Kontracepcija e-tečaj za magistre farmacije

Dr.sc. Petra Turčić, mag.pharm

Hrvatska ljekarnička komora u suradnji s Bayer HealthCare

Sponzorirano od strane Bayer HealthCare

SADRŽAJ:

POVIJEST KONTRACEPCIJE 3

MENSTRUACIJSKI CIKLUS 4 FOLIKULARNO (PREOVULACIJSKO) RAZDOBLJE 5 OVULACIJSKO RAZDOBLJE 5 LUTEALNO (POSTOVULACIJSKO) RAZDOBLJE. 5

NEFARMAKOLOŠKE METODE KONTRACEPCIJE 6 POVREMENO SUZDRŽAVANJE 6

METODE BARIJERE: 8

KONDOMI 8 KONDOM ZA ŽENE 8 DIJAFRAGMA 8 CERVIKALNA KAPA 9 STERILIZACIJA 9

FARMAKOLOŠKA KONTRACEPCIJA 9 SPERMICIDI 9

HORMONALNA KONTRACEPCIJA 9

ORALNA HORMONSKA KONTRACEPCIJA 9 Sastav i oblik oralnih kontraceptiva 10 Mehanizam djelovanja oralnih kontraceptiva 13 Način primjene oralnih kontraceptiva 14 Izbor oralnog kontraceptiva 15 Indikacije za uzimanje oralnih kontraceptiva 17 Nuspojave oralnih kontraceptiva 18 Kontraindikacije za uzimanje oralnih kontraceptiva 19 Interakcije oralnih kontraceptiva s drugim lijekovima 25 TRANSDERMALNI (NALJEPCI) FLASTERI 31 KONTRACEPTIVNI VAGINALNI PRSTEN 32 KONTRACEPTIVI DUGOTRAJNOG DJELOVANJA KOJI SE APLICIRAJU INJEKCIJOM ILI INPLANTACIJOM 32 Injektibilni 33 Subkutani progestinski implantanti 33 INTRAUTERINI ULOŽAK 34 HITNA KONTRACEPCIJA 35

PEARL INDEKS 36

ZAKLJUČAK 37

PRIKAZ SLUČAJA 38

LITERATURA: 39

3

POVIJEST KONTRACEPCIJE

Kontracepcijske metode postoje koliko i ljudski rod. Najstariji pisani dokument o prevenciji

neželjene trudnoće datira još iz 2700.-te godine prije Krista, a pronađen je u Kini. Drugi

zapisi o kontracepcijskim metodama iz 1850. godine prije Krista pronađeni su u gradu Petra

napisani na egipatskom papirusu poznatom kao „Kahun papirus“. Sve stare civilizacije grčka,

rimska, islamska i dr. opisuju metode kontrole začeća koje se baziraju na primjeni ekstrakata

biljaka, masti, metoda barijere i coitus interruptus (1).

Kontracepcija ili sprječavanje nastanaka neželjene (neplanirane) trudnoće obuhvaća čitav niz

metoda. Među metodama barijere najstarija ilustracija kondoma od životinjskog crijeva stara

je više od 3 000 godina. Navodi se i upotreba sredstava poput krokodilskog i slonovog izmeta,

meda, sode bikarbone, morskih spužvi natopljenih vinskim octom i drugo. Od oralnih

sredstava za kontracepciju, oduvijek su se koristile najrazličitije mješavine trava: timijan,

bijela vrba, metvica, glog, cimetovac, kičica, kopitnjak, pelin, arnika i druge. Neke od njih

služile su kao abortivi.

U XIII. stoljeću dominiraju religijska uvjerenja koja sprečavaju zadiranje u začeće i planiranje

obitelji. Posljednjih desetljeća religijska uvjerenja se prilagođavaju civilnim stavovima, a na

raspolaganju je sve više različitih metoda kontrole zahvaljujući napretku medicine. Planiranje

obitelji izuzetno je važno, a ovisi o specifičnosti kulture i ekonomskoj situaciji u pojedinim

zemljama svijeta, religiji, te edukaciji. Kontracepciju treba shvatiti kao ljudsko pravo na

izbor, te metodu za očuvanje zdravlja majke i djeteta kao i odgovorno roditeljstvo koje je

izuzetno važno za dobrobit buduće generacije (1).

Kontracepcija u današnje vrijeme obuhvaća sve metode koje imaju za cilj izbjeći neželjenu

(neplaniranu) trudnoću, a dijelimo ih na nefarmakološke (periodična apstinencija, metode

barijere, sterilizacija) i farmakološke metode (spermicidi, hormonalna kontracepcija) (2).

Unatoč brojnim poznatim metodama kontracepcije, prema rezultatima svjetskih istraživanja,

smatra se da je oko 31% trudnoća u generativnoj dobi žena neplanirano, što predstavlja veliki

socio-ekonomski i potencijalno zdravstveni problem. Budući da niti jedna od danas poznatih

metoda nije 100% pouzdana i u potpunosti sigurna, u odabiru je ključna savjetodavna uloga

zdravstvenih djelatnika uključujući farmaceute koji će pomoći parovima da odaberu za njih

najprikladniju metodu (2).

Pri izboru metode važno je biti informiran o njenim prednostima i nedostacima, mogućim

popratnim efektima, djelotvornosti, zaštiti od spolno prenosivih infekcija, te o pravilnom

4

načinu upotrebe, imajući u vidu dob, zdravstveno stanje, učestalost spolnih odnosa, te osobne

stavove i uvjerenja korisnika.

Da bi se mogla provesti kontracepcija nužno je dobro poznavati fiziologiju menstruacijskog

ciklusa.

MENSTRUACIJSKI CIKLUS

Menstruacijski ciklus započinje prvom menstruacijom – menarhe u dobi od 12.-14. godine i

ponavlja se sve do menopauze (oko 50-te godine života). Prosječan menstruacijski ciklus traje

28±7 dana, a započinje i završava prvim danom menstruacije (menstrualnim krvarenjem).

Menstruacijski ciklus regulira se na razini mozga (hipotalamus i hipofiza - otpuštanje

hormona), jajnika (gametogeneza i

stvaranje spolnih hormona) te

maternice (promjene vrata i sluznice

maternice tijekom ciklusa).

Hipotalamus stimuliran adrenalinom i

noradrenalinom izlučuje mali peptid

gonadotropin otpuštajući hormon

(GnRH) koji vezanjem na receptore

gonadotropnih stanica prednjeg režnja

hipofize potiče sintezu gonadotropnih

hormona: folikul stimulirajućeg

hormona (FSH) i luteinizirajućeg

hormona (LH). GnRH se izlučuje u

kratkim skokovima (pulsativno) svakih

60-90 minuta, što onda uzrokuje

pulsativnost FSH i LH. Skokovitost

GnRH stvara se u hipotalamusu

međusobnom reakcijom

neurotransmitera i neuromodulatora: dopamina, endorfina, GABA-e i acetilkolina. FSH

stimulira stvaranje estrogena u granuloza stanicama Graafovog folikula u jajnicima dok LH

stimulira stvaranje estrogena iz androgenih prekursorskih molekula u teka stanicama jajnika.

Oba hormona utječu na ovulaciju i potiču proizvodnju spolnih hormona u jajnicima. Spolni

hormoni jajnika su estrogeni (estradiol, estron i estriol) - dominantni hormon 1. faze ciklusa,

Slika 1. Kontrola lučenja spolnih hormona

5

progesteron - dominantni hormon 2. faze ciklusa i androgeni (androstendion i testosteron) -

prekursori estrogena. Tijekom ciklusa hormoni jajnika šalju povratne informacije u mozak,

odnosno djeluju na hipofizu i hipotalamus mehanizmima povratne sprege (Slika 1) (2-4).

Menstruacijski ciklus se može podijeliti na folikularno (preovulacijsko), ovulacijsko i lutealno

(postovulacijsko) razdoblje.

Folikularno (preovulacijsko) razdoblje započinje prvim danom menstruacije, a završava

sazrijevanjem jajne stanice i ovulacijom. Unutar prva 4 dana menstruacijskog ciklusa razina

FSH raste, te potiče folikule da rastu i razvijaju se. Između 5. i 7. dana jedan od folikula

postaje dominanatan i kasnije rupturira oslobađajući oocitu. Granuloza stanice folikula se

ubrzano dijele pod utjecajem FSH i LH, te sintetiziraju i oslobađaju estrogene i inhibin što

uzrokuje negativnom povratnom spregom inhibiciju hipotalamičke sekrecije GnRH i

adenohipofizne sekrecije FSH. Estrogen potiče daljnje sazrijevanje folikula, zadebljanje

sluznice maternice u smislu proliferacije, promjene vrata maternice: otvaranje ušća, obilnije

stvaranje cervikalne sluzi, koja je prozirna i elastična (fenomen paprati pri ovulaciji), te šalje

povratnu informaciju u mozak o zbivanjima na razini jajnika (Slika 2) (2-4).

Ovulacijsko razdoblje se događa između 10. i 16. dana ciklusa prije sljedeće menstruacije.

U trenutku kad koncentracija estrogena dosegne određenu razinu, hipofiza pojačano izlučuje

hormon LH (i nešto manje FSH) te ovaj skok u izlučivanju dovodi do sazrijevanja folikula i

ovulacije. Ovulacija se dešava 24-36 sati nakon što je koncentracija estradiola dosegla svoju

vršnu vrijednost. Po ovulaciji, oslobođena oocita putuje kroz jajovod gdje može biti oplođena

i transportirana do maternice gdje će se izvršiti implantacija (Slika 2) (2-4).

Lutealno (postovulacijsko) razdoblje. Nakon rupture folikula i oslobađanja jajne stanice,

folikul se, pod utjecajem LH, pretvara u žuto tijelo te sintetizira progesteron, dominantan

hormon ove faze. Progesteron i estrogen sinergistički djeluju na transformaciju endometrija i

pripremu za implantaciju. Dominira progesteron koji potiče razvoj sekrecijskog endometrija,

a uz to je i termogeničan, pa je to razdoblje praćeno povećanjem temperature za 0,5ºC. Zbog

visokih vrijednosti progesterona, estrogena i inhibina, smanjuje se razina LH i FSH, a

inhibiran je i GnRH kako se ne bi stvarali novi folikuli. Ukoliko uslijedi oplodnja humani

korionski gonadotropin (hCG) prevenira regresiju žutog tijela i stimulira kontinuiranu

produkciju estrogena i progesterona sve do vremena kada će tu funkciju preuzeti placenta (6-

8. tjedan trudnoće). Ako ne dođe do oplodnje, žuto tijelo degenerira uz pad produkcije

6

progesterona što izaziva menstrualno krvarenje. Niske vrijednosti estrogena i progesterona na

kraju ove faze omogućuju rast FSH i početak novog ciklusa (Slika 2) (2-4).

Slika 2. Prikaz histologije jajnika, endometrija, tjelesne temperature te promjene razine hormona tijekom menstruacijskog ciklusa

NEFARMAKOLOŠKE METODE KONTRACEPCIJE

POVREMENO SUZDRŽAVANJE

Zasniva se na praćenju vremena ovulacije i plodnog razdoblja, te na suzdržavanju od spolnih

odnosa u to vrijeme. Potrebna je poduka od strane stručnjaka i samokontrola oba partnera, te

dobro poznavanje i redovitost menstruacijskog ciklusa. Učinkovitost ove metode, ukoliko se

pravilno primjenjuje je relativno visoka, a bazira se na pravilnom promatranju određenih

indikatora poput: mjerenja bazalne temperature, praćenja cervikalne sluzi (Billingsova

7

metoda) i primjene Ogino-Knausove metode. Prirodna kontracepcijska metoda najučinkovitija

je kada se koriste i kombiniraju svi indikatori (2,3).

Temperatura tijela raste nakon ovulacije. Mjerenjem bazalne temperature svako jutro

prije ustajanja, a nakon minimalno 6 sati sna, uvijek u isto vrijeme, običnim i uvijek

istim toplomjerom (najbolje u ustima) može se utvrditi vrijeme nastupa ovulacije u

žene. U prvoj fazi bazalna tjelesna temperatura je niža (ispod 36,6°C), a u drugoj fazi

zbog povišene razine progesterona, nakon ovulacije, bazalna tjelesna temperatura je

viša za 0,5°C (36,6-37,2° C) i ostaje tako povišena tijekom cijele druge polovice

ovulacijskog ciklusa. Neplodno, sigurno razdoblje počinje tek kad je povišena

temperatura ustaljena tri dana. Ova metoda zahtjeva apstinenciju ili korištenje neke

druge metode kontracepcije od 1. dana menstruacije do 3. dana uzastopno povišene

temperature.

Billingsova metoda bazira se na promjeni u količini cervikalne sluzi tijekom ciklusa.

Na početku i na kraju ciklusa, prije i poslije menstruacije, sluzi nema ili je oskudna,

gusta ljepljiva ili mutna. Neposredno prije ovulacije produkcija sluzi se povećava te

postaje bistrija, a pri ovulaciji sluz sliči bjelancu jajeta, elastična je i rastezljiva. Plodni

dani obilježeni su obilnom, bistrom i elastičnom sluzi, pet dana prije i tri dana nakon

ovulacije. Preporučuje se apstinencija od pojave prvih znakova sluzi nakon

menstruacije do 4. dana nakon dana najveće elastičnosti sluzi (slika 3).

Slika 3. Prikaz Billingsove metode

8

Ogino-Knausove metode. Ogino je zaključio da je druga faza ciklusa stabilna te da

ovulacija prethodi sljedećoj menstruaciji uvijek 12-16 dana. Da bi metoda bila

pouzdana, potrebno je individualno pratiti duljinu ciklusa tijekom 12 mjeseci i odrediti

najkraći i najdulji ciklus. Nije prikladna za žene s izrazito neredovitim ciklusima.

Prema Knausu, prvi plodni dan izračunava se po formuli najkraći menstrualni ciklus u

danima – (minus) 17. Zadnji plodni dan izračunava se po formuli najdulji menstrualni

ciklus u danima – (minus) 13.

U svrhu kontracepcije u novije vrijeme se za određivanje termina ovulacije koriste i testovi za

određivanje plodnih dana koji su dostupni u ljekarnama. Baziraju se na kombinaciji ovih

metoda poput mjerenje bazalne temperature uz određivanje LH pomoću trakica u urinu

(PrimaTime®, Clearblue Ovulation Test®), odnosno koncentracije estrogena u osušenoj slini

(MaybeBaby®).

Prednost metode suzdržavanja je: izostanak fizičkih nuspojava, dobra učinkovitost ako se

slijede upute, a nisu uključeni hormoni niti mehanička sredstva (2,3).

METODE BARIJERE:

Kondomi su zbog njihovog svojstva da štite od trudnoće i sprečavaju prijenos spolno

prenosivih bolesti najpopularniji kontraceptivi. Uglavnom su od lateksa, koji je nepropustan

za viruse ali postoje i prirodni od janjećeg crijeva koji su propusniji. Kada se kondomi

upotrebljavaju uz druge metode barijere njihova sigurnost raste, osim u slučaju kada se

upotrijebe uz vaginalne pripravke bazirane na mineralnom ulju uključujući losione i

lubrikante, pa se preporuča upotreba lubrikanata na bazi vode. Dostupni su za kupnju i

upotrebu, te su prihvatljive cijene.

Kondom za žene – poliuretanska navlaka koja se umeće u rodnicu. Sa svake je strane

savitljivi prsten koji kondom drži na mjestu. Zatvoreni dio kondoma prekriva vrat maternice,

a otvoreni se stavlja na ulaz u rodnicu. Ženski kondom bolje štiti od spolno prenosivih bolesti

nego muški kondom.

Dijafragma je gumena ili silikonska fleksibilna naprava u obliku kupole koja se umeće u

vaginu prije snošaja i blokira prolaz spermija prekrivajući cerviks. Najefikasnija upotreba

dijafragme je u kombinaciji sa spermicidnim sredstvom. Spermicidi zbog lubrikantnih

svojstava također poboljšavaju prianjanje. Dijafragma mora ostati postavljena najmanje 6 sati

nakon snošaja. Uljni lubrikanti nisu prikladni jer mogu izazvati oštećenje dijafragme. S

9

obzirom da se radi o mehaničkom sredstvu neželjene nuspojave su vrlo male. Nije

preporučljiva za upotrebu kod osoba s učestalim uroinfektima.

Cervikalna kapa gumena ili silikonska kapica koja je manja od dijafragme i prekriva samo

vrat maternice. Manje je pouzdana od ostalih kontracepcijskih metoda, napose u žena koje su

već imale djece zbog mogućega iskrivljenja vrata maternice nakon poroda.

Učinkovitost ovisi o tome koliko se pažljivo koriste. Dijafragme i kapice imaju učinkovitost

92 do 96 % (2,3).

STERILIZACIJA

Sterilizacija predstavlja kiruršku metodu kontracepcije za muškarce (vazektomija) ili žene

(podvezivanje jajnika). Ova metoda je najdjelotvornija, trajna ali ireverzibilna. Ne preporuča

se mlađim osobama i zakonski je regulirana.

FARMAKOLOŠKA KONTRACEPCIJA

Farmakološka kontracepcija obuhvaća spermicide i hormonalne pripravke (tableta za

peroralnu primjenu – “the pill”,“flasteri” za transdermalnu primjenu, depo injekcija za

intramuskularnu primjenu, intrauterini ulošci, vaginalni prsten, subkutani implantat).

SPERMICIDI

Dostupni su u kremama, pjenama, gelovima, spužvama i sl., a sadrže često octoksinol,

menfegol, benzalkoni-klorid ili nonoksinol-9 kao kemijski surfaktant koji uništava zidove

stanice spermija i na taj način djeluje kao barijera koja sprečava ulaz spermija kroz cerviks.

Sprečavaju neželjenu trudnoću, ali ne sprečavaju širenje spolno prenosivih bolesti. Prečesta

upotreba može izazvati mikrotraume u vaginalnoj sluznici, alergijske reakcije, te iritaciju (2).

HORMONALNA KONTRACEPCIJA

ORALNA HORMONSKA KONTRACEPCIJA

Kontracepcijska tableta ili popularno pilula u uporabi je od 1960. godine. 2009. godine

proglašena je najvećim farmaceutskim izumom u posljednjih 150 godina. Hormonalni

kontraceptivi predstavljaju najpouzdaniju metodu reverzibilne kontracepcije. Njihov sastav,

doziranje i uporaba varira, što dovodi do različitih stopa rizika, nuspojava, kontraindikacija i

interakcija. Važno je istaknuti kako je prije propisivanja oralnih kontraceptiva potrebno

detaljno uzimanje anamneze i konzultacija s liječnikom na temelju čega liječnik procjenjuje

10

može li žena uzimati kontracepcijske pilule ili ne. Na taj način rizik upotrebe oralnih

kontraceptiva svodi se na minimum.

Sastav i oblik oralnih kontraceptiva

Oralna kontracepcija koja se danas koristi sadrži otprilike pet puta nižu razinu hormona u

odnosu na prve oralne kontraceptive. Na taj način su rizici od primjene, kao i nuspojave bitno

smanjeni, dok je kontraceptivni i nekontraceptivni pozitivan učinak ostao očuvan. Svi

današnji preparati za oralnu hormonsku kontracepciju u svom sastavu imaju sintetske

estrogene i gestagene (Tablica 1.) (5,6).

Estrogeni: Estradiol je najpotentniji prirodni estrogen i glavni je estrogen koji se sintetizira u

jajnicima, međutim brza metabolička razgradnja i deaktivacija u crijevima i jetri predstavlja

prepreku u njegovu korištenju u sklopu oralne hormonske kontracepcije. Danas se iz tih

razloga upotrebljavaju sintetski estrogeni: etinilestradiol i estradiol-valerat. Većina preparata

danas sadrži 20, 30 ili 35μg etinilestradiola, te se smatra niskodoziranima. U prodaji još

postoje kontraceptivi koji sadrže 50 μg etinilestradiola, tzv. visokodozirani, a s njihovom

primjenom se povezuju najviše rizici krvožilnih bolesti i nastanak simptoma nepodnošenja

(mučnina, napetost dojki) (2,3,7).

Gestageni: Sintetski progesteroni se nazivaju gestageni ili progestini. Budući da su

posljednjih godina tip i doza estrogena uglavnom uniformni u svim oralnim kontraceptivima,

sastav gestagenske komponente određuje razlike između kontraceptiva. Gestageni koji se

upotrebljavaju u sastavu oralnih hormonskih kontraceptiva nastaju iz testosterona

(norgestimat, dezogestrel, gestoden, levonorgestrel…), progesterona (dienogest,

ciproteronacetat, klormadinon) ili spironolaktona (drospirenon). Oralni kontraceptivi koji

sadrže novije progestine (dezogestrel, norgestimat, drospirenon ili gestoden) nazivaju se i

oralni kontraceptivi treće generacije. Ti kontraceptivi imaju utjecaj na poboljšanje stanja kože

kod srednje do blaže izraženih akni. Drospirenon je najsličniji prirodnom progesteronu, pa

ima manje simptoma nepodnošenja od drugih gestagena. Pokazuje antimineralokortikoidnu i

antialdosteronu aktivnost u odnosu na levonorgestrel, pa ne utječe na povećanje tjelesne

težine. Navedeni efekti nisu do kraja potvrđeni (2,3,7).

Većina preparata koji danas postoje na tržištu spada u jednofaznu oralnu hormonsku

kontracepciju, te sadrže jednake količine estrogena i progestina u pilulama. Višefazični

(bifazični i trifazični) pripravci sadrže varijabilne količine estrogena i progestina, a pokazale

su se efikasnima uz primjenu manjih mjesečnih doza hormona. Cochranova usporedba

11

učinkovitosti i podnošljivosti trifazičnih i jednofazičnih kontraceptiva pokazuje podjednaku

učinkovitost, ali manje krvarenja između ciklusa i manje amenoreja kod uzimanja trifazičnih

kontraceptiva. Samo progesteronska pilula se primjenjuje u osoba kod kojih je primjena

estrogena kontraindicirana (venska tromboembolijska bolest, pušenje, starija dob), a

učinkovitost je poput kombiniranih pripravaka s 20-30μg etinilestradiola.

*primarna indikacija hiperandrogena stanja

TRG.NAZIV ESTROGEN PROGESTIN

Cilest® etinilestradiol 0,035 mg norgestimat 0,25 mg

Lindynette 20®, 30®,

Logest®

etinilestradiol 0,02 mg

0,03 mg

gestoden 0,75 mg

Yasmin®

Palandra®

Rosanne®

etinilestradiol 0,03 mg drospirenon 3 mg

Yaz® (24/4)

Linatera®

Rosanelle®

etinilestradiol 0,02 mg drospirenon 3 mg

Qlaira® (26/2) estradiol-valerat dienogest

Jeanine® etinilestradiol 0,03 mg dienogest 2 mg

Belara® etinilestradiol 0,03 mg klormadionon 2 mg

Novynette® etinilestradiol 0,02 mg dezogestrel 0,15 mg

Trinovum ® etinilestradiol 0,035 mg noretisteron 0,5 mg;

0,75 mg;

1 mg

Triquilar ® etinilestradiol 0,03 mg;

0,04 mg;

0,03 mg

levonorgestrel 0,05 mg;

0,075 mg;

0,125 mg

Leona® etinilestradiol 0,02 mg levonorgestrel 0,10 mg

*Diane 35®,

*Bellune 35®

etinilestradiol 0,035 mg ciproteronacetat 2 mg

Cerazette®

Dezogestrel Sandoz®

/ / dezogestrel 0,075 mg

Tablica 1. Oralni hormonski kontraceptivi registrirani u Hrvatskoj

12

Kontracepcijske tablete dolaze u navedenim pakiranjima (Slika 4.).

21 tableta - tablete se uzimaju kroz 21 dan, a zatim slijedi 7 dana bez pilule. S novim

pakiranjem se započinje 8. dan bez obzira da li je krvarenje prestalo ili još traje.

24 tablete - smanjuje se broj dana bez tableta, poželjno je kod žena u kojih se javljaju

simptomi ovisni o menstruacijskom ciklusu.

28 tableta – 21 tableta sadrži hormone, a 7 tableta sadrži neaktivnu tvar (placebo), 24

tablete sadrže hormone, a 4 placebo (režim 24/4) ili 26 tableta sadrže hormone, a 2

placebo (režim 26/2). Placebo tablete služe za zadržavanje kontinuiranosti uzimanja

tableta.

84 tablete - pilule koje produžuju ciklus (extended regime) su pilule s režimom

kontinuirane kombinacije, pa je broj pilula s hormonom povećan na 84, nakon čega

slijedi 7 dana pauze (režim 84/7), a takav način primjene omogućuje redukciju

menstrualnih ciklusa na 4 godišnje. Postoji i 365/0 režim, gdje je menstrualno

krvarenje jednom godišnje.

Slika 4. Prikaz pakiranja oralnih hormonskih kontraceptiva

13

Pilule koje sadrže samo progestin uzimaju se 28 dana i mogu izazvati nepredviđeno krvarenje.

Da bi se sačuvao kontraceptivni efekt nužno ih je kroz tih 28 dana uzimati u približno isto

vrijeme. U slučaju kašnjenja većeg od tri sata potrebno je kroz idućih 48 sati koristiti neku

dodatnu kontracepcijsku metodu npr. metodu barijere. Te pilule ne blokiraju u potpunosti

ovulaciju, pa su moguće vanmaternične trudnoće (8,9).

Danas su najviše u primjeni kombinirani hormonski oralni kontraceptivi (Tablica 1.).

Mehanizam djelovanja oralnih kontraceptiva

Oralni hormonski kontraceptivi djeluju centralno i periferno. Centralni učinak se očituje u

prevenciji ovulacije inhibicijom sekrecije gonadotropina na razini hipotalamusa i hipofize.

Progestini smanjuju frekvenciju izlučivanja GnRH iz hipotalamusa, čime se i smanjuje

odgovor hipofize, te posljedično smanjuje pulsirajuće izlučivanje LH. Estrogenska

komponenta oralnog kontraceptiva inhibira sekreciju FSH na razini hipofize tijekom

folikularne faze te tako prevenira selekciju i rast dominantnog folikula, dok gestagenska

komponenta inhibira pojavu vrška LH i tako prevenira ovulaciju. Periferni učinak se očituje u

atrofiji endometrija, gustoći cervikalne sluzi, motilitetu uterusa i funkciji jajnika. Gestagenska

komponenta ima učinak na endometrij, cervikalnu sluz te vjerojatno i na motilitet uterusa i na

funkciju jajovoda. Stvara se atrofični endometrij koji nije kvalitetan za implantaciju. S

produljenom uporabom kombinirane pilule endometrij se progresivno stanjuje i postaje

atrofičan. Reducirana je i vaskularizacija, a stvara se manje uterotonika i vazoaktivnih

prostaglandina, što može biti objašnjenje za oskudnija i manje bolna menstrualna krvarenja.

Isto tako smanjeno je stvaranje glikogena u žlijezdama što daje manje energije potrebne za

preživljavanje blastocite. Cervikalna sluz, pod utjecajem gestagena, postaje gušća, oskudnija

te manje rastezljiva, što onemogućuje transport spermija. Gestageni vjerojatno djeluju i na

motilitet uterusa, ali i na sekreciju i peristaltiku unutar jajovoda, ometajući transport jajašaca i

spermija. Estrogenska komponenta stabilizira endometrij te povećava učinak gestagena

povećavajući koncentraciju intracelularnih progesteronskih receptora, što je omogućilo

smanjivanje doze gestagena u piluli (2,7).

Gestageni imaju afinitet vezanja i za druge steroidne receptore. Ovisno o molekuli iz koje su

izvedeni (progesteron ili testosteron) gestageni mogu imati afinitet vezanja za androgeni

receptor, što za posljedicu može imati androgeni ili antiandrogeni učinak.

14

Tablica 2. Interakcija gestagena sa steroidnim receptorima

AFINITET VEZANJA ZA RECEPTORE

Progestinski Androgeni

Anti-

androgeni

Anti-

mineralokortikoidni Glukokortikoidni

progesteron + +/- +/- + +/-

drospirenon ++ - + + -

ciproteron acetat + - + - +/-

levonorgestrel ++ +/- - +/- -

norgestimat + +/- - - -

noretisteron acetat ++ + - - -

desogestrel + +/- - - -

gestoden + +/- - +/- +/-

dienogest + - + - -

trimegeston ++ - +/- +/- -

medroksiprogesteron

acetat

++ +/- - - +

++ snažan učinak; + učinak; +/- zanemariv učinak; - nema učinka

Molekule koje su slične prirodnom progesteronu mogu kompetitivno inhibirati

mineralokortikoidni receptor, a neki derivati 17-hidroksiprogesterona i testosterona mogu

imati glukokortikoidni učinak. Dakle, učinak gestagena ovisi o njihovoj interakciji sa

steroidnim receptorom što je prikazano u Tablici 2.

Uz kontracepcijski učinak, hormonski oralni kontraceptivi imaju i metaboličke učinke, koji

ovise o dozi, sastavu i potentnosti korištenih steroida. Oralni kontraceptivi mogu izazvati

promjene ponašanja i depresiju, imati androgeni učinak, neželjeni učinak na jetru,

koagulacijski sustav, lipoproteine plazme te metabolizam ugljikohidrata (7).

Način primjene oralnih kontraceptiva

Žene uobičajeno započinju uzimati oralne kontraceptive nekoliko tjedana nakon porođaja, po

prestanku dojenja ili po završetku menstruacije. Postoji nekoliko načina započinjanja

uzimanja oralnih kontraceptiva. Uobičajeno je da se uzimanje započinje prvog dana

menstruacije, a kontracepcijsko djelovanje se u tom slučaju očituje već u prvom ciklusu

uzimanja tableta. Drugi način zove se „start nedjeljom“, a uzimanje počinje prve nedjelje

nakon početka menstruacije. Poznata je također metoda brzog početka, kada žena počinje

uzimati pilulu odmah nakon pregleda kojim se potvrdi da nema kontraindikacija i da nije

aktualno trudna. U tom slučaju žena mora još 7 dana koristiti drugu vrstu kontracepcije, te

mora biti upozorena da će menstruacija kasniti (9-10).

15

Prema Svjetskoj zdravstvenoj organizaciji hormonalne kontraceptive koji sadrže estrogen

treba izbjegavati 21 dan nakon poroda zbog povećane sklonosti trombozi (10). Isto tako

preporuča se izbjegavati kombinirane hormonske kontraceptive u prvih 6 tjedana dojenja iza

poroda i to zbog mogućeg utjecaja hormona na dijete, kakvoću i količinu mlijeka. U oba

slučaja mogu se koristiti pilule s progestinom. Vrlo često se događa da žena ne popije pilulu u

približno isto vrijeme ili da ju zaboravi popiti što zahtjeva opetovanu dodatnu edukaciju kako

bi se izbjegla neželjena trudnoća. Ukoliko žena uzima pilulu s niskim dozama 20-30 μg

etinilestradiola jedna propuštena pilula može biti dovoljna da dođe do ovulacije. Preporuka je

da ako se to dogodi treba postupiti na slijedeći način:

1. Ako se to dogodilo u prva tri tjedna potrebno je popiti pilulu što je prije moguće.

Moguće je sutradan popiti dvije pilule, a da se osigura kontraceptivni efekt kroz 7

dana treba koristiti i dodatnu metodu kontracepcije

2. Ako su zaboravljene dvije uzastopne pilule tijekom prva dva tjedna potrebno je kroz

iduća dva dana uzeti po dvije pilule, te nastaviti regularnu dozu uz korištenje rezervne

kontracepcije do kraja ciklusa

3. Ako su dvije pilule izostavljene tijekom trećeg tjedna nastavlja se uzimati po jedna

pilula uz korištenje dodatne kontracepcije kroz 7 dana i odmah početi uzimati novo

pakiranje uz izostavljanje perioda bez pilula. Ukoliko dođe do snošaja unutar 5 dana

od preskočene doze, preporuča se hitna kontracepcija, te početi uzimati novo

pakiranje.

4. Ako se izostave tri pilule treba prekinuti uzimanje i početi s novim pakiranjem.

Dodatna kontracepcija nužna je dok se ne popije 7 pilula.

Tijekom prva dva ciklusa tijelo žene navikava se na nove razine hormona, što u nekih žena

izaziva nuspojave kao što su mučnina i eventualno pojava krvarenja različitog intenziteta. U

većine žena te nuspojave prolaze nakon tri mjeseca uzimanja kontraceptiva dok perzistiraju

samo u manjeg broja žena (9,10).

Izbor oralnog kontraceptiva

Izbor oralnog kontraceptiva zasniva se na sadržaju hormona, vrsti pakiranja i drugim

istovremeno prisutnim zdravstvenim okolnostima. Kod zdravih žena kontraceptivi izbora su

oralni kontraceptivi koji sadrže 35μg ili manje etinilestradiola, te manje od 0,5 mg gestagena.

Manje doze danas se sve više preporučuju radi povezanosti doze hormona i neželjenih

nuspojava (2,9).

16

Mlade žene, adolescentice s tjelesnom težinom do 50 kg, žene starije od 35 godina i one u

perimenopauzi mogu imati manje nuspojava s oralnim kontraceptivima koji sadrže 20-25 μg

etinilestradiola, dok žene koje teže više od 72 kg mogu uz niske doze oralnih kontraceptiva

imati nekontraceptivni učinak, pa je za njih primjerenija doza od 35-50 μg etinilestradiola.

Kod izrazito obilnih menstrualnih krvarenja trebalo bi koristiti kontraceptive s 50 μg

etinilestradiola dok kod kratkih i oskudnih krvarenja kontraceptive od 20 μg etinilestradiola.

Kontraceptivi koji sadrže < 50 μg etinilestradiola prihvatljivi su u žena koje tijekom

generativne dobi ne puše. Takvi kontraceptivi u žena koje su u perimenopauzi mogu

poboljšatit denzitet kosti, reducirati vaskularne simptome i rizik od raka ovarija, dok

kardiovaskularni rizik perzistira (2,9).

Preferiraju se monofazični pripravci jer su lakši za uzimanje i kontrolu menstrualnog ciklusa.

Žene koje imaju učestale migrene, srčane bolesti, koje su preboljele tromboembolijski

incident, one starije od 35 godina ukoliko su pušači, te one koje imaju poremećaj u

metabolizmu masti trebaju odabrati progestinske pilule.

Svjetska zdravstvena organizacija je dala upute i klasifikaciju medicinskih stanja za uporabu

oralnih kontraceptiva. Postoje četiri kategorije, koje su prikazane u Tablici 3. (10).

Tablica 3. Upute i klasifikacija medicinskih stanja za uporabu oralnih kontraceptiva prema Svjetskoj zdravstvenoj organizaciji

Kategorija 1 nema ograničenja za

korištenje oralnih

kontraceptiva

anamneza gestacijskog dijabetesa, varikozne vene,

blage glavobolje, anamneza zdjelične upalne bolesti,

spolno prenosive bolesti, vaginitis, benigna bolest

dojke, obiteljska anamneza karcinoma dojke

endometrija ili jajnika, hepatitis, miomi, anamneza

ektopične trudnoće, pretilost, bolesti štitnjače

Kategorija 2 stanja u kojih prednosti od

korištenja oralnih

kontraceptiva nadmašuju

teoretski ili dokazani rizik

pojava jakih glavobolja nakon uvođenja oralne

hormonske kontracepcije, dijabetes bez vaskularnih

komplikacija, krvni tlak od 140/100 do 159/109,

karcinom cerviksa, obiteljska anamneza

hiperlipidemije i infarkta miokarda

Kategorija 3 Stanja u kojih teoretski ili

dokazani rizici nadmašuju

period kraći od tri tjedna nakon poroda, dojenje,

pušenje manje od 15 cigareta dnevno kod žena

17

prednosti uzimanja oralnih

kontraceptiva –

RELATIVNE

KONTRAINDIKACIJE

starijih od 35 godina, preboljeli karcinom dojke bez

povrata bolesti zadnjih pet godina, korištenje drugih

lijekova koji mogu pojačati ili smanjiti djelovanje

oralne hormonske kontracepcije, postojanje žučnih

kamenaca, debljina (BMI-indeks tjelesne mase veći

od 35 kg/m2), nerazjašnjeno krvarenje iz genitalnih

organa

Kategorija 4 Stanja neprihvatljivog

zdravstvenog rizika uz

oralne kontraceptive –

APSOLUTNE

KONTRAINDIKACIJE

Tromboembolijske i cerebrovaskularne bolesti,

infarkt miokarda, kongenitalna hiperlipidemija,

nedijagnosticirana krvarenja, oštećenja jetrenih

funkcija, o estrogenima ovisne neoplazme, trudnoća

Indikacije za uzimanje oralnih kontraceptiva

Osim kontracepcijskog učinka, oralni kontraceptivi imaju i čitav niz nekontracepcijskih

koristi (2,7,9-11).

ZAŠTITNI UČINCI ORALNIH KONTRACEPTIVA

Smanjena vjerojatnost nastanka karcinoma. Djeluju protektivno smanjujući

incidenciju raka endometrija, raka ovarija (čak i u žena s pozitivnom obiteljskom

anamnezom) i raka crijeva.

Ciste na jajnicima - reducirana je incidencija ovarijalnih cista, te smanjena

mogućnost ektopične (vanmaternične) trudnoće.

Benigne bolesti dojke - smanjena je incidencija fibroadenoma dojke i cisti u dojkama.

Oralni kontraceptivi ne djeluju protektivno na rak dojke, ali nije uočeno niti povećanje

rizika od njegova nastanka. I dalje se smatra da je glavni rizik od nastanka raka dojke

prisustvo gena BRCA1 i BRCA2.

Osteoporoza – dugotrajno korištenje oralnih kontraceptiva odgađa nastanak

osteoporoze i pada mineralne gustoće kostiju.

TERAPIJSKI UČINCI ORALNIH KONTRACEPTIVA

Kontrola menstrualnog ciklusa - korištenje kontrolirane cikličke doze hormona

omogućuje dobru kontrolu menstruacijskog ciklusa. Obilna menstrualna krvarenja kao

18

i iregularna krvarenja mogu izazvati značajan gubitak krvi i deficit željeza.

Uzimanjem kombiniranih oralnih kontraceptiva smanjuje se obilnost krvarenja (za oko

60-70%), ciklus postaje redovit i predvidiv, smanjuju se grčevi i premenstrualne

tegobe. Drospirenon osobito umanjuje predmenstrualno nakupljanje tekućine i

ublažava psihosomatske (depresija, anksioznost) i predmenstrualne tegobe.

Endometrioza i miomi - oralni kontraceptivi usporavaju napredovanje i povrat

endometrioze i mioma (dobroćudni tumori maternice)

Akne - Kontraceptivi koji sadrže više estrogena mogu biti učinkoviti pri regulaciji

produkcije sebuma, što može smanjiti pojavu akni, a osim toga smanjena je i

dlakavost. Kako progestin ima suprotni efekt za postizanje tog cilja važno je uzimati

kontraceptiv s više estrogena ili onaj koji sadrži progestin niske androgene aktivnosti

(ciproteron acetat, dezogestrel, norgestimat ili drospirenon).

Nuspojave oralnih kontraceptiva

Primjena hormonalnih kontraceptiva u nekih žena ima neželjene nuspojave kao što su:

mučnina, glavobolja, napetost dojki, promjena tjelesne težine, krvarenje unutar ciklusa, umor

te promjena raspoloženja (2,3,7,12). Žene koje koriste oralne kontraceptive svakako moraju

biti upoznate s mogućim nuspojavama uzimanja kako bi ih na vrijeme mogle prepoznati. Oko

30 % žena ima nuspojave, međutim one su minorne i prestaju unutar prva tri mjeseca

korištenja oralnih kontraceptiva. U manje od 5% žena nuspojave ne nestaju. U tablici 4. su

prikazane nuspojave povezane s estrogenskom i gestagenskom komponentom oralnog

kontraceptiva.

Tablica 4. Nuspojave oralnih kontraceptiva

NUSPOJAVE POVEZANE S

ESTROGENOM

NUSPOJAVE POVEZANE S

PROGESTERONOM

mučnina, povraćanje, mastalgija,

intermenstruacijsko krvarenje, edem

akne, hirzutizam (androgeni učinak -

androgen-like progestini)

promjene serumskih proteina nepravilni menstrualni ciklus (točkasta i

intermenstruacijska krvarenja)

blage i prolazne glavobolje;

pogoršanje migrene

rizik izazivanja infarkta miokarda

(progestini smanjuju HDL-kolesterol) i

cerebrovaskularne bolesti – povećan uz

pušenje i pacijentice >35 god.

povećanje krvnog tlaka kolestatska žutica i pruritus

povećan rizik venske

tromboembolijske bolesti

depresija

rak dojke i cerviksa

19

Intermenstruacijsko krvarenje se javlja u oko 15-25% žena, te predstavlja najčešću nuspojavu

oralnih kontraceptiva. Nastaju zbog postepenog stanjenja sluznice maternice uslijed uzimanja

hormona. Češća su u žena koje puše, a mogu biti i rezultat preskakanja tableta. U slučaju da

krvarenja ne prestanu unutar tri mjeseca potrebno je obratiti se liječniku. Izostanak krvarenja

se javlja ukoliko je primijenjena doza hormona preniska, pa je rast sluznice maternice

nedovoljan da bi došlo do njenog ljuštenja i krvarenja. Žene kod kojih dođe do zadržavanja

tekućine trebale bi koristiti preparate s najnižom dozom estrogena ili one koji sadrže

drospirenon koji potiče eliminaciju vode iz organizma. Ako se javi mučnina kao nuspojava,

savjetuje se uzimanje kontraceptiva navečer uz obrok ili prije spavanja, te korištenje najniže

doze estrogena. Akne se kod žena javljaju zbog pojačanog stvaranja ili pretjerane osjetljivosti

žlijezda lojnica na muške spolne hormone. U tih žena treba paziti na gestagensku komponentu

u oralnom kontraceptivu (progestin niske androgene aktivnosti). Poznato je da pad

koncentracije estrogena izaziva migrenski tip glavobolje. Zbog toga je za takve žene izbor

pripravak kod kojeg je period bez pilule kraći, a vrijednosti estrogena zadnjih dana uzimanja

manja. Takav slučaj je zabilježen u 6-12% žena. Prema nekim istraživanjima zabilježena je

suhoća rožnice posebno ako nose kontaktne leće, ta nuspojava objašnjava se promjenom u

zakrivljenosti rožnice i smanjenom lučenju suza. Opisane su i druge tegobe poput retinalnih

vaskularnih incidenata, te smetnji vida i prepoznavanja boja. Kod nekih žena zabilježeno je

izrazito depresivno raspoloženje uz smanjene vrijednosti piridoksina (B6 vitamin) tijekom

uzimanja oralnih kontraceptiva, pa je u tih žena indicirana nadomjesna terapija. Korištenje

kontracepcijskih tableta može dovesti do smanjenja spolne želje, nastajanja suhoće rodnice, te

smanjene lubrikacije. U tom slučaju savjetuje se ili promjena vrste kontracepcijske tablete,

upotreba ovlaživača rodnice ili druga metoda kontracepcije (12).

Kontraindikacije za uzimanje oralnih kontraceptiva

Trudnoća i dojenje. Slučajno uzimanje pilula u vrijeme trudnoće nije indikacija za prekid

iste, obzirom da nikada nije dokazan štetan utjecaj oralnih kontraceptiva na razvoj ploda.

Svjetska zdravstvena organizacija ne preporučuje korištenje kombiniranih oralnih

kontraceptiva u prvih šest tjedana nakon poroda, te kod dojilja. Započinjanje korištenja oralne

hormonske kontracepcije u roku od šest tjedana po porodu čak i ako se ne doji nije primjereno

jer je u organizmu još uvijek povećana sklonost pretjeranom zgrušavanju krvi koje se dodatno

može potencirati korištenjem oralne hormonske kontracepcije. Neke studije sugeriraju da

20

kombinirani oralni kontraceptivi mogu smanjiti količinu majčinog mlijeka, ali bez utjecaja na

rast dojenčadi (9,10).

Krvožilne bolesti. Infarkt miokarda odnosno srčani udar, bolest koronarnih arterija, moždani

udar i komplicirana bolest srčanih zalistaka apsolutne su kontraindikacije za korištenje oralne

hormonske kontracepcije. Kardiovaskularne bolesti mogu nastati kao posljedica učinka

hormona na uglavnom na vene, ali i na arterije. Učinci na vene očituju se pojavom venske

tromboembolije koja se javlja kao duboka venska tromboza u nogama, plućna embolija ili

tromboza drugih vena kao što su mezenterične, hepatične ili retinalne. Preboljena

tromboembolijska bolest je apsolutna kontraindikacija za oralne hormonske kontraceptive.

Također svaku bolest, bila akutna ili kronična (na primjer kongestivna bolest srca, umjetni

srčani zalisak, bubrežna dijaliza, izražen sistemski lupus eritemadotes), koja se može

zakomplicirati trombozom, treba smatrati kontraindikacijom za korištenje oralne hormonske

kontracepcije. Proširene vene nisu kontraindikacija za korištenje oralne kontracepcije. Da bi

se smanjio rizik tromboze, doza estrogena u kombiniranim oralnim kontraceptivima postupno

je smanjena tijekom godina.

Mehanizam nastanka kardiovaskularnih bolesti kao posljedica arterijskog učinka u korisnica

oralnih kontraceptiva prije svega je tromboza, uvjetovana estrogenom, pa se preferira uporaba

niskodoznih oralnih kontraceptiva. Učinak oralnih kontraceptiva na arterije rezultira pojavom

infarkta miokarda, ishemičnog ili hemoragičnog moždanog udara i tromboze mezenterične ili

retinalne arterije. U žena s nepovoljnom razinom i odnosom lipida i lipoproteina u serumu

također postoje podaci o povećanom broju infarkta miokarda. Sintetski progestin smanjuje

razinu serumskog HDL-a, povećava razinu serumskog LDL-a, te smanjuje razinu ukupnog

kolesterola i triglicerida u serumu, dok estrogen ima sposobnost uklanjanja LDL-a i povećanja

razine HDL-a, te utječe na porast razine ukupnog kolesterola i triglicerida u serumu.

Levonorgestrel u trofaznoj kontracepcijskoj piluli ne utječe značajnije na razinu HDL-a i

LDL-a, dok visoka doza levonorgestrela u monofaznoj kombinaciji uzrokuje porast razine

LDL-a te pad razine HDL-a. Monofazni oralni kontraceptivi s desogestrelom imaju povoljan

učinak na lipoproteinski profil. Oralni kontraceptivi s trofaznim norgestimatom i gestodenom

imaju povoljan učinak na odnos LDL-a i HDL-a. Žene s kontroliranom dislipidemijom mogu

uzimati kombinirane hormonalne kontraceptive niskih doza uz redovite kontrole, dok žene s

nekontroliranom dislipidemijom i drugim rizičnih faktorima kao što su koronarna bolest,

dijabetes, hipertenzija, pozitivna obiteljska anamneza, pušenje i slično trebaju odabrati neku

drugu metodu kontracepcije. Stoga njima treba davati oralnu hormonsku kontracepciju samo

21

ako su dobrog zdravlja i bez značajnih rizičnih faktora za kardiovaskularne bolesti

(hipertenzija, migrena s aurom, diabetes mellitus s vaskularnim promjenama i pušenje).

Žene koje puše imaju povećan rizik (3-4 puta) za razvoj kardiovaskularnih bolesti ako

uzimaju oralne kontraceptive. Prema Svjetskoj zdravstvenoj organizaciji stav je da žene

starije od 35 godina ukoliko puše 10-15 cigareta dnevno ne bi trebale uzimati kombinirane

hormonalne kontraceptive. Čini se da je najveći doprinos riziku pojave moždanog udara i

infarkta miokarda upravo pušenje. Tromboksan je jaki vazokonstriktor i povećava agregaciju i

adhezivnost trombocita, a pušenje pojačava njegov učinak. Razina prostaciklina, koji ima

suprotno djelovanje tromboksanu, ne mijenja se u pušačica koje ne koriste oralnu hormonsku

kontracepciju, ali reducirana je u pušačica koje koriste. Infarkt miokarda u tih žena nije

posljedica ateroskleroze nego tromboze (9,13-14).

Hipertenzija - je faktor rizika za infarkt miokarda i moždani udar i povećava rizik za

moždani udar 3–10 puta, a za infarkt miokarda pet puta. Kombinirani hormonalni

kontraceptivi koji sadrže manje od 35 μg estrogena uzrokuju mali porast tlaka. Visokodozna

oralna kontracepcija ipak potiče razvoj hipertenzije u oko 5% korisnica. Mehanizam kojim

kontraceptivi mogu utjecati na promjenu krvnog tlaka je učinak na renin-angiotenzin-

aldosteron sustav, koji se očituje porastom angiotenzinogena u plazmi, skoro osam puta u

odnosu na normalnu razinu. Uz redovite kontrole ukoliko je tlak blago povišen ne treba

odustajati od kontracepcije. Ukoliko je porast tlaka značajniji po prekidu terapije tlak će se

regulirati kroz 3-6 mjeseci. Krvni tlak iznad 160/100 mmHg apsolutna je kontraindikacija za

korištenje oralne hormonske kontracepcije. Žene koje boluju od povišenog krvnog tlaka

ukoliko su pušači ne bi trebale uzimati kombinirane hormonalne kontraceptive. Žene koje za

liječenje tlaka uzimaju kalij štedeće diuretike, ACE-inhibitore te antagoniste aldosterona

mogu imati povišene vrijednosti kalija u serumu ako istovremeno koriste oralne kontraceptive

koji imaju antialdosteronska svojstva (Yasmin®). Progesteronski pripravci i depo

medroksiprogesteron acetat ne pokazuju povećanje tlaka kao nuspojavu niti povećavaju

vaskularni rizik kod žena s normalnim ili povišenim tlakom, pa je u tom slučaju bolji izbor.

Noviji progestini poput drospirenona, s antimineralokortikoidnim diuretičkim učinkom manje

utječu na povišenje krvnog tlaka. U žena s blagom i kontroliranom hipertenzijom koje su

mlađe od 35 godina te u onih koje nisu pretile i nemaju poremećaj masnoća može se davati

niskodozirna oralna hormonska kontracepcija (14).

22

Tromboza - Incidencija tromboflebitisa dubokih vena se povećava ovisno o dozi estrogena.

Pripravak koji sadrži 20-35 μg povećava opasnost 3-4 puta. Opasnost se povećava s porastom

koncentracije estrogena kojemu se pripisuje utjecaj na promjene u normalnoj koagulaciji krvi

kao što su povećana agregacija trombocita, povećanja čimbenika zgrušavanja osobito VII i X

i smanjenje aktivnosti antitrombina III. Nejasan je učinak progestina, poglavito u pripravcima

s niskim dozama kombiniranih hormona gdje je incidencija tromboembolije također povišena,

a što ih čini nedovoljno sigurnima. Rizik je najveći u prvoj godini uzimanja. Objašnjenje

može biti da različiti progestini različito djeluju na osjetljivost aktivacije proteina C koji je

endogeni antikoagulans. Provode se istraživanja radi objašnjenja te pojave. Nastanak

trombova se može spriječiti prethodnim DNK testiranjem. U pojedinim slučajevima zna se

dogoditi da ginekolozi propisuju recept, bez ikakvih ili nedovoljnih pretraga kojima bi se

selektiralo tko može, a tko ne smije piti kontraceptive. Uz DNK test koagulacije sasvim se

pouzdano utvrđuje ima li netko predispoziciju za poremećaj koagulacije, a samim time i rizik

od konzumacije oralnih kontraceptiva. U praksi se to gotovo ne obavlja, a uzimanje

hormonske kontracepcije do pet puta povećava rizik stvaranja krvnih ugrušaka. Za žene s

genskom predispozicijom taj je rizik povećan oko 32 puta. Potreban je oprez i pri korištenju

svih drugih vrsta hormonske terapije.

Kombinirani hormonalni kontraceptivi svakako su kontraindicirani kod žena koje su

preboljele tromboembolijsku bolest, koje su duže vremena imobilizirane, za vrijeme dok

uzimaju antikoagulanse, za one koje boluju od povišenog tlaka, dijabetesa s vaskularnim

komplikacijama i u onih koje su imale kardiovaskularni incident.

Utjecaj hormonske kontracepcije na mehanizme kardiovaskularnih bolesti prikazuje Slika 5.

23

Slika 5. Učinak estrogena i progestina na mehanizme kardiovaskularnih bolesti

U apsolutne kontraindikacije za primjenu oralnih hormonskih kontraceptiva ubraja se i

dugotrajna imobilizacija pod što spada kirurški zahvat koji traje dulje od dva sata, potreba

mirovanja dulje od dva dana, imobilizacija donjih ekstremiteta, let zrakoplovom u trajanju

dužem od osam sati. Kod planiranih operativnih zahvata treba prekinuti uzimanje oralne

hormonske kontracepcije i ne nastavljati primjenu tijekom jednog mjeseca nakon velikog

operativnog zahvata. Kod bilo koje bolesti koja zahtijeva dulje mirovanje treba obavijestiti

liječnika o korištenju oralne hormonske kontracepcije i prekinuti s njenim korištenjem (14).

Karcinomi. Niz istraživanja je provedeno radi utvrđivanja utjecaja kombiniranih oralnih

kontraceptiva na incidenciju malignih tumora. Utvrđeno je da imaju protektivni učinak na

24

razvoj malignoma uterusa i ovarija. Rizik za razvoj karcinoma dojke istraživan je kroz brojne

studije, a rezultati pokazuju da taj rizik može biti smanjen, povećan ili bez utjecaja. Ženama s

postojećim karcinomom dojke ova metoda kontracepcije se ne preporuča, dok prema

Svjetskoj zdravstvenoj organizaciji žene koje su liječile karcinom dojke, a prošlo je više od

pet godina u kojima nije bilo recidiva smiju koristiti oralnu hormonsku kontracepciju ukoliko

druge metode nisu dostupne ili podnošljive, naravno uz redovite kontrole (2,10).

Zabilježena je veća incidencija karcinoma cerviksa, ali se to može objasniti nezaštićenim

spolnim odnosima. Glavnu uzročnu ulogu na karcinom grlića maternice – cerviksa ima

infekcija humanim papiloma virusom (HPV), međutim neke studije su pokazale da se pod

utjecajem estrogena i progestina može povećati ekspresija određenih gena HPV-a i stimulirati

proliferacija stanica vrata maternice kao odgovor na poticaj hormon ovisnog elementa

virusnog genoma i kroz receptor posredujuće mehanizme. Tumori jetre opisani su kod žena

koje uzimaju oralne kontraceptive, a prevaliraju adenomi iako su opisani i maligni tumori.

Benigni i maligni tumori, aktivna bolest i oštećena funkcija jetre. Niskodozirna oralna

hormonska kontracepcija ne dovodi do nastanka benignih i malignih tumora jetre, niti

oštećuju funkciju zdrave jetre, ali može ubrzati rast postojećih tumora jetre. Žene kod kojih je

jetrena funkcija smanjena uslijed aktivne bolesti jetre slabo razgrađuju estrogene, što

posljedično dovodi do povišenja razine estrogena u krvi a time i većeg rizika za nastanak

nuspojava. Kod kroničnog hepatitisa (hepatitis B ili C), primjena oralnih kontraceptiva je

dozvoljena u slučaju da nema simptoma, a jetreni testovi su normalni ili blago povišeni.

Potrebna je kontrola jetrenih testova svaka tri mjeseca na početku, potom jednom godišnje.

Ako se jetreni testovi pogoršavaju treba prekinuti s korištenjem oralne hormonske

kontracepcije.

Benigni tumori jetre, uključujući i hepatocelularni adenom, žarišne nodularne hiperplazije i

jetrene hemangiome povezani su sa ženskim spolnim hormonima, trudnoćom, te uporabom

oralnih kontraceptiva. Ove pojave su rijetke u mladih žena (2).

Migrena s neurološkim simptomima. Migrenske glavobolje česte su u žena tijekom

generativne dobi. Više studija pokazalo je da su žene s migrenom kada uzimaju kombinirane

hormonalne kontraceptive sklonije riziku moždanog udara posebno one s aurom. Te žene ne

bi trebale koristiti takvu kontracepciju, kao niti one koje imaju i neurološke simptome poput

sljepila, povraćanja, iskrenja pred očima ili razvijaju migrenu tijekom korištenja kontracepcije

što je indikacija za prekid terapije. Žene koje imaju migrene, ali bez neuroloških simptoma i

25

nemaju dodatnih rizičnih faktora za moždani udar (poput dobi više od 35 godina, hipertenzije,

pušenja) mogu koristiti oralnu hormonsku kontracepciju uz nadzor. Nemigrenozne glavobolje

nisu kontraindikacija za korištenje kontracepcije. Žene koje pate od migrene s aurom

definitivno trebaju izbjegavati kontracepcijska sredstva koja sadrže estrogen. Kombinirana

hormonska kontracepcija kod migrena bez aure se treba ograničiti na one žene mlađe od 35

godina koje ne puše i inače su zdrave (2,15).

Diabetes mellitus. U zdravih žena kombinirani hormonski kontraceptivi ne utječu značajno

na metabolizam inzulina, glukoze i glukagona ili je taj utjecaj vrlo blag. Prema nekim

istraživanjima progestin može imati utjecaj na mikrovaskularne komplikacije kod žena s

dijabetesom tip I. Žene s dijabetesom uz komplikacije kao što su nefropatija, retinopatija i

neuropatija ne bi trebale koristiti taj vid kontracepcije (2).

Žučni kamenci. Oralni kontraceptivi mogu povećati incidenciju žučnih kamenaca. Estrogen

povećava saturaciju kolesterola u žuči (2).

Sistemski lupus. Kontracepcija je izuzetno važna kod žena koje boluju od sistemskog lupusa

jer trudnoća za njih predstavlja veliki zdravstveni rizik. Kombinirani hormonski kontraceptivi

trebaju se izbjegavati u žena sa sistemskim lupus eritematodesom uz antifosfolipidna antitijela

i/ili vaskularne komplikacije. U tim slučajevima bolje je odabrati progestinske kontraceptive

(2).

Alergijske reakcije. Alergijom se smatra preosjetljivost na komponente koje se koriste u

proizvodnji tableta, kao što su laktoza i različite boje. Žene s intolerancijom laktoze ili

celijakijom trebaju pomno pročitati uputu o lijeku za slučaj da su neki od inaktivnih sastojaka

tableta oni koje ne smiju uzimati. Budući da su doze tih sastojaka vrlo male, može se pokušati

uzimanje oralne hormonske kontracepcije ali se u slučaju pogoršanja osnovne bolesti mora

odustati.

Interakcije oralnih kontraceptiva s drugim lijekovima

Interakcijom hormonskih oralnih kontraceptiva s drugim lijekovima može doći ili do

povećanja ili smanjenja djelovanja kontraceptiva, ili do povećanja ili smanjenja djelovanja

lijeka s kojim se ulazi u interakciju. Konačni rezultat ovisi o tipu interakcije, ali i o

individualnim varijabilnostima svakog pojedinca. Interakcije lijekova mogu rezultirati

promjenama farmakodinamike ili farmakokinetike (16).

26

Farmakodinamske interakcije se javljaju zbog utjecaja jednog lijeka na djelovanje drugog

lijeka: sinergijom, antagonizmom, promjenom u transportnom mehanizmu lijeka,

poremećajem balansa elektrolita ili indirektno. Na primjer, drospirenon zbog

antimineralkortikoidnog učinka može dovesti do hiperkalijemije, te se ne smije primjenjivati

istodobno s lijekovima koji povisuju koncentraciju kalija, kao što su ACE inhibitori,

antagonisti AT-2 receptora, nestereoidni protuupalni analgetici, kalij-štedeći diuretici te

heparin. Djelotvornost antihipertenziva, hipolipemika, antidijabetika i antikoagulansa može

biti smanjena uz istovremenu primjenu oralnih kontraceptiva koji imaju suprotni učinak. U

ovakvim slučajevima lijek se primjenjuje tek kad stručna osoba procijeni kako prednost

istodobne terapije nadmašuje rizik primjene i nije dostupna druga prihvatljivija metoda

kontracepcije (16).

Farmakokinetske interakcije javljaju se tijekom procesa apsorpcije, distribucije,

metabolizma ili eliminacije. Individualna varijabilnost farmoakokinetike estrogena i

progestagena je značajna i treba ju uzeti u obzir pri odabiru oralnog kontraceptiva (Slika 6).

Bioraspoloživost kontracepcijskih hormona predstavlja količinu hormona potrebnu da se

ostvari klinički učinak, a prije svega ovisi o apsorpciji i metabolizmu. Lijekovi poput smola

koje vežu žučne kiseline, antacida, inhibitora protonske pumpe, antagonista histaminskih H2-

receptora koji mijenjaju kiselost želudca, te antibiotika širokog spektra koji utječu na crijevnu

mikrofloru mogu uvelike utjecati na apsorpciju hormona. Konjugirani etinilestradiol izlučuje

se putem žuči, cijepa u crijevima djelovanjem bakterija, te reapsorbira, pa na djelatnu

koncentraciju znatno utječe poremećaj u motilitetu crijeva i kvaliteta crijevne mikroflore.

Zbog toga proljevi ili uzimanje antibiotika (ampicilin, tetraciklin) mogu utjecati na

djelotvornost kontraceptiva. Žene bi trebalo informirati o takvoj mogućoj nuspojavi koja

teoretski može smanjiti efikasnost kontraceptiva iako je o tome u literaturi opisano tek

nekoliko slučajeva (16).

Tijekom prvog prolaza kroz jetru metabolizira se 60% oralno primijenjenog etinilestradiola

(EE), a time samo 40% postaje bioraspoloživo, dok bioraspoloživost progestagena varira

(Slika 6.). Neki hormoni se unose u neaktivnom obliku (prolijekovi), pa se tako mestranol

metabolizira u EE; desogestrel u etonogestrel; norgestimat dijelom u levonorgestrel i etinodiol

diacetat u noretisteron. Interakcije u distribucijskoj fazi značajne su za lijekove koji se u

visokom postotku vezuju za proteine plazme (> 90%). U ovoj fazi estrogeni ulaze u

interakciju s egzogenim i endogenim kortikosteroidima, gdje pojačavaju njihov sistemski

27

učinak povećavanjem razine kortizol vezujućeg globulina i smanjivanjem klirensa nevezanog

kortikosteroida.

Slika 6. Farmakokinetika etinilestradiola (EE) i progestagena.

Nakon metabolizma, konjugati etinilestradiola i nepromijenjeni etinilestradiol, konjugati

estrogena i metaboliti progestagena se izlučuju u žuč, te se oslobađaju u tanko crijevo.

Konjugati se ne mogu apsorbirati iz tankog crijeva i izlučuju se u stolicu, međutim dio

konjugata se u debelom crijevu pod utjecajem hidrolitičkih enzima crijevnih bakterija

oslobađa, ponovno resorbira i odlazi u krvotok. Na kraju svog cirkuliranja izlučiti će se u

mokraći. Stupanj reapsorpcija etinilestradiola putem enterohepatičke cirkulacije varira među

pojedincima. Kod istodobne primjene lijekova koji utječu na enterohepatičku cirkulaciju,

poput širokospektralnih antibiotika preporuča se dodatna metoda kontracepcije. Jedan od

predloženih mehanizama ove interakcije je prekid enterohepatičke cirkulaciju estrogena, kao

rezultat smanjene bakterijske flore u probavnom sustavu kao posljedice antibiotika.

28

Standardne informacije o lijekovima i baze podataka interakcija i dalje izdaju upozorenja o

mogućnosti neuspjeha oralne kontracepcije kod žena kojima su propisani rifampicin,

grizeofulvin, penicilini, tetraciklini i metronidazol. Savjetuju se dodatne metode kontracepcije

za vrijeme i sedam dana nakon završetka antibiotske terapije, posebice kod epizoda

povraćanja i proljeva uzrokovanih antibioticima (16).

Mikrosomalni enzimi uključeni u metabolizam kontracepcijskih hormona nalaze se u jetri i

stanicama crijevne sluznice. Značajne interakcije nastaju kada se istovremeno s oralnim

kontraceptivima primjenjuju inhibitori ili induktori CYP3A4 enzima. U skladu s tim

istodobnu primjenu inhibitora i induktora CYP3A4 s oralnom kontracepcijom treba

izbjegavati kad je god to moguće. Gospina trava je uvrštena na popis zbog povećanja

intraciklusnog krvarenja, koje može dovesti do smanjenog učinka kontracepcije, te povećanog

rizika trudnoće. Indukcija mikrosomalnih enzima povećati će metabolizam, a time smanjiti

kontraceptivni učinak i rezultirati neželjenom trudnoćom (Tablica 5.). Klinički značajnije

interakcije su one s antifungalnim lijekom grizeofluvinom, antibiotikom poput rifampicina i

antiepilepticima. Opisana je farmakokinetička interakcija s rifampicinom i griseofluvinom

gdje je dokazano da je pri istovremenom uzimanju efikasnost oralnih kontraceptiva smanjena.

Istodobno uporaba rifampicina i oralnih kontracepcijskih tableta može dovesti do probojnog

krvarenja i povećanog rizika trudnoće. Ti problemi najvjerojatnije će se dogoditi s

formulacijama koje sadrže nisku dozu estrogena (manje od 35 μg etinilestradiola). Nadalje,

kada je primjena neizbježna treba koristiti dodatnu ili neku drugu vrstu kontracepcije (16).

Oralni kontraceptivi ulaze u široke interakcije s antiepilepticima. Ovisno o antikonvulzivnoj

terapiji i kontracepcijskoj metodi, interakcija uključuje smanjenje učinkovitosti kontracepcije

i posljedičnu trudnoću i/ili povećanu aktivnost napadaja. Indukcijom CYP450 izoenzima

mnogi antiepileptici povećavaju metabolizam i potencijalno kompromitiraju kontracepcijsku

učinkovitost. Isto tako, kontraceptivi mogu utjecati na učinkovitost antiepileptika jer potiču

aktivnost glukuronoziltransferaze. Antikonvulzivi (fenobarbital, karbamazepin i fenitoin)

induciraju metabolizam estrogena i progestina, te na taj način smanjuju kontraceptivni efekt

oralnih kontraceptiva, a što je izuzetno važno znati budući su neki antikonvulzivi kao fenitoin

teratogeni, pa je za te žene efikasnost kontraceptiva izuzetno važna. Iako većina žena s

epilepsijom koje žele zatrudnjeti i održati kontrolu nad tonično – kloničnim napadajima,

mogu roditi zdravu djecu, fetalna izloženost određenim antikonvulzivima, osobito valproičnoj

kiselini (> 800 mg/dan), tijekom prvog tromjesečja povezana je i s dva do tri puta povećanim

rizikom kongenitalnih anomalija. Topiramat također može sniziti razine estrogena, a

29

mehanizam nije poznat. Antiepileptici poput valproične kiseline, vigabatrina i lamotrigina ne

interferiraju s metabolizmom estrogena (16).

Tablica 5. Lijekovi koji smanjuju koncentraciju i učinkovitost oralnih kontraceptiva

Skupina lijekova Lijek Vrsta interakcije

Antiepileptici karbamazepin

okskarbamazepin

fenobarbital

fenitoin

pirimidon

etosukcimid

topiramat

lamotrigin

Indukcija enzima

Antibiotici rifampicin Indukcija enzima

Antiretroviralni inhibitori proteaze – ritonavir

inhibitori reverzne transkriptaze – efavirenz

Indukcija i inhibicija

enzima

Indukcija enzima

Hitna

kontracepcija

ulipristal acetat Antagonist

progesteronskog

receptora

Gastrointestinalni inhibitori protonske pumpe

antacidi

antagonisti H2-receptora

Povećanje pH

želučanog soka

Antifungalni grizeofluvin Indukcija enzima

Drugi bosentan

modafinil

aprepitant

sugammadex

Indukcija enzima

Vezanje hormona

Biljni gospina trava (Hypericum perforatum) Indukcija enzima

Ako su citokrom P-450 enzimi inhibirani, metabolizam drugih lijekova može biti smanjen što

potencijalno dovodi do povećane toksičnosti i nuspojava. Lijekovi navedeni u Tablici 6.

djeluju na povećanje koncentracije hormona.

Tablica 6. Lijekovi koji povećavaju koncentraciju hormona inhibicijom enzima

Skupina lijeka Lijek

Antibiotici eritromicin

Antifungalni flukonazol, itrakonazol,vorikonazol, ketokonazol

Antiretroviralni inhibitori proteaze – atazanavir

30

Imunosupresivi takrolimus

NSAIDs etorikoksib

Statini atorvastatin, rosuvastatin

Oralni kontraceptivi mogu utjecati na druge lijekove. Plazma koncentracije nekih lijekova

mogu se povećati ili smanjiti s istodobnom primjenom oralne hormonske kontracepcije

(Tablica 7). Ovisno o prirodi interakcije i kliničkom učinku može se javiti potreba za

prilagodbom doze. Serumske razine lamotrigina smanjuju se istodobnom primjenom oralnih

kontraceptiva. Lamotrigin ima povećani klirens zbog smanjene glukuronidacije te podaci

prikazuju povećanu učestalost napadaja u žena sa smanjenim razinama lamotrigina nakon

pokretanje oralne hormonske kontracepcije, a povećanje razine lamotrigina tijekom tjedna bez

tablete povećava incidenciju nuspojava što sugerira da porast razine lamotrigina može biti

klinički važan. Učinci drugih skupina lijekova također mogu biti pod utjecajem

kontracepcijskih hormona i može se ukazati potreba za dodatnim praćenjem (Tablica 7). Žene

na lamotriginskoj monoterapiji treba savjetovati da rizici korištenja oralne hormonske

kontracepcije mogu prevagnuti prednosti.

Interakcije s oralnim kontraceptivima prijavljene su za antituberkulotike, antibiotike,

antikonvulzive, antidepresive, analgetike, antihistaminike, hormone štitnjače, vitamin C,

antacide, ulkusne lijekove i diuretik. Trudnoća je prvi događaj prijavljen kod interakcije

kombiniranih oralnih kontraceptiva s drugim lijekovima (16).

Tablica 7. Lijekovi čija koncentracija i učinak mogu biti smanjeni ili povećani pod utjecajem oralnih kontraceptiva

Skupina lijekova Klinički učinak

SMANJENA KONCENTRACIJA I UČINAK

Antiepileptici

etinilestradiol smanjuje koncentracije lamotrigina u plazmi. Moguć

povećan rizik od napadaja. Razmotriti povećanje doze lamotrigina. Da

bi se izbjegla toksičnost u tjednu bez pilule, uzeti u obzir prošireni

režim. Etinilestadiol također može smanjiti razinu valproata.

Antihipertenzivi Hipotenzivni učinak može biti smanjen. Pratiti krvni tlak.

Antidijabetici Antidijabetički učinak može biti smanjen. Pratiti razinu šećera u krvi.

Diuretici Estrogeni mogu antagonizirati diuretički učinak.

Tireoidni hormoni Estrogeni mogu povećati zahtjeve za hormonima štitnjače u

hipotireozi. Pratiti funkciju štitnjače.

POVEĆANA KONCENTRACIJA I UČINAK

31

Antifungalni

Oralni kontraceptivi povećavaju koncentraciju vorikonazola. Nepoznat

klinički učinak.

Anksiolitici i hipnotici Estrogeni povećavaju plazma koncentracije melatonina.

Bronhodilatatori

Estrogeni smanjuju izlučivanje teofilina što rezultira povećanjem

plazmatske koncentracije. Smanjenje doze teofilina je preporučljivo.

Dopaminergici

Estrogeni povećavaju plazmatsku koncentraciju ropirinola.

Estrogeni i progestageni povećavaju plazmatsku koncentraciju

selegilina. Povećan je rizik od toksičnosti. Istodobna primjena se treba

izbjegavati.

Imunosupresivi Povećana koncentracija takrolimusa i ciklosporina. Pratiti

koncentracije.

Mišićni relaksansi

Estrogeni i progestageni mogu povećati plazmatsku koncentraciju

tizanidina i potencijalno dovesti do toksičnosti.

K-štedeći diuretici i

antagonisti aldosterona

Teoretski rizik hiperkalijemije s drospirenonom.

Retinoidi

Nuspojave oralnih kontraceptiva na lipida mogu biti aditivne onima

isotretinoina. Kako su retinoidi teratogeni, prednosti korištenja oralnih

kontraceptiva mogu prevagnuti rizik i lipide treba pratiti redovito

tijekom liječenja retinoidima.

Triptani

Kontraceptivi povisuju razine zolmitriptana i sumatriptana. Treba

pojačati oprez kod propisivanja oralnih kontraceptiva pacijenticama s

migrenom.

TRANSDERMALNI (NALJEPCI) FLASTERI

Evra® (TTS) je tanki, adhezivni transdermalni flaster, sadrži 6 mg norelgestromina i 0,75 mg

etinilestradiola. Apsorbiran kroz kožu norelgestromin se metabolizira u aktivni progestin-

norgestimat. Flaster se postavlja na čistu i nemasnu površinu kože bez dlaka, obično

abdomena, stražnjice ili nadlaktice na početku menstrualnog ciklusa i mijenja se svaki tjedan

kroz tri tjedna dok je četvrti tjedan bez flastera. Flaster otpušta hormone kroz 9 dana, u

slučaju da se nakon toga na vrijeme ne promijeni, nužna je rezervna kontracepcijska metoda.

Nošenje flastera omogućuje nesmetano tuširanje, kupanje i boravak u sauni. Kada se sa

oralnih kontraceptiva prelazi na kontracepciju flasterom stavlja ga se prvi dan po prestanku

krvarenja. Ukoliko se flaster odvoji od kože potrebno ga je zamijeniti unutar 24 sata i za to

vrijeme nije potrebna rezervna metoda kontracepcije. Ako flaster nije bio u doticaju s kožom

duže od 24 sata potrebno je staviti novi i započeti novi ciklus stavljanja uz korištenje rezervne

kontracepcijske metode kroz 7 dana. Menstrualno krvarenje će uslijediti kasnije. Neželjeni

simptomi uz primjenu flastera su napetost dojki, glavobolja, reakcija kože na mjestu

32

aplikacije i mučnina te slabija učinkovitost kod žena koje imaju više od 90 kg. Rizici i

dobrobiti slični su onima kod oralnih kontraceptiva. Opisani su slučajevi pojave krvnih

ugrušaka dok u literaturi nema opisa eventualne interakcije s drugim lijekovima. Taj vid

kontracepcije je za žene poželjan i jednostavan (2,10,17).

KONTRACEPTIVNI VAGINALNI PRSTEN

Vaginalni kontraceptivni prsten (NuvaRing®) oslobađa 120 μg etonogestrela i 15 μg

etinilestradiola dnevno. Prsten je bionerazgradiv, fleksibilan, transparentan i bezbojan.

Ukupno sadrži 11,7 mg etonogestrela i 2,7 mg etinilestradiola. Taj vid kontracepcije pokazuje

veliku efikasnost, te se trudnoća javlja samo u 1-2% žena koje su kroz godinu dana koristile

vaginalni prsten kao metodu kontracepcije. Postavlja se vaginalno i ostaje kontinuirano kroz 3

tjedna. Četvrti tjedan prsten se uklanja. Ostaje u rodnici tijekom snošaja, moguće je uz njega

upotrijebiti tampon, spermicide, te vaginalno primjenjenu terapiju fungicidima. Pri izuzetnom

fizičkom naprezanju ili otežanoj defekaciji može biti izbačen iz rodnice, tada ga treba isprati

čistom hladnom vodom i vratiti u rodnicu kroz najviše tri sata. Ako je prsten bio izvan rodnice

duže od tri sata potrebno je kroz najmanje 7 dana primjenjivati rezervnu kontracepcijsku

metodu. Uz vaginalni prsten se kao metoda barijere ne smije upotrebljavati dijafragma.

Vaginalni prsten najbolje je početi koristiti prvog dana menstrualnog krvarenja uz rezervnu

metodu kontracepcije kroz 7 dana. Ako se kao metoda nastavlja na oralne pripravke potrebno

ga je postaviti unutar 7 dana od zadnje aktivne pilule. U slučaju da je žena uzimala pilule koje

sadrže samo progestin prsten se može aplicirati bilo koji dan po prestanku uzimanja pilula, ali

ne smije biti niti jedan dan između neuzimanja pilula i postavljanja prstena. Prsten se umeće u

rodnicu ležeći ili stojeći s podignutom nogom na način da se stisne između kažiprsta i

srednjeg prsta kako bi se krajevi prstena dodirivali. Izvlači se potezanjem kažiprstom i

srednjim prstom. Najčešće nuspojave te vrste kontracepcije su vaginitis, iscjedak, porast

težine i mučnina. Istraživanja su pokazala da je to metoda koju žene relativno dobro podnose,

osim onih koje su sklone vaginalnim iritacijama. Rizici su slični onima kod upotrebe

kombiniranih oralnih kontraceptiva dok u literaturi nema opisa ozbiljnijih nuspojava ili

interakcija s drugim lijekovima (2,3).

KONTRACEPTIVI DUGOTRAJNOG DJELOVANJA KOJI SE APLICIRAJU INJEKCIJOM ILI

INPLANTACIJOM

Steroidni hormoni omogućuju dugotrajnu kontracepciju ako su aplicirani injekciono ili

implantacijom. Postupno otpuštanje progestina omogućuje blokadu lučenja vala LH zbog

čega se sprečava nastanak ovulacije. Osim tog efekta progestin reducira motilitet jajne stanice

33

u jajovodu čak i ako dođe do oplodnje, stanjuje endometrij čime je ograničena mogućnost

implantacije, te zgušnjava cervikalnu sluz koja predstavlja barijeru za prolazak spermija (2).

Injektibilni

Preparat (Depo-Provera®) sadrži 150 mg medroksiprogesteron acetata (DMPA), a primjenjuje

se kao duboka intramuskularna (i.m.) injekcija u glutealni ili deltoidni mišić petog dana od

početka menstrualnog krvarenja. Inhibira ovulaciju kroz više od tri mjeseca. Postoji i noviji

preparat sa 104 mg DMPA (Depo-SubQ Provera®) koji se aplicira supkutano (s.c.) u abdomen

ili bedro inhibirajući ovulaciju za više od 14 tjedana, te se injekcija daje opetovano svaka tri

mjeseca. Proizvođači preporučuju testiranje na trudnoću po isteku 13 tjedana kod i.m.

primjene odnosno po isteku 14 tjedana kod s.c. primjene. Kod žena koje doje preporuča se

početak primjene ove vrste kontracepcije nakon šestog tjedana dojenja. Žene koje boluju od

bolesti srpastih stanica mogu koristiti ovu vrstu kontracepcije koja čak utječe i na smanjenje

tegoba osnovne bolesti. Žene koje boluju od epilepsije imaju manje napada kada uzimaju

DMPA preparata. Isto tako žene koje koriste ovu metodu imaju manju incidenciju

kandidijaze, vanmaternične trudnoće, upalnih bolesti zdjelice, te karcinoma endometrija i

ovarija. Ovu vrstu kontracepcije ne bi trebale koristiti žene koje u dogledno vrijeme planiraju

trudnoću jer koncepcija može biti po prestanku metode odgođena za 15-18 mjeseci. Od

neželjenih nuspojava najčešće je iregularno krvarenje koje može biti od vrlo blagog do

izrazito jakog s posljedičnim smanjenjem hemoglobina, a rjeđe se kao nuspojave javljaju

osjetljivost grudi, porast težine, promjene u lipidnom statusu i depresija. DMPA suprimira

produkciju estradiola u jajnicima što može rezultirati redukcijom čvrstoće kostiju. FDA

preporuča da se ta kontracepcija ne koristi duže od dvije godine u kontinuitetu. Gubitak kosti

nadoknađuje se nakon 12-30 mjeseci po prestanku terapije iako nije poznato da li takvi

poremećaji u denzitetu kosti mogu imati kasnije reperkusije na razvoj osteoporoze u poznijoj

dobi. Neki autori preporučaju nadomjesnu terapiju estrogenom npr. 5 mg estradiol-cipionata

intramuskularno. Indiciranost te supstitucije je upitna jer je gubitak kostiju reverzibilan, a nisu

zabilježeni slučajevi prijeloma kosti zbog tog uzroka. Svjetska zdravstvena organizacija

smatra da je unatoč toga korist ove vrste kontracepcije kod žena koje ne podnose estrogen

znatno veća, pa se preporuča korištenje uz redovite kontrole i uzimanje 1200-1500 mg Ca, te

400 i.j. vitamina D kao i pojačana fizička aktivnost (2,3).

Subkutani progestinski implantanti

Prvi subkutani implantant (Norplant®) sastojao se od seta sa 6 bionerazgradivih mekih

silikonskih kapsula koje su sadržavale 36 mg kristalnog levonogestrela te omogućavale

34

kontinuiranu kontracepciju kroz 5 godina. Isti preparat je 2003. zbog poteškoća s aplikacijom

povučen iz prodaje.

Implanon® je 4 cm dug implantat koji sadrži 68 mg etonogestrela i postavlja se na koži

nadlaktice pomoću priloženog umetača. Dnevna doza otpuštanja je 60 μg etonogestrela koja

se postupno smanjuje da bi pri kraju trogodišnje preporučene upotrebe iznosila 30 μg dnevno.

Kontraceptiv suprimira ovulaciju u 97% ciklusa. Ukoliko dođe do ovulacije kontraceptivni

učinak se postiže gustoćom cervikalne sluzi i atrofijom endometrija. Moguća je neželjena

trudnoća kod žena s prekomjernom tjelesnom težinom. Postavlja se između prvog i petog

dana menstrualnog ciklusa, a kod žena koje su uzimale oralne kontraceptive unutar 7 dana od

zadnje aktivne pilule. Žene koje su uzimale progestinske pilule prelaze na ovu metodu

kontracepcije bez prekida uzimanja pilula, a one koje su koristile intrauterini uložak istog

dana kad je uklonjen. Po uklanjanju implantata žena je plodna nakon 30 dana. Neželjeni

učinci vezani su uz iregularno krvarenje koje može nakon duže primjene prestati, ali je kod

nekih žena kontinuirano. Od nuspojava su opisane glavobolje, vaginitis, porast težine, akne,

osjetljivost grudi, bolovi u trbuhu, dok nije opisan utjecaj na koštano tkivo. Primjena lijekova

koji induciraju jetrene enzime može smanjiti efikasnost etonogestrela. Takva vrsta

kontracepcije nije primjenjiva za žene koje imaju jetrene bolesti, poremećaj koagulacije ili su

preboljele karcinom dojke (2,3).

INTRAUTERINI ULOŽAK

Intrauterini uložak izaziva laganu intrauterinu upalu uz porast prostaglandina, te

endometrijalnu supresiju izazvanu oslobađanjem progestina. Prilikom postavljanja

intrauterinog uloška moguć je unos mikroorganizama u maternicu, što predstavlja rizik

značajnije upale. Danas se smatra da su idealne osobe za taj vid kontracepcije žene koje imaju

jednog partnera i nizak rizik od spolno prenosivih bolesti. Imaju oblik slova T, pri čemu je na

luku bakar (Nova T®) ili levonogestrel (Mirena®). Intrauterini uložak s bakrom može se

koristiti kroz do 5 godina. Neželjene nuspojave su obilnije i bolnije menstrualno krvarenje.

Intrauterini uložak s levonogestrelom oslobađa dnevno 20μg hormona, a nakon 5 godina ta

koncentracija pada na 10μg dnevno. Sistemska apsorpcija hormona je vrlo mala, a zbog

lokalne supresije endometrija reducira se gubitak menstrualne krvi. U prvih 6 mjeseci

korištenja moguća su neregularna blaža krvarenja. Po uklanjanju uloška žena je plodna. Ta

metoda kontracepcije nije preporučljiva za žene koje imaju promjene u papa testu, česte

infekcije, vanmaterničnu trudnoću u anamnezi i druge bolesti s imunokompromitacijom

(AIDS, leukemija) (2,17)

35

HITNA KONTRACEPCIJA

Hitna kontracepcija poznata je i kao pilula za „jutro poslije“, a namijenjena je za prevenciju

neželjene trudnoće nakon nezaštićenog spolnog odnosa, odnosno kada postoji velika

vjerojatnost da korištena metoda kontracepcije nije bila učinkovita (npr. puknuće kondoma),

nakon silovanja, nakon ekspozicije teratogenima. Metoda nije učinkovita ukoliko je žena

trudna.

Do razvoja prave hitne kontracepcije, primjenjivala se takozvana Yuzpe metoda hitne

kontracepcije, tj. primjena više kombiniranih estrogensko-gestagenskih tableta unutar 72 sata

od nezaštićenog spolonog odnosa. Yuzpe metoda sadrži dvije doze kombiniranih

kontraceptiva, svaka po 100μg etinilestradiola i 0,5-0,75 mg levonorgestrela (ili 1mg

norgestrela), te izaziva više nuspojava od kojih je najznačajnija povraćanje što može smanjiti

efikasnost lijeka. Ukoliko dođe do povraćanja u roku od dva sata ili proljeva u roku od četiri

sata od uzimanja pilula, one se neće apsorbirati i treba ih popiti ponovo. Preporuka je uzeti

antiemetik 1h prije uzimanja pilula. U Hrvatskoj niti jedan kombinirani preparat (estrogen i

gestagen) nemaju odobrenje Hrvatske agencije za lijekove i medicinske proizvode

(HALMED) za primjenu u hitnoj kontracepciji. U praksi se za postkoitalnu kontracepciju

koristi i bakreni T-intrauterini uložak, ali vrlo rijetko radi tehničkih razloga vezanih uz

postavljanje intrauterinog uloška.

Danas su u Hrvatskoj registrirana dva preparata za hitnu kontracepciju: preparati s

levonogestrelom (sintetski gestagen) i ne-hormonalni preparat s ulipristal acetatom (selektivni

modulator progesteronskih receptora) (Tablica 8) (5).

Oralni hitni kontraceptivi s levonogestrelom djeluju mehanizmom sprječavanja ovulacije i

oplodnje u preovulacijskoj fazi. Levonogestrel izaziva promjene endometrija koje mogu

otežati implantaciju, ali nije učinkovit kad implantacija jednom započne. Primjenjuju se u

jednokratnoj dozi (1,5 mg), po mogućnosti unutar 12 -72 sata nakon nezaštićenog snošaja. U

slučaju povraćanja unutar tri sata nakon uzimanja tablete, treba uzeti još jednu tabletu.

Prva ciljano razvijena molekula, te prva ne-hormonska molekula u hitnoj kontracepciji je

selektivni modulator progesteronskih receptora ulipristal acetat (UPA) koji djeluje inhibicijom

ili odgađanjem ovulacije vežući se visokim afinitetom na humani progesteronski receptor.

Ulipristal acetat ima visoki afinitet i prema glukokortikoidnim receptorima, neznatni afinitet

prema androgenim receptorima, a nema afinitet za estrogene ili mineralokortikoidne

receptore. Temeljna prednost je njegova djelotvornost u periovulacijskom razdoblju nakon

36

početka LH vala, pa sve do trenutka postizanja vršnih koncentracija LH vala. Njegova

klinička djelotvornost je unutar 120 sati od nezaštićenog snošaja čime pokriva period

preživljenja spermija. Od nuspojava, najčešće su prijavljene: mučnina, bol u abdomenu,

povraćanje, glavobolja, omaglica i dismenoreja. Ulipristal acetat se metabolizira putem

CYP3A4 enzima, stoga se istovremena primjena s inhibitorima (ketokonazol, itrakonazol,

klaritromicin…) ili induktorima (rifampicin, fenitoin, pripravci s gospinom travom,

karbamazepin…) CYP3A4 enzima ne preporučuje radi mogućih interakcija. Lijekovi koji

povisuju pH u želucu poput inhibitora protonske pumpe, antacida i antagonista H2 receptora

snizuju koncentraciju ulipristal acetata u plazmi, odnosno smanjuju mu djelotvornost.

Kliničke studije pokazuju inhibitorni učinak ulipristal acetata na P-glikoprotein, pa stoga nije

preporuka njegovo istovremeno uzimanje s lijekovima koji su supstrat za P-glikoprotein

(dabigatran, digoksin...). Obzirom na prednosti u odnosu na levonogestrel, uliprisalt acetat

predstavlja prvi izbor u hitnoj kontracepciji (18).

Farmaceut treba pružiti detaljan naputak o načinu primjene lijeka nuspojavama i upotrebi

kontraceptivne metode barijere kao rezervne metode koju treba uzimati najmanje 7 dana

nakon uzimanja hitnih kontraceptiva (2,7).

Tablica 8. Hitni kontraceptivi registrirani u Hrvatskoj

NAZIV SASTAV PRIMJENA

Vikela®

Escapelle®

1,5 mg levonogestrela Unutar 12-72 sata od nezaštićenog snošaja ili

zatajenja kontraceptivne metode

EllaOne® 30 mg ulipristal acetata Unutar 120 sati (5 dana) od nezaštićenog

snošaja ili zatajenja kontraceptivne metode

PEARL INDEKS

Pearl indeks (PI) predstavlja mjeru za pouzdanost različitih kontracepcijskih metoda, a

označava broj trudnoća kod 100 žena koje se određenom metodom služe godinu dana. Uveo

ga je Raymond Pearl 1933. godine. Zanimljiva je činjenica da se razlikuju teoretski podaci od

stvarnih podataka. U Tablici 9. dan je prikaz Pearl indeksa (teorijskog i stvarnog) svih

kontraceptivnih metoda.

37

Tablica 9. Pearl indeks (teorijski i stvarni) za različite tipove kontracepcije (8)

METODA TEORIJSKI PI

(idealna uporaba)

STVARNI PI

(tipična uporaba)

BEZ KONTRACEPCIJE 85 85

NEFARMAKOLOŠKE METODE KONTRACEPCIJE

POVREMENO SUZDRŽAVANJE 3-5 25

COITUS INTERRUPTUS 4 27

MUŠKI KONDOM 2 15

ŽENSKI KONDOM 5 21

DIJAFRAGMA SA SPERMICIDOM 6 16

CERVIKALNA KAPA 6-9 28

MUŠKA STERILIZACIJA 0,1 0,15

ŽENSKA STERILIZACIJA 0,5 0,5

FARMAKOLOŠKE METODE KONTRACEPCIJE

SPERMICIDI 18 29

KOMBINIRANI ORALNI KONTRACEPTIVI 0,1 1

PROGESTERONSKA PILULA „MINIPILL“ 0,3 8

TRANSDERMALNI FLASTER 0,3 8

VAGINALNI PRSTEN 0,3 8

INJEKTIBILNI IMPLANTATI 0,3 3

SUBKUTANI GESTAGENSKI IMPLANTATI 0,05 0,05

IUD 0,6 0,8

LNG-IUD 0,2 0,2

ZAKLJUČAK

Pomoć koju pružamo parovima pri odabiru najprikladnije kontracepcije uz poduku za

pravilnu primjenu predstavlja veliki doprinos za reduciranje slučajeva neželjene trudnoće.

Pacijenti moraju dobiti pisanu i verbalnu uputu, te redovito provoditi kontrole tijekom

uzimanja kontraceptiva. Nužno je praćenje kretanja krvnog tlaka, koncentracije šećera u krvi,

kontrola jetrenih enzima te redovito ginekološko kontroliranje. Pacijentice moraju biti

upoznate kako će postupiti u slučaju da zaborave popiti pilulu, te da uvijek moraju imati

rezervno pakiranje. Dobro poznavanje metode i njene primjene važno je i kod korištenja

metoda barijere, a da bi se osigurala učinkovitost. Nakon što su odabrali metodu

kontracepcije, parovi moraju odabrati i naučiti primjenjivati rezervnu metodu. Bez obzira na

odabrani način kontracepcije važno ih je upozoriti od strane ljekarnika i liječnika o važnosti

38

kontrola i zaštite od spolno prenosivih bolesti. Izbor metode ovisiti će o individualnim

karakteristikama pacijenta. Većina žena može koristiti kombinirane oralne kontraceptive koji

pružaju mnoge pogodnosti i smanjuju rizik od nekih vrsta raka. Rizične su međutim za žene

koje puše, one s povišenim tlakom, teškim dijabetesom, te one koje su već imale vaskularni

incident. Pilule koje sadrže samo progestin izbor su za žene koje doje ili koje iz nekog razloga

ne mogu uzimati estrogen. Injekciona i implantaciona kontracepcija može biti dobar izbor za

osobe kojima su teško prihvatljive drug metode ili koje ne mogu uzimati estrogen.

PRIKAZ SLUČAJA

Slučaj 1: Ekonomistica (28) koja teži 50 kg javila se svojem liječniku opće prakse zbog boli

pri mokrenju u donjem dijelu abdomena. Liječnik joj je dijagnosticirao kroničnu upalu

mokraćnog trakta te joj je prepisao penicilinski antibiotik širokog spektra (Amoksicilin®

(amoxicilin) 375 mg 3x1). Pacijentica također uzima Roaccutane® (isotretinoin) tablete 25

mg dnevno (0,5 mg/kg/dan) za teški oblik akni, te Yasmin® tablete (kombinirana

kontracepcijska pilula) 1 dnevno.

Ljekarnik treba s pacijenticom proći pravilnu primjenu antibiotika. Upozoriti pacijenticu da se

propisana terapija mora uzeti do kraja, provjeriti potencijalnu alergiju na penicilin, te ju

savjetovati da ukoliko se jave simptomi preosjetljivosti (svrbež, crvenilo..) prekine terapiju, te

se javi svome liječniku. Pacijentica uz antibiotik uzima i oralne kontraceptive. Penicilinski

antibiotici ulaze u interakciju s oralnim kontraceptivima, te ih čine manje efikasnima u

prevenciji trudnoće. Antibiotik ima učinak na gastrointestinalnu floru (redukcija bakterija

uključenih u enterohepatičnu cirkulaciju estrogena dovodi do redukcije koncentracije

estrogena u serumu), radi o farmakokinetskoj interakciji (usporena apsorpcija). Budući da

pacijentica koristi i isotretionin za liječenje akni koji je teratogen, te spada u Kategoriju X u

trudnoći osobito treba voditi računa da ne ostane u tom periodu trudna. Zbog svega

navedenog je potrebno savjetovati pacijenticu o dodatnim metodama kontracepcije kroz cijeli

menstruacijski ciklusu u kojem uzima antibiotsku terapiju.

Slučaj 2. Studentica (22) koja redovito posjećuje vašu ljekarnu, donosi recept za lamotrigin

50 mg 2x1 dnevno, svoju uobičajenu terapiju za epilepsiju. Prije tjedan dana požalila se

liječniku opće prakse na bol pri mokrenju u donjem dijelu trbuha. Dijagnosticirana joj je

kronična upala mokraćnih putova te joj je propisana treća kura Nolicina® (norfloksacin) 400

39

mg 2 x 1 tbl. u posljednja 2 mjeseca. Odlučila je uzeti oralnu kontracepciju, te joj je

ginekolog prepisao Yasmin® tablete (drospirenon +etinilestradiol). Također vas je zatražila

Gastal® (450 mg Al-hidroksida + Mg-karbonata + 300 mg Mg-hidroksida), lijek koji obično

uzima za bol u želucu.

Etinilestradiol iz kombiniranog oralnog kontraceptiva Yasmin® smanjuje plazmatsku

koncentraciju lamotrigina, te se zbog toga povećava rizik od napadaja. Zbog toga je potrebno

pratiti farmakološki odgovor, kao i koncentraciju lamotrigina u serumu u slučaju uvođenja,

korištenja ili prestanka korištenja oralnih kontraceptiva, te prilagoditi dozu lamotrigina,

ukoliko je to potrebno. Korištenje antacida zbog povišenja pH želučanog soka može smanjiti

koncentraciju, a time i učinkovitost oralnih kontraceptiva. Radi se o farmakokinetskoj

interakciji. Antacidi utječu i na apsorpciju norfloksacina, što umanjuje njegovu djelotvornost.

Potrebno je savjetovati pacijenticu, ako uzima oba lijeka, da kinolonske antibiotike uzima 2-4

sata prije ili 4-6 sati nakon antacida, kako bi se interakcije svele na minimum. U ovom

slučaju, obzirom da pacijentica uzima već treću kuru norfloksacina, upitna je djelotvornost

istog, pa bi u dogovoru s liječnikom trebala napraviti antibiogram te razmotriti neki drugi

antibiotik.

LITERATURA:

1. Magdić L. Kontracepcija-povijest, značenje, vrsta i uporaba. U: Šimunić V i suradnici.

Kontracepcija i reprodukcijsko zdravlje. Zagreb: FotoSoft; 2002. str. 45-51.

2. Dickerson L, Shrader S, Diaz V. Contraception. U: DiPiro J, Talbert R, Yee G,

Matzke G, Wells B, Posey L, editors. Pharmacotherapy: A pathophysiologic approach.

8 ed. Medical Publishing Division: McGraw-Hill; 2011, str. 1377-93.

3. El-Ibiary S. Contraception. U: Helms RA, Quan DJ, Gourley DR, Herfindal ET,

editors. Textbook of Therapeutics: Drug and Disease Management. 8 ed. Philadelphia:

Lippincott Williams and Wilkins; 2006. str. 411-33.

4. Hatcher RA, Trusell J, Nelson AL, Cates W, Stewart FH, Kowal D B. The menstrual

cycle. U: Contraceptive Technology., Hatcher RA, Namnoum A urednici. 2009, str.7-

17.

5. HALMED, http://www.almp.hr/?ln=hr&w=lijekovi#popis_lijekova pristup

25.01.2013.

6. Francetić I. i sur.: Farmakoterapijski priručnik VI izd., Medicinska naklada, Zagreb,

2010.

7. Chrousos GP. Spolni hormoni i njihovi inhibitori. U: Katzung BG, Masters SB, Trevor

AJ, editors. Temeljna i klinička farmakologija. 11. izd. Medicinska naklada; 2011.

str.699-726.

40

8. Wiegratz I, Thaler CJ. Hormonal Contraception – What Kind, When, and for Whom?

Dtsch Arztebl Int, 2011, 108, 495–506.

9. Brošura o kontracepciji, http://www.sveokontracepciji.com, pristupljeno 20.01.2013.

10. WHO – Medical elegibility criteria for contraceptive use, 2010., http://www.who.int/ ,

pristupljeno 10.1.2013.

11. Bitzer J. Oral contraceptives in adolescent women. Best Price &Research Clinicaal

Endocrinology and Metabolism 2012: 1-13.

12. Grossman Barr N. Managing Adverse Effects of Hormonal Contraceptives. Am Fam

Physician. 2010: 82: 1499-1506.

13. Mantha S, Karp R, Raghavan V, Terrin N, Bauer KA, Zwicker JI. Assessing the risk

of venous thromboembolic events in women taking progestin only contraception: a

meta analysis. BMJ 2012: 345: p:1-10.

14. Brito MB, Nobre F, Viera CS. Hormonal Contraception and Cardiovascular System.

Arq Bras Cardiol 2011: 94: 81-89.

15. Sacco S, Ricci S,Degan D, Carolei A. Migraine in women: the role of hormones and

their impact on vascular diseases. J Headache Pain 2012: 13: 177-189.

16. Faculty of sexual and Reproductive Healthcare Clinical Guidance. Drug Interactions

with Hormonal Contraception. Clinical Effectiveness Unit. January 2012.

www.fsrh.org , pristupljeno 20.12.2012.

17. Centar fo Disease Control and Prevention. Summery of Classifications for Hormonal

Contraceptive Methods and Intrauterine Devices

http://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/rr5904a13.htm pristup 28.01.2013.

18. McKeage K, Croxtall D. Ulipristal Acetate. A Review of its use in Emergency

Contraception. Drugs; 2011: 71: 935-45.