan tuloksia, mutta esimerkiksi hyper-CVAD-protokollalla saavutettu hyvät tulokset ilman asparaginaasiakin), onko PEG-asparaginaasi tehokkaampi kuin perinteinen ja parantavatko monoklonaaliset vasta-aineet (anti-CD20, anti-CD22) ennustetta (randomisoitu tutkimus tar-peen). Ph+ALL:n induktiossa käytetään TKI-lääkkeitä rutiinimaisesti, mutta tarvitaanko nii-tä ylläpitoon? TKI-lääkkeillä on todennäköises-ti immunomodulatorisia vaikutuksia, jolloin ne voivat olla haitallisiakin allogeenisen siirron jäl-keen joko niin, että lamaavat GVL-vaikutusta tai aktivoivat GVHD:n.

ASH 2010 31

32 ASH 2010

MGUS/smoldering myeloomaOla Landgren Bethesdasta esitti Educational Ses-sion -luennossaan keinoja arvioida monoklonaa-lisen gammapatian (MGUS) ja ilman hoitoa seu-rattavan myelooman (smoldering myelooma) ete-nemisen riskiä. Väestötutkimuksissa on osoitettu yksikantaan, että MGUS edeltää aina myeloo-man puhkeamista (Landgren O ym. Blood 2009; 113:5412). Potilaiden yksilölliset erot ratkaise-vat tapahtuuko muuntuminen hoitoa vaativaksi myeloomaksi tasaisen hitaasti vai nopealla ryt-minvaihdoksella. Komplikaatioiden välttäminen puolestaan riippuu seurannan toteutumisesta.

Mayo-klinikka tarjoaa kohtalaisen hyvän mallin arvioida myelooman etenemisen poti-laskohtaista riskiä ja se antaa mahdollisuudet optimoida diagnoosivaiheen tutkimuksia sekä kontrollien taajuutta (Rajkumar SV ym. Blood 2005; 106:812). Riskimalli perustuu kolmeen ominaisuuteen ja niiden perusteella riskipistei-den kokonaismäärään. Raja-arvona paraprote-iinissa on 15 g/l, kevyiden ketjujen suhteen poik-keama alueelta 0,26–1,65 ja pisteen tuo myös jokin muu M-komponentin muodostaja kuin IgG. Kun pistesarake näyttää nollaa, on mye-looman riski 20 vuoden seurannan perusteella vain 5 % luokkaa ja vastaavasti 3 riskipisteen potilaan etenemisriski on 58 % samassa ajassa. Tämä perusteella seurantakäytäntöä voidaan höllätä matalan riskin potilailta vaikkapa 2–3

vuoden väliseksi ja kaukana hematologisesta yksiköstä tapahtuvaksi.

Nykyisten pelisääntöjen mukaan myelooman hoito aloitetaan vasta päätetapahtuman ilmaan-tumisen myötä. Edellisen tapaan tarjolla on ris-kimalli myös smoldering-myelooman suhteen. Plasmasolujen määrä luuydinnäytteessä > 10 %, seerumin M-komponentti yli 30 g/l ja kevytket-jusuhde alle 0,125 tai yli 8 tuo täydet pisteet ja hoito alkaa keskimäärin 1–9 vuoden kuluttua (Kyle RA ym. N Engl J Med. 2007; 356:2582). Yhdellä riskipisteellä eli diagnoosin vaatimalla luuydinlöydöksellä hoidon aloitus siirtyy keski-määrin 10 vuoden kohdalle muistuttaen enem-män MGUS-tyyppistä taudinkuvaa.

Onko korkean riskin smoldering-myelooman hoidosta sitten hyötyä? Tästä Mateos ym. tar-josivat esimakua abstraktissaan (#1935), jossa he vertailivat lenalidomidi-dexametasonihoitoa (Len-Dex) ja tavanomaista seurantaa yhteen-sä 118 potilaan tutkimuksessa. Puolelle näis-tä annettiin lenalidomidia 25 mg:n annoksella yhteensä yhdeksän hoitosykliä mahduttaen jokai-seen hoitokuukauteen kaksi neljän päivän dexa-metasoni-hoitoa annoksella 20 mg/vrk. Tämän jälkeen oli ylläpitohoidon vuoro eli lenalidomidia 10 mg:n annoksella, kunnes taudin eteneminen todettiin. Tutkimuksen potilaat on nyt rekrytoi-tu, mutta seurantaa on takana vasta keskimäärin 16 kuukautta eli esimerkiksi ylläpitohoidon mer-

Jos viime vuodet ovat olleet myelooman suhteen ilotulitusmaista uusien lääkeyhdis-telmien esittelyä, niin nyt ASH2010-kokouksen opetuksellinen anti oli filosofisempaa laatua. Työkaluja tarjoiltiin alkuvaiheen myelooman arviointiin ja hyvin suuren riskin taudin tunnistamiseen.

MyELooMAn KAHdET KASVoT

Marko Vesanensisätautien ja kliinisen hematologian erikoislääkäri, kliininen opettaja

TYKS, sisätautien klinikka

34 ASH 2010

kitsevyydestä ei vielä kummempaa voida sanoa. Vain 33 potilasta on toistaiseksi läpäissyt kaikki yhdeksän hoitosykliä ja näiden joukossa vaste saatiin 91 % potilailla (ORR; 15 % VGPR, 9 % CR ja 9 % sCR). Kaikista hoidetuista tauti on edennyt jossain määrin 13 potilaalla, kun vas-taavasti seurantaryhmässä 21/61 on muuttunut oikeaksi myeloomaksi. Seurantaryhmässä ete-neminen on tapahtunut keskimäärin 25 kk koh-dalla, kun hoitoryhmällä tätä mediaania ei ole vielä saavutettu. Ehkä annamme ajan kulua ja odotamme, onko tältä strategialta lupa odottaa parannusta elinvuosiinkin.

Hyvin suuren riskin myeloomaMyeloomaan sairastuvan potilaan elämänkaa-ren pituuteen vaikuttavat potilaskohtaiset teki-jät (ikä ja muut sairaudet), plasmasolukloonin ominaisuudet (mm. proliferaatio, genomimuu-tokset) ja yleiset ennusteelliset tekijät (ISS, labo-ratorioprofiili). Määritelmän mukaan hyvin suu-ren riskin myeloomana (ultra high-risk myeloma) voidaan pitää sellaista tautimuotoa, jonka odo-tettavissa oleva elinaikaennuste on vähemmän kuin kaksi vuotta. Esimerkiksi aiemmin tällaise-na pidetty kromosomimuutoksen (4;14) omaa-va tauti on uusien hoitojen myötä tiputettu pois tästä kategoriasta. Jäljelle jäävät potilaat, joil-la on kromosomipoikkeavuus 17p-, suuri veren beeta-2-mikroglobuliinipitoisuus (ISS 3) tai plas-masoluleukemia.

Vakuuttavaa vertailevaa näyttöä näiden potilaiden hoitovaihtoehdoista ei ole, mutta yhtä mieltä ollaan tarpeesta tehokkaaseen hoi-

toon alusta alkaen. Luennoitsija Herven (Nantes, Ranska) näkemys asiasta oli, että hoitoon tulisi ryhtyä parhaiden nykylääkkeiden yhdistelmällä (bortetsomibi – dexametasoni - talidomidi/lena-lidomidi) heti alusta alkaen ja autologisen kan-tasolujensiirron jälkeen ylläpitohoito on suositel-tavaa (bortetsomibi/lenalidomidi). Kevytesihoi-toinen kantasolujensiirto ei saanut merkittävää kannatusta vaan myeloablatiivinen kantasolujen-siirto on vaihtoehto nuoremmille, tässä tapauk-sessa alle 50-vuotiaille potilaille.

Luennoitsija itse oli pääroolissa suuren riskin myelooman ylläpitohoitoa valottavassa tutkimuk-sessa, mistä oli esillä abstrakti (#1944). Kyseessä on IFM:n tutkimus, jossa 614 alle 65-vuotiasta myeloomapotilasta hoidettiin normaaliin tapaan induktiohoidolla ja suuriannoksisella melfalaa-nilla autologisen kantasolujensiirron tukemana. Osana tutkimusta seurattiin potilaita, joilta löytyi huonon ennusteen kromosomimuutoksena joko 4;14 (13,3 %) tai deleetio 17p (6,6 %). Lenali-domidia ylläpitohoitona saaneiden progressiosta vapaa elossaolo (PFS) oli 27 ja 29 kk, kun seuran-taryhmässä vain 15 ja 14 kk. Huonon ennusteen potilaiden kohdalla ei siis ole syytä jäädä nautis-kelemaan autologisen siirron jälkeisistä kuukau-sista ilman tehokasta ylläpitohoitoa.

Muut herkkupalatNykyiset myeloomalääkkeet antavat mahdolli-suuden tavoitella täydellistä hoitovastetta (sCR) ja se kannattaa. Eurooppalainen tutkimusryhmä esitteli abstraktissaan (#1949) kolmesta laajasta tutkimuksesta (GIMEMA, HOVON) irrottami-

aan 1 175 potilasta, jotka eivät soveltuneet auto-logiseen kantasolujensiirtoon joko ikänsä tai mui-den syiden perusteella. Potilaat olivat saaneet MP-kuurin joko tavallisena tai maustettuna (talidomi-di, bortetsomibi tai molemmat ja vielä ylläpitona). Ymmärrettävästi eri hoitokuureilla saavutettiin eri tavalla tuloksia, mutta täydellisen hoitovas-teen painoarvo elossaololukuihin oli aivan omaa luokkaansa. PFS kol-men vuoden kohdalla oli CR-ryhmässä 67 % ja VGPR- ryhmäs-sä 27 % ja luvut oli-vat lähes identtiset yli 75-vuotiaiden sarjas-sa. Täydellinen vaste mitattiin 195 potilaal-ta eli yli 10 % potilais-ta. Tällaisten tulosten valossa iäkkäidenkin potilaiden hoito uusilla val-misteilla alkaa olla perusteltua.

Jos toinen kantasolujensiirto katsotaan aiheelliseksi, tulisiko se olla kevytesihoitoinen allogeeninen sisarussiirto vai toisinto autologises-ta? Tähän kysymykseen amerikkalainen ryhmä etsi vastausta höystämällä osaa autologisia poti-laita vielä ylläpitohoidolla (#41). Solunsalpaaja-hoitona oli kaikissa siirroissa melfalaani 200 mg/m2 ja allogeeniseen ympättiin vielä 2 G:n koko kehon sädehoito. 710 standardiriskin potilas-ta randomoitui sen perusteella, oliko saatavilla HLA-identtinen sisarus vai ei. Tupla-autologisen ryhmän ylläpitohoidon vaihtoehtona oli vuoden yhdistelmä talidomidia ja deksametasonia. Poti-

laiden standardiriski tarkoitti, että beeta-2-mik-roglobuliini piti olla < 4 mg/l ja kromosomin 13 piti olla ehjä. Ylläpitohoidon arviointi voidaan ohittaa, sillä 84 % potilaista lopetti sen huonos-ti siedettynä. Hoitoryhmien välillä ainoastaan hoitoon liittyvässä kuolleisuudessa kolmen vuo-den kohdalla saatiin esiin merkitsevä ero (4 % v. 11 %, p = 0,04) allogeenisen ryhmän tappiok-

si. Muut vastearviot jäivät tasapeliin niin päivä-nä 56 jälkimmäisen siirron jälkeen kuin kolmen vuoden kohdallakin, jolloin progressiosta vapaa elossaolo oli 46 % (auto-auto) ja 43 % (auto-allo). Allogeenisen kantasolujensiirron puolus-tajille kolmen vuoden seuranta on tietysti lyhyt aika, sillä pysyvän paranemisen saavuttaneiden tulisi erottua porukasta jatkoseurannan aikana.

Täydellinen vaste mitattiin 195

potilaalta eli yli 10 % potilaista.

Tällaisten tulosten valossa

iäkkäidenkin potilaiden hoito uusilla

valmisteilla alkaa olla perusteltua.

ASH 2010 35

36 ASH 2010

Syksyllä 2004 aloitetussa kontrolloidussa pros-pektiivisessa hoitotutkimuksessa selvitettiin aikuisilla potilailla levinneessä (stage II–IV) oireettomassa taudissa rituksimabihoidon mah-dollista hyötyä verrattuna seurantastrategiaan (#6). Tutkimuksen eettisyyttä puolsi rituksima-bihoidon vähäinen toksisuus. Primaaritutkimus-kohteena olivat aika (uuden) hoidon aloittami-seen (kemoterapia tai sädehoito) ja vaikutus elä-mänlaatuun. Potilaat satunnaistettiin tutkimuk-sessa kolmeen haaraan: seurantaryhmä (haara A), rituksimabi 375 mg/m2 viikoittain neljä kertaa (haara B) ja rituksimabi 375 mg/m2 viikoittain neljä kertaa ja tämän jälkeen ylläpitohoitona 2 kuukauden välein kahden vuoden ajan (haara C). Hoitovaste arvioitiin kuukausien 7, 13 ja 25 kohdalla (TT-tutkimus ainakin kuukausien 7 ja 25 yhteydessä, luuydintutkimus vaadittiin remis-sion varmistamiseksi). Tutkimuksen puolivälis-sä syyskuussa 2007 haara B päädyttiin sulke-maan rituksimabi-ylläpitohoidon tehon osoit-tavien raporttien lisääntyessä. Kaikkiaan 462 potilasta randomoitiin (n = 186 haara A, n = 85 haara B ja n = 192 haara C) aikavälillä 9/2004 – 5/2009. Potilaiden mediaani-ikä oli 60 vuotta (27–87 vuotta), ja 70 %:lla potilaista oli stage

III–IV tauti. FLIPI-luokat jakautuivat seuraavas-ti: 0 = 9 %, 1 = 26 %, 2 = 41 %, 3 = 22 % ja 4 = 2 %. Maaliskuussa 2010 monitorointikomitean suosituksesta tehtiin koko aineiston analyysi 20 potilaan hoidon vielä jatkuessa ylläpitohaarassa. 93 potilasta (20 %) oli aloittanut uuden hoidon, joka oli valtaosalla kemoterapia (84 %). Kolmen vuoden kohdalla potilaita, joille uutta hoitoa ei ollut aloitettu oli A-haarassa 48 %, B-haarassa 80 % ja C-haarassa 91 %. Seurantaryhmässä (haara A) mediaaniaika hoidon aloitukseen oli 34 kuukautta vastaten hyvin aiempien tutkimus-ten tuloksia. Sen sijaan 4 vuoden seuranta-aikana rituksimabiryhmissä mediaaniaikaa uuden hoi-don aloitukseen ei ole saavutettu (#6, kuva 1, p < 0,001 haara A vs. haara B/haara C). Vastaa-vasti myös progressiovapaassa elinajassa todet-tiin merkitsevä ero rituksimabihaarojen eduksi verrattuna seurantahaaraan (#6, kuva 2). Eroja kokonaiselinajassa ryhmien välillä ei todettu 95 % potilaista ollessa edelleen elossa. Vakavista sivuvaikutuksista (SAE) 31/45 tapahtui rituk-simabihaaroissa (A: n = 14, B: n = 6, C: n = 25) sisältäen infektioita, allergisia reaktioita ja neljä grade 4 neutropeniaa. Tulosten perusteella esit-täjä Kirit Ardshena esitti loppupäätelmänä, että

Vuoden 2010 ASH-kokouksessa lymfoomien osalta valokeilaan nousi kysymys follikulaarisen lymfooman hoidon aloituksen ajankohdasta: To wait or not to wait? Aiemmin ei ole pystytty osoittamaan, että levinneessä mutta oireettomassa follikulaarisessa lymfoomassa hoidosta olisi hyötyä verrattuna pelkkään seurantaan (watchful-waiting approach). Plenary Scientific Session’issa esitetyt preliminaariset hoitotulokset rituksimabihoidolla haastavat tämän käsityksen.

UUSIA TULoKSIA LyMFooMIEn HoIToTUTKIMUKSISTAoIREETon FoLLIKULAARInEn LyMFooMA – HoIdAnKo VAI EnKö HoIdA?

Riikka RätyLT, kliinisen hematologian erikoislääkäri

HYKS, hematologian klinikka

38 ASH 2010

on liian varhaista antaa ehdottomia hoitosuosi-tuksia ennen elämänlaatuvaikutusten analyysia, mutta mikäli rituksimabihaaroissa ei todeta hait-taa elämänlaatuun, on tämä optio jatkossa ilmei-nen. Esityksen jälkeisissä kommenteissa yleisöstä nostettiin esille näkemys, ettei seurantastrategi-aa ensisijaisena tule muuttaa ilman elinaikaedun osoitusta. Toisaalta Ardshena piti mahdollisena elämänlaadun parantumista rituksimabihoidol-la, jolloin tämä tukisi rituksimabihoitoa vaihto-ehtoisena optiona seurannalle. Jäämme siis mie-lenkiinnolla odottamaan!

Rituksimabi-ylläpitohoito follikulaarisessa lymfoomassaFollikulaarisessa lymfoomassa rituksimabin kom-binoiminen kemoterapiaan on osoitettu lisäävän elinaikaa niin ensilinjassa kuin aiemmin hoide-tuillakin potilailla. Rituksimabi-ylläpitohoidon on myös aiemmin osoitettu parantavan ennustet-ta relapoituneilla potilailla, ja nyt ylläpitohoito on raivannut tiensä myös ensilinjaan. Vahva näyt-tö immunokemoterapian jälkeisen rituksimabi-ylläpitohoidon tehosta follikulaarisessa lymfoo-massa aiemmin hoitamattomilla potilailla julkais-tiin kesällä 2010 ASCO-kokouksessa (Salles et al. ASCO 2010). Nyt ASH:ssä esitettiin kyseisen PRIMA-tutkimuksen päivitetyt tulokset posteri-na (#1788). Tässä laajassa – suomalaisvoiminkin panostetussa – faasin III monikeskustutkimuk-sessa satunnaistettiin (valinnaisen) immunoke-moterapian jälkeen vähintään osittaisen vasteen (PR) saavuttaneet potilaat joko seurantaryhmään tai rituksimabi-ylläpitohoitoryhmään (375 mg/

m2 1 infuusio 8 viikon välein 2 vuoden ajan). Potilailla tuli olla korkean tuumoritaakan tau-ti. Randomoiduista 1 217 potilaasta 1 193 poti-laan tiedot olivat analysoitavissa. Respondoivat potilaat stratifioitiin annetun immunokemotera-pian (R-CHOP 74 %, R-CVP 22 % ja R-FCM 4 % potilaista) sekä hoitovasteen mukaan (CR/CRu versus PR). Kolmen vuoden progressiovapaa elinaika oli 60,3 % seurantaryhmässä ja 78,6 % rituksimabi-ylläpitohaarassa (p < 0,0001, seuran-ta-ajan mediaani 36 kk). 52 % niistä potilaista, joilla hoitovaste oli randomisaatiohetkellä PR, oli saavuttanut kahden vuoden ylläpitohoidon päättyessä täydellisen vasteen (CR/CRu) kun vas-taava luku seurantaryhmässä oli vain 30 % (p = 0,0001). Kaikkiaan 75 % ylläpitohoidetuista potilaista (n = 361/482) ja 55 % seurantaryhmän potilaista (n = 268/491) saavutti täydellisen hoi-tovasteen (CR/CRu, p < 0,0001). Analyysihet-kellä 6 % seurantaryhmän potilaista (n = 30) ja 5 % (n = 26) ylläpitohoitoryhmän potilaista oli kuollut (HR 0,87). Rituksimabihoitoon ei todet-tu liittyvän merkitsevästi lisääntynyttä toksisuut-ta: tavallisimpina haittavaikutuksina raportoi-tiin infektiot (24 % seurantaryhmässä ja 39 % rituksimabiryhmässä). Neutropenia (grade 3–4) oli harvinaista (1 % seurantaryhmässä ja 4 % rituksimabiryhmässä).

Elinaikaetua rituksimabi-ylläpitohoidolla ei ole siis (vielä) osoitettu, mutta hyöty katsotaan siinä määrin suureksi, että ensilinjan ylläpitohoito on päässyt Suomen lymfoomaryhmän hoitosuo-situksiin PRIMA-tutkimuksen tavoin toteutettu-na. Ylläpitohoidon optimaalisesta toteutustavas-

ta ajoituksen, annostuksen, annosvälien ja hoi-don keston suhteen tiedetään itse asiassa varsin vähän. Vielä ei myöskään tiedetä, kuinka annet-tu ylläpitohoito vaikuttaa myöhemmin annetta-vien hoitojen vasteeseen. Vähän lisätietoa ylläpi-tohoidon tehosta odotetaan taas kuluvan vuoden aikana RESORT-tutkimuksen tuloksista; tässä pienen tuumoritaakan potilailla neljän rituksi-mabi-infuusion jälkeen vasteen (PR/CR) saavat satunnaistetaan rituksimabi-ylläpitohoitoon tai seurantaryhmään, jossa neljän rituksimabi-infuu-sion sarja uusitaan progression yhteydessä.

Manttelisolulymfooma (MCL) – intensiivinen hoito ja molekulaarinen remissio hyvien hoitotulosten perustanaMonissa lymfoomissa standardihoitona käytetyn R-CHOP-hoidon teho on kiistatta epätyydyttä-vä MCL:ssa: vain noin 40 % potilaista saavuttaa täydellisen remission ja keskimääräinen elinaika jää 3–4 vuoteen. Pohjoismaisen lymfoomaryh-män aiemmat faasin II tutkimukset ovat osoitta-neet, että korkea-annoksisen sytarabiinin (HDA-raC, 2–3 g/m2 4 annosta/sykli) ja rituksimabin kombinoiminen maxi-CHOP-hoitoon verrattuna pelkkään maxi-CHOP-induktioon ennen auto-logista kantasolujensiirtoa lisää merkittävästi hoitovasteiden määrää ja elinajan pituutta lisää-mättä hoidon toksisuutta (Geisler et al. Blood 2008). Hoitotulokset jäävät kuitenkin edelleen selvästi huonommiksi MIPI-luokituksessa kor-keaan riskiin kuuluvilla verrattuna matalan tai keskikorkean riskin potilaisiin (CR/CRu 64 %

vs. 42 %, p < 0,03). Huonompi hoitovaste hei-jastuu merkitsevästi myös potilaiden elinaikaan (5-vuoden elinaika alle 50 % korkean vs. yli 80 % pienen- ja keskiriskin potilailla). Pohjoismai-nen lymfoomaryhmä on käynnistämässä uutta hoitotutkimusta, jossa selvitetään pystytäänkö korkean riskin MCL-potilailla parantamaan täy-dellisten vasteiden määrää ennen autologista kan-tasolujensiirtoa korvaamalla induktiossa käytetty R-CHOP/R-HDAraC-vuorotteluhoito kuudella R-HDAraC+deksametasoni-hoitosyklillä.

Sytarabiinin tehosta MCL:ssa saatiin nyt var-mistus randomoidussa tutkimuksessa. ASH:ssa julkaistiin tulokset eurooppalaisen MCL-ryhmän (The European Mantle Cell Network) työstä, jos-sa potilaat saivat joko 6 sykliä R-CHOP-hoitoa tai vuorotellen R-CHOP- ja sytarabiinia sisäl-tävää R-DHAP-hoitoa (kolme sykliä kumpaa-kin) autologista kantasolujensiirtoa edeltävästi (#110). Tutkimukseen otettiin alle 65-vuotiaita aiemmin hoitamattomia MCL-potilaita. Kesä-kuun 2004 ja toukokuun 2010 välisenä aika-na tutkimukseen satunnaistettiin yhteensä 497 potilasta, joista 391 oli analysoitavissa. Tutki-mushaarojen välillä ei todettu merkittäviä ero-ja iän, taudin levinneisyyden tai MIPI-riskiryh-mien jakatumisen välillä. Molemmissa ryhmis-sä yli puolet potilaista (61 % R-CHOP ja 62 % R-CHOP/DHAP-ryhmä) kuului pienen MIPI-ris-kin ryhmään ja vastaavasti vain 14 % vs. 15 % korkean MIPI-riskin ryhmään. Induktion jälkeen täydellisen remission saavuttaneita (CR/CRu) oli merkittävästi enemmän sytarabiinia sisältäväs-sä hoitohaarassa kuin R-CHOP-haarassa (60

ASH 2010 39

40 ASH 2010

% vs. 41 %, p = 0,0003). Kantasolujensiirron jälkeen remissioluvuissa ei todettu eroja (ORR 97 % R-CHOP vs. 97 % R-CHOP/DHAP ja vas-taavasti CR 65 % vs. 63 %), mutta hoitovas-teen menetykseen kuluva aika (TTF) oli sytara-biiniryhmässä pidempi (mediaania ei saavutet-tu) kuin R-CHOP-ryhmässä (mediaani 49 kk). Tämä kuvastanee remissioiden parempaa laa-tua R-CHOP/DHAP-ryhmässä. Samasta työs-tä jo artikkelinakin julkaistu (Pott et al. Blood 2010) tärkeä tulos molekulaarisen jäännös-taudin (MRD) ennustemerkityksestä MCL:ssa kuultiin nyt myös ASH:ssä suullisena esitykse-nä (#965). RQ-PCR menetelmällä luuydin- ja verinäytteistä mitattuna merkitsevästi korke-ampi määrä molekulaarisia remissioita todet-tiin R-CHOP/R-DHAP-ryhmässä (36/84, 43 %) verrattuna R-CHOP- ryhmään (12/89, 13 %, p < 0,0001). Remission kesto oli merkitse-västi pidempi potilailla jotka olivat MRD-nega-tiivisia induktiohoidon jälkeen (24 kk kohdal-la remissiossa oli 89 % MRD-negatiivisista vs. 74 % MRD-positiivisista, p = 0,0017). Kan-tasolujensiirtoon liittyvässä kuolleisuudes-sa ei todettu ryhmien välillä eroja (TRM 3 % R-CHOP vs. 4 % R-CHOP/DHAP). Induktiohoi-don osalta hematologinen toksisuus (grade 3–4), munuaistoksisuus (grade 1–2) ja pahoinvointi (grade 1–2) olivat jonkin verran yleisempiä syta-rabiinipohjaisessa hoidossa. Ryhmän johtopää-töksenä todetaan, että autologista kantasolujen-siirtoa edeltävästi korkea-annoksista sytarabiinia sisältävä induktiohoito tulisi olla uusi standardi-hoito alle 65-vuotiailla MCL-potilailla.

Edelleen vahvistusta CHOP-komponenttien vähäiselle vaikutukselle MCL:n hoidossa saatiin myös ranskalaisten (GOELAMS / GELA) tutki-muksesta. Tässä randomoidussa faasin III LyMA Trail-tutkimuksessa selvitetään R-DHAP (rituk-simabi 375 mg/m2 pv 1, DXM 40 mg pv 1–4, sytarabiini 2 x 2 g/m2 pv 2, sisplatiini 100 mg/m2 pv 1) -induktiohoidetuilla potilailla rituksi-mabi-ylläpitohoidon tehoa autologisen kanta-solujensiirron jälkeen aiemmin hoitamattomilla MCL-potilailla. Tutkimus on käynnistynyt syys-kuussa 2008 ja nyt ASH:ssa julkaistiin ensimmäi-nen raportti 64 analysoitavissa olevan potilaan induktiohoidon osalta (#1758). Varsin vakuut-tava osuus niistä 58 potilaasta, jotka olivat saa-neet neljä R-DHAP-hoitoa saavutti täydellisen hoitovasteen (ORR 92 % ja CR/CRu 82,5 %) ennen autologista kantasolujensiirtoa. Odotam-me toki mielenkiinnolla myös ylläpitohoidon tuloksia jatkossa.

Suuriannoksista sytarabiinia monoterapiana ei ole aiemmin tutkittu MCL:n induktiohoitona. Edellä esitetyt tulokset tukevat hyvin Pohjoismai-sen lymfoomaryhmän perusteluja pyrkiä edelleen parantamaan induktiohoitotuloksia korvaamal-la varsin tehottomaksi todetut CHOP-hoidot (3 sykliä) kokonaan suuriannoksisella sytarabiinilla kantasolujensiirtoa edeltävästi.

• Kaksois-satunnaistetussa tutkimuksessa iäkkäillä diffuusia suurisoluista B-solulymfoo-maa (DLBCL) sairastavilla potilailla ensilinjan CHOP-hoitoon liitetty rituksimabi-ylläpi-tohoito (4 viikoittaista infuusiota 6 kk välein 2 vuoden ajan) pidensi DFS- ja FFS-aikaa mutta ei kokonaiselinaikaa verrattuna seurantaan. Sen sijaan ensilinjassa R-CHOP hoidetuilla potilailla rituksimabi-ylläpitohoito ei parantanut ennustetta. (#589)

• Radioimmunoterapia (iodine -131- tositumomabi) konsolidaationa kahdeksan R-CHOP 21-hoidon jälkeen (sisältäen kuusi annosta rituksimabia) ei parantanut ennustetta 86 DLBCL-potilaan faasin II aineistossa verrattuna historiallisiin tuloksiin R-CHOP-hoi-dolla. Kolmasosalla potilaista radioimmunoterapiaa ei pystytty toteuttamaan. Uusien lääkkeiden kombinoiminen hoitoon jo alkuvaiheessa odotetaan tuovan parempia tuloksia ja ryhmä (SWOG) on aloittamassa uuden tutkimuksen jossa R-CHOP hoitoon yhdistetään HDAC-inhibiittori, vorinostat. (#590)

• Huolimatta siitä, että VEGF ja VEGF-reseptorien yliekspressio on DLBCL:ssa tavallista, ei VEGF-vasta-aineen, bevacizumabin, todettu parantavan progerssiotonta elinaikaa DLBCL-potilailla R-CHOP-hoitoon yhdistettynä. Hoito oli huomattavan toksista: 64 potilaan aineistossa oli 30 SAE-tapahtumaa sisältäen kaksi äkillistä kuolemaa ja viisi GI-kanavan perforaatiota. (#591)

• Immunomodulatorinen lenalidomidi on yksi mielenkiintoisimmista uusista MCL:ssä tukittavista lääkkeistä. ASH:ssa kuultiin kahden pienen tutkimuksen tuloksia relapoitu-neen/refraktaarin lymfooman hoidosta lenalidominilla yhdistettynä deksametasoniin tai deksametasoniin ja rituksimabiin (#3962). Ensimmäisessä työssä (#966) kolmen Len Dex-syklin jälkeen (lenalidomidi 25 mg pv 1-21 ja DXM 40 mg pv 1, 8, 15 ja 22, 28 päivän sykleissä) PR tai SD vasteen saaneet jatkoivat hoitoa konsolidaationa 12 kk ajan tai taudin progressioon. CR:n saavuttaneille potilaille annettiin remission päälle kolme hoitosykliä. Paljon hoidetussa 33 MCL-potilaan aineistossa kolmen syklin jälkeen OR oli 67 % ja CR 15 % (n = 5), ja ohjelman lopussa 55 % ja 24 %. 15 potilaista keskeytti hoidon (14 NR/PD). Mediaaniseuranta-aika oli vain 6 kk, mutta kukaan remission saavuttaneista potilaista ei ollut relapoitunut. Toisessa tutkimuksessa (#3962) valta-osalla potilaista oli indolentti lymfooma (n = 22) ja vain 5:llä MCL. Kaikki potilaat olivat saaneet aiemmin rituksimabipohjaista hoitoa. Lenalidomidi annosteltiin 10 mg joka päivä + DXM 8 mg kerran viikossa (Len Dex, kaksi 28 päivän sykliä). Kolmanteen sykliin liitettiin rituksimabi neljänä viikottaisena infuusiona ja tämän jälkeen Len Dex jatkettiin progressioon (tai estävään toksisuuteen). Kolme kuukautta rituksimabin annosta teh-dyssä vastearviossa ORR oli 60 % (9/15) follikulaarisessa lymfoomassa ja 50 % (2/4) MCL:ssä. Molemmissa tutkimuksissa hoito kuvattiin hyvin siedetyksi.

ASH 2010 41

42 ASH 2010

Uusia ennustetekijöitä akuutissa lymfoblastileukemiassaYksi viimeaikaisista uusista ennusteellisista teki-jöistä akuutissa lymfoblastileukemiassa (ALL) on CRLF2-geenin (cytokine receptor-like factor 2, tunnetaan myös nimellä TSLPR eli thymic stro-mal lymphopoeitin receptor) lisääntynyt ilmen-tyminen. Muutos esiintyy noin 5–7 %:lla ALL potilaista ja se liittyy JAK1 tai JAK2 -geenejä akti-voiviin mutaatioihin, IKZF1 geenin muutoksiin ja huonoon ennusteeseen. TSLPR proteiinia vas-taan on kehitetty vasta-aine, jota voidaan käyt-tää virtaussytometrisessa jäännöstautianalytiikas-sa (Dario Campana: Minimal Residual Disease in Acute Lymphoblastic Leukemia (Hematology 2010, 7–12).

Solunsisäiset viestintäreitit: uusi työkalu lääkekehitykseen ja lää-keaineherkkyyden tutkimiseen?Uusi mielenkiintoinen tapa selvittää malignien solujen sytomolekyyligeneettisten, epigeneettisten ja muiden molekulaaristen muutosten seurauk-sena syntyviä häiriöitä proteiinien funktioon ja solun signalointireitteihin on ns. SCNP eli single-

cell network profiling. Monivärivirtaussytometri-an ja monoklonaalisten vasta-aineiden (mm. fos-fo-spesifiset vasta-aineet eri signalointiproteiine-ja vastaan) avulla voidaan karakterisoida näyt-teessä olevien solutyyppien intrasellulaarisia sig-nalointireittejä lepotilassa ja sen jälkeen, kun solu-ja on inkuboitu erilaisten stimuloivien tai muiden yhdisteiden (esim. kasvutekijät, sytokiinit, sytos-taatit = modulaattorit) kanssa. Näin saadaan tie-toa malignien solujen poikkeavista signalointirei-teistä ja mm. solujen responssista eri lääkeaineille. Rosen työtovereineen (#2739) tutki em. menetel-män avulla FLT3-reseptorin aktivaatiota akuutis-sa myelooisessa leukemiassa (AML) ja sitä, vai-kuttaako mutaatio tai FLT3-ligandin sitoutumi-nen reseptoriin Stat5, PI3-kinaasi/Akt ja Ras/Raf/Erk välitteisiin signalointireitteihin. Tavoitteena oli selvittää edellä kuvatuissa signalointireiteissä mah-dollisesti olevia eroja/muutoksia sytokiini- ja kas-vutekijästimulaatioiden sekä lääkeainevaikutuksen jälkeen FLT3-mutaation omaavissa (FLT3-ITD, n = 6) ja ei-mutatoituneissa AML:oissa (FLT3-WT, n = 38); kontrollina käytettiin 7 terveen luovutta-jan luuytimen mononukleaarisolueristeen blasteja. Vasteet eri modulaattoreille erosivat merkittävästi

Laboratoriodiagnostiikalla on keskeinen merkitys hematologisten maligniteettien diagnostiikassa, luokituksessa ja hoidon suunnittelussa. Hoitovastetta seurataan sekä molekyyligeneettisillä että virtaussytometrisillä menetelmillä. Geenisirutek-niikoiden avulla tunnistetaan uusia geenejä, joilla on osuutensa hematologisten maligniteettien synnyssä. Osa näistä geeneistä tuottaa proteiinia, jota ei esiinny normaaleissa vastaavan kypsyysasteen soluissa ja jota vastaan tuotettua vasta-ainetta voidaan käyttää esim. virtaussytometriseen jäännöstaudin seurantaan.

SIGnAALIT LAboRAToRIoSTA KLInIKKAAn

Sanna SiitonenLT, vt. osastonylilääkäri

HUSLAB, Meilahden sairaala

44 ASH 2010

ryhmien välillä: Verrattaessa terveen luovuttajan blasteja FLT3-ITD blasteihin viimeksi mainituil-la oli korkeampi basaalinen p-Stat5 taso, heiken-tynyt FLT3-ligandin indusoima P13K ja Ras/Raf/Erk aktivaatio, lähes olematon Jak/Stat aktivaatio IL-27 stimulaation jälkeen sekä lisääntynyt herk-kyys apoptoosille DNA:ta vaurioittavien lääkeai-neiden käsittelyn jälkeen. Lisäksi kaksi näytettä, joissa FLT3-ITD taso oli matala, omasivat saman-kaltaisen signalointiprofiilin kuin FLT3-WT AML näytteet. Toisaalta FLT3-WT näytteiden signaloin-tiprofiilit olivat kovin heterogeeniset ja osittain samankaltaiset kuin kontrollinäytteillä ja osittain samankaltaiset kuin FLT3-ITD näytteillä. Tutkijat ajattelivat tuloksen ainakin osittain selittävän sen, että FLT3- mutaation omaavien AML potilaiden vaste FLT3-kinaasi-inhibiittoreille on kovin vaihte-leva. Tutkimustuloksen merkitys taudin ennusteel-le ja lääkeainevasteelle selviää kuitenkin vasta, jos potilaita otetaan kinaasi-inhibiittoritutkimuksiin riippumatta FLT3-reseptorin mutaatiostatuksesta.

Toisessa SCNP -menetelmää käyttävässä työssä tutkittiin B-solureseptorivälitteistä (BCR) signalointia ja sen yhteyttä leukeemisten solujen ZAP-70 statukseen kroonista lymfaattista leuke-miaa (KLL) sairastavilla potilailla (#3586). Shult-sin ja hänen työtovereidensa tavoitteena oli selvit-tää, voidaanko yhdistämällä tiedot BCR -välittei-sestä signalointiprofiilista ja ZAP-70 ilmentymän tasosta kehittää nykyisiä parempi menetelmä poti-laiden ennusteen arvioimiseksi ja voidaanko tietoa käyttää BCR -signalointitiehen kohdistuvien lääk-keiden kehittämiseen. Tutkimuksessa mitattiin basaalista ja moduloitua BCR-signalointia (modu-

laattoreina anti-IgM ja H2O2) veren mononukle-aarisista soluista viideltä ZAP-70 negatiiviselta ja viideltä ZAP-70 positiiviselta KLL -potilaalta. Vastetta mitattiin fosfo-spesifisillä, seuraavia sig-nalointiproteiineja vastaan kohdistuvilla vasta-aineilla: p-Syk, p-ERK, p-p38, p-Lck, p-NF-kB ja p-SAPK/JNK. Samanaikaisesti mitattiin ZAP-70 ilmentymän intensiteettiä ZAP-70 vasta-aineel-la. Tutkimuksen tulosten perusteella biologinen heterogeenisyys KLL-potilaiden välillä oli ilmei-nen. Normaaleihin B-soluihin verrattuna basaa-liset p-Syk, p-NF-kB ja p-SAPK/JNK tasot olivat korkeammat 7/10 KLL-potilaalla. Anti-IgM sti-mulaation jälkeen havaittiin positiivinen trendi p-Lck, p-ERK ja p-p38 tasojen ja ZAP-70 ilmen-tymän intensiteetin nousun välillä, ja p-Syk tason havaittiin korreloivan ZAP-70 ilmentymän inten-siteettiin. H2O2 -stimulaation jälkeen vastaavia korrelaatioita ei todettu. Tulosten perusteella tut-kijat toteavat, että SCNP-menetelmän avulla voi-daan osoittaa nykyisten prognostisten ryhmien olevan signalointiprofiileiltaan biologisesti hete-rogeenisiä. He olettavat, että laajempien tutki-musten jälkeen menetelmän avulla mahdollisesti voidaan valita korkean riskin potilaat spesifisem-min ja aikaisemmin hoidon piiriin kuin nykyisin.

Potilasmateriaalit edellä kuvatuissa tutkimuk-sissa ovat vielä pieniä ja menetelmä soluerottelui-neen ja stimulaatioineen on työläs diagnostiseen rutiinilaboratorioon. Se kuitenkin tuottaa uutta tie-toa solujen signalointifunktioista ja voi osoittautua arvokkaaksi työkaluksi mm. uusia lääkeaineita tes-tattaessa sekä mahdollisesti yksittäisten potilaiden malignien solujen lääkeherkkyyttä arvioitaessa.

asH 2010 -kongressiraportti

Julkaisija: Novartis Finland Oy, Metsänneidonkuja 10, 02130 Espoo. www.novartis.fi Puhelin 09-6133 200 Päätoimittajat: professori ja ylilääkäri Kimmo Porkka, Biomedicum Helsinki ja HYKS hematologian klinikka ja kliinisen hematologian dosentti Tarja–Terttu Pelliniemi, Turun yliopisto | Toimitusneuvosto: Kimmo Porkka, Tarja–Terttu Pelliniemi ja Pertti Paavola | Toimitus ja ulkoasu: Miltton Oy | Paino: Erweko Painotuote Oy | Kuvat: Mikael Lindén, Shutterstock (kansi) | Lehdessä kirjoittavien henkilöiden mielipiteet ovat heidän omiaan, eivätkä välttämättä edusta Novartis Finland Oy:n kantaa. PEFC/02-31-120CCC204-02/11